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04月06日
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張奇山主任醫(yī)師 郴州市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 阿爾茲海默?。ˋlzheimer‘sDisease,AD）的早期診斷對延緩疾病進(jìn)展和改善生活質(zhì)量至關(guān)重要，尤其對于有遺傳家族史的高風(fēng)險(xiǎn)人群。以下從診斷方法、遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估和預(yù)防策略三方面進(jìn)行說明，并提供針對性建議：一、早期診斷的核心方法1.臨床認(rèn)知評估-認(rèn)知篩查工具：-MMSE（簡易精神狀態(tài)檢查）：初步評估記憶力、定向力和語言能力。-MoCA（蒙特利爾認(rèn)知評估）：對輕度認(rèn)知障礙（MCI）更敏感。-神經(jīng)心理學(xué)測試：通過復(fù)雜任務(wù)評估記憶、執(zhí)行功能等，需?？漆t(yī)生進(jìn)行。2.生物標(biāo)志物檢測-腦脊液檢測：-檢測Aβ42（β淀粉樣蛋白）、Tau蛋白（總Tau和磷酸化Tau）水平。-異常標(biāo)志：Aβ42降低，Tau蛋白升高提示AD病理。-血液生物標(biāo)志物（新興方法）：-血漿Aβ42/40比值、pTau181等檢測逐步應(yīng)用于臨床篩查。3.影像學(xué)檢查-淀粉樣蛋白PET掃描：直接顯示腦內(nèi)Aβ斑塊沉積（確診AD病理的金標(biāo)準(zhǔn)）。-TauPET掃描：檢測Tau蛋白纏結(jié)分布，用于研究或特定病例。-MRI腦部結(jié)構(gòu)成像：觀察海馬體萎縮、腦皮質(zhì)變薄等AD特征。二、有遺傳家族史人群的特殊關(guān)注1.遺傳風(fēng)險(xiǎn)分類-家族性阿爾茲海默?。‵AD）：-由顯性遺傳致病基因突變引起（如APP、PSEN1、PSEN2基因），占所有AD病例＜5%。-特點(diǎn)：早發(fā)（通常＜65歲），家族中多代直系親屬患病。-散發(fā)性AD：-與APOEε4等位基因相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)基因），攜帶者患病風(fēng)險(xiǎn)升高但不絕對。2.遺傳檢測的適用性-致病基因檢測（APP、PSEN1、PSEN2）：-適用人群：早發(fā)AD家族史（如多人在50-60歲前發(fā)?。?意義：明確是否為FAD，指導(dǎo)家族成員遺傳咨詢。-風(fēng)險(xiǎn)基因檢測（APOEε4）：-爭議：APOEε4僅提示風(fēng)險(xiǎn)，不用于臨床確診，需結(jié)合其他評估。3.針對遺傳高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查建議-更早開始監(jiān)測：-有FAD致病基因突變者：建議從癥狀出現(xiàn)前10-15年（如35-40歲）開始定期評估。-APOEε4攜帶者：50歲后加強(qiáng)認(rèn)知篩查和生物標(biāo)志物監(jiān)測。-定期檢查內(nèi)容：-每1-2年進(jìn)行認(rèn)知測試、MRI或血液生物標(biāo)志物檢測。-出現(xiàn)輕微癥狀（如健忘、執(zhí)行能力下降）時(shí)，盡早行淀粉樣蛋白PET或腦脊液檢查。三、早期干預(yù)與預(yù)防策略1.生活方式干預(yù)-心血管健康管理：控制高血壓、糖尿病、高血脂（降低AD風(fēng)險(xiǎn)）。-認(rèn)知訓(xùn)練與社交：閱讀、學(xué)習(xí)新技能、參與社交活動。-飲食與運(yùn)動：-地中海飲食（富含魚類、橄欖油、堅(jiān)果）。-每周≥150分鐘有氧運(yùn)動（如快走、游泳）。2.疾病修飾治療的早期應(yīng)用-抗Aβ藥物（如侖卡奈單抗）：-適用于生物標(biāo)志物確認(rèn)的早期AD（輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆）。-有家族史且Aβ陽性者可能優(yōu)先獲益。-臨床試驗(yàn)參與：-高風(fēng)險(xiǎn)人群可加入預(yù)防性藥物試驗(yàn)（如Aβ疫苗、Tau靶向療法）。3.心理健康支持-提供遺傳咨詢，避免過度焦慮。-對攜帶致病基因者，提前規(guī)劃法律、財(cái)務(wù)和醫(yī)療意愿。四、注意事項(xiàng)與誤區(qū)1.基因檢測并非必需：-多數(shù)AD為散發(fā)性，APOEε4檢測需謹(jǐn)慎，避免引發(fā)心理負(fù)擔(dān)。2.早期癥狀易被忽視：-如頻繁忘記近期事件、重復(fù)提問、性格改變等，應(yīng)盡早就醫(yī)。3.避免過度解讀“風(fēng)險(xiǎn)”：-即使攜帶APOEε4或家族史，健康生活方式仍可顯著降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。五、總結(jié)建議-有明確家族史（尤其早發(fā)AD）者：-咨詢神經(jīng)科或遺傳專科，評估是否需致病基因檢測。-制定個性化監(jiān)測計(jì)劃（認(rèn)知評估+生物標(biāo)志物）。-所有高風(fēng)險(xiǎn)人群：-40歲后定期體檢，關(guān)注心血管和腦健康。-積極參與臨床試驗(yàn)（如PREVENT-AD、DIAN-TU等國際研究）。早期診斷結(jié)合積極干預(yù)，可為高風(fēng)險(xiǎn)人群爭取更長的認(rèn)知健康期。建議與?？漆t(yī)生緊密合作，科學(xué)應(yīng)對遺傳風(fēng)險(xiǎn)。03月02日186
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2023年11月26日115
