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申剛主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心 血管瘤及介入血管中心 作者：狄奇申剛【基本信息】女、11歲【疾病類型】pw綜合征【就診時(shí)間】2022-11【治療醫(yī)院】首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（三甲醫(yī)院）【治療方案】pw綜合征微創(chuàng)介入治療【治療周期】3天【治療效果】癥狀改善【推薦理由】罕見疾病，長期慢性病程，癥狀減輕。2022年11月，患兒因?yàn)樽髠?cè)下肢可見紅斑，并且皮膚溫度也比對側(cè)增高。在父母的陪同下來到首都兒科研究所附屬醫(yī)院的介入血管瘤科門診，孩子左側(cè)下肢腫脹增粗伴有紅斑，最開始家長以為是胎記，沒太在意，后來紅斑沒有好轉(zhuǎn)，并且左下肢也增粗了，明顯比對側(cè)粗了1圈。趕緊到首都兒科研究所就診。完善檢查后提示是脈管畸形，在門診醫(yī)師詳細(xì)的查體和問診以后，得出診斷為pws綜合征。在妥善安排好床位和手術(shù)日期，患兒完善術(shù)前檢查后入院，第二天就安排入介入室治療。孩子全麻下行血管腔內(nèi)藥物灌注。手術(shù)中就可以看到微動靜脈瘺消失。手術(shù)時(shí)間不長，回病房后患兒臥床8小時(shí)，第二天就可以下床，下肢無腫脹，無壓痛，無水泡壞死，下地活動良好。術(shù)后給予患兒口服免疫調(diào)節(jié)劑，延緩PW綜合征脈管畸形進(jìn)展，改善癥狀，皮溫有所降低，順利出院。科室簡介首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院“介入血管瘤科”是北京首個(gè)兒童介入/血管瘤?？?，一級臨床科室，填補(bǔ)京津冀地區(qū)兒童介入治療的空白。目前科室已開展兒童血管瘤、腫瘤綜合介入、非血管介入及神經(jīng)介入手術(shù)和治療。本科室在兒童血管瘤、血管畸形、淋巴管瘤、淋巴管畸形；KT綜合征、PW綜合征；視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤、肝血管瘤、兒童腫瘤的介入綜合治療；兒童血管性疾病，如腎動脈狹窄、布-加氏綜合征、急慢性動靜脈血栓、血管狹窄、動脈炎；兒童腦血管疾病疾病的診斷和治療都有著深入的研究。科室目前配備血管瘤、淋巴管瘤及介入醫(yī)學(xué)門診、病房、介入導(dǎo)管室、麻醉恢復(fù)室等完整的微創(chuàng)介入診療體系。病房目前開放12張床位，引進(jìn)國際先進(jìn)的西門子雙C壁造影機(jī)、VbeamPerfacta595脈沖染料激光、Medtronic血管腔內(nèi)射頻消融導(dǎo)管、TEVASON便攜式超聲彩色多普勒診斷儀等先進(jìn)介入診療設(shè)備，配備200余種兒科專用介入器材。擁有完善的消毒設(shè)備、國內(nèi)領(lǐng)先的科室信息化管理系統(tǒng)，以及現(xiàn)代化的硬件配置，不僅保證醫(yī)療質(zhì)量的提高，同時(shí)也為科室的進(jìn)一步發(fā)展提供了強(qiáng)有力的支持。科室創(chuàng)始人申剛主任，從事血管瘤及兒科介入臨床診療工作20余年，迄今為止主刀及參與各類介入手術(shù)近萬余臺，并攜該領(lǐng)域杰出代表狄奇醫(yī)生、李三林醫(yī)生，充分利用新興介入技術(shù)優(yōu)勢，彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療不足，為患兒提供更加簡便、安全、高效、微創(chuàng)、精準(zhǔn)、并發(fā)癥少的診療服務(wù)，為進(jìn)一步完善我院疾病診療的綜合能力，促進(jìn)兒科事業(yè)的發(fā)展。2022年12月04日
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王強(qiáng)副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 兒科 國內(nèi)外研究表明，生長激素是治療小胖威利綜合征的安全有效藥物。生長激素可以促進(jìn)小胖威利患者骨整生長，提高生長速率；可以幫助患者加速脂肪分解，減少脂肪堆積，增加肌肉質(zhì)量及力量等。盡管目前國際上對PWS開始使用rhGH治療的年齡尚未達(dá)成確切共識，根據(jù)以往的研究結(jié)果和治療建議，GH起始治療的時(shí)間通常在患兒出現(xiàn)肥胖前即2歲左右，早期治療有利于改善身體狀態(tài)。美國食品藥品監(jiān)督管理局(PDA)已經(jīng)把小胖威利綜合征納入生長激素的綜合征。2022年11月19日141
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狄奇副主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心 血管瘤及介入血管中心 好，這個(gè)家長再問呢，孩子是PW綜合征，做了三次的手術(shù)啊，局部的紅斑的顏色和皮溫都控制的很好，但是長度呢，還在發(fā)展，怎么辦？挺著急的。首先來說呢，PW綜合征通過我們的介入治療之后呢，皮溫和顏色能夠控制的很好，說明局部的里邊的這些比較深的微小的動靜脈瘺是有控制的，但是這個(gè)長度的生長呢，我想可能和孩子本身的這個(gè)年齡啊，和他以往的這個(gè)發(fā)展有一定的關(guān)系，比如說它的發(fā)展已經(jīng)是一個(gè)比較快的速度，它的這個(gè)局部的這個(gè)骨組織啊和軟組織啊，已經(jīng)在一個(gè)生長的狀態(tài)，那么通過我們的就好比啊，一個(gè)車在往下走，下坡路，那么我們作為醫(yī)生來說呢，在往上拽，在拖這個(gè)車，那么他可能。 下坡的過程還在持續(xù)，但是它會變慢，我們慢慢慢慢往上來拖，它應(yīng)該最終能達(dá)到一個(gè)好的效果，而且呢，我們也有一些治療方法，比如說我們的骨溝組織數(shù)也可以來控制我們的增長的，這個(gè)過度增長的下肢，那么如果說它下肢增長的范圍呢，在一到兩個(gè)厘米還是可以控制，可以接受的這個(gè)范圍，我覺得還是，呃，進(jìn)一步來門診的復(fù)查，然后來看需不需要接著治療。 啊？2022年11月04日94
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 Prader-willi綜合征(Prader-willisyndrome,PWS)也叫普拉德-威利綜合征、小胖威利綜合征，是一種罕見的、涉及基因印記的遺傳性疾病。1956年由AndreaPrader,AlexisLabhart和HeinrichWilli首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了此病，也因此而得名。根據(jù)國外流行學(xué)估計(jì)，PWS的患病率大約為1/3萬~1/1.5萬，多數(shù)病例為散發(fā)性，沒有種族與性別的差異。01PWS的病因是什么15號染色體的15q11.2-q13區(qū)域長約6Mb，Angelman綜合征印記區(qū)和Prader-willi綜合征印記區(qū)均位于其中。印記中心(imprintingcenter)位于PWS印記區(qū)內(nèi)SNURF-SNRPN基因啟動子區(qū)域，掌控印記區(qū)內(nèi)父源印記與母源印記之間的轉(zhuǎn)換。PWS的致病原因是父源染色體體15q11.2-q13區(qū)域印記基因的功能缺陷所引起多系統(tǒng)的復(fù)雜表觀遺傳(epigenetic)病。15q11.2-q13區(qū)域大體可分為4個(gè)區(qū)域：①位于近端斷裂點(diǎn)BP1和BP2之間的近端非印跡區(qū)域，包含4個(gè)雙親表達(dá)基因GCP5、CYF1P1、NIPA2和NIPA1；②PWS父源表達(dá)區(qū)域，包含MKRN3、MAGEL2、NECDIN、雙順反子基因SNURF-Snrpn、C15orf2、C/D盒小核仁RNA基因簇(SnoRNAs)和幾個(gè)反義轉(zhuǎn)錄本(包括UBE3A的反義轉(zhuǎn)錄本)；③Angelman綜合征(AS)區(qū),包含母系優(yōu)先表達(dá)基因UBE3A和ATP10A；④遠(yuǎn)端非印跡區(qū),包含3個(gè)GABA受體基因簇、眼皮膚白化病2型(OCA2)基因、HERC2和遠(yuǎn)端斷裂點(diǎn)BP3。