胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率僅次于肺癌、肝癌，全球每年新發(fā)胃癌病例愈百萬，其中41%發(fā)生在中國;全球每年因胃癌死亡80萬人，中國占35%。因?yàn)椴课徊煌?，腫瘤的生物學(xué)特性有很大差別，所以嚴(yán)格來講，胃癌不是一種疾病，而是一類疾病。這些生物學(xué)特性的差異，決定了醫(yī)生需要采取不同的治療方案，即進(jìn)行個(gè)體化治療。全球范圍內(nèi)胃癌發(fā)病率差異很大;以亞洲為著，歐美發(fā)病率相對(duì)較低。西方國家腫瘤多位于胃食管結(jié)合部，而亞洲患者以胃體、胃竇部腫瘤多見。因此，對(duì)于胃癌患者來說，地理區(qū)域、腫瘤部位、腫瘤分期都有可能是影響確定治療方案的重要因素，胃癌的治療要采用規(guī)范化、個(gè)體化的治療模式。1準(zhǔn)確分期是胃癌合理治療的前提和基礎(chǔ)準(zhǔn)確的分期對(duì)胃癌治療方案的合理選擇至關(guān)重要。目前診斷胃癌的主要檢查手段包括胃鏡、超聲胃鏡、CT、PET-CT、MRI等方法，而病理學(xué)診斷是確診胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)胃鏡檢查較難確定腫瘤浸潤深度，更不能判斷淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，所以普通胃鏡活檢只能用來定性診斷，并不能確定分期。而超聲胃鏡對(duì)胃癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確率達(dá)80.3%，可以確定腫瘤侵犯胃壁的深度，明確有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多層螺旋CT，尤其是增強(qiáng)CT對(duì)T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶體現(xiàn)出更高的敏感性。除此之外，術(shù)前診斷性腹腔鏡探查能觀察原發(fā)腫瘤的部位、范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腹腔轉(zhuǎn)移情況、腹水及鄰近組織是否受侵犯。Muntean等對(duì)45例胃癌患者進(jìn)行了腹腔鏡分期(staginglaparoscopy,SL)，發(fā)現(xiàn)SL對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的判斷總體敏感性為89%，特異性為100%，診斷準(zhǔn)確率為95.5%;對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為54.5%，特異性為100%，準(zhǔn)確率為64.3%。因此NCCN指南把腹腔鏡用于進(jìn)展期胃腫瘤分期診斷作為常規(guī)推薦。同時(shí)，PET-CT在胃癌可切除性評(píng)估中的應(yīng)用逐漸受到重視。Hur等研究顯示.如果胃原發(fā)腫瘤有較高的，F(xiàn)DG攝入值而且局部淋巴結(jié)有FDG攝入值較高，則表明腫瘤局部進(jìn)展程度較高，腫瘤獲得根治機(jī)會(huì)少，從而減少了盲目開腹手術(shù)的可能。通過準(zhǔn)確分期，我們可以對(duì)處于不同時(shí)期的胃癌患者選擇更合理的治療方案。正確的分期是胃癌綜合治療方案實(shí)施的前提和基礎(chǔ)。2早期胃癌的治療早期胃癌(earlygastriccancer,EGC)最早由日本胃癌研究會(huì)在1963年提出，定義為局限于粘膜或粘膜下層的腺癌，不論淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。早期胃癌預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)90%以上，根據(jù)胃癌患者的不同生長類型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、分化程度，采用最為恰當(dāng)?shù)闹委?，才能最大限度地提高患者的生存率，提高生活質(zhì)量。2.1內(nèi)鏡治療內(nèi)鏡治療早期胃癌的方式包括內(nèi)鏡下粘膜切(endoscopicmucosalresection，EMR)和內(nèi)鏡下粘膜剝離術(shù)(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)。EMR手術(shù)主要用于組織學(xué)分化較好，病變表面未形成潰瘍，病灶直徑<2cm的粘膜內(nèi)癌。由于EMR是將病灶分塊切除，其最大的問題是切除不完全或一次性全切除率低，全切除率約56.0%，易發(fā)生病灶殘留及再發(fā)，3年再發(fā)率為7.5%。ESD的產(chǎn)生，使EGC內(nèi)鏡下一次性整塊切除成為可能。