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2023年09月18日152
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胡二堯主治醫(yī)師 南京市溧水區(qū)第三人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 2022年9月21日是第29個“世界阿爾茨海默病日”，宣傳主題是“知己知彼早防早智——攜手向未來”。阿爾茨海默?。ˋD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是最常見的癡呆類型，以進(jìn)行性記憶減退為核心癥狀，可伴隨語言、執(zhí)行、視空間功能下降和行為異常等。隨著全球老齡化的進(jìn)程和人類壽命的延長，AD的發(fā)病率逐年上漲，目前我國約有AD患者1000萬，預(yù)計(jì)到2050年將超過4000萬，已上升成為我國第五位死亡原因，給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和照料負(fù)擔(dān)。AD起病隱匿，逐漸進(jìn)展，發(fā)病機(jī)制不明，往往臨床診斷時(shí)大量腦細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生不可逆的變性壞死和丟失，錯過了最好的干預(yù)時(shí)期。雖然目前尚無特效療法能阻止或逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙疾病的病情進(jìn)展，但近期越來越多的研究顯示，AD等神經(jīng)退行性疾病和其它慢病一樣是可以預(yù)防的。阿爾茨海默病的精準(zhǔn)預(yù)防抑郁、睡眠障礙、高血壓、體重管理、空氣污染和癡呆癥均成為當(dāng)今社會的重要公共健康問題。值得關(guān)注的是，我們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在非癡呆漢族老年人群中，持續(xù)伴隨的輕微抑郁癥狀不僅是AD的臨床前期癥狀，還可以通過增加老年人腦內(nèi)淀粉樣蛋白的水平引起認(rèn)知功能的下降，進(jìn)一步增加晚年發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)。對于睡眠的研究發(fā)現(xiàn)，夜間睡眠時(shí)間與AD病理發(fā)生之間呈U型關(guān)系，日間功能障礙、夜間睡眠不足或睡眠過多均可增加認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而每晚睡6～7h可降低認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血壓和認(rèn)知損傷也存在復(fù)雜的關(guān)聯(lián)：中年時(shí)期的高血壓顯著增加認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)，而這一作用在老年時(shí)期則并不明顯；相反，老年時(shí)期血壓過低似乎對認(rèn)知及大腦健康更不利；高脈壓差無論是在中年人群還是老年人群中均顯著增加認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)。AD核心的Tau蛋白病理改變可能是介導(dǎo)血壓影響認(rèn)知損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其作用程度可高達(dá)30%。肥胖與10多種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且肥胖的人更易患代謝性疾病和心腦血管疾病。最近一項(xiàng)研究揭示了全生命歷程肥胖（包括出生體重、童年BMI、成年BMI、體脂率等）與新發(fā)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。這項(xiàng)32萬余人的大規(guī)?？v向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，過低的出生體重、童年與成年較胖的體型將顯著增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)。BMI與癡呆風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)顯著的U型關(guān)系，過胖或過瘦均增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)，最佳的成年BMI為男性29.2kg/m2，女性28.5kg/m2。2019年有900萬人（相當(dāng)于全球死亡人數(shù)的六分之一）死于污染，其中因空氣污染導(dǎo)致的死亡占比近75%。研究發(fā)現(xiàn)長期暴露于PM2.5顯著加速認(rèn)知功能惡化，空氣污染高暴露的居民其腦內(nèi)可過早發(fā)生AD病理改變從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生。因此，持續(xù)減少空氣污染暴露或可大大減輕癡呆疾病負(fù)擔(dān)，這應(yīng)在公共衛(wèi)生政策決策和AD的初級預(yù)防中予以考慮。阿爾茨海默病的精準(zhǔn)診斷自1984年至今，美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）、國際工作組（IWG）等國際組織多次對AD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行革新，旨在通過更好的定義臨床表型并將生物標(biāo)志物整合進(jìn)診斷框架中，以全面覆蓋疾病各個時(shí)期（從無癥狀到最嚴(yán)重癡呆階段）。