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張奇山主任醫(yī)師 郴州市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 目前用于治療阿爾茨海默病的單克隆抗體藥物主要針對(duì)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積，以下是已獲批或處于后期臨床試驗(yàn)階段的主要藥物及其優(yōu)缺點(diǎn)：1.阿杜卡努單抗（Aducanumab）-機(jī)制：靶向Aβ聚集態(tài)（寡聚體和纖維），促進(jìn)斑塊清除。-批準(zhǔn)狀態(tài)：2021年獲FDA加速批準(zhǔn)，首款針對(duì)Aβ的單抗。-優(yōu)點(diǎn)：首個(gè)證明清除腦內(nèi)Aβ斑塊的藥物，為疾病修飾療法開(kāi)創(chuàng)先例。-缺點(diǎn)：-療效爭(zhēng)議：兩項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)（ENGAGE和EMERGE）結(jié)果矛盾，僅一項(xiàng)顯示認(rèn)知下降輕微減緩（22%）。-副作用：ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常）發(fā)生率高達(dá)35%（ARIA-E水腫）和19%（ARIA-H微出血），需定期MRI監(jiān)測(cè)。-適用人群受限：僅用于早期阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知障礙患者。-費(fèi)用高昂：年治療費(fèi)用約5.6萬(wàn)美元，醫(yī)保覆蓋有限。2.侖卡奈單抗（Lecanemab）-機(jī)制：特異性結(jié)合Aβ原纖維，清除可溶性毒性聚集體。-批準(zhǔn)狀態(tài)：2023年獲FDA完全批準(zhǔn)，基于ClarityAD試驗(yàn)。-優(yōu)點(diǎn)：-療效顯著：18個(gè)月治療使認(rèn)知下降減緩27%，日常生活能力改善37%。-副作用較低：ARIA-E發(fā)生率12.6%，ARIA-H17.3%，多數(shù)無(wú)癥狀。-缺點(diǎn)：-仍需頻繁監(jiān)測(cè)：每?jī)芍莒o脈注射，需定期MRI檢查。-適用范圍：僅限早期患者，對(duì)晚期無(wú)效。-長(zhǎng)期效果未知：需進(jìn)一步研究其持續(xù)效益。3.多奈單抗（Donanemab）-機(jī)制：靶向焦谷氨酸化Aβ（pGlu-Aβ），強(qiáng)力清除成熟斑塊。-批準(zhǔn)狀態(tài)：2024年獲FDA批準(zhǔn)（假設(shè)已通過(guò)審批）。-優(yōu)點(diǎn)：-快速清除斑塊：76%患者在1年內(nèi)達(dá)到淀粉樣蛋白陰性水平。-療效突出：18個(gè)月治療延緩認(rèn)知下降35%（TRAILBLAZER-ALZ2試驗(yàn)）。-缺點(diǎn)：-副作用率高：ARIA-E發(fā)生率24%，ARIA-H31.4%，部分需停藥。-給藥方案復(fù)雜：每月輸注直至斑塊清除，可能轉(zhuǎn)為季度維持。-人群限制：對(duì)高/中tau蛋白負(fù)荷患者效果減弱。4.其他在研藥物-Gantenerumab：皮下注射抗Aβ單抗，但I(xiàn)II期試驗(yàn)未達(dá)主要終點(diǎn)，開(kāi)發(fā)暫停。-Solanezumab：靶向Aβ單體，因III期失敗轉(zhuǎn)向預(yù)防性研究。共同優(yōu)缺點(diǎn)-優(yōu)點(diǎn)：均為疾病修飾療法，可能改變病程，延緩進(jìn)展。-缺點(diǎn)：-僅限早期患者：對(duì)中晚期無(wú)效。-ARIA風(fēng)險(xiǎn)：需密切影像學(xué)監(jiān)控。-費(fèi)用與可及性：高昂價(jià)格和輸注需求限制廣泛應(yīng)用。-非治愈性：僅減緩衰退，療效差異大。未來(lái)方向-聯(lián)合療法：同時(shí)靶向Aβ和tau蛋白可能增強(qiáng)效果。-早期干預(yù)：在無(wú)癥狀期使用，結(jié)合生物標(biāo)志物篩查（如血液p-tau）。-個(gè)性化治療：根據(jù)tau水平或基因型（如APOE4攜帶者）調(diào)整方案。這些藥物標(biāo)志著阿爾茨海默病治療的突破，但優(yōu)化療效、降低風(fēng)險(xiǎn)及擴(kuò)大受益人群仍是未來(lái)挑戰(zhàn)。05月23日