ESD擴(kuò)大了EGC內(nèi)鏡下切除的適應(yīng)證。在嚴(yán)格選擇適應(yīng)證的情況下，開腹手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)的5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均在90%以上。因此，學(xué)者們目前達(dá)成共識(shí)：確定無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌，條件適宜，可選擇內(nèi)鏡治療。2.2手術(shù)治療早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，其中第一站9.6%-16.0%，第二站4.0%-6.0%，第三站0.3%-1.0%。因此，如果均施行根治術(shù)，將會(huì)對(duì)部分患者進(jìn)行了不必要的淋巴結(jié)清除，若術(shù)前、術(shù)中準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍和程度，選擇更為合理的淋巴結(jié)清除術(shù)，則既能保證手術(shù)的根治性和安全性，又能縮小手術(shù)范圍，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。縮小手術(shù)主要是相對(duì)于D2標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)而言，包括縮小胃切除范圍(2/3以下)、淋巴結(jié)清掃范圍(D2以下)和保留胃周內(nèi)臟神經(jīng)(迷走神經(jīng)肝支、腹腔支)，不切除網(wǎng)膜囊，保留大網(wǎng)膜以利于預(yù)防腸管腹前壁切口粘連。很多研究表明早期胃癌的預(yù)后與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，一些常規(guī)檢查淋巴結(jié)陰性的患者，也可能存在淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)早期胃癌采取縮小手術(shù)切除時(shí)，一定要準(zhǔn)確進(jìn)行術(shù)前分期，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免因縮小手術(shù)切除導(dǎo)致的治療不足。因此建議：積極慎重地開展胃癌縮小手術(shù)；縮小胃切除和淋巴結(jié)清掃范圍的手術(shù)目的是在根治基礎(chǔ)上，保存良好的生活質(zhì)量。腹腔鏡下胃癌手術(shù)不僅在診斷中可作為常規(guī)檢查手段的一種有效補(bǔ)充、進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷和分期以避免不必要的剖腹探查，在治療中也逐漸為大家所認(rèn)可：早期胃癌的療效與開腹相近，且對(duì)患者創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，并發(fā)癥少;對(duì)進(jìn)展期胃癌腹腔鏡下D2手術(shù)在技術(shù)上雖然沒有問題，但此類手術(shù)只在日本及韓國的大醫(yī)療中心進(jìn)行臨床研究，并沒有作為常規(guī)手術(shù)方式;雖然目前國內(nèi)外許多文獻(xiàn)對(duì)其療效的評(píng)判不盡相同，但從應(yīng)用前景來看，隨著腹腔鏡器械的改進(jìn)和手術(shù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的積累、操作技術(shù)的熟練及對(duì)胃癌生物學(xué)特性的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，腹腔鏡胃癌根治術(shù)能夠得到很好的開展，適應(yīng)證也會(huì)不斷擴(kuò)大。3進(jìn)展期胃癌的治療進(jìn)展期胃癌是指侵犯胃固有肌層以上的胃癌。我國大部分患者在診斷胃癌時(shí)已為進(jìn)展期，早期胃癌的診斷率低于10%。進(jìn)展期胃癌的治療已經(jīng)不單純是手術(shù)切除可以完成的。越來越多的研究證實(shí)，對(duì)于進(jìn)展期胃癌，需要多學(xué)科的綜合性治療，以手術(shù)治療為核心，輔以圍手術(shù)期的綜合治療。3.1新輔助治療新輔助化療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高的病人獲益可能較大，但對(duì)體內(nèi)腫瘤負(fù)荷過大或分期較晚的患者意義可能有限，所以相對(duì)準(zhǔn)確的術(shù)前分期尤為重要，關(guān)系到病人綜合治療模式的選擇、放化療藥物和方案甚至治療周期的抉擇。