目前，AD相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物已經(jīng)廣泛用于預(yù)測疾病發(fā)生、早期疾病診斷、評估疾病進(jìn)展和尋找疾病干預(yù)靶點(diǎn)等各個方面，如腦脊液蛋白（Aβ和tau蛋白）和腦PET成像（Aβ、tau、FDG）能夠反映腦內(nèi)病理改變，已經(jīng)用于AD的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和治療靶點(diǎn)。血漿檢測方法因其無創(chuàng)、簡便、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢備受關(guān)注，新型血漿生物標(biāo)志物（磷酸化tau181、磷酸化tau217）在臨床和研究中顯示出巨大的應(yīng)用前景。血漿磷酸化tau蛋白不但能夠準(zhǔn)確識別AD和其他神經(jīng)退行性疾病，還可以預(yù)測認(rèn)知下降和AD的發(fā)生。由陳曉春教授牽頭制定的《阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國專家共識》，為全國范圍內(nèi)AD早期診斷、積極干預(yù)和精準(zhǔn)治療提供了指導(dǎo)方案。AD的精準(zhǔn)診斷的主要目的在于允許在疾病前驅(qū)期便開展更早的干預(yù)，有利于臨床前期AD二級預(yù)防的研究。將生物標(biāo)志物納入研究型框架，并不意味著單純依靠生物標(biāo)志物來診斷AD，生物標(biāo)記物不能逾越臨床特征對AD診斷的關(guān)鍵地位。阿爾茨海默病的精準(zhǔn)治療雖然AD目前尚無法治愈，但采取某些藥物或非藥物手段可協(xié)助臨床醫(yī)師改善患者癥狀，因此患者出現(xiàn)早期癥狀時(shí)應(yīng)積極求醫(yī)，獲得專業(yè)的指導(dǎo)。目前5種藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于改善臨床癥狀，分別是膽堿酯酶抑制劑：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏，谷氨酸受體拮抗劑：美金剛，靶向Aβ淀粉樣蛋白抗體AD新藥Aducanumab。近日有報(bào)道其發(fā)生腦水腫等相關(guān)不良反應(yīng)，其安全性有待考證。最近另外兩種Aβ抗體Lecanemab和Donanemab已獲得FDA突破性療法的認(rèn)定。包括gantenerumab在內(nèi)的多項(xiàng)AD疾病調(diào)修藥物正在進(jìn)入臨床試驗(yàn)的后期階段，即將披露相關(guān)數(shù)據(jù)，我們期待后續(xù)結(jié)果發(fā)布帶來更好消息。2019年11月，甘露特鈉膠囊獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于輕度至中度癡呆，目前已經(jīng)在進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)，但申辦方于今年5月提前終止了國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。阿爾茨海默病的早期識別與預(yù)警隨著數(shù)字化醫(yī)療的出現(xiàn)，遠(yuǎn)程醫(yī)療系統(tǒng)采集真實(shí)世界、多時(shí)空、多模態(tài)化的生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)信息并進(jìn)行挖掘已成為可能。智能可移動設(shè)備的遠(yuǎn)程監(jiān)測手段可以捕捉步態(tài)、聲音、表情等數(shù)字化特征，通過智能算法，建立AD疾病風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)警模型，可以進(jìn)一步滿足AD的早期篩查、健康監(jiān)護(hù)、家庭保健、長期監(jiān)測與管理等需要?！坝洃浖佑驼尽保∕memoryStation）微信小程序已作為數(shù)字化神經(jīng)心理評估工具，參與者可以通過一些簡單的小游戲來獲得一個評估得分，以及專業(yè)的醫(yī)學(xué)建議，從而幫助參與者了解自己的認(rèn)知功能情況，實(shí)現(xiàn)AD的早期識別預(yù)警。同時(shí)，在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院（西院）認(rèn)知研究型病房中通過智能手機(jī)/平板等設(shè)備采集步態(tài)、語音、表情等信息，以期能夠通過后續(xù)的研究，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程、實(shí)時(shí)、長期監(jiān)測患者的行為學(xué)特征，可以進(jìn)一步滿足AD早期篩查、健康監(jiān)護(hù)、家庭保健、長期監(jiān)測與管理等需要。遠(yuǎn)程健康評估的主要目的是為科學(xué)、可控地早期篩查AD、監(jiān)測AD疾病進(jìn)展提供多維度參考框架，通常不能替代標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)認(rèn)知評估和臨床診療。需要注意的是，數(shù)字化醫(yī)療的數(shù)據(jù)收集方法，采集質(zhì)量的可靠性、可用性，以及對AD的檢測效能都有待進(jìn)一步研究證實(shí)。2022年09月21日251