目前還沒有研究證明單個(gè)基因突變可以導(dǎo)致PWS，我們總結(jié)了一些與PWS患者代謝表型相關(guān)的候選基因。PWS遺傳分類為：①缺失(Deletion)型是最常見的類型，大約占65%~75%，表現(xiàn)為典型的父源染色體15q11.2-q13片段缺失；②其次是UPD型，約占20%~30%，表現(xiàn)為母源15號染色體單親二倍體(Maternaluniparentaldisomy,UPD)導(dǎo)致15ql1.2-q13區(qū)域的父源等位基因缺失；③印記缺陷型(Imprintingdefects,ID)少見，約占1％～3％，表現(xiàn)為印記中心微缺失及突變；④罕見型＜1％，表現(xiàn)為染色體平衡易位。02PWS有哪些癥狀PWS是一種以下丘腦-垂體軸功能障礙為特征的遺傳性內(nèi)分泌疾病。臨床上PWS表現(xiàn)復(fù)雜多樣，根據(jù)各年齡段其特點(diǎn)也不同，主要包括肌張力低下、生長激素缺乏、性腺機(jī)能減退、甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全和肥胖以及其共存病。1、胎兒期的常見表現(xiàn)為胎兒活動減少、羊水過多以及臀位。2、新生兒期主要表現(xiàn)為肌張力低下、喂養(yǎng)困難、特殊面容、外生殖器發(fā)育不良等，其中肌張力低下具備特異性。3、嬰幼兒期主要表現(xiàn)為生長遲滯，認(rèn)知、運(yùn)動及語言發(fā)育落后。隨著年齡的增長，食欲逐漸旺盛，如果不限制進(jìn)食會出現(xiàn)肥胖。4、學(xué)齡期通常存在身材矮小，逐漸出現(xiàn)脾氣暴躁、固執(zhí)、強(qiáng)迫癥等性格特點(diǎn)。異常行為包括強(qiáng)烈的覓食、搔抓皮膚、孤獨(dú)癥樣行為等。約25％的PWS患者會出現(xiàn)癲癇。5、青春期男性和女性患者均可出現(xiàn)第二性征出現(xiàn)延遲或出現(xiàn)不完全。由于肥胖可導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥，如呼吸睡眠暫停、肺源性心臟病、胰島素抵抗甚至糖尿病等。脊柱側(cè)突、骨質(zhì)疏松、胃食管反流也較為常見。6、成人期主要表現(xiàn)為肥胖及其并發(fā)癥，包括心血管問題、糖尿病和睡眠呼吸暫停。其他表現(xiàn)為精神異常，不孕不育。致命性危險(xiǎn)：由口部運(yùn)動不協(xié)調(diào)、肌張力過低、多食、狼吞虎咽的進(jìn)食習(xí)慣和咀嚼不充分引起窒息以及由于暴飲暴食導(dǎo)致胃破裂。03相關(guān)檢查01體格檢查可以發(fā)現(xiàn)特征性面容逐漸典型，包括杏仁眼、小嘴、上唇薄、嘴角向下、小手小腳、身材矮小、皮膚白皙、肌張力低、生殖器發(fā)育不良（如隱睪、陰囊發(fā)育不全或陰蒂發(fā)育不全）。02常規(guī)化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能、血脂。03影像檢查腹部B超、全脊柱正側(cè)位、頭顱MRI、骨齡、心臟彩超、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測、骨密度、發(fā)育評估。04內(nèi)分泌代謝甲狀腺功能、IGF-1、血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、尿酸、皮質(zhì)醇、ACTH、睪酮、雌二醇、LH、FSH。01臨床診斷與鑒別1、臨床評分診斷國際上通行的PWS臨床評分標(biāo)準(zhǔn)包括6條主要標(biāo)準(zhǔn)、11條次要標(biāo)準(zhǔn)和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評分5分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)4分即可診斷；年齡≥3歲總評分8分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)5分即可診斷。①新生兒和嬰兒期肌張力低下、吸吮力差。②嬰兒期喂養(yǎng)、存活困難。③1～6歲間體重過快增加，肥胖、貪食。④嬰兒期頭顱長、窄臉、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下等3種以上特殊性面容。⑤外生殖器小、青春發(fā)育延遲或發(fā)育不良、青春期性征發(fā)育延遲。⑥發(fā)育遲緩、智力障礙。以上是主要標(biāo)準(zhǔn)，每項(xiàng)1分。①胎動減少，嬰兒期嗜睡、少動。②易怒、情感爆發(fā)和強(qiáng)迫性行為等特征性行為問題。③睡眠呼吸暫停。④排除家族遺傳問題，15歲時(shí)仍矮小。⑤與家庭成員相比，色素沉著減退。⑥與同身高人相比小手和小足，分別為＜正常值第25百分位數(shù)和＜正常值第10百分位數(shù)。⑦手窄、雙尺骨邊緣缺乏弧度。⑧內(nèi)斜視、近視。⑨唾液黏稠，可在嘴角結(jié)痂。⑩語言清晰度異常。?自我皮膚損傷(摳、抓、撓等)。以上為次要標(biāo)準(zhǔn)，每項(xiàng)0.5分2、分子遺傳診斷確診需要分子遺傳診斷，方法包括熒光原位雜交、微衛(wèi)星連鎖分析和甲基化分析等。甲基化特異性多重連接探針擴(kuò)增(MS-MLPA)通過設(shè)計(jì)好的，多組特異性探針可同時(shí)檢測染色體多個(gè)位點(diǎn)的基因缺失、重復(fù)突變，結(jié)果符合率≥99％，但無法區(qū)分UPD和印記中心甲基化異常，需結(jié)合微衛(wèi)星連鎖分析進(jìn)一步診斷并分型。鑒別：1、嬰兒時(shí)期肌張力低下需要和缺血缺氧性腦病、感染、各類神經(jīng)肌肉疾病，如先天性強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型、脊肌萎縮癥、先天性肌營養(yǎng)不良、糖原累積癥2型以及其他遺傳綜合征如Angleman綜合征、脆性X染色體綜合征等。2、兒童期出現(xiàn)肥胖和智力異常的鑒別診斷：①其他原因所致繼發(fā)性肥胖；②其他遺傳綜合征如Rett綜合征、Albright遺傳性骨病、ROHHAD綜合征、Cohen綜合征、Bardet-Biedl綜合征、Alstrom綜合征、Urban-Roger綜合征、Camera綜合征、Vasquez綜合征等；③染色體缺失如1p36，2q37.3，6q16.2，10q26以及染色體重復(fù)3p25.3.26.2，Xq27.2-ter等。03PWS相關(guān)治療01肥胖治療PWS可導(dǎo)致患兒暴飲暴食和兒童早期肥胖，需要進(jìn)行相關(guān)控制及治療，避免因肥胖引發(fā)的其他疾病。目前對患者肥胖主要是終身限制飲食。雖然生長激素有助于減輕體重，但迄今為止，還有沒安全有效的藥物可以治療PWS中的肥胖。①M(fèi)etAP2抑制劑治療暴飲暴食FDA批準(zhǔn)一種新型小分子藥物beloranib用于治療PWS，但其可導(dǎo)致嚴(yán)重的靜脈血栓的發(fā)生，beloranih不再作為一種潛在的治療方法。近來Zafgen公司研發(fā)的第二代MetAP2抑制劑ZGN-1061，沒有上一代的抑制增強(qiáng)凝血功能的副作用，為治療PWS的肥胖提供希望。②印度仙人掌提取物治療暴飲暴印度仙人掌提取物（Indiancacutsextract，CFE)的十預(yù)治療是眾所周知的印度式草藥療法。為PWS患者早期干預(yù)暴飲暴食和肥胖提供了一種新的策略。③通過寡核苷酸5號序列調(diào)控5HT2C活性治療肥胖5HT2C是一種經(jīng)過驗(yàn)證的抗肥胖藥物靶點(diǎn)，通過寡核苷酸5號序列誘導(dǎo)選擇性剪接調(diào)控5HT2C的活性表明，處理Pre-mRNA的治療方法可能有助于治療PWS的暴飲暴食。④外周限制性CB1R拮抗劑治療肥胖近來，越來越多的證據(jù)表明，CB1R可影響外周組織(脂肪、肝臟)中的大麻素信號，從而實(shí)現(xiàn)對脂肪代謝的調(diào)節(jié)，且不會引起與阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體相關(guān)的行為效應(yīng)。因此外周限制性CB1R拮抗劑治療PWS重度肥胖可能是一種有效的治療策略。02生長發(fā)育評估生長發(fā)育評估體重、身長身高、BMI（如可能，測量腰圍，皮褶厚度）、身體成分、運(yùn)動智力語言發(fā)育評估。