最近，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志在線發(fā)表了PD-1抗體（nivolumab）用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）新輔助治療的論文，顯示早期NSCLC術(shù)前先應(yīng)用兩次nivolumab治療可能提高治愈率。盡管樣本量只有22例，但其意義重大。我們先看下這篇文章的摘要。背景：目前已知，晚期NSCLC應(yīng)用PD-1抗體治療可改善生存；然而，早期可切除NSCLC患者是否也可從PD-1抗體治療中受益尚不清楚。方法：本研究是一項(xiàng)探索性研究，研究對(duì)象為手術(shù)可切除NSCLC（I、II或IIIA期），研究藥物是PD-1抑制劑nivolumab，研究終點(diǎn)是安全性和可行性。另外，還將評(píng)價(jià)腫瘤病理應(yīng)答、PD-L1表達(dá)、突變負(fù)荷及突變相關(guān)的新抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。結(jié)果：nivolumab用于肺癌新輔助免疫治療安全可行。在所切除的21例腫瘤中，20例為完全切除。在這20例完全切除腫瘤中，有9例出現(xiàn)了顯著病理應(yīng)答（指腫瘤標(biāo)本內(nèi)存活癌細(xì)胞不到10%）。有意思的是，病理應(yīng)答與腫瘤PD-L1表達(dá)無關(guān)，而與腫瘤突變負(fù)荷相關(guān)。在所分析的9例患者中（3例為顯著病理應(yīng)答，6例無顯著病理應(yīng)答），8例患者的外周血和腫瘤中均出現(xiàn)相同的T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。nivolumab應(yīng)用后的第2到4周，出現(xiàn)完全病理應(yīng)答的患者外周血中可檢測(cè)到大量腫瘤抗原特異性T細(xì)胞克隆，而這些克隆在nivolumab應(yīng)用之前是檢測(cè)不到的。結(jié)論：nivolumab作為NSCLC新輔助免疫治療不良反應(yīng)少、不會(huì)延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，而且45%的腫瘤會(huì)出現(xiàn)顯著病理應(yīng)答。腫瘤突變負(fù)荷是病理應(yīng)答預(yù)測(cè)因子，術(shù)前應(yīng)用nivolumab可誘導(dǎo)外周血中突變相關(guān)的新抗原特異性T細(xì)胞產(chǎn)生。關(guān)于該項(xiàng)研究的思考：（1）免疫治療的特點(diǎn)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，20例患者接受2次nivolumab治療后有2例PR，18例SD，有效率為10%。如果按照病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，20例中有9例（45%）出現(xiàn)顯著病理應(yīng)答。也就是說，35%病人做影像學(xué)檢查時(shí)并沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小，然而實(shí)際上其腫瘤病灶中存活的癌細(xì)胞已經(jīng)被殺掉了。那么問題來了，既然癌細(xì)胞出現(xiàn)了減少或消失，CT或MRI檢查結(jié)果理應(yīng)顯示腫瘤縮小，可為何顯示腫瘤體積無變化甚至增大呢？本研究后續(xù)的檢測(cè)給出了答案，原因很可能就是nivolumab治療后腫瘤中出現(xiàn)了大量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，是這群細(xì)胞導(dǎo)致的一種假象。這是免疫治療的一大特點(diǎn)，因此，在評(píng)價(jià)免疫治療的療效時(shí)，使用傳統(tǒng)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)是不適合的，這也是為免疫治療評(píng)價(jià)療效另設(shè)irRECIST標(biāo)準(zhǔn)的原因所在。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)顯示腫瘤增大未必是件壞事。（2）免疫治療對(duì)腫瘤微轉(zhuǎn)移灶的影響。除原發(fā)灶外，受益更多的或許是潛在的微轉(zhuǎn)移灶。本研究所分析的9例患者中（注意：不是出現(xiàn)顯著病理應(yīng)答的那9例，而是其中的3例+無顯著病理應(yīng)答6例），8例患者的外周血和腫瘤標(biāo)本中均出現(xiàn)相同的T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。對(duì)這個(gè)結(jié)果的簡(jiǎn)單理解就是，用過nivolumab后腫瘤中不但出現(xiàn)有大量的腫瘤特異性T細(xì)胞，更為重要的是，它們能夠進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)身體各個(gè)部位，包括任何潛在的微轉(zhuǎn)移灶中。由于這些T細(xì)胞已經(jīng)具備腫瘤特異性，它們能夠?qū)⑦@些微轉(zhuǎn)移灶一并清除，從而有效減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。