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侯雙興主任醫(yī)師 上海市養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 老年癡呆癥的危險(xiǎn)因素2020年，《柳葉刀》委員會(huì)曾提出與癡呆發(fā)生潛在相關(guān)的12個(gè)因素，分別為??教育程度、??聽(tīng)力損失、??創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）、??高血壓、??飲酒、??肥胖、??吸煙、??抑郁、??孤獨(dú)、??缺乏鍛煉、??糖尿病和??空氣污染。此外，兩大遺傳因素，包括：??阿爾茨海默病家族史、??高風(fēng)險(xiǎn)基因APOEe4/e4也與癡呆的發(fā)生密切相關(guān)。但尚不明確這些風(fēng)險(xiǎn)因素在不同類(lèi)型癡呆中的作用是否一致，以及不同風(fēng)險(xiǎn)因素之間本身存在的關(guān)聯(lián)作用（如肥胖與糖尿病）是否會(huì)影響癡呆風(fēng)險(xiǎn)？近日，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員對(duì)上述14種不同風(fēng)險(xiǎn)因素和癡呆的關(guān)聯(lián)差異性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)：??TBI、??APOEe4/e4基因、??高血壓、??抑郁癥、??教育程度低這5個(gè)因素與癡呆結(jié)局存在穩(wěn)定的相關(guān)性；不同風(fēng)險(xiǎn)因素的影響在不同癡呆亞型中存在比值比（OddsRatio，OR）差異，其中不可改變風(fēng)險(xiǎn)因素（阿爾茨海默病家族史、高風(fēng)險(xiǎn)基因APOEe4/e4）差異最??；2024年06月20日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在神經(jīng)退行性過(guò)程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡(jiǎn)介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界約有5500萬(wàn)人受到癡呆癥的影響，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學(xué)習(xí)、注意力、計(jì)劃、動(dòng)機(jī)、語(yǔ)言處理、推理和思考等認(rèn)知能力的下降。它還會(huì)影響情緒，導(dǎo)致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見(jiàn)的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動(dòng)力學(xué)略有不同，但疾病之間有相當(dāng)大的重疊。確定每個(gè)患者的哪種疾病導(dǎo)致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個(gè)整體來(lái)處理。1.2阿爾茨海默病AD導(dǎo)致大約60-70%的癡呆病例。以腦實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見(jiàn)的遺傳危險(xiǎn)因素。它使雜合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍，使純合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約15倍。APOE是一種促進(jìn)細(xì)胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細(xì)胞功能，包括對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風(fēng)險(xiǎn)突變?cè)谛∧z質(zhì)細(xì)胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，這些功能對(duì)CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見(jiàn)突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計(jì)全球有850多萬(wàn)人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)改變?yōu)樘卣鞯倪\(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病是帕金森病的最常見(jiàn)病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失的結(jié)果。該過(guò)程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風(fēng)險(xiǎn)基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對(duì)免疫應(yīng)答很重要。因此，這些通路的突變可使個(gè)體對(duì)與感染相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)易感。例如，與野生型動(dòng)物相比，LRRK2基因中的PD風(fēng)險(xiǎn)突變p.G2019S導(dǎo)致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應(yīng)似乎是由于炎癥反應(yīng)增強(qiáng)所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門(mén)氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應(yīng)。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性變性為特征的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。它會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力和失去運(yùn)動(dòng)控制，當(dāng)它擴(kuò)散到呼吸肌時(shí)，會(huì)導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性反應(yīng)dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集常見(jiàn)。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴(kuò)增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見(jiàn)的基因突變。