03激素替代治療①生長激素的替代治療，可改善矮小、增加瘦體重，助肌肉組織發(fā)育，改善肌力，提高生活質(zhì)量。但需要注意當(dāng)存在感染時(shí)應(yīng)暫停使用。生長激素使用的禁忌證：嚴(yán)重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停、活動性腫瘤和活動性精神病禁用。②性激素治療，以誘導(dǎo)、促進(jìn)及維持青春發(fā)育，促進(jìn)骨骼正常發(fā)育，因存在爭議，需與監(jiān)護(hù)人充分討論利弊后實(shí)施。③部分患者合并甲狀腺功能減退，建議口服左甲狀腺素鈉，并定期檢測甲狀腺功能。④PWS嬰幼兒在發(fā)生中、重度應(yīng)激事件中，應(yīng)考慮氫化可的松替代治療。04脊柱側(cè)凸在生長激素治療之前、治療后每6～12個(gè)月進(jìn)行骨科脊柱全長X線正側(cè)位攝片檢查，對比治療前、后脊柱變化情況，確定是否需要矯形治療。05阻塞性呼吸睡眠暫停(OSA)多數(shù)情況下，扁桃體切除術(shù)后輕度OSA即可消失或緩解。在出現(xiàn)中、重度OSA情況下應(yīng)暫停生長激素治療，首先處理OSA，必要時(shí)給予持續(xù)氣道正壓通氣治療。相關(guān)藥物重組人生長激素(醫(yī)保乙類)、促性激素、促甲狀腺激素、氫化可的松03PWS相關(guān)診療機(jī)構(gòu)山東省立醫(yī)院李桂梅主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師擅長：小兒內(nèi)分泌疾病的診治，如各種原因?qū)е碌陌“Y、多種垂體激素缺乏、性早熟、糖尿病、甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、低磷性佝僂病、成骨不全、普拉德-威利綜合征、小陰莖、小睪丸、性發(fā)育不良、Turner綜合征等。出診科室：兒內(nèi)科出診時(shí)間：周三一天周四一天周六一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)北京協(xié)和醫(yī)院伍學(xué)焱主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師擅長：個(gè)矮、兒童青春發(fā)育異常、性腺生殖內(nèi)分泌、男性生殖分泌出診科室：內(nèi)分泌科出診時(shí)間：周二上午周三上午周四上午周六上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)03患者組織浙江小胖威利罕見病關(guān)愛中心成立于2017年3月，是浙江省民政廳批準(zhǔn)正式注冊的國內(nèi)首家Prader-Willi綜合征(俗稱小胖威利綜合征）患者家屬的社會組織，是一家致力于以小胖威利患者及家庭在教育、醫(yī)療康復(fù)、心理關(guān)懷、就業(yè)方面的救助及知識教育宣傳活動、組織醫(yī)學(xué)專家、病人等開展罕見疾病健康咨詢等服務(wù)的非營利性民間公益組織。使命：人人皆知小胖威利，建立小胖家園，為小胖群體建立平等、受尊重的社會環(huán)境。核心價(jià)值觀：平等、法治、真誠、互助核心文化：每一位小胖威利人都有其存在的意義和價(jià)值，都值得被愛照亮。愿景：人人皆知小胖威利，建立小胖家園，為小胖群體建立平等、受尊重的社會環(huán)境?？谔枮椋翰恢狗逝诌@么簡單目標(biāo)：1.提升小胖群體的社會知曉度，避免誤診，確保早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)，早診斷及精準(zhǔn)治療；2.保障小胖群體政策資源、醫(yī)療資源、康復(fù)資源的最大可及性，緩解家庭的重壓；3.倡導(dǎo)社會公眾正確認(rèn)識小胖群體，關(guān)注并參與多元共融、和諧尊重的社會環(huán)境建設(shè)；4.開展小胖群體相關(guān)的調(diào)查和研究，推動小胖群體在政策、醫(yī)療、教育、民生事業(yè)上的發(fā)展。微信公眾號:小胖威利新浪微博:http://weibo.com/210102316官網(wǎng):http://www.xpwilli.org03總結(jié)隨著臨床診療水平的提高和分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多遺傳性疾病的治療已不再遙不可及。目前隨著對PWS認(rèn)識的增加及應(yīng)用合理的個(gè)體化治療方案，PWS的存活率增高。01但是，呼吸衰竭仍是PWS患者的主要死亡原因，由肥胖相關(guān)因素導(dǎo)致的死亡，在兒童時(shí)期出現(xiàn)，并在青春期至成年期間增加。02由胃腸道問題和感染導(dǎo)致的死亡在整個(gè)生命周期中穩(wěn)定在10%左右。03因此，發(fā)現(xiàn)可疑PWS患兒，盡早治療及綜合管理將改善PWS患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。-END-2022年07月15日1108
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孫妍副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 普拉德-威利綜合征（Prader-WilliSyndrome），簡稱PWS，俗稱小胖威利，是一種罕見的先天性疾病，因第15號染色體長臂（位置15q11-q13）遺傳異常導(dǎo)致的終身性非孟德爾遺傳的表觀遺傳性疾病，是多系統(tǒng)化異常的復(fù)雜綜合征。此病會造成低肌張力、性腺功能減退、智力障礙、行為問題及過度攝食造成過度肥胖。尚無辦法徹底根治。一、臨床癥狀及特征臨床癥狀復(fù)雜，不同年齡段表現(xiàn)不同，癥狀和嚴(yán)重程度個(gè)體差異大。1.新生兒及嬰兒期：孕期胎動少、出生時(shí)體重偏低、肌張力低下（身體軟）、喂養(yǎng)困難（不吃、吸吮和吞咽困難，常需鼻胃管灌食）、哭聲微弱（不哭）、四肢活動力差（不動）、生長緩慢、嗜睡、反復(fù)呼吸道感染、肺換氣不足、肺炎、睡眠窒息、喉頭軟化癥及先天性心臟病等問題。PWS易診斷為腦癱、脊髓性肌萎縮癥(SMA)、重癥肌無力等，早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)治療效果好。2.特殊外觀（伴或不伴）：窄臉、前額窄、長顱、單眼皮、杏仁眼、斜視、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮膚白、發(fā)色較淡、小頜畸形、小手小腳、手狹窄且尺側(cè)邊緣較直、隱睪。3.食欲問題：患者無飽腹感并于1歲至6歲出現(xiàn)食欲亢進(jìn)且無法自控，加之患者的新陳代謝率低，熱量消耗慢，造成體重急速增長。過度肥胖將導(dǎo)致各種并發(fā)癥：代謝紊亂、糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊亂、睡眠呼吸暫停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，甚至猝死。嚴(yán)重過度攝食可導(dǎo)致胃腸道穿孔。4.運(yùn)動發(fā)展：動作發(fā)展遲緩，如8個(gè)月才會抬頭，1歲才會坐，2歲才會走，學(xué)齡兒童動作發(fā)展相比同齡人晚一到兩年。雖隨年齡增加，肌張力有所改善，但肌力、協(xié)調(diào)度、平衡感的缺失仍持續(xù)存在。5.智力/語言：輕度到中度智障，IQ平均70，少部份人呈嚴(yán)重智障或正常智力。語言發(fā)展遲緩（如3歲才會說話）：構(gòu)音缺陷、語言清晰度欠佳、語言重復(fù)。6.學(xué)習(xí)問題：高層次的抽象思維、數(shù)學(xué)計(jì)算能力、系統(tǒng)與次序性整合、聽覺訊息能力差導(dǎo)致學(xué)習(xí)困難，造成生活技能、問題解決力低且社會能力差。但記憶力、閱讀、尤其視覺認(rèn)知、空間-概念組織能力較佳（如擅長拼圖類游戲）；語言理解尚可但表淺、語言表達(dá)能力不錯(cuò)，學(xué)習(xí)方式上以示范動作加上口語解釋，可加強(qiáng)學(xué)習(xí)效果。7.情緒行為問題：挫敗耐受差、情緒不穩(wěn)、沖動、易怒、摳抓(自損)皮膚、程序化行為、固執(zhí)、不合作、愛爭辯、對立、違抗、藏食物、占有欲強(qiáng)、自尊心強(qiáng)、人際關(guān)系退縮、自言自語、多動癥、強(qiáng)迫癥、憂郁癥(青少年以后可嚴(yán)重)、甚至暴力行為。