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趙明哲主任醫(yī)師 石家莊市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 如今，我國腦血管病和癡呆的疾病負(fù)擔(dān)沉重，患病率均呈上升趨勢。65歲以上老年人輕度認(rèn)知障礙總體患病率為20.8%，其中腦血管病和血管危險(xiǎn)因素所致的輕度認(rèn)知障礙占所有輕度認(rèn)知障礙的42.0%[1]。近年來，血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）逐漸引起人們的重視，腦卒中是VCI的重要危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視腦卒中患者的認(rèn)知功能，但在臨床工作中，腦卒中后認(rèn)知障礙（PSCI）的診斷率很低。因此采用敏感的篩查方法對檢測和正確識別病人有重要意義[2]。近年來，血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）逐漸引起人們的重視，腦卒中是VCI的重要危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視腦卒中患者的認(rèn)知功能，但在臨床工作中，腦卒中后認(rèn)知障礙（PSCI）的診斷率很低。因此采用敏感的篩查方法對檢測和正確識別病人有重要意義[2]。目前，對于老年期癡呆的早期篩查主要采用各種篩查量表，一般實(shí)施兩階段法，即初篩和診斷復(fù)查。今天我們就帶大家了解下初篩時(shí)常用的篩查量表。初篩使用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）等。由于篩查量表紛繁復(fù)雜，如何規(guī)范、合理的使用已成為當(dāng)前關(guān)注的熱點(diǎn)[3]。MMSE：是1975年由美國Folstein等設(shè)計(jì)并用于篩查老年期癡呆的臨床量表，包括時(shí)間與地點(diǎn)定向、語言、心算、即刻與短時(shí)聽覺詞語記憶、結(jié)構(gòu)模仿等項(xiàng)目，滿分30分，費(fèi)時(shí)5-10min。評分參考：27-30分：認(rèn)知功能正常；＜27分：認(rèn)知功能障礙；21-26分：輕度認(rèn)知功能障礙；10-20分：中度認(rèn)知功能障礙；0-9分：重度認(rèn)知功能障礙。該量表操作簡單方便，用于老年人認(rèn)知功能評估的效力已經(jīng)得到公認(rèn)，現(xiàn)已被全世界廣泛應(yīng)用。但由于地域及社會背景不同，MMSE所采用的篩查分界值尚不統(tǒng)一[3]。可以做下小測試哦！鏈接如下：簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)(doctor-network.com)ADL：是1969年由美國的Lawton氏和Brody制定。其主要用于評定被試者的日常生活能力。ADL共有14項(xiàng)，每項(xiàng)共4個等級，評分1-4分，最終評定結(jié)果可按總分、分量表分和單項(xiàng)分進(jìn)行分析[4]。評分參考：總分最低14分,為完全正常；＞14分,有不同程度的功能下降；最高56分。單項(xiàng)分1分為正常,2-4分為功能下降。凡2項(xiàng)或2項(xiàng)以上≥3分，或總分≥22分，為功能有明顯障礙。目前ADL已由WHO認(rèn)可并被推薦用于老年流行病學(xué)的研究，常被用作癡呆患者的輔助診斷工具。ADL可以對因疾病、殘疾等原因不能完成MMSE調(diào)查的對象進(jìn)行評定，結(jié)合MMSE篩查結(jié)果，以便起到防止漏診的作用[3]。蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）:是1999年由Nasreddine等人根據(jù)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，加之參考MMSE量表的內(nèi)容和形式制定而成，近年來也已在國際上被廣泛應(yīng)用到臨床中。其涉及8個認(rèn)知領(lǐng)域，共12題，滿分30分[5]。其敏感性較MMSE更高，而且已被大量的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。與MMSE量表相比，MoCA更強(qiáng)調(diào)了對執(zhí)行功能和注意力方面的評估，可適用于VCI的篩查[6]。通過以上篩查量表，能較好地在早期發(fā)現(xiàn)高危、具有最佳治療時(shí)機(jī)的個體，從而早期干預(yù)以延緩病情，開展后續(xù)的對癥治療。在臨床用藥過程中，奧拉西坦通過激活腺苷酸激酶，使大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運(yùn)能力增強(qiáng)，提高腦細(xì)胞對氧和葡萄糖的攝取能力，改善患者的記憶障礙，還可以刺激膽堿上行激活系統(tǒng)中的神經(jīng)元，使乙酰膽堿生成增多，蛋白質(zhì)的合成增加，進(jìn)而達(dá)到增強(qiáng)記憶功能的目的[7]?？捎糜谳p中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。為評價(jià)奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的有效性及安全性。研究采用隨機(jī)、雙盲的方法，將200例卒中后認(rèn)知功能障礙受試者分為奧拉西坦干預(yù)組100例和對照組100例，連續(xù)服用6個月。干預(yù)組：口服奧拉西坦膠囊800mg/次+吡拉西坦模擬片4片,3次/天對照組：口服吡拉西坦片1600mg/次+奧拉西坦模擬膠囊2粒,3次/天此外，奧拉西坦還被多部認(rèn)知領(lǐng)域指南、共識進(jìn)行推薦哦！《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南2015版》：奧拉西坦已被寫入輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、血管性癡呆三個版塊，并進(jìn)行推薦使用；《腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國診治指南》（2019）》：奧拉西坦為治療腦小血管病認(rèn)知障礙具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的的藥物（Ⅱb級證據(jù)、B級推薦）；同時(shí)奧拉西坦也作為《中國卒中后認(rèn)知障礙防治研究專家共識2020版》推薦用藥。