該基因參與許多細(xì)胞功能，包括溶酶體功能、應(yīng)激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機(jī)制來(lái)解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風(fēng)險(xiǎn)。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護(hù)細(xì)胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時(shí)由免疫細(xì)胞分泌。感染和對(duì)ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個(gè)體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導(dǎo)致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細(xì)胞的廢物清除。最后，宿主對(duì)病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應(yīng)可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細(xì)胞利用細(xì)胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強(qiáng)迫細(xì)胞死亡等手段來(lái)摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過(guò)度炎癥反應(yīng)之間沒(méi)有平衡，同樣的機(jī)制也會(huì)對(duì)附近的宿主細(xì)胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見(jiàn)的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬(wàn)人。以感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見(jiàn)的臨床過(guò)程包括交替出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復(fù)的時(shí)期。常見(jiàn)的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細(xì)胞和髓樣細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對(duì)宿主髓鞘生成細(xì)胞的自身免疫引起的。事實(shí)上，許多MS風(fēng)險(xiǎn)基因參與自身免疫，如人類(lèi)白細(xì)胞抗原ⅱ類(lèi)等位基因HLA-DBR115:01和白細(xì)胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認(rèn)為，現(xiàn)代社會(huì)中的過(guò)度衛(wèi)生會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞缺乏訓(xùn)練，從而導(dǎo)致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類(lèi)皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細(xì)胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會(huì)引起常見(jiàn)疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細(xì)胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見(jiàn)原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會(huì)受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險(xiǎn)因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀(jì)90年代末提出的，有報(bào)道在HSV-1陽(yáng)性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個(gè)體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報(bào)道了HSV-1陽(yáng)性APOEε4攜帶者的AD風(fēng)險(xiǎn)增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報(bào)道了AD、HSV-1和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是根據(jù)9個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來(lái)計(jì)算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒(méi)有增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險(xiǎn)因素(如APOEε4等位基因)增加AD風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍在研究中。然而，有人認(rèn)為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細(xì)胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)來(lái)源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類(lèi)器官中誘導(dǎo)AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達(dá)改變，促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達(dá)增加，以星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達(dá)增加和小膠質(zhì)細(xì)胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報(bào)道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來(lái)源的小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2通路，導(dǎo)致干擾素-β誘導(dǎo)受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導(dǎo)神經(jīng)病變的一個(gè)可能機(jī)制是通過(guò)病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開(kāi)放的，這意味著Aβ42-病毒復(fù)合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進(jìn)化而來(lái)，但在AD等情況下，這一過(guò)程可能對(duì)宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進(jìn)行了研究。