8.性腺發(fā)育不良：性腺荷爾蒙通常不夠，小男嬰睪丸未降(單或雙側(cè)隱睪需手術(shù))、陰莖短??；女生陰唇與陰蒂發(fā)育不良，青春期大多遲緩，未有生育報(bào)告。9.眼睛問題：集合性斜視/內(nèi)斜視、近視、遠(yuǎn)視、散光、外眼角上斜、藍(lán)鞏膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑點(diǎn)、白內(nèi)障。10.牙齒問題：因牙齒琺瑯質(zhì)太軟、唾液黏稠、磨牙、反芻等，患者大多存在蛀牙、牙齒缺損、齒列異常等問題。11.體溫調(diào)節(jié)異常：嬰兒期體溫不穩(wěn)定常持續(xù)發(fā)熱，年長兒及成年人體溫敏感性改變。12.骨骼系統(tǒng)：脊柱側(cè)彎發(fā)生率高，骨質(zhì)疏松（易骨折）、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良（易脫位）、足外翻、下肢平衡異常等。需定期復(fù)查。13.其他：高疼痛閥值，對疼痛刺激相對不敏感。胃輕癱：胃動力不足導(dǎo)致的胃排空延遲現(xiàn)象。甲狀腺功能減退、腎上腺功能低下、皮膚瘙癢、麻醉后復(fù)蘇（PWS患者可能對常規(guī)劑量的藥物及麻醉劑出現(xiàn)異常反應(yīng)需密切監(jiān)控）、遺尿。偶發(fā)抽搐、癲癇或精神疾病。二、病因和發(fā)病機(jī)制15q11-q13區(qū)域異常導(dǎo)致PWS表型的機(jī)制尚不明了，可能與下丘腦功能紊亂或新陳代謝障礙有關(guān)?，F(xiàn)研究顯示15q11-q13區(qū)域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印記基因，它們僅存于父源15號染色體的等位基因上。SNRPN位于印跡中心區(qū)域，可編碼5種snoRNAs，被認(rèn)為與PWS表型有密切關(guān)系，也是最可靠的診斷位點(diǎn)。正常人母源性15q11-q13區(qū)域SNRPN的CpG島高度甲基化，而父源SNRPN的CpG島未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表達(dá)（遺傳印記）。當(dāng)父源性15q11-q13區(qū)域SNRPN缺失（或功能缺陷）時(shí)，患兒即表現(xiàn)出PWS表型。PWS的致病原因及遺傳機(jī)制非常特殊且復(fù)雜，絕大多數(shù)病例為新發(fā)突變，即父母親皆正常，僅有極少數(shù)為遺傳。PWS肇因于第15號染色體印跡基因區(qū)的基因缺陷，此基因缺陷來自父親，或同時(shí)擁有兩條來自母親的帶有此缺陷的第15號染色體，若此基因缺陷來自母親，則導(dǎo)致Angelman'ssyndrome(天使綜合癥)。主要四種類型1、父源缺失型(deletion)：絕大部分是因父親第15號染色體15q11-q13區(qū)域有微小缺失，該區(qū)域涉及5-6Mb，根據(jù)近端斷裂點(diǎn)不同分為I型和II型缺失。2、母源單親二倍體（maternaluniparentaldisomy，簡稱UPD）：20~25%是因兩條第15號染色體都來自母親。主要是由于卵細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離所致。3、印記中心突變或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色體15q11-q13?關(guān)鍵區(qū)域發(fā)生基因突變。4、平衡易位?(balancedtranslocation)或異常：約占1%因15號染色體與其他染色體發(fā)生不平衡結(jié)構(gòu)重排所致。三、診斷（1）分子遺傳學(xué)診斷方法1、高分辨率染色體分析（HRB）：可檢測染色體區(qū)域15q11-13的缺失?(deletion)，大約可診斷70%患者。適用于大的缺失或染色體異常，無法檢出UPD或印記基因突變、以及較小微缺失；2、熒光原位雜交法（FISH）：利用位于15q11-13的探針，可檢測出微細(xì)缺失。但無法檢出UPD或印記基因突變；3、甲基化-特異性聚合酶鏈反應(yīng)（MS-PCR）：可以檢出99%的PWS患者，但無法確定為哪一種遺傳類型。另外1%由于是單堿基變異或者微小缺失（印跡突變和平衡易位）而無法檢測出；4、甲基化特異性多重連接依賴性探針擴(kuò)增法（MS-MLPA）：能快速檢測多種疾病相關(guān)基因的缺失或是重復(fù)突變，能夠診斷99%以上PWS患者，能夠區(qū)分缺失型和UPD；5、染色體微陣列分析（CMA）：能在全基因組水平進(jìn)行掃描，可檢測染色體不平衡的拷貝數(shù)變異(CotyNumberVariant，CNV)，僅能檢測出該致病區(qū)域的缺失(75～80%)，且不能區(qū)分缺失來自父源或母源。因此，即使做了微陣列檢測也應(yīng)同時(shí)行MS-PCR或MS-MLPA確定染色體突變的親源性，兩者的診斷率高達(dá)99%。此外，還可使用全外顯子測序、全基因組SNP微陣列芯片、Southern印跡雜交、DNA甲基化(MSP)、AffymetrixCytoScan芯片。（2）疾病診斷目前國際上通行的PWS臨床評分標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的標(biāo)準(zhǔn)：包括6條主要標(biāo)準(zhǔn)、11條次要標(biāo)準(zhǔn)和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評分5分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)4分即可診斷；年齡≥3歲總評分8分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)5分即可診斷。四、治療PWS的治療應(yīng)采用包括內(nèi)分泌遺傳代謝科、口腔科、新生兒科、眼科、骨科、康復(fù)科、神經(jīng)內(nèi)科、心理科、營養(yǎng)科等在內(nèi)的多學(xué)科綜合管理模式，根據(jù)不同年齡段患兒的表型特征，針對不同問題進(jìn)行有效干預(yù)。1、肥胖控制：管住嘴，邁開腿。食欲異常是因下丘腦的功能異常所致，幾近強(qiáng)迫性的攝食習(xí)慣通常會在6歲之前發(fā)生。應(yīng)采取均衡、低熱量的飲食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的飲食習(xí)慣及保持經(jīng)常性的運(yùn)動；2、生長激素(GH)治療：可提高生長速率、減少脂肪堆積、增加肌肉質(zhì)量及力量、促進(jìn)熱量消耗、促蛋白質(zhì)合成、骨質(zhì)密度增加等。生長激素治療的患者體組織的改變因人而異，通常在治療的第一年改變最大。應(yīng)由醫(yī)師評估患者情況(包括睡眠評估等)，再考慮是否使用生長激素。生長激素引起的副作用，尚在觀察及研究中，需注意的相關(guān)問題：①.脊柱側(cè)彎：PWS患者脊柱側(cè)彎發(fā)生病高，使用GH時(shí)，可能會因快速發(fā)育而加重脊柱側(cè)彎，因此在GH治療之前和治療之后每6-12個(gè)月進(jìn)行脊柱正側(cè)位攝片檢查。②.胰島素抵抗與糖尿?。篜WS患兒胰島素水平可顯著升高，對于肥胖的PWS患者可能會增加2型糖尿病的患病機(jī)率，因此PWS患者需要3-6個(gè)月定期監(jiān)測糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)。③.阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)：PWS兒童青少年OSA自然發(fā)生率為44～100%，GH治療可能增大舌體和腺體的體積，減小本來就狹小的氣道，可能加重OSA，導(dǎo)致患兒上呼吸道感染時(shí)發(fā)生猝死。美國藥管局認(rèn)為嚴(yán)重肥胖、嚴(yán)重呼吸問題和糖尿病的PWS患者不建議應(yīng)用生長激素。3.其他內(nèi)分泌激素治療：男童隱睪和外生殖器發(fā)育不良可以應(yīng)用睪酮及HCG治療，療效不佳建議2歲內(nèi)手術(shù)治療。甲狀腺功能低下、皮質(zhì)醇減低需要對癥治療。4.需于遺傳咨詢門診定期追蹤，家庭支持與遺傳咨詢是必要的，患者需要穩(wěn)定而習(xí)慣化的環(huán)境。