新輔助化療方面最具代表性的臨床研究是MAGIC研究(MedicalresearchcouncilAdjuvantGastricInfusionalChemotherapytrial)。該研究中503例可切除的局部晚期胃癌患者隨機(jī)分為兩組分別為綜合治療組即3周期新輔助化療加手術(shù)加3周期術(shù)后化療組(化療方案為表阿霉素、順鉑和氟尿嘧啶,ECF方案)與單純手術(shù)組；結(jié)果表明，綜合治療組患者的5年總生存率顯著高于單純手術(shù)組，5年無復(fù)發(fā)患者的生存率也顯著高于單純手術(shù)組，而復(fù)發(fā)率則低于單純手術(shù)組。對(duì)于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌病人，一般需要6-8周的術(shù)前輔助治療，對(duì)T4aN2或T4b者則可適當(dāng)延長，但時(shí)間不宜超過10周。這些初步的設(shè)計(jì)來源于晚期胃癌治療后達(dá)到最佳療效的常見時(shí)間點(diǎn)，但是否為真正的最佳時(shí)機(jī)尚需臨床驗(yàn)證。所有接受治療者必須及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)或病理學(xué)療效評(píng)價(jià)，推薦每4-6周進(jìn)行一次，間隔不宜超過6周，以便及時(shí)了解病人對(duì)治療的反應(yīng)，隨時(shí)調(diào)整治療策略，避免不必要的過度治療。新輔助化療主要療效評(píng)價(jià)方法包括CT、超聲內(nèi)鏡、PET-CT等，推薦首選CT進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。目前常用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有WHO標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)，無論采用何種標(biāo)準(zhǔn)，都要保證療效評(píng)價(jià)的客觀性和真實(shí)性。如已達(dá)到目的就應(yīng)盡早及時(shí)手術(shù)，新輔助治療絕不能超過3個(gè)月。病人一般可在放化療后3-6周內(nèi)恢復(fù)，所以從停止治療到進(jìn)行手術(shù)的間隔時(shí)間不應(yīng)太久，如病人一般狀況允許，以3-4周為佳;特別是需要病理組織學(xué)評(píng)價(jià)療效、而治療周期僅有1-2個(gè)周期者，可考慮間隔2周左右進(jìn)行手術(shù)，否則可能影響準(zhǔn)確的病理學(xué)療效判斷。3.2手術(shù)治療對(duì)于進(jìn)展期胃癌，推薦進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)。標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治性手術(shù)是指足夠切緣的完整病灶該除及D2淋巴結(jié)清掃。目前研究結(jié)果顯示II期IIA期胃癌，尤其II期胃癌行標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)能明顯提高療效，5年生存率可達(dá)70%-80%。Songun對(duì)來自80個(gè)中心711例接受胃癌根治手術(shù)的患者進(jìn)行研究分析，D1手術(shù)患者380例，D2手術(shù)患者331例;隨訪中位生存時(shí)間15.2年。D1手術(shù)組15年總生存率為21%，D2手術(shù)組15年總生存率為29%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但是D2手術(shù)組的局部復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)死亡率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)，手術(shù)相關(guān)死亡率D2手術(shù)組明顯高于D1手術(shù)組，分析原因可能是此試驗(yàn)中D2手術(shù)采用了脾聯(lián)合胰尾切除，這可能導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。隨著對(duì)D2手術(shù)的不斷改進(jìn)和探索，現(xiàn)在學(xué)者們已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為應(yīng)該盡可能避免切除脾臟及胰尾，所以我們推薦行D2淋巴結(jié)清掃時(shí)，不行常規(guī)胰腺和脾臟切除。近期，日本學(xué)者對(duì)D2根治性手術(shù)與擴(kuò)大根治性手術(shù)（D2十腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃）在進(jìn)展期胃癌進(jìn)行了多中心前瞻性隨機(jī)研究，結(jié)果顯示兩組病人的5年生存期無差異，因此建議不應(yīng)把患者并沒有受益的擴(kuò)大根治性手術(shù)作為臨床常規(guī)手術(shù)。