（3）免疫治療的療效預(yù)測(cè)因子。CD3+ T淋巴細(xì)胞、PD-L1及TMB等都是臨床腫瘤學(xué)家重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象。然而，最近跡象表明PD-L1漸受冷落，其中最主要的原因是PD-L1分子表達(dá)不是一成不變，而是呈動(dòng)態(tài)表達(dá)，而且在腫瘤組織中的分布也不均勻，因而很容易造成假陰性結(jié)果。另外，其表達(dá)還容易受檢測(cè)方法和檢測(cè)抗體的影響。本研究的結(jié)果也表明，對(duì)于PD-L1檢測(cè)為陰性的患者，使用PD-1新輔助治療，仍可獲益。在T細(xì)胞的評(píng)價(jià)中，作者檢測(cè)了9例標(biāo)本中，其中有8例出現(xiàn)了腫瘤特異性T細(xì)胞，需要指出的是，這8例患者既有顯著病理應(yīng)答的患者，也有非顯著病理應(yīng)答患者，說明用T細(xì)胞判定是否能夠獲益也不適合。不過，本研究的一個(gè)陽性發(fā)現(xiàn)是，TMB越高的病人，對(duì)新輔助免疫治療的效果越好。因此，如果未來能夠進(jìn)一步確證TMB是PD-1新輔助治療療效預(yù)測(cè)因子，那么將有助于對(duì)患者進(jìn)行篩選，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，避免了醫(yī)療資源的浪費(fèi)。（4）該報(bào)告對(duì)未來研究的啟發(fā)。第一，相對(duì)于肺癌而言，新輔助化療在其它腫瘤如乳腺癌、消化道腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用更廣，PD-1抑制劑在這些腫瘤新輔助治療中的應(yīng)用價(jià)值值得進(jìn)一步探索；第二，根據(jù)Keynote 024和Keynote 189研究，PD-1抑制劑與化療聯(lián)合有著更好的治療效果，未來在新輔助治療中設(shè)計(jì)類似的方案是否能夠進(jìn)一步提高獲益有待觀察；第三，NSCLC的新輔助免疫治療和輔助免疫治療孰優(yōu)孰劣也是一個(gè)很有意義的研究，盡管動(dòng)物模型顯示新輔助免疫治療在減少肺癌轉(zhuǎn)移方面比輔助免疫治療效果要好。文獻(xiàn)來源：Forde PM, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(21):1976-1986.

近年來，免疫治療研究取得了重大進(jìn)展，尤其是以抗PD-1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性腫瘤治療中顯示出了良好療效，部分患者可達(dá)到長(zhǎng)期生存。然而，盡管臨床數(shù)據(jù)鼓舞人心，獲益人群卻只有少部分。因此，如何進(jìn)一步提高免疫治療療效和擴(kuò)大獲益人群成為該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為，化療藥物的抗癌作用是通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。近年來，隨著對(duì)免疫的深入了解，人們認(rèn)識(shí)到化療藥物發(fā)揮抗癌作用需要依賴機(jī)體健全的免疫系統(tǒng)，化療藥物作為一種免疫調(diào)節(jié)劑也越來越得到認(rèn)可。除化療藥物之外，與靶向藥物或其它免疫治療的結(jié)合也是近年來腫瘤研究的熱點(diǎn)，這些治療與免疫治療結(jié)合可以相互增效，相得益彰，共同殺傷腫瘤。但需要注意的是，如果聯(lián)用的藥物選擇不當(dāng)可能達(dá)不到理想的結(jié)果，甚至適得其反。筆者曾在Oncoimmunology雜志（2017; e1331807）上發(fā)文就化療或靶向藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的影響提出過該觀點(diǎn)。髓樣抑制性細(xì)胞（MDSC）是影響免疫治療療效的因素之一，選擇與免疫治療聯(lián)用的藥物時(shí)需要考慮其作用機(jī)制、使用劑量、用藥時(shí)間、給藥途徑、腫瘤類別和患者一般狀況。免疫檢查點(diǎn)抑制劑并不能直接殺傷癌細(xì)胞，其發(fā)揮抗癌作用需要依賴T細(xì)胞。MDSC是一群免疫抑制細(xì)胞，這群細(xì)胞在癌癥患者體內(nèi)的數(shù)量較正常人多，它的存在影響T細(xì)胞的增殖、活化和功能發(fā)揮，是影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的重要原因之一。因此，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的理想藥物要滿足以下幾個(gè)條件：第一，能夠殺傷或滅活腫瘤細(xì)胞，使之釋放腫瘤特異或相關(guān)抗原；第二，能夠清除MDSC以及其它免疫抑制細(xì)胞；第三，不影響T細(xì)胞的數(shù)量和功能。因此，如何從眾多化療和靶向藥物中選擇最合適者聯(lián)用，是研究人員和腫瘤科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)認(rèn)真思考的問題，它關(guān)乎著免疫治療能否得到增效。