五、遺傳咨詢PWS的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)印記基因缺陷的類型有關(guān)，父源缺失和母源UPD為散發(fā)，父母基因均正常，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為1%。印記基因突變：如果父親也是PWS病人，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%，如果父親不是PWS病人，再發(fā)率很低。由于胎盤絨毛等組織的低甲基化狀態(tài)，因此不推薦將其用于產(chǎn)前診斷；如確實(shí)需要產(chǎn)前診斷，可以在孕16-20周通過羊水脫落細(xì)胞DNA甲基化分析行產(chǎn)前診斷。PWS患兒鮮有生育的報(bào)道，其子代患PWS的概率與先證者的遺傳機(jī)制及性別有關(guān)。理論上女性缺失型患者的子代有50%發(fā)生Angelman綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，而男性缺失型患者的子代有50%發(fā)生PWS的風(fēng)險(xiǎn)，故一般不建議PWS患者生育。2022年07月01日1808
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毛曉健主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 遺傳內(nèi)分泌科 普拉德-威利綜合征（Prader-Willi 綜合征，小胖威利綜合征）是15號染色體病變所導(dǎo)致的一種罕見的遺傳性疾病，會引起新生兒皮膚白皙、哭聲低、肌張力低下、喂養(yǎng)困難，會引起患兒精神運(yùn)動發(fā)育遲緩、性腺發(fā)育異常，會引起兒童反復(fù)發(fā)熱、呼吸道感染，接近1歲或之后會饑餓多食、肥胖、打鼾，甚至早期發(fā)展成糖尿病、睡眠呼吸暫停等。普拉德-威利綜合征一旦確診，如果無治療禁忌，建議進(jìn)行包括生長激素在內(nèi)的綜合治療，保障患兒盡量健康成長、盡量做到生活自理、融入社會。2022年12月28日1067
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 低促（IHH）案例： 患者男性，張某，21歲，由父母陪同就診，完成看不出張某是一個(gè)21歲的小伙子，一臉稚嫩，身高160cm不到，正常14歲少兒體型體態(tài)，聲調(diào)尖銳，查體：無明顯第二性征（無腋毛、陰毛生長，無喉結(jié)，小陰莖，睪丸偏?。?，患者自訴無陰莖勃起、晨勃，無射精、遺精行為，沒有性欲，患者母親在旁痛哭流涕不能言語。患者父親自訴之前以為自己兒子發(fā)育比較晚，就沒當(dāng)回事，延誤了治療，害了孩子一輩子，已經(jīng)確診為低促（IHH），無法完成手淫取精，無法評估生育功能，此次就診目的：尋求治療方案，關(guān)鍵是是否能恢復(fù)部分男性功能。 陳善聞副主任醫(yī)師回答：‘低促’全稱為‘特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退(IHH)’，目前我院采取垂體激素輸液泵治療低促，療效顯著，使患者恢復(fù)男性功能，同時(shí)也有生育可能，為IHH患者帶來新的希望，請看下面的詳細(xì)病情解析及治療方案選擇。 現(xiàn)代社會由于環(huán)境和飲食習(xí)慣的影響等，人們的發(fā)病概率越來越大。近年來，性腺發(fā)育異常疾病的發(fā)病率不斷升高，以特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH) 最為多見，男女比率為5:1。由于無青春期啟動，第二性征不能發(fā)育，致不孕不育，已經(jīng)成年的男性卻還是小孩的樣子。性激素的長期缺乏還可導(dǎo)致其他內(nèi)分泌代謝的異常，如骨質(zhì)疏松、代謝綜合癥、有引發(fā)心血管疾病的潛在危險(xiǎn)。 1、正常青春期是如何啟動的？ 答：個(gè)體發(fā)育按年齡分期為：胚胎發(fā)育期、胎兒期、嬰兒期、幼兒期、學(xué)齡期和青春期。 青春期是指由兒童向成年人過渡的時(shí)期，女孩從11-12 歲至17-18 歲，男孩從13-14 歲至18-20 歲。區(qū)分青春期和兒童期的界限，就是性的成熟。對于男性來說，性成熟的標(biāo)志是射精，而女性就是月經(jīng)初潮。青春期的發(fā)育首先是以睡眠期下丘腦脈沖中釋放促性腺激素釋放激素(GnRH) 為標(biāo)志，周期約60-90 分鐘；隨著年齡增長，脈沖周期的次數(shù)逐漸增加，直至白天和夜晚均有規(guī)律的GnRH 脈沖峰出現(xiàn)，GnRH 的脈沖分泌刺激垂體以同樣的節(jié)律分泌促黃體生成素(LH) 和卵泡刺激素(FSH)，睪丸或卵巢在LH 的刺激下開始分泌性激素，生殖細(xì)胞在FSH 的刺激下也開始分化產(chǎn)生精子或成熟卵泡。青春期的生長發(fā)育在性激素作用下明顯加快，體重和身高的增長幅度加大，第二性征逐漸明顯，生殖器官迅速發(fā)育并趨向成熟。 2、IHH是一種什么樣的疾?。? 答：因先天性下丘腦GnRH神經(jīng)元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障礙，導(dǎo)致垂體分泌促性腺激素減少，進(jìn)而引起性腺功能不足，稱為特發(fā)性/孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Idiopathic /Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism, IHH），又稱為先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）。 臨床根據(jù)患者是否合并嗅覺障礙分為兩大類：有嗅覺受損者稱為卡爾曼綜合征（Kallmann syndrome，KS）；嗅覺正常者，稱為嗅覺正常的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(normosmic idiopathic HH，nIHH)。下丘腦或垂體病變導(dǎo)致GnRH 或FSH/LH 生成和分泌減少，導(dǎo)致青春期無法啟動，生殖系統(tǒng)始終停留在青春期前的狀態(tài)。青春期是一個(gè)人生長發(fā)育的黃金時(shí)期，它發(fā)育的好壞，直接決定了人們的生殖能力、最終身高、心理行為、機(jī)體壽命等重大問題。青春的花蕾本應(yīng)在這個(gè)年齡盡情綻放，然而有的孩子到了十七、八歲，身體仍如幼童般尚未發(fā)育，沒有乳房、喉結(jié)、腋毛、陰毛等明顯的第二性征。男性IHH 患者的LH 脈沖分泌異常有下列幾種方式：無脈沖分泌、脈沖幅度低、脈沖頻率不足，24 小時(shí)不足7 個(gè)脈沖、夜間出現(xiàn)脈沖分泌。 3、IHH 的發(fā)病原因是什么？ 答：IHH是一類較為常見的先天性遺傳性疾病，是因促性腺素釋放激素（GnRH）激素的合成、分泌或者作用缺陷，或GnRH神經(jīng)元遷移異常導(dǎo)致垂體促性腺激素即黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）分泌不足,繼而出現(xiàn)以青春期發(fā)育部分或完全缺失為主要特征的一種疾病。目前已明確20余種基因突變可導(dǎo)致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。有家族史患者，詳細(xì)分析其遺傳方式，可提示某些基因突變。例如，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主。若對患者進(jìn)行以上基因篩查，約1/3患者可找到突變基因。近年來每年發(fā)現(xiàn)1-2種IHH新致病基因。雖有研究提示，F(xiàn)GFR1突變患者可合并骨骼畸形和牙齒發(fā)育異常，PROKR2突變患者常伴隨超重或肥胖，KAL1和FGFR1突變患者易出現(xiàn)隱睪，但基因突變和臨床特點(diǎn)之間并非簡單的對應(yīng)關(guān)系。鑒于此，鼓勵(lì)有條件的醫(yī)療中心對IHH患者進(jìn)行致病基因篩查，積累更多臨床經(jīng)驗(yàn)，增加對疾病的認(rèn)識。 4、什么是卡爾曼氏綜合征？ 