胃癌D2根治術(shù)的推廣，在過去20年間大大提高了胃癌患者的5年生存率，這種變化也出現(xiàn)在亞洲以外的國家。近年來越來越多西方學(xué)者支持D2作為進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)。近來的研究還顯示，D2根治術(shù)中，隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加，患者的生存率亦有所增加。Huang等研究了211例行D2根治術(shù)沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總的5年生存率為82.2%；相同浸潤深度的胃癌，淋巴結(jié)清除數(shù)目越多，生存率越高;T1-2期，淋巴結(jié)清除數(shù)15個(gè)以上，T3-4期淋巴結(jié)清除數(shù)20個(gè)以上的患者，有顯著的生存優(yōu)勢(shì)，淋巴結(jié)清除數(shù)目是獨(dú)立預(yù)后因素。隨著研究的進(jìn)一步深人，不僅清掃淋巴結(jié)數(shù)目、陽性淋巴結(jié)數(shù)目和預(yù)后有關(guān)，淋巴結(jié)的自身情況也與預(yù)后相關(guān)。Alakus等通過對(duì)胃癌淋巴結(jié)囊外轉(zhuǎn)移的研究發(fā)現(xiàn)，存在淋巴結(jié)囊外轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差，是預(yù)后的獨(dú)立影響因素。最新的研究讓我們認(rèn)識(shí)到，對(duì)于胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，我們不僅要關(guān)注淋巴結(jié)的數(shù)目，還要注意淋巴結(jié)的具體情況。新版日本胃癌治療指南也在不久前發(fā)布，在新版指南中，根據(jù)不同的胃切除術(shù)式規(guī)定系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃范圍，全胃切除術(shù)D2;D1+No.8a,9,10,11,12a;遠(yuǎn)端胃切除術(shù)D2;D1+No.8a,9,l1p,12a;近端胃切除術(shù)D2;D1+No.8a,9,10,11;另外，對(duì)于食道浸潤癌的全胃切除術(shù)和近端胃切除術(shù)D1需追加No.20,D2需追加No.19,20,110,111oT2以上腫瘤原則上應(yīng)進(jìn)行D2清掃術(shù)。此外，由于既往大量臨床研究顯示No.7淋巴結(jié)具有很高的轉(zhuǎn)移頻率，因此在新標(biāo)準(zhǔn)中，將其納人Dl清掃范圍。對(duì)于胃下部癌，從此版開始No.14v組淋巴結(jié)不再包含于區(qū)域淋巴結(jié)。因此確診No.14v轉(zhuǎn)移的情況應(yīng)記錄為M1。但是No.l4v轉(zhuǎn)移的患者中長期生存的并不少見，因此不能否認(rèn)本組淋巴結(jié)的清掃效果。全胃切除及近端胃癌根治術(shù)強(qiáng)調(diào)清掃No.10淋巴結(jié)的重要性，建議有經(jīng)驗(yàn)的中心或醫(yī)師采取保留脾臟和胰體尾的No.10淋巴結(jié)清掃。對(duì)于責(zé)門胃底癌，保留脾臟不但能夠減少手術(shù)并發(fā)癥，更能夠提高患者的5年生存率。只有III,IV期病變伴有脾臟浸潤時(shí)可以合并脾臟切除。3.3輔助治療目前來看，越來越多的報(bào)道認(rèn)為術(shù)后輔助化療可以延長患者生存期并改善預(yù)后。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展期胃癌化療方案的選擇，各國、各中心并未達(dá)成一致。持續(xù)輸注氟尿嘧啶的化療方案曾被強(qiáng)烈推薦為復(fù)發(fā)和進(jìn)展腫瘤的一線治療方案。日本臨床腫瘤小組的JCOG9912試驗(yàn)研究顯示，S-1單藥治療并不差于持續(xù)輸注氟尿嘧啶治療，兩者的中位總生存時(shí)間分別為I1.4個(gè)月和10.8個(gè)月。來自24個(gè)國家146個(gè)中心的FLAGS研究發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合S-1與順鉑聯(lián)合靜脈輸注氟尿嘧啶相比，中位總生存時(shí)間分別為8.6個(gè)月和7.9個(gè)月。雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但前者的安全性明顯優(yōu)于后者。SPIRITS多中心III期臨床試驗(yàn)對(duì)日本38個(gè)中心305例胃癌患者進(jìn)行了S-1聯(lián)合順鉑與單藥S-1治療對(duì)比的研究。