參考文獻(xiàn)：[1]中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會認(rèn)知障礙專業(yè)委員會,《中國血管性認(rèn)知障礙診治指南》編寫組.2019年中國血管性認(rèn)知障礙診治指南[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2019,99(35):2737-2744.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.35.005.[2][褚延利,葉愛霞,崔娟,等.通過MoCA量表對腦卒中后認(rèn)知障礙篩查及訓(xùn)練的療效觀察[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2013(10):911-913.DOI:10.3969/j.issn.1005-619X.2013.10.034.]。[3]傅傳威,呂軍,張?jiān)?等.老年期癡呆篩查評估量表分析[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2010,16(6):505-508.DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2010.06.002.][4]日常生活能力量表(ADL)[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志,2006,(11):516.][5]阿拉騰巴根,劉相辰,趙麗珍.MoCA量表的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志,2014,46(4):429-432.][6]陳衛(wèi),沈娜娜,王鵬,等.MoCA在腦小血管病病人認(rèn)知功能障礙篩查中作用[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,47(4):332-334,337.][7]楊學(xué)東.奧拉西坦在老年性癡呆治療中的療效探討[J].中外醫(yī)療,2015(29):124-125.DOI:10.3969/j.issn.1674-0742.2015.29.052.]。2022年07月27日1746
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趙倩華副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 近期筆者就阿爾茨海默病血液檢測方面接受了杭州紐藍(lán)/晶佰的專訪。這個話題也是我們廣大患者和家屬較為關(guān)切的內(nèi)容。今天就轉(zhuǎn)載至這里，給大家解惑。以下為訪談內(nèi)容：2021年《LancetNeurology》上發(fā)表關(guān)于AD血液標(biāo)志物如何走向臨床實(shí)踐的綜述，其中提到了體液生物標(biāo)志物從科研應(yīng)用到臨床需要的幾個階段，這也引起了大家對于血液標(biāo)志物臨床實(shí)施路線的廣泛討論。同時(shí)在今年5月底，《中華神經(jīng)科雜志》上發(fā)表了“阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國專家共識2021”，其中也提到了血液神經(jīng)標(biāo)志物用于AD源性MCI的診斷與鑒別診斷，這說明血液生物標(biāo)志物已逐步接近臨床使用。????今天，杭州紐藍(lán)科技及杭州晶佰生物非常榮幸邀請到了華山醫(yī)院的趙倩華醫(yī)生，為我們分享從臨床醫(yī)生角度對于血液生物標(biāo)志物在阿爾茨海默癥中應(yīng)用的看法。一、?臨床應(yīng)用紐藍(lán)/晶佰：趙老師您好，我們注意到趙老師您是此次共識撰寫小組專家委員會成員之一，那想請問您認(rèn)為這個共識時(shí)的出發(fā)點(diǎn)是什么以及您對于現(xiàn)階段這個共識的必要性的看法？趙醫(yī)生：該共識是由中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組牽頭，福建醫(yī)科大學(xué)陳曉春教授組織學(xué)組成員共同研討制定的。聚焦在AD源性MCI，從流行病學(xué)出發(fā)，對病因及機(jī)制、診斷/鑒別診斷、藥物和非藥物治療等，都給出了比較詳細(xì)的推薦意見。近年來，在阿爾茨海默病領(lǐng)域，包括早期診斷、診斷標(biāo)準(zhǔn)，靶向藥物研發(fā)等，國內(nèi)外均有較多進(jìn)展。國內(nèi)有較為完備癡呆防治指南，并定期更新。目的是給全國各區(qū)域、各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，作為臨床診療過程中的參考。但就AD源性MCI而言，國內(nèi)尚無針對性的指南或共識。而今AD的診斷關(guān)口不斷前移，治療干預(yù)也不斷前移。在這樣的背景下，學(xué)組組織了這項(xiàng)工作，我認(rèn)為是非常與時(shí)俱進(jìn)的，國際上的進(jìn)展和最新理念引入進(jìn)來，傳遞給廣大通道，是非常有意義的。紐藍(lán)/晶佰：今天，我們會針對“血液蛋白標(biāo)志物”這一話題與您討論下其在阿爾茨海默癥的臨床診斷，社區(qū)篩查和臨床科研中的應(yīng)用前景，以及在臨床應(yīng)用過程中存在哪些挑戰(zhàn)。首先您能給我們大致介紹一下在AD的臨床診斷及研究中，臨床醫(yī)生會比較關(guān)注哪些類型的生物標(biāo)志物？趙醫(yī)生：目前，在AD的臨床診斷及研究中，臨床上有一套規(guī)范的輔助檢查，主要包括認(rèn)知功能的評估，以鑒別診斷為主要目的的實(shí)驗(yàn)室檢查，以及主要基于CT或磁共振的影像學(xué)檢查。