一些研究報(bào)告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風(fēng)險(xiǎn)輕度增加(可檢測(cè)到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無(wú)關(guān)聯(lián)或負(fù)相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報(bào)道，在hiPSC來(lái)源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞增生和促炎細(xì)胞因子分泌，但未誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導(dǎo)了靜息HSV-1感染的重新激活，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導(dǎo)類(lèi)似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強(qiáng)的聯(lián)系已被確定。據(jù)報(bào)道，EBV感染后MS風(fēng)險(xiǎn)增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個(gè)體中，MS非常罕見(jiàn)。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過(guò)感染宿主B細(xì)胞，以及通過(guò)EBV核抗原1(EBNA1)對(duì)宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細(xì)胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無(wú)處不在(90%)，受影響的個(gè)體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險(xiǎn)因素HLA-DRB115:01可促進(jìn)EBV進(jìn)入宿主B細(xì)胞。生活方式因素，如吸煙，可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達(dá)，可能增加MS的風(fēng)險(xiǎn)。這種效應(yīng)取決于是否存在已知的MS保護(hù)性或風(fēng)險(xiǎn)突變。據(jù)報(bào)道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進(jìn)展。Linard等報(bào)道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風(fēng)險(xiǎn)(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過(guò)一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺(tái)灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊(duì)列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國(guó)34505例帶狀皰疹患者的隊(duì)列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時(shí)長(zhǎng)。Young-Xu等對(duì)87687名50歲以上的HSV陽(yáng)性美國(guó)退伍軍人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低與較低的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對(duì)任何特定皰疹病毒均無(wú)特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導(dǎo)。相反，Schnier等在一項(xiàng)對(duì)250萬(wàn)65歲以上人群進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低之間并無(wú)令人信服的關(guān)聯(lián)。在對(duì)來(lái)自威爾士、德國(guó)、蘇格蘭和丹麥的四個(gè)歐洲數(shù)據(jù)庫(kù)的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小的、異質(zhì)性的負(fù)面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時(shí)間相對(duì)較短:只有1-2周。事實(shí)上，在這些由數(shù)據(jù)庫(kù)驅(qū)動(dòng)的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時(shí)長(zhǎng)不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報(bào)告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時(shí)間超過(guò)1年可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時(shí)間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(jì)(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開(kāi)展更多研究來(lái)檢驗(yàn)較長(zhǎng)時(shí)間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學(xué)正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，目前正在評(píng)估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽(yáng)性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、?？