答：卡爾曼氏綜合征(Kallmann's syndrome) 是由先天性下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH) 分泌缺乏導(dǎo)致的下丘腦性性腺發(fā)育障礙，伴嗅覺喪失（或功能減退）和其他先天性畸形，又稱為嗅覺喪失一性發(fā)育不全綜合征(anosmia-infantilism syndrome) 或性幼稚嗅覺喪失綜合征。Kallmann 綜合征的病因可分為自發(fā)性和遺傳性兩種，有常染色體顯性、常染色體隱性或X 染色體隱性遺傳等三種遺傳方式。 5、IHH 或卡爾曼氏綜合征有哪些危害？ 答：由于青春期無法啟動，男性患者的雄激素水平低下，少精或無精，女性患者的雌孕激素水平低下，無排卵，無月經(jīng)周期。由于第二性征不能發(fā)育，最終導(dǎo)致不孕不育；除此之外，由于性激素的長期缺乏導(dǎo)致其它內(nèi)分泌代謝異常：鈣吸收不良、骨質(zhì)疏松；糖脂代謝異常，胰島素抵抗、糖尿??；高脂血癥、高血壓等，有引發(fā)心血管疾病的潛在危險(xiǎn)。另外，由于患者的青春期比同齡人晚，第二性征缺乏，易導(dǎo)致患者一定程度上的孤獨(dú)、自卑、性情暴躁等心理問題。 6、IHH的治療目前IHH需通過長期用藥替代治療，以維持第二性征與身體內(nèi)激素穩(wěn)態(tài)，提高生活質(zhì)量。主要有3種治療方案，根據(jù)患者的年齡、身體情況和不同需求而謹(jǐn)慎選擇治療方案，3種治療方案之間可以相互切換。 方法一：男性：睪酮替代治療 IHH確診后若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睪酮注射劑125mg肌注1/月。6個(gè)月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睪酮注射劑250mg肌注1/月；此方案逐漸增加睪酮劑量，模擬正常青春發(fā)育過程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過快導(dǎo)致痛性勃起。 小于18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1~2/日，3個(gè)月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。 口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進(jìn)食富含脂肪的食物，有助于藥物吸收。 十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌肉注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達(dá)一個(gè)月時(shí)間。 療效：用藥6個(gè)月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2-3年后可接近正常成年男性化水平。 隨訪：起始2年，2-3個(gè)月隨訪一次，監(jiān)測第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲和PSA、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進(jìn)行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。 此治療方案相當(dāng)于代替睪丸的工作，治療費(fèi)用平均幾百元／月。 方法二：HCG/HMG聯(lián)合治療（1）適用人群：有生育需求的IHH患者。（2）原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。（3）劑量和方案：先肌注HCG 2000～3000IU，每周2次，共3個(gè)月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500 ng/dl；然后添加肌注HMG 75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進(jìn)行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。（4）隨訪：間隔2-3個(gè)月隨訪一次，需監(jiān)測血睪酮和HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價(jià)格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。（5）療效預(yù)測因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度，是預(yù)測精子生成最重要指標(biāo)。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效；（6）療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進(jìn)行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療；（7）其他：有文獻(xiàn)提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當(dāng)有大量精子生成時(shí)，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時(shí)間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機(jī)會；如精液中未檢測到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無再次生育計(jì)劃，可切換到睪酮替代治療方案； 此治療方案相當(dāng)于代替腦垂體的工作，治療費(fèi)用平均幾百元／月。 方法三：垂體激素輸液泵（推薦★★★★★） （1）適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。（2）原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。（3）起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。（4）生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。脈沖式GnRH生精療效優(yōu)于HCG/HMG治療。 目前國內(nèi)限于GNRH脈沖泵，這種方法適合大部分垂體能正常工作的患者。相當(dāng)于隨身攜帶一個(gè)小型自動輸液器。較為理想和符合性腺軸工作原理的治療，它采用GnRH脈沖式注射泵皮下注射，可刺激垂體釋放FSH、LH，進(jìn)而刺激睪丸發(fā)育，分泌雄激素和產(chǎn)生精子。優(yōu)點(diǎn)是最接近常人的內(nèi)分泌規(guī)律。缺點(diǎn)是肚子上一直掛著個(gè)針頭和泵，還要經(jīng)常換藥、材料，并且GNRH脈沖泵在國內(nèi)價(jià)格3.5萬，每個(gè)月還要接近1000元的費(fèi)用。 無論哪種治療方法都是按照下丘腦→腦垂體→性腺/器官的性腺軸工作原理去進(jìn)行的。IHH的治療是終生的，切勿急躁，且每個(gè)人的療效都不盡相同?？梢哉f一百個(gè)病友，一百個(gè)療效。有的病友剛治療幾天就有感覺，有的需要要幾十天、幾個(gè)月，甚至更長；有的打了幾針HCG就變聲了，有的需要幾個(gè)月，有的人治療后長了胡子，有的則不會長。 無數(shù)個(gè)人就有無數(shù)個(gè)差異，無數(shù)種治療效果，造成差異的原因很多：1、治療時(shí)年齡差距，2、藥物敏感度，3、治療前性征程度差異，4、用藥量與用藥類型，5、遺傳或個(gè)體的體質(zhì)差異等等。 不同的病友要根據(jù)自身不同的身體差異選擇適合自己的治療方法，不要盲目聽從。最好的未必是最適合的，但是最適合的就是我們最需要的！ 7、什么是垂體激素輸液泵？ 答：垂體激素輸液泵，是利用微量輸注技術(shù)，模擬人體下丘腦的GnRH脈沖分泌，皮下持續(xù)脈沖輸注戈那瑞林藥液，以刺激腦垂體分泌FSH/LH，從而使患者恢復(fù)正常的生理調(diào)節(jié)機(jī)能，因此也被稱為“ 人工下丘腦”。