分子層面的精準(zhǔn)診斷，需要通過分子影像或腦脊液標(biāo)志物檢測來實(shí)現(xiàn)。影像學(xué)方面我們比較倚重的是PET-CT或PET-MRI，去檢測患者腦內(nèi)的Aβ或tau等病理蛋白的沉積情況。腦脊液檢測通常是Aβ40、Aβ42、tau、磷酸化Tau（如：p-tau181、p-tau217、p-tau231等），還有新興的GFAP、TREM2等，也是受到關(guān)注的。此外，依據(jù)散發(fā)性亦或家族性AD、起病年齡等，會開展相應(yīng)的基因檢測，如：PS1、PS2、APP基因、APOE基因等。紐藍(lán)/晶佰：相較于PET的檢查和腦脊液檢查兩種方法，您認(rèn)為外周血標(biāo)志物檢測主要的優(yōu)勢是什么？趙醫(yī)生：不可否認(rèn)，分子靶標(biāo)PET、腦脊液生物標(biāo)志物檢測，是目前公認(rèn)的阿爾茨海默病在體診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。但在普及應(yīng)用上的確有一些難度和阻力。我國幅員遼闊，地區(qū)間醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)水平存在差異。事實(shí)上，在大部分地區(qū)，開展的PET檢查仍以葡萄糖代謝為主，僅少數(shù)中心能實(shí)現(xiàn)Aβ或者tau蛋白顯像。費(fèi)用是一個考量點(diǎn)，可及性是更主要的限制因素，涉及到檢測設(shè)備在基層醫(yī)院的普及程度，示蹤劑的知識產(chǎn)權(quán)和可獲得性等。而腦脊液標(biāo)本需要通過侵襲性的有創(chuàng)操作來獲得，通常需住院完成，檢測也存在一定的實(shí)驗(yàn)室間誤差。相對而言，外周血標(biāo)志物檢測的優(yōu)勢顯而易見：創(chuàng)傷小、易獲取、費(fèi)用相對低廉。如實(shí)驗(yàn)參數(shù)、診斷效能等獲充分驗(yàn)證，可靠的正常值區(qū)間得到確認(rèn)，外周血標(biāo)志物檢測無疑具有更廣的適用范圍和應(yīng)用前景。紐藍(lán)/晶佰：在過去的十年中，檢測技術(shù)的發(fā)展為從血液中快速檢測腦源性蛋白生物標(biāo)記物帶來了可能性，為CNS衍生標(biāo)記物開辟了新的應(yīng)用前景。那么，您認(rèn)為相較于目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用血液蛋白標(biāo)志物進(jìn)行AD診斷和進(jìn)展監(jiān)測的應(yīng)用前景如何？趙醫(yī)生：AD的病理改變時(shí)間跨度大，不同疾病階段的生物學(xué)標(biāo)志物具有不同的表現(xiàn)。例如，Aβ相關(guān)指標(biāo)屬于早期標(biāo)志物，在早中期AD后會進(jìn)入平臺期，可用于疾病的早診和DMT藥物試驗(yàn)的入組篩選，但對疾病進(jìn)展的動態(tài)監(jiān)測和療效評估，就不適合。再有，tau蛋白相關(guān)系列標(biāo)志物，其改變晚于Aβ，但與臨床指標(biāo)相關(guān)性相對更密切，可考慮用于療效評估方面。不同的標(biāo)志物，其時(shí)間、空間的演變規(guī)律各異，就會有不同的應(yīng)用場景。前面已經(jīng)提到，外周血標(biāo)志物的優(yōu)勢是非常明顯的，可用于大范圍流行病學(xué)篩查、臨床試驗(yàn)的預(yù)篩等。紐藍(lán)/晶佰：我們認(rèn)為血液標(biāo)志物目前總體尚處于臨床科研階段，上面您也提到國外也有一些項(xiàng)目嘗試，另外，比如PrecivityAD?血液測試，用于測量血液中Aβ40、Aβ42和載脂蛋白E的水平，MayoClinic最近將檢測血液NFL的含量用于腦損傷評估。您的課題組也進(jìn)行了許多血液生物標(biāo)志物相關(guān)研究，結(jié)合您第一手經(jīng)驗(yàn)及感受，您認(rèn)為目前血液神經(jīng)標(biāo)志物處于什么樣的階段？以AD為例，如果今后有一天血液蛋白標(biāo)志物能最終進(jìn)入臨床應(yīng)用，您認(rèn)為有哪些問題是必須要解決的？趙醫(yī)生：整體而言，血液AD標(biāo)志物還處于科研的探索及驗(yàn)證階段，目前尚不建議用于臨床檢測。其一，正常值范圍未確定，影響因素未明。例如，梅奧診所在《NatureMedicine》上發(fā)表的最新文章指出，共病病如慢性腎臟病等，對于血AD標(biāo)志物有較大的影響。需要在普適的大樣本社區(qū)人群中明確相關(guān)技術(shù)參數(shù)。其二，實(shí)驗(yàn)室間的標(biāo)化與質(zhì)控。同一標(biāo)本送檢不同實(shí)驗(yàn)室，出現(xiàn)檢測值的波動和變異，是個不容忽視的問題。其三，缺乏SOP。整個檢測過程中，從采樣、標(biāo)本處理、儲存、運(yùn)輸，再到實(shí)驗(yàn)室的檢測環(huán)節(jié)等，缺乏統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程。紐藍(lán)/晶佰：剛才我們討論的血液生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用其實(shí)還是一個非常大的范疇，我們也認(rèn)為如果今后有一天血液標(biāo)志物檢測真正進(jìn)入臨床后，也會有很明確的使用前提。那么在目前這個階段，您認(rèn)為在AD領(lǐng)域，哪些方向會是現(xiàn)階段更容易嘗試的應(yīng)用點(diǎn)，比如是臨床試驗(yàn)藥物入組篩選、疾病早期篩查、輔助診斷、還是藥物使用前的伴隨診斷和療效監(jiān)測等等呢？趙醫(yī)生：藥物臨床試驗(yàn)，是血液標(biāo)志物應(yīng)用的理想切入點(diǎn)。