虏《尽⒛c道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，因此在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱(chēng)脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會(huì)在急性疾病數(shù)十年后患上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類(lèi)似，因?yàn)樗怯赡X干和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失引起的，導(dǎo)致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時(shí)還有呼吸或吞咽問(wèn)題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通?？梢酝ㄟ^(guò)患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進(jìn)展和更廣泛的疲勞來(lái)區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對(duì)照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測(cè)到腸道病毒RNA。這些差異可以通過(guò)地理差異(法國(guó)、英國(guó)、日本的陽(yáng)性結(jié)果vs.美國(guó)和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機(jī)變異(除一項(xiàng)陽(yáng)性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個(gè))來(lái)解釋。有趣的是，Xue等報(bào)道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導(dǎo)致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達(dá)增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運(yùn)動(dòng)功能障礙開(kāi)始的時(shí)間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周?chē)枨识皇巧窠?jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過(guò)RT-qPCR檢測(cè)到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對(duì)CD4+輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復(fù)制周期殺死宿主細(xì)胞，導(dǎo)致宿主免疫細(xì)胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實(shí)上，HIV患者容易受到其他機(jī)會(huì)性感染，如念珠菌病、弓形蟲(chóng)病和細(xì)菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會(huì)出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)。許多癥狀類(lèi)似于癡呆，如學(xué)習(xí)、記憶、決策和集中注意力的困難?；颊哌€表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化、多核巨細(xì)胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險(xiǎn)因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學(xué)改變，如進(jìn)行性腦萎縮和小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動(dòng)。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復(fù)制。有趣的是，HIV陽(yáng)性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會(huì)比未接受治療的HIV患者有所升高。患有HIV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認(rèn)知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見(jiàn)到。這些結(jié)果表明，HIV會(huì)干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過(guò)程在HAD患者中可能更為明顯。抗病毒療法后CSF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復(fù)，但這還不足以恢復(fù)認(rèn)知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見(jiàn))。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應(yīng)、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機(jī)制聯(lián)系尚不明確?？傮w而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報(bào)道稱(chēng)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對(duì)于其他原因無(wú)法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進(jìn)行HIV檢測(cè)。一些病例研究也報(bào)告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。然而，這一機(jī)制可能是間接的，因?yàn)镠IV特異性地針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞，而不是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風(fēng)險(xiǎn)高的患者中應(yīng)考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報(bào)道，在HIV陽(yáng)性個(gè)體中，MS的風(fēng)險(xiǎn)降低，復(fù)發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風(fēng)險(xiǎn)的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細(xì)胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細(xì)胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，結(jié)果是多變的，無(wú)法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見(jiàn)，并且可以持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間(長(zhǎng)新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項(xiàng)研究)，22%的人出現(xiàn)認(rèn)知障礙(包括43項(xiàng)研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測(cè)到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見(jiàn)。