與傳統(tǒng)的“雙促”療法相比，脈沖式GnRH泵治療更容易使睪丸體積增大、生精時(shí)間縮短，且免除了患者長期肌肉注射針劑的痛苦，是最接近于生理狀態(tài)的治療方法，給卡爾曼綜合征患者帶來了福音。垂體激素輸液泵有4 個(gè)部分構(gòu)成：含微電子芯片的人工智能控制系統(tǒng)、電池驅(qū)動的機(jī)械泵系統(tǒng)、儲藥器和與之相連的輸液管和皮下輸注裝置。輸注管前端的皮下輸注裝置是一個(gè)細(xì)小的針，一般植入在患者腹部的皮下。 8、為什么垂體激素輸液泵可以治療IHH? 答：垂體激素輸液泵是模擬人體下丘腦脈沖釋放GnRH，通過皮下輸液器與人體相連，將戈那瑞林藥液以60-90 分鐘的脈沖周期輸注入皮下，脈沖輸注劑量初始一般定為10μg。 因泵能定時(shí)定量地將外源性GnRH 類似物脈沖式輸入皮下，且其脈沖頻率和幅度是可以調(diào)節(jié)的，這完全模擬了GnRH 的脈沖釋放，從而模擬了正常青春發(fā)育的過程，使IHH 患者第二性征發(fā)育，并獲得生育能力。 根據(jù)中華內(nèi)分泌代謝雜志《微量輸液泵脈沖輸注戈那瑞林治療特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥》中指出GnRH 脈沖輸注是最理想、最符合下丘腦一垂體一性腺軸生理調(diào)節(jié)機(jī)制的治療方法。 9、垂體激素輸液泵有什么特點(diǎn)？ 1）脈沖輸注，定時(shí)定量微電腦控制定時(shí)定量的進(jìn)行輸注，并可以個(gè)體化調(diào)整輸注的時(shí)間和劑量； 2）劑量精準(zhǔn)，輸注迅捷輸注精度誤差不大干±5%，在動作時(shí)刻快速準(zhǔn)確的完成輸注，滿足藥物的特性要求。 3）操作簡單，攜帶方便操作菜單簡潔清晰，便于閱讀和掌握，且泵具有體積小，隱秘性高，攜帶方便的特點(diǎn)。 4）人性設(shè)計(jì)，安全可靠泵具有安全自檢和鳴笛報(bào)警功能，每秒鐘自檢一次，且特殊設(shè)計(jì)使患者在運(yùn)動或沐浴等特殊情況下方便使用。 10、垂體激素輸液泵使用什么藥物？答：國產(chǎn)GnRH 類似物戈那瑞林作為垂體興奮試驗(yàn)的激發(fā)用藥廣泛應(yīng)用于臨床。它是一種人工合成的十肽的促黃體生成素釋放激素(LHRH)，具有類似于GnRH 的作用，可以刺激垂體LH 和FSH 的釋放。經(jīng)過20 余年的臨床應(yīng)用，在IHH 以及不孕不育促排卵治療方面已積累較多的經(jīng)驗(yàn)，并已證實(shí)其安全、有效、且價(jià)格低廉，正是治療IHH 的理想藥物。垂體激素輸液泵的使用藥物、劑量、濃度和脈沖頻率等，必須由醫(yī)生根據(jù)治療方案進(jìn)行調(diào)整使用。 11、IHH 或卡爾曼式綜合征的治療目標(biāo)是什么？ 1) 恢復(fù)性功能，改善性欲，提高性生活質(zhì)量和樂趣 2) 促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育 3) 提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松 4) 改善成人生長激素缺乏 5) 降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能 6) 恢復(fù)生育能力 12、垂體激素輸液泵治療的目的和達(dá)到的效果： （1）精子生成或排卵； （2）妊娠或生育； （3）第二性征發(fā)育（恢復(fù)性功能、睪丸或卵巢體積恢復(fù)正常、性欲改善、身高、體重和骨密度正常、糖脂代謝變化恢復(fù)正常）； （4）治療3-7天后，LH和FSH水平迅速提高，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應(yīng)的脈沖波動。 （5）治療12周后，青春期開始啟動（即LH/FSH>0.7），垂體規(guī)律釋放LH/FSH脈沖，性腺發(fā)育，性激素水平升高到正常水平，第二性征出現(xiàn)變化。女性患者出現(xiàn)月經(jīng)初潮。 （6）治療24周后，男性睪丸增大、陰莖增長增粗，晨勃次數(shù)、勃起頻率均明顯增加，性欲明顯改善；女性保持規(guī)律的月經(jīng)周期，有排卵和黃體生成，患者受孕。 （7）治療48周后，男性有精液和精子產(chǎn)生，患者配偶受孕，生育健康活嬰。 13、是不是不管用泵治療還是HCG/HMG治療，都可能有遺傳的風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)概率多大？ 答: IHH是一種遺傳異質(zhì)性的疾病，一旦患者致病基因診斷明確，可粗略推測子代患病風(fēng)險(xiǎn)。KAL1為X染色體連鎖隱性遺傳；FGFR1和PROKR2為常染色體顯性遺傳。大部分患者致病基因診斷并不明確。即使相同基因突變，性腺軸功能也可存在很大差異。由于基因型和臨床表型之間的復(fù)雜關(guān)系，目前尚難以準(zhǔn)確評估子代致病的風(fēng)險(xiǎn)。IHH或Kallmann綜合征都有遺傳的風(fēng)險(xiǎn)，與用何種治療方案無關(guān)，目前尚無風(fēng)險(xiǎn)概率的統(tǒng)計(jì)報(bào)道。在IHH或Kallmann綜合征患者（或其妻子）懷孕時(shí)，可行羊水穿刺，獲取胎兒DNA進(jìn)行檢測，比對是否存在報(bào)道的缺陷基因，以協(xié)助判斷胎兒是否可能亦患病，但此項(xiàng)目至今臨床未常規(guī)開展，也并不能查出未知的致病基因。 14、治療中，需要定期復(fù)查嗎？如何進(jìn)行療效評價(jià)？ 答：治療中，患者應(yīng)保持與醫(yī)生的聯(lián)系，定期隨訪，按醫(yī)囑使用或調(diào)整用量。醫(yī)生將根據(jù)隨訪的情況，從以下幾方面進(jìn)行療效評價(jià)： 1）LH 和FSH 水平，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應(yīng)的脈沖波動： 2）青春期是否開始啟動（即LH/FSH>0.7），性腺發(fā)育，性激素水平升高，性征出現(xiàn)變化等情況： 3）男性睪丸、陰莖變化，晨勃次數(shù)、勃起頻率，精液和精子產(chǎn)生等： 4）一般6-9 個(gè)月，患者可以從自身第二性征的改變看到明顯療效。 15、低促性腺激素性性腺功能減退癥可以治愈嗎？約3%-20%的患者在長期治療過程中，下丘腦-垂體-性腺軸功能可自主恢復(fù)到正常，稱為逆轉(zhuǎn)。臨床表現(xiàn)為內(nèi)源性促性腺激素水平逐漸升高，睪丸體積逐漸增大，并自主產(chǎn)生睪酮和精子。診斷時(shí)，基礎(chǔ)狀態(tài)或曲普瑞林興奮試驗(yàn)中較高的LH水平，基礎(chǔ)睪丸體積相對較大，是將來性腺軸功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)的重要指標(biāo)。因此在治療過程中，必須監(jiān)測睪丸體積和促性腺激素水平變化。對內(nèi)源性LH≥1IU/L患者，應(yīng)間斷停藥觀察自主性性腺軸功能是否啟動，必要時(shí)重復(fù)曲普瑞林興奮試驗(yàn)評價(jià)下丘腦-垂體-性腺軸功能狀態(tài)。在生育方面，我們通過促性腺激素誘導(dǎo)精子發(fā)生等綜合治療方法，成功治療了多例低促性腺激素性腺功能減退癥男性無精癥患者，使他們獲得了接近正常男性的精液指標(biāo)，在改進(jìn)性生活方式的情況下，該類患者完全能夠自然生育自己的后代。這無疑是廣大低促性腺激素性腺功能減退癥男性不育患者的福音，希望廣大患者面對疾病不要失去信心。 16、什么是GnRH 興奮試驗(yàn)？ 答：GnRH 興奮試驗(yàn)也叫垂體興奮試驗(yàn)，通過給受試者注射外源性GnRH 后，在不同時(shí)間取血測定LH 和FSH 含量，以了解垂體功能的試驗(yàn)。測試方法通常是在禁食過夜后，在30 秒內(nèi)一次性靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于0、25、45、90 和180 分鐘采血測定FSH、LH。 興奮試驗(yàn)：戈那瑞林興奮試驗(yàn)：禁食過夜后在30s內(nèi)靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于0min、25min、45min、90min、180min采血測定FSH、LH。在男性， 60min LH≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動或青春發(fā)育延遲。 