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組無論總體生存期還是無進(jìn)展生存期均明顯優(yōu)于單藥S-1治療組。因此，S-1聯(lián)合順鉑被許多專家推薦為治療復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移胃癌的一線化療方案。2006年12月開始的Classic研究是一項(xiàng)中國參加的國際多中心前瞻性隨機(jī)臨床研究，研究內(nèi)容是Xelox方案(奧沙利鉑+希羅達(dá))用于胃癌D2根治術(shù)輔助化療療效比較，現(xiàn)已證實(shí)該方案對(duì)II,IIIA,IIIB期有效。對(duì)于輔助治療方案，我們既要考慮到療效，又要重視患者的安全和生活質(zhì)量，尋找最佳的治療方案，我們還需要不斷探索研究。3.4靶向治療和腫瘤標(biāo)志物隨著胃癌分子生物學(xué)研究的不斷深人，化療聯(lián)合分子靶向藥物為胃癌的治療開辟了新的途徑。西妥昔單抗、貝伐單抗和曲妥珠單抗在進(jìn)展期胃癌臨床上的應(yīng)用顯示了初步的效果。Suntharalingam等2006年在ASCO年會(huì)上報(bào)道了采用西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療胃癌和食管癌的I期臨床研究結(jié)果，37例人組患者有30例完成了臨床試驗(yàn)，其中67%的患者達(dá)到了臨床完全緩解，43%的患者達(dá)到病理完全緩解。TOGA試驗(yàn)是關(guān)于HER2受體抑制劑曲妥珠單抗療效的III期臨床試驗(yàn),HER2受體陽性的胃癌患者予以常規(guī)化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗，中位生存時(shí)間分別為13.5個(gè)月和11.1個(gè)月，明顯優(yōu)于單純化療組，總有效率分別為47.3%和34.5%。曲妥珠單抗臨床試驗(yàn)的成功，為靶向治療的繼續(xù)發(fā)展開辟了新的道路，為HER2陽性的胃癌患者帶來了新的希望。除了靶向治療在胃癌中越來越受到關(guān)注，一些與腫瘤相關(guān)的分子生物學(xué)研究也逐漸受到重視。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜、連續(xù)的過程，其中的一些細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變引起了細(xì)胞行為的改變。通過研究，從細(xì)胞分子層面了解腫瘤的特性，從而指導(dǎo)我們即臨床治療策略。最近Begnami等通過研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白B1的表達(dá)和胃癌的生物學(xué)特性有關(guān)：表達(dá)細(xì)胞周期蛋白B1的患者，淋巴結(jié)陽性率高，預(yù)后差。提示我們對(duì)于此種類型的胃癌，我們需要采取更為積極的治療方式來控制腫瘤進(jìn)展。Fareed等研究發(fā)現(xiàn)ERCC1核蛋白是胃癌或者胃食管結(jié)合部癌患者新輔助化療是否有效的標(biāo)志物。ERCCl表達(dá)的病例對(duì)于新輔助化療反應(yīng)差，患者預(yù)后也較差。這些研究結(jié)果對(duì)于我們確定治療方案、及時(shí)調(diào)整用藥有著關(guān)鍵的指導(dǎo)作用。隨著對(duì)胃癌分子生物學(xué)研究的進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)胃癌的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，使我們能夠更好地實(shí)現(xiàn)對(duì)胃癌的個(gè)體化、規(guī)范化治療。4結(jié)語以手術(shù)為主的綜合治療是胃癌治療的發(fā)展方向。目前，放化療聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高腫瘤局控率和患者生存期，成為可手術(shù)胃癌患者術(shù)前或術(shù)后的首選治療手段。同時(shí)，應(yīng)在規(guī)范手術(shù)方式的基礎(chǔ)上繼續(xù)探索新化療方案、新放療技術(shù)以及新輔助治療的合理方法。這些傳統(tǒng)手段的合理應(yīng)用、術(shù)前術(shù)后的營養(yǎng)支持、生物治療的不斷開發(fā)，將極大改善患者的術(shù)后生活質(zhì)量，并有助于提高患者的生存率。相信隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展，胃癌的治療最終會(huì)實(shí)現(xiàn)規(guī)范化、個(gè)體化、綜合性的治療模式。