這引發(fā)了人們的疑問(wèn):SARS-CoV-2是否會(huì)感染大腦，COVID-19大流行是否會(huì)增加未來(lái)神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認(rèn)知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險(xiǎn)因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個(gè)問(wèn)題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到病毒成分(選擇病例時(shí)未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細(xì)胞來(lái)源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細(xì)胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學(xué)體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學(xué)征象，如星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的報(bào)道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過(guò)程都與AD有關(guān)。甚至有報(bào)道稱(chēng)SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標(biāo)志。綜上所述，SARS-CoV-2確實(shí)顯示出有導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細(xì)胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導(dǎo)，而不是通過(guò)直接感染引起的。Matschke等人認(rèn)為，他們觀察到的組織病理學(xué)改變的嚴(yán)重程度與CNS中病毒顆粒的存在無(wú)關(guān)，這表明外周炎癥過(guò)程足以引起CNS病理。類(lèi)似地，K?ufer等報(bào)道，即使沒(méi)有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導(dǎo)致倉(cāng)鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞增生、tau蛋白過(guò)度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對(duì)長(zhǎng)期COVID-19("長(zhǎng)新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無(wú)法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實(shí)上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補(bǔ)充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識(shí)別易感人群，并針對(duì)那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻(xiàn)Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y2024年06月08日1938
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 NatCommun丨哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)揭示神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變機(jī)制2024年3月25日，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院NilsC.Gassen團(tuán)隊(duì)在Naturecommunications發(fā)表了“SKA2regulatedhyperactivesecretoryautophagydrivesneuroinflammationinducedneurodegeneration”，揭示了SKA2調(diào)節(jié)過(guò)度活躍的分泌自噬驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變。高水平的促炎細(xì)胞因子可誘導(dǎo)神經(jīng)毒性并催化炎癥驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)退行性變，但小膠質(zhì)細(xì)胞的具體釋放機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，分泌性自噬（SA）是一種用于分泌貨物囊泡的非裂解性自噬方式，通過(guò)SKA2和FKBP5信號(hào)通路調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變。SKA2通過(guò)抑制FKBP5的功能來(lái)抑制SA依賴(lài)的IL-1β的釋放。雄性小鼠海馬Ska2基因敲低導(dǎo)致SA過(guò)度激活，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)炎癥、隨后的神經(jīng)退行性變和6周海馬完全萎縮。SA的過(guò)度激活增加了IL-1β的釋放，導(dǎo)致炎癥前饋惡性循環(huán)，包括NLRP3炎癥小體的激活和GasderminD介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。SA在阿爾茨海默病中被過(guò)度激活，總的來(lái)說(shuō)，SKA2調(diào)節(jié)的過(guò)度活躍的SA促進(jìn)了神經(jīng)炎癥，并與阿爾茨海默癥有關(guān)。圖一?SA的激活增加了體內(nèi)外貨物囊泡蛋白的釋放IL-1β是一種成熟的通過(guò)SA釋放的貨物囊泡蛋白，作者操縱SIM-A9細(xì)胞系中的Ska2表達(dá)研究SKA2是否改變IL-1β的分泌，并使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)分析了上清液。