具體而言，以往針對AD靶向藥物試驗(yàn)時(shí)的患者篩選，需要對每一例受試者進(jìn)行腦脊液檢測或PET掃描，代價(jià)高昂。如果把外周血標(biāo)志物檢測作為預(yù)篩環(huán)節(jié)，可以縮小篩選范圍，提高篩選成功率，大幅降低藥物研發(fā)成本。外周血標(biāo)志物檢測還可貫穿于整個試驗(yàn)周期，實(shí)現(xiàn)療效的動態(tài)監(jiān)測。未來，如果前面提到的技術(shù)細(xì)節(jié)等得到完善，血液標(biāo)志物也可作為臨床檢測的重要補(bǔ)充，顯著提升AD診斷的精準(zhǔn)度。最后，血液標(biāo)志物還可在社區(qū)或者體檢中心做高危人群篩查，適用人群更廣，當(dāng)然如同上面提到的，正常值范圍和影響因素需要明確。????上面我們討論的血液生物標(biāo)志物在AD領(lǐng)域的應(yīng)用前景以及進(jìn)入臨床前需要解決的一些問題，希望在不久的將來，血液生物標(biāo)志物可以成為臨床實(shí)踐和試驗(yàn)中早期和精確診斷、預(yù)后或監(jiān)測疾病進(jìn)展和治療效果的有力工具。二、臨床科學(xué)研究紐藍(lán)/晶佰：我們也看到，最近幾年，血液標(biāo)志物也是AD臨床基礎(chǔ)研究的一個研究熱點(diǎn)。通過不同技術(shù)對于血液中單個蛋白，多個蛋白的檢測研究層出不窮，蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)標(biāo)記物的數(shù)量也是迅速增加。您目前對血液標(biāo)志物最感興趣的研究是哪一方面呢？趙醫(yī)生：生物標(biāo)志物理念在AD領(lǐng)域方興未艾，不斷有新的標(biāo)志物涌現(xiàn)，但公認(rèn)的仍歸于ATN診斷框架，因?yàn)檫@些是與機(jī)制相關(guān)的、反映疾病的核心病理特征的指標(biāo)。因此，針對新興標(biāo)志物的探索，可不必執(zhí)著于“跑贏”現(xiàn)有標(biāo)志物。不妨換個思路，通過標(biāo)志物檢測來探索AD瀑布級聯(lián)反應(yīng)中的致病機(jī)制及貢獻(xiàn)大小，進(jìn)而探索潛在的干預(yù)手段，不斷地完善ATN（X）體系。另外，降低現(xiàn)有AD檢測的技術(shù)門檻，實(shí)現(xiàn)外周血精準(zhǔn)檢測的“便攜化“、”社區(qū)化“、甚至”居家化“，前景無可限量。紐藍(lán)/晶佰：目前國際上有許多重要的血液標(biāo)志物的研究都是從長期的縱向隊(duì)列中取得了重大發(fā)現(xiàn)。在AD領(lǐng)域，您認(rèn)為高質(zhì)量的縱向隊(duì)列對于血液蛋白標(biāo)志物研究的意義是什么？趙醫(yī)生：意義不言自明。基于橫斷面研究或回顧性研究獲得的結(jié)果，只能是一種關(guān)聯(lián)，而不是確鑿的因果聯(lián)系，也無法獲得縱向變化的時(shí)間規(guī)律。要充分確立血液標(biāo)志物在AD領(lǐng)域的診斷及預(yù)測價(jià)值，必須依賴設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)律隨訪的前瞻性隊(duì)列?！吧厢t(yī)治未病”，期待通過高質(zhì)量的臨床及社區(qū)隊(duì)列研究，明確血液標(biāo)志物的在AD疾病全周期中的時(shí)空演變規(guī)律，實(shí)現(xiàn)AD的早診斷、早干預(yù)、早治療。2022年06月29日968
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杜秀玉主任醫(yī)師 上海市中醫(yī)醫(yī)院 神經(jīng)外科 老年性癡呆是病嗎？老年性癡呆是我們嘴邊經(jīng)常說的一個詞語，其實(shí)它不是一個病而是一組癥狀，比如記憶力減退、語言能力下降、執(zhí)行能力下降、個性與行為的改變等癥狀，嚴(yán)重者導(dǎo)致基本生活能力的降低。導(dǎo)致這些癥狀的罪魁禍?zhǔn)字饕前柎暮Ｄ。€有腦卒中等其他原因。疾病現(xiàn)狀老年性癡呆的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未清楚，但隨著人口老齡化數(shù)量的不斷增加，老年性癡呆呈逐年上升的趨勢。以美國為例，盡管中風(fēng)和心血管疾病的總死亡率在下降，但與AD相關(guān)的死亡比例在上升，在2000年至2014年間增加了89%，用于老年性癡呆相關(guān)的醫(yī)療保健直接和間接成本估計(jì)每年近5000億美元。老年性癡呆診斷容易嗎？平時(shí)老年性癡呆的診斷主要是臨床癥狀診斷，不是疾病診斷，阿爾茨海默病的診斷是沒有那么容易。它需要神經(jīng)影像學(xué)（比如磁共振、PET掃描等）、血清檢驗(yàn)和腦脊液檢驗(yàn)的結(jié)果才能夠做出診斷，而且認(rèn)知功能評估也是需要專業(yè)人員使用專用的評估量表才能做到，不是某些人說“癡呆”就是真正的老年性癡呆。有沒有有效的預(yù)防辦法？維生素D缺乏癥也被確定為任何原因癡呆癥發(fā)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，建議對診斷為維生素D缺乏癥的患者進(jìn)行補(bǔ)充。炎癥有可能會促進(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)展，要警惕。合理飲食，比如魚油在內(nèi)的歐米茄-3脂肪酸補(bǔ)充劑有助于患者的思維和記憶的改善。近期研究發(fā)現(xiàn)堅(jiān)持地中海飲食的人（包括新鮮農(nóng)產(chǎn)品、全豆、橄欖油、豆類和海鮮的膳食，同時(shí)限制乳制品和家禽產(chǎn)品，避免紅肉、糖果和加工食品）降低了認(rèn)知能力下降和阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。有氧運(yùn)動可預(yù)防神經(jīng)退行性變的發(fā)生。目前有沒有特效治療方式？目前用于老年性癡呆的治療主要是藥物治療，對于合適的病例，在藥物效果不佳的情況下可以考慮外科治療。膽堿酯酶抑制劑是目前主要用于阿爾茨海默病的藥物，中醫(yī)藥療法可以提升西藥的治療效果，而且通過合理的調(diào)理減少藥物的副作用。外科療法中腦深部電刺激術(shù)，對于一部分患者表現(xiàn)出肯定的臨床療效。2021年12月04日1613