結(jié)果：（1）正常反應(yīng)：靜脈注射GnRH后，LH比基值升高2~3倍，高峰值出現(xiàn)在15~30分鐘（2）過度反應(yīng)：高峰值比基值升高5倍以上（3）延遲反應(yīng)：高峰出現(xiàn)時(shí)間遲于正常反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間（4）無反應(yīng)或低弱反應(yīng)：LH值無明確變化，一直處于低水平或稍有上升（不足2倍），F(xiàn)SH變化更小 垂體激素輸液泵治療入組條件：LH大于基礎(chǔ)值3倍以上，且＞1mIU/ml；FSH大于基礎(chǔ)值2倍，且＞1mIU/ml17、裝垂體激素輸液泵需要做手術(shù)嗎？ 答：不需要。只需要將一個(gè)細(xì)小的針頭植入皮下，整個(gè)過程瞬間完成。在醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下，很快就能掌握植入技巧并學(xué)會如何使用垂體激素輸液。 18、垂體激素輸液泵的輸注部位如何選擇？ 答：腹部是首選部位，這個(gè)部位操作簡便，且吸收穩(wěn)定。你也可以選擇臀部上、大腿外側(cè)以及上臂外側(cè)等部位。注意：- 避開肚臍周圍2-3cm- 距離疤痕至少3cm- 避開腹白線- 避開腰帶周圍及經(jīng)常受到摩擦的部位- 避開肌肉組織及皮下脂肪不夠豐富的地方 19、佩戴泵，是否會顯得很怪異？會影響日常生活嗎？ 答：不會。事實(shí)上，泵看上去更像一個(gè)小型的手機(jī)，像現(xiàn)在常用的隨身電子產(chǎn)品一樣，佩戴激素輸液泵就象攜帶手機(jī)、MP4 等，別人很難分辨出來。您可以將泵隱藏在衣內(nèi)，也可以放入口袋，不易被人發(fā)覺。佩戴泵一點(diǎn)也不會影響日常生活，您可以如常讀書工作休息，包括沐浴和運(yùn)動。 20、我怎樣佩帶垂體激素輸液泵呢？攜帶方便嗎？ 答：你可以把它戴在腰上或放在口袋里，睡覺時(shí)別在睡衣上或放在枕頭邊。我們提供各種配件，方便地實(shí)現(xiàn)你的佩帶需求。如下圖所示，你可以根據(jù)自己所穿的衣服，靈活地將垂體激素輸液泵佩帶在身上。 21、戴泵有風(fēng)險(xiǎn)嗎？ 答：垂體激素輸液泵內(nèi)置的瑞士超微螺旋馬達(dá)、雙CPU雙控制安全系統(tǒng)、每日自檢萬次系統(tǒng)和鳴笛報(bào)警裝置，都保證了泵的輸注精度和安全可靠，不會對人體造成傷害。 22、佩帶垂體激素輸液泵后，要洗澡和運(yùn)動時(shí)怎么辦? 答：在游泳、劇烈運(yùn)動，做X光或CT檢查的時(shí)候，要暫時(shí)斷開泵?；瘌P凰垂體激素輸液泵的輸注器上帶有快速分離器，只要輕輕一擰就可以很方便地將泵和身體分離。洗完澡后又可很方便地重新連接上。 23、睡覺時(shí)泵放在哪里？ 答：a)將泵放在枕頭下或枕頭邊；b)將泵放在專用的腹帶里，固定在腰上。 24、治療期間還有哪些要注意的？ 答：適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，均衡飲食，多吃低脂高蛋白食物，補(bǔ)充鋅、鈣和維生素D，擺脫心理障礙，保持身心健康。2019年07月25日11971
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葛秀英主任醫(yī)師 臨沂市婦幼保健院 兒科 有這樣一群長不高的孩子，表面看來與常人無異，他們風(fēng)卷殘?jiān)频某韵嘧尲议L苦惱不已。他們有一樣的名字：普瑞德-威利綜合征 什么是普瑞德-威利綜合征？ 普拉德-威利綜合征（Prader-Willi綜合征，簡稱PWS，俗稱小胖威利）是一種與基因組印跡相關(guān)的遺傳性疾病，是由于父源性染色體15q11-q13基因缺失所致。 該疾病在病程不同時(shí)期有著不同的癥狀與體征。在新生兒期，患兒會出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長緩慢等癥狀；自2歲左右起，則會陸續(xù)出現(xiàn)過度攝食從而導(dǎo)致嚴(yán)重肥胖、生長落后以及代謝紊亂，如高發(fā)糖尿病。此外，亦可出現(xiàn)行為方式上的異常。 普瑞德-威利綜合征如何治療？ 2015年，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組發(fā)表了《中國Prader-Willi綜合征診治專家共識（2015）》，規(guī)范了這一疾病的診斷和治療，并提出了有效的指導(dǎo)意見。 Prader-Willi綜合征的治療是多方面、涉及多個(gè)科室相互協(xié)作的長期綜合性治療。針對不同時(shí)期的臨床癥狀與體征，需要有相應(yīng)的治療方法 1、病程早期 主要采取合理喂養(yǎng)，使用例如鼻管、胃管等特殊喂養(yǎng)方式以保證患兒攝取足夠的能量與熱量。 2、過度攝食期 ①限制能量攝入 家長要切斷PWS患兒得到額外食物的途徑，如廚房、冰箱、商店、親戚家、朋友家、美食廣場、商店提供免費(fèi)食物機(jī)會等。大多數(shù)PWS患兒控制不住食欲，會一直覺得餓，不斷想繼續(xù)進(jìn)食，可能會吃剩飯，甚至從垃圾桶找吃的。 PWS患兒可以吃各種類型的食物，但必須根據(jù)他們的不同年齡段的身體需求合理限制能量攝入，每日固定的能量攝入限制會促進(jìn)PWS患兒更好的適應(yīng)飲食結(jié)構(gòu)。此外，一旦設(shè)立能量限制，就要堅(jiān)持到底，不要因?yàn)橐粫r(shí)心軟而放松限制，這是非常重要的。這不僅能保持健康的體重，也避免了過度進(jìn)食可能導(dǎo)致的嚴(yán)重消化系統(tǒng)問題以及肥胖相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生。 ②養(yǎng)成運(yùn)動的好習(xí)慣 和熱量攝入限制一樣， PWS患兒需要定期有效的鍛煉。PWS患兒身體成分中的脂肪較多而肌肉較少，肌肉力量弱，降低了關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性和骨強(qiáng)度。但對于PWS患兒來說，運(yùn)動是控制體重、提供心肺功能、提高肌肉力量和關(guān)節(jié)穩(wěn)定性、促進(jìn)骨骼健康、改善心理健康和預(yù)防糖尿病的關(guān)鍵。運(yùn)動還能使他們從食物分心，培養(yǎng)良好情緒，增強(qiáng)自尊和改善行為。 3、特殊治療期 美國FDA于2002年批準(zhǔn)生長激素可用于Prader-Willi綜合征的治療，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組組長、武漢同濟(jì)醫(yī)院兒科主任羅小平教授在特殊治療方面建議采用生長激素治療方式。根據(jù)我國共識，若未出現(xiàn)明顯禁忌癥，宜在患兒2歲前使用生長激素。一方面，早期使用一定劑量的生長激素，可有利于患兒身高的改善；另一方面，生長激素可改善患兒代謝狀況，避免嚴(yán)重肥胖及心血管功能障礙等的發(fā)生。 此外，由于過度肥胖可引起患兒睡眠呼吸暫停從而在夜間導(dǎo)致猝死，臨床上需對部分患兒進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測。此外，對于出現(xiàn)性發(fā)育障礙、隱睪、甲狀腺功能低下或腎上腺素低下的患兒也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)措施。 普瑞德-威利綜合征能在孕期監(jiān)測嗎？ 從我國的診斷指南及國外的研究進(jìn)展中可知，Prader-Willi綜合征的胎兒在妊娠期間會產(chǎn)生一系列典型的表現(xiàn)，如胎動減少、羊水過多、胎兒生長不對稱及宮內(nèi)生長遲緩。因此，根據(jù)上述表現(xiàn)，可高度懷疑胎兒Prader-Willi綜合征。應(yīng)行羊水穿刺來進(jìn)一步進(jìn)行遺傳學(xué)基因檢測加以確診。2017年08月08日3436
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申剛醫(yī)生的科普號
申剛 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心
血管瘤及介入血管中心
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