轉(zhuǎn)染24小時(shí)后，Ska2KD顯著增加了IL-1β的釋放。此外，過(guò)表達(dá)Ska2導(dǎo)致IL-1β釋放減少，而過(guò)表達(dá)Fkbp5導(dǎo)致的效果則相反。過(guò)表達(dá)Ska2能夠逆轉(zhuǎn)過(guò)表達(dá)Fkbp5誘導(dǎo)的IL-1β釋放的增加。綜上所述，SKA2和FKBP5在SA的最后一步中發(fā)揮了不同的作用。FKBP5?增強(qiáng)RQ-SNARE復(fù)合物的形成以及隨后的IL-1β釋放，而SKA2則將其減少。為了探究SA?貨物囊泡蛋白的分泌依賴(lài)于體內(nèi)自噬機(jī)制，在注射了早期自噬抑制劑的C57Bl/6NCrl小鼠中使用體內(nèi)微透析評(píng)估了mPFC中?IL-1β。?在基線條件下以及在急性和強(qiáng)烈的足部電擊應(yīng)激后收集微透析液，目的是增強(qiáng)?IL-1β?的釋放。急性應(yīng)激增加了體內(nèi)SA的活性和隨后的GasderminD的釋放。在基線條件下，治療組間的IL-1β分泌沒(méi)有變化。相比之下，與對(duì)照組相比，用ULK1i處理的小鼠中，應(yīng)激誘導(dǎo)的IL-1β釋放明顯降低。急性應(yīng)激誘導(dǎo)了野生型小鼠的IL-1β分泌顯著增加，而這種效應(yīng)在Fkbp5KO小鼠中被減弱。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了對(duì)IL-1β分泌調(diào)節(jié)的體外發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)SA通路對(duì)大腦生理學(xué)的重要性和對(duì)神經(jīng)炎癥的潛在影響。圖二?SA的過(guò)度活躍導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的激活，神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變?yōu)榱烁玫乩斫釹A的相關(guān)性及其對(duì)腦生理的影響，作者利用病毒將C57Bl/6J小鼠海馬中Ska2進(jìn)行了敲減。Ska2的敲減誘導(dǎo)了明顯的神經(jīng)退行性變，Ska2?敲減后6周導(dǎo)致海馬完全萎縮。在Ska2敲減后的第2周和第4周，神經(jīng)元標(biāo)記物NeuN的表達(dá)減少和CA1厚度減少。使用IBA1的免疫組化顯示，在病毒介導(dǎo)的Ska2敲減2周后，海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，這種效應(yīng)在4周后更加明顯。此外，在Ska2敲減后的2周和4周，海馬中星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP的表達(dá)增加。由于海馬完全萎縮，在第6周時(shí)無(wú)法評(píng)估標(biāo)記物的表達(dá)。以上發(fā)現(xiàn)表明，海馬對(duì)SKA2的破壞導(dǎo)致了進(jìn)行性神經(jīng)炎癥和隨后的神經(jīng)退行性變，可能是通過(guò)SA通路的過(guò)度激活。圖三?海馬中的Ska2基因敲低會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙在Ska2?敲減后4周觀察到的嚴(yán)重的海馬萎縮導(dǎo)致了小鼠的空間記憶和新的物體識(shí)別記憶損傷。觀察到的認(rèn)知缺陷并不伴隨著一般運(yùn)動(dòng)活動(dòng)或焦慮相關(guān)行為的變化。這些發(fā)現(xiàn)表明，海馬中SKA2的破壞會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。圖四?在人類(lèi)阿爾茨海默病樣本中，分泌性自噬增加鑒于SA及其調(diào)節(jié)因子SKA2和FKBP5對(duì)小鼠腦功能的影響，作者進(jìn)一步探索這一分泌通路及其成分在人腦中的相關(guān)性。為了研究SKA2和FKBP5基因與表型性狀的關(guān)系，在全基因組關(guān)聯(lián)研究圖譜匯總統(tǒng)計(jì)中搜索了這些位點(diǎn)。全表型關(guān)聯(lián)研究將FKBP5位點(diǎn)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞百分比等免疫特征聯(lián)系起來(lái)。接下來(lái)，通過(guò)Co-Ip結(jié)果表明健康受試者死后組織的人類(lèi)PFC、杏仁核和海馬中SKA2與SNAP29存在關(guān)聯(lián)。形態(tài)學(xué)和共表達(dá)分析顯示，SKA2不僅在錐體神經(jīng)元中有表達(dá)，而且在小膠質(zhì)細(xì)胞中也有表達(dá)。此外，SKA2與SNAP29共定位于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。鑒于作者的數(shù)據(jù)表明SKA2在SA和神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變中起著關(guān)鍵作用，進(jìn)一步探究了過(guò)度激活的SA通路是否參與了AD的病理生理過(guò)程。與SKA2高表達(dá)的AD組相比，SKA2低表達(dá)組的NEK7與NLRP3的結(jié)合顯著增加，表明NLRP3炎癥小體激活增強(qiáng)。以上數(shù)據(jù)表明SA及其調(diào)節(jié)因子FKBP5和SKA2在小膠質(zhì)細(xì)胞和大腦功能中發(fā)揮了重要作用。結(jié)果提供了SA參與炎癥小體激活、神經(jīng)炎癥和AD的病理生理學(xué)的證據(jù)。綜上所述，本研究確定了SKA2是哺乳動(dòng)物大腦中SA的一個(gè)關(guān)鍵分子。強(qiáng)調(diào)了SA在調(diào)節(jié)炎癥小體激活和神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變中的重要作用，以及它在AD的病理生理學(xué)中的意義。文章來(lái)源https://doi.org/10.1038/s41467-024-46953-x2024年03月30日1099