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趙倩華副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 病理學(xué)研究已證實(shí)β淀粉樣蛋白（即Aβ）和tau蛋白的異常沉積，是經(jīng)典的阿爾茨海默病病理表現(xiàn)，并且在患者出現(xiàn)臨床癥狀之前就已經(jīng)存在多年了。最新研究顯示，抽血檢查Aβ40、Aβ42、tau、ptau蛋白，能預(yù)測阿爾茨海默病，與腦脊液檢查或腦內(nèi)PET檢查符合率較高，甚至于病理解剖的吻合度也非常高。由此，有人提出，一滴血可診斷阿爾茨海默病。的確，得益于檢測技術(shù)和平臺日新月異的發(fā)展，目前已有SIMOA、IP-MS、MDS等多個平臺，正在科學(xué)研究或臨床試驗(yàn)中開展高靈敏度的阿爾茨海默病生物標(biāo)志物檢測，也都獲得了喜人的結(jié)果，研究結(jié)果陸續(xù)發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》《柳葉刀》等系列國際頂級刊物上。目前，科學(xué)家們正在努力改進(jìn)技術(shù)，并擴(kuò)大樣本量、延長跟蹤時(shí)間，來驗(yàn)證上述結(jié)果。同時(shí)，也在探索科學(xué)的檢測正常值范圍。由于此前研究表明，外周血中的上述指標(biāo)，個體變異度較大，因此，在大規(guī)模應(yīng)用于臨床之前，科學(xué)詳盡地方法學(xué)建立是非常必要的。一句話，一滴血診斷阿爾茨海默病正在科研階段，現(xiàn)今還未進(jìn)入臨床，但未來可期。小編后記，日前有部分單位以傳統(tǒng)檢測方式（非前文介紹的高靈敏度平臺）開展外周血標(biāo)志物檢測，并給患者出具報(bào)告，據(jù)此作出診斷，是不科學(xué)的。2021年12月29日3916
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趙倩華副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 PET，正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（Positron Emission Computed Tomography），是一種先進(jìn)的臨床檢查影像技術(shù)。其原理是將生物生命代謝中的某種物質(zhì)，如：葡萄糖、蛋白質(zhì)、核酸、脂肪酸，標(biāo)記上短壽命的放射性核素（如18F，11C等），通過對于該物質(zhì)在代謝中的聚集，來反映生命代謝活動的情況，從而達(dá)到診斷的目的。PET顯像靈敏度高、特異性高、安全性良好，且可全身顯像，現(xiàn)已廣泛用于多種疾病的診斷與鑒別診斷、療效評價(jià)等。近年，PET顯像在神經(jīng)科領(lǐng)域越來越廣泛，在認(rèn)知障礙疾病診斷中的作用日益重要，那么，為什么醫(yī)生會讓患者接受PET顯像呢？ 1.早期診斷以阿爾茨海默病為例，神經(jīng)系統(tǒng)退變是一個緩慢而隱匿的過程，長達(dá)十余年至數(shù)十年，早期診斷和識別有助于及早干預(yù)，意義重大。大量研究表明，PET顯像可檢測腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白和Tau蛋白的異常沉積，可比認(rèn)知癥狀早10~15年。2. 輕度患者的預(yù)測價(jià)值根據(jù)以往研究，老年群體中由10~20%會出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙（MCI）。這是一個異質(zhì)性較高的群體，具有多種轉(zhuǎn)歸可能。其中一部分會發(fā)展為阿爾茨海默病癡呆，而另一部分會保持不變甚至自行好轉(zhuǎn)。對于輕度認(rèn)知障礙，進(jìn)行PET顯像，可精準(zhǔn)地識別早期阿爾茨海默病，及早干預(yù)，也避免非癡呆人群的過度治療及不合理用藥。 3. 疑難疾病的鑒別診斷除阿爾茨海默病癡呆外，還有數(shù)十種原因可能導(dǎo)致癡呆，治療及預(yù)后迥異。在常規(guī)臨床檢查確診有困難時(shí)，PET顯像可從分子層面精準(zhǔn)檢測，有助于疑難雜癥鑒別診斷。此外有關(guān)檢查的安全性和必要性也是大家比較關(guān)心的問題。 安全性：PET掃描有輻射嗎？最后，有關(guān)PET顯像的安全性，盡管PET檢查的核素有一定的放射性，但所用核素量很少，而且半衰期很短（短的在12分鐘左右，長的在120分鐘左右），經(jīng)過物理衰減和生物代謝兩方面作用，在受檢者體內(nèi)存留時(shí)間很短。一次PET全身檢查的放射線照射劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于一個部位的常規(guī)CT檢查，因而安全可靠。 必要性：已經(jīng)做過腦部磁共振，還有必要做PET嗎？如前所述，PET掃描是通過分子示蹤劑來顯示腦內(nèi)病理改變或代謝狀況，而腦部CT或磁共振主要是從腦結(jié)構(gòu)部分看是否萎縮，有無占位，反映的是不同層面的信息。因此不能互相替代。目前，國內(nèi)已有部分單位開展針對認(rèn)知障礙患者的PET顯像，請聽取認(rèn)知障礙?？漆t(yī)生的建議，選擇正規(guī)的單位接收檢查。2021年12月29日4615
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