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.抗膽堿活性藥物。人體是通過(guò)神經(jīng)來(lái)控制的，比如我們的手碰到熱的東西，就會(huì)馬上縮回來(lái)，這是因?yàn)槭稚系纳窠?jīng)發(fā)出信號(hào)，傳到大腦，大腦再發(fā)出指令，讓手動(dòng)起來(lái)。這個(gè)過(guò)程中，神經(jīng)之間是通過(guò)一種叫做神經(jīng)遞質(zhì)的東西來(lái)傳遞信號(hào)的，其中一種很重要的神經(jīng)遞質(zhì)叫做乙酰膽堿，它與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。如果缺乏乙酰膽堿，或者乙酰膽堿的活力不夠，就會(huì)記不住東西，注意力不集中。而抗膽堿活性藥，就是會(huì)讓乙酰膽堿的活力變低的藥。所以，吃了這種藥的人，通常會(huì)記憶力衰退或者癡呆。常見(jiàn)的抗膽堿活性藥有秋水仙堿、達(dá)菲納新、阿托品、普羅提林等。2.降膽固醇藥物。現(xiàn)在很多人吃得太好，膽固醇太高，就會(huì)得高血壓、高血脂等病。所以很多人就吃降膽固醇的藥，想要讓身體里的膽固醇變少。但是膽固醇其實(shí)也是有用的，它是神經(jīng)遞質(zhì)的原料之一，也是大腦的重要成分之一。如果膽固醇太少，神經(jīng)遞質(zhì)就會(huì)合成不出來(lái)，大腦也會(huì)受到影響，人的記憶力就會(huì)變差。所以，降膽固醇的藥也是會(huì)讓人記憶力衰退或者癡呆的。3.貝類(lèi)藥物。這種藥主要是用來(lái)治療焦慮、驚厥等病的，常見(jiàn)的貝類(lèi)藥有倍他樂(lè)克、心得安、鹽酸索塔洛爾制劑等。雖然這種藥對(duì)于焦慮、驚厥等病有好處，但是它會(huì)干擾大腦記憶過(guò)程中的重要信號(hào)，讓人記不住東西。所以，貝類(lèi)藥也是會(huì)讓人記憶力衰退或者癡呆的。4.助眠藥物。常見(jiàn)的助眠藥有安眠藥、褪黑素等。現(xiàn)在很多人睡不好，就吃助眠藥，想要睡得更香。但是這些藥會(huì)讓人體的神經(jīng)連接不正常，影響記憶活動(dòng)，如果長(zhǎng)期使用，甚至?xí)屔窠?jīng)連接和神經(jīng)細(xì)胞死掉，對(duì)記憶力造成永久的損傷。所以，助眠藥也是會(huì)讓人記憶力衰退或者癡呆的。2024年03月15日574
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 目前對(duì)誘發(fā)阿爾茲海默癥的原因尚不明確，但一般認(rèn)為與基因、生活方式、環(huán)境因素相關(guān)，這幾個(gè)因素會(huì)無(wú)形增加病變的風(fēng)險(xiǎn)。1、遺傳因素。研究發(fā)現(xiàn)，直系親屬內(nèi)有癡呆癥或重度精神病史的患者，那么你罹患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比普通人增加6~8倍。2、年齡因素。與阿爾茲海默癥發(fā)生有直接關(guān)系的tau蛋白會(huì)隨著年齡的增加而增加，年齡>85歲的老年人患病率高達(dá)20%。3、心腦血管疾病。高血壓、高膽固醇等心血管疾病會(huì)導(dǎo)致血管受損、血管功能衰退，進(jìn)而導(dǎo)致患者對(duì)周?chē)鷥?nèi)外環(huán)境的感知力下降，增加阿爾茲海默癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。4、飲食不當(dāng)。很多老年人存在飲食結(jié)構(gòu)不合理、營(yíng)養(yǎng)不均衡的問(wèn)題，這樣一來(lái)會(huì)導(dǎo)致大腦無(wú)法獲得充足的養(yǎng)分，出現(xiàn)功能性障礙、老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)自然也會(huì)增加。5、不良生活方式。吸煙飲酒、睡眠不足、缺乏鍛煉等均會(huì)增加阿爾茲海默癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如睡眠不足會(huì)讓腦內(nèi)的tau蛋白水平增加、大腦過(guò)勞，這會(huì)顯著增加患病的風(fēng)險(xiǎn)。2024年01月01日580
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.截止到2015年，我國(guó)已有超過(guò)700萬(wàn)名癡呆癥，居于世界首位，到了2030年，數(shù)字預(yù)估將會(huì)超1500萬(wàn)。2.老年癡呆的“官方名”為阿爾茨海默病，該病的病因尚未明確，是一種發(fā)生在老年和老年前期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行病變，發(fā)病年齡集中在60歲以上的老年人群。目前發(fā)現(xiàn)，老年癡呆患者腦內(nèi)主要有兩種病變：一是淀粉樣蛋白斑塊，斑塊對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接毒性，可破壞神經(jīng)遞質(zhì)；二是神經(jīng)元纖維纏結(jié)，可導(dǎo)致認(rèn)知功能損壞。4.生活中還有多種誘因會(huì)導(dǎo)致老年癡呆的發(fā)生，例如吸煙、睡眠不足、缺乏鍛煉、缺乏社交水平等，這些因素可影響大腦健康，從而誘發(fā)疾病發(fā)生。5.飲食對(duì)大腦健康也有很大影響。發(fā)表在"BMCMedicine"上的一項(xiàng)涉及6萬(wàn)多人的研究分析，來(lái)自英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)、愛(ài)丁堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)，歷經(jīng)9年的數(shù)據(jù)采集，結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，與不吃地中海飲食的人相比，地中海式飲食的人患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)降低23%。地中海飲食指的是指希臘、西班牙、法國(guó)和意大利南部等地區(qū)的飲食方式，主要以蔬菜水果、魚(yú)類(lèi)、五谷雜糧、豆類(lèi)和橄欖油為主，適量食用乳制品，并限制紅肉。6.一些不當(dāng)?shù)娘嬍沉?xí)慣，則會(huì)加速大腦的衰老。一是吃得太咸：鹽分超標(biāo)，對(duì)人體的血液運(yùn)暢也會(huì)有所影響，可誘發(fā)高血壓以及增加老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)。二是吃得太甜：長(zhǎng)期攝入過(guò)多糖，可引起血糖上升，而持續(xù)高血糖則會(huì)影響腦內(nèi)海馬體體積，對(duì)大腦皮層造成影響。三是吃得過(guò)油：國(guó)人飲食喜歡重油口味，麻辣燙、紅油火鍋、糖醋排骨、燒烤等，這類(lèi)食物油脂過(guò)多，經(jīng)常攝入可導(dǎo)致體內(nèi)脂肪、膽固醇含量增加，從而使血管老化，影響大腦健康。四是添加劑過(guò)多，有研究發(fā)現(xiàn)，攝入過(guò)量的鋁、鉛、錳等重金屬元素，可導(dǎo)致認(rèn)知障礙，影響大腦發(fā)育。這些重金屬元素多在于食品添加劑，如明礬油條，泡打粉等。2023年10月12日594
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冀永春副主任醫(yī)師 西安市第三醫(yī)院 心血管內(nèi)科 我剛把它整理完，我剛把它整理完這個(gè)關(guān)于失眠的這個(gè)藥物啊，你就看到了啊。 阿布唑侖是不是吃多了會(huì)老年癡呆啊，斯諾斯和阿布唑人通吃，這個(gè)是可以的啊，這個(gè)是可以的，因?yàn)槟莻€(gè)斯諾斯呀，它屬于第三代，它屬于助眠藥。 知道吧，斯諾斯屬于助眠藥。 這個(gè)阿夫唑侖呢，屬于第三代的，他抗焦慮。 他抗焦慮啊，不做人這個(gè)焦慮合并的這個(gè)非常好啊，這個(gè)臨床上比較實(shí)用一些。 呃，況且他對(duì)這種老年人這種認(rèn)知影響非常小，他不像這個(gè)呃地吸畔呀，這個(gè)老朗棋畔呀，包括這些溪畔類(lèi)的是那那那幾類(lèi)都不行，那幾類(lèi)的話，我感覺(jué)到這個(gè)這個(gè)這個(gè)這特別是那個(gè)安靜，那老年人成了安靜，那很不好。 它引起很多副反應(yīng)啊，反還能產(chǎn)生依賴(lài)。 你像這種斯諾斯呀，這個(gè)阿布唑倫啊，他這個(gè)很少能產(chǎn)生依賴(lài)啊，很少能產(chǎn)生依賴(lài)。 對(duì)對(duì)對(duì)。 我更能整理出來(lái)啊，這因?yàn)楝F(xiàn)在這個(gè)失眠的人太多了，你知道吧，剩下人太多了，所以說(shuō)要這個(gè)經(jīng)常有人問(wèn)我啊，這個(gè)關(guān)于這個(gè)失眠的藥物的一些服用，包括我們醫(yī)院里面年輕的醫(yī)生啊，他們對(duì)這方面都不是太了解，所以我今天嗯，剛好在平臺(tái)上一人啊，然后也整理了一下這這個(gè)公眾號(hào)啊。 大家可以到我那個(gè)公眾號(hào)里面啊，去看2023年09月24日32
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.年齡。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的報(bào)告顯示，癡呆癥的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增加而增加。年齡每增加6.3歲，癡呆癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加約1倍，60~64歲老年人癡呆癥的年發(fā)病率為0.39%、90歲以上的則會(huì)增加至10.48%。2.飲食習(xí)慣。發(fā)表在《日本健康社會(huì)服務(wù)人類(lèi)科學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究指出，飲食習(xí)慣與老年癡呆的發(fā)生之間存在很大關(guān)系。其中，長(zhǎng)期不吃早餐的人患病風(fēng)險(xiǎn)是其他受試者的4倍；習(xí)慣吃零食/不注重膳食搭配的人患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2.7倍。3.心腦血管疾病。罹患高血壓、高膽固醇等心血管疾病會(huì)導(dǎo)致血管功能受損、衰退，高膽固醇還可能會(huì)讓大腦神經(jīng)元內(nèi)的β淀粉狀蛋白大量產(chǎn)生，這些均會(huì)增加老年癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。4.教育水平和社交能力。人的大腦存在用進(jìn)廢退原則，一些教育水平低下、缺乏社交的人群，日常很少會(huì)使用大腦，大腦退化的速度也會(huì)更快，更容易患上老年癡呆。2023年08月23日387
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.隨著老齡化的不僅發(fā)展，我國(guó)阿爾茨海默病患者人數(shù)或會(huì)越來(lái)越多，2020年相關(guān)研究顯示，我國(guó)60歲以上人群中，有1507萬(wàn)例癡呆患者，當(dāng)中阿爾茨海默病人數(shù)高達(dá)983萬(wàn)例。但目前，醫(yī)學(xué)界尚未有治愈老年癡呆的方法，要想降低患病風(fēng)險(xiǎn)，盡早發(fā)現(xiàn)癥狀和積極預(yù)防才是關(guān)鍵。2.2021年，一項(xiàng)發(fā)表在《Neurology》雜志的研究表明，成年早期患心血管風(fēng)險(xiǎn)因素越高的人，晚年出現(xiàn)認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)也越高。3.該研究分析了15000多名受試者在不同年齡段心血管風(fēng)險(xiǎn)因素與認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián)。成年早期（20-49歲）BMI升高，收縮壓升高，空腹血糖異常，與晚年認(rèn)知障礙下降有關(guān)。中年（50-69歲）收縮壓升高，空腹血糖升高，與晚年認(rèn)知障礙有關(guān)。晚年（70-89歲），BMI升高，收縮壓升高，與晚年認(rèn)知障礙提升有關(guān)。4.因此在20-49歲年齡段的人，有體重指數(shù)升高、收縮壓升高和空腹血糖異常三個(gè)特征的人，晚年或更容易得老年癡呆。2023年08月06日665
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.劃分血型的主要方式是通過(guò)抗原的不同來(lái)進(jìn)行分類(lèi)——A型血的血紅細(xì)胞主要是A抗原，同理B血型是B抗原，AB型則兩種抗原都有，O血型則沒(méi)有表面抗原。而抗原的不同也代表著DNA的不同，人體的身體素質(zhì)也大有不同，換句話說(shuō)，器官和組織發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)也有所差異。也就是說(shuō)，血型可以預(yù)測(cè)健康情況是有一定依據(jù)的。2.那么血型和大腦衰老速度有沒(méi)有關(guān)系呢？哪一種血型的人群大腦衰老速度更快？3.研究證實(shí)AB血型人群大腦衰老速度更快。發(fā)表在美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)期刊雜志《JAMANeurology》的一項(xiàng)研究表明：AB血型出現(xiàn)思維和記憶問(wèn)題的概率比其他血型高82%，并推測(cè)AB血型可能更容易在晚年出現(xiàn)腦部疾病。造成這一后果的根源出在第8因子上。4.高水平的第8因子，與較高的認(rèn)知障礙和癡呆風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。AB血型人群體內(nèi)的第8因子濃度比其他血型人群的含量要高得多。第8因子濃度越高，血液循環(huán)不暢的程度越嚴(yán)重，大腦就更易缺血缺氧，進(jìn)而影響大腦功能，增加老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。5..O型血人群，患腦部疾病風(fēng)險(xiǎn)低。不同的血型會(huì)擁有不同的大腦灰質(zhì)含量。其中，O型血的人在貼近小腦的部分，擁有更多的腦灰質(zhì)?；屹|(zhì)越多，神經(jīng)聯(lián)系更強(qiáng)，記憶力也更好，患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。2023年05月27日583
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