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劉震洋主任醫(yī)師 山西白求恩醫(yī)院 神經(jīng)外科 阿爾茨海默癥通過(guò)手術(shù)來(lái)治療靠譜還是不靠譜？這個(gè)話題呢最近很熱，在最近的研究中發(fā)現(xiàn)呢，我們大腦中垃圾代謝產(chǎn)物，你比如說(shuō)以套蛋白和BA貝塔蛋白這一類的代謝產(chǎn)物標(biāo)志物，主要是從腦子淋巴系統(tǒng)把這些垃圾代謝產(chǎn)物運(yùn)回另外脈系統(tǒng)參與體內(nèi)代謝，然后排出去。 這是一個(gè)清運(yùn)垃圾的過(guò)程。 那么而散默癥患者的主要表現(xiàn)就是這類的垃圾產(chǎn)物在大腦中堆積的太多了，那么目前藥物治療也是來(lái)減少這些垃圾產(chǎn)物的堆積。 外科治療的原理就是通過(guò)手術(shù)的方式打通淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的通道，將這些垃圾代謝產(chǎn)物能夠順暢的排出去，減輕大腦的負(fù)擔(dān)。 減少這些垃圾產(chǎn)物對(duì)大腦的毒性損害作用，這就是手術(shù)治療阿爾茨海默癥的大體原理。當(dāng)然，這個(gè)手術(shù)和這些原理在不斷的。 去探索，不斷的完善。 那么從臨床觀察來(lái)講呢？有很多令人值得期待和欣喜的病例。 山西白球醫(yī)院神經(jīng)外科呢已經(jīng)全面開(kāi)展此方面工作，敬請(qǐng)您的持續(xù)關(guān)注。03月30日14
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王雷波副主任醫(yī)師 天津市環(huán)湖醫(yī)院 神經(jīng)外科 阿爾茨海默病是一種嚴(yán)重影響老年人和家庭幸福感和生活質(zhì)量的疾病。得了該病的患者往往像變了一個(gè)人一樣。給家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。藥物治療目前來(lái)說(shuō)一直沒(méi)有太大的突破，很多藥物雖然長(zhǎng)期服用，但是并沒(méi)有讓患者和家屬看到過(guò)多的希望。目前全國(guó)都在開(kāi)展的頸淋巴管深靜脈吻合術(shù)可以說(shuō)是一個(gè)熱點(diǎn)。那么手術(shù)效果到底怎么樣呢。我院目前也已經(jīng)開(kāi)展了10多例阿爾茨海默病的外科手術(shù)。我覺(jué)得有必要從一個(gè)相對(duì)中立的角度來(lái)把患者的手術(shù)和手術(shù)后的效果進(jìn)行一個(gè)客觀的闡述。先說(shuō)手術(shù)，手術(shù)總體來(lái)說(shuō)是一個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，手術(shù)難度也不大，經(jīng)過(guò)一段正規(guī)外科訓(xùn)練的大夫都可以很輕松的完成這個(gè)手術(shù)，但是手術(shù)中需要用到熒光造影顯微鏡，以及一些相對(duì)精細(xì)的設(shè)備和器械。對(duì)于級(jí)別低的醫(yī)院開(kāi)銷還是有困難的。手術(shù)費(fèi)用也比較低，除了醫(yī)保報(bào)銷部分，患者基本上花費(fèi)也就1-2萬(wàn)，還是大多數(shù)家庭能夠承受的。再說(shuō)手術(shù)效果，目前我們觀察的患者，手術(shù)后短期效果是非常明確和有效的。很多患者甚至能夠回憶起很多往事，能夠喊出家人的名字。甚至可以進(jìn)行簡(jiǎn)單的計(jì)算。目前我們也對(duì)術(shù)后的患者進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪4個(gè)多月，患者還是展現(xiàn)出來(lái)比較好的效果。至于1年以后或者5年以后怎么樣，我們確實(shí)不得而知。但是我們相信隨著技術(shù)的進(jìn)步，也許將來(lái)會(huì)有更先進(jìn)的技術(shù)，但是不是每一個(gè)患者都能一直等下去。如果患者確實(shí)癥狀嚴(yán)重，可以考慮做手術(shù)治療阿爾茨海默病，至少也可以為患者帶來(lái)一段時(shí)間的改善。然后再繼續(xù)等待更好的治療辦法。03月24日135
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王雷波副主任醫(yī)師 天津市環(huán)湖醫(yī)院 神經(jīng)外科 呃，目前國(guó)內(nèi)啊，咱們有一個(gè)手術(shù)啊，特別火熱，就是這個(gè)頸深淋巴靜脈吻合術(shù)治療阿爾茨海默癥，嗯，那么這個(gè)手術(shù)到底。 啊，應(yīng)不應(yīng)該做。 啊，有效率有多少呢。 嗯，我們今天啊就來(lái)聊一聊這個(gè)事兒，呃，這個(gè)手術(shù)啊，其實(shí)是在國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展的，目前國(guó)外還沒(méi)有開(kāi)展，呃，為什么會(huì)開(kāi)展這個(gè)手術(shù)呢？是因?yàn)檫@個(gè)。 在做頸部淋巴結(jié)水腫的時(shí)候啊，他們把這個(gè)頸部淋巴結(jié)水腫的淋巴結(jié)呢啊，連接到一個(gè)頸部的小靜脈上，這樣的話，這個(gè)淋巴結(jié)的水腫就能夠減輕，在做這個(gè)手術(shù)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)呢，呃，很多癡呆的患者。 癥狀啊，獲得了明顯的改善，那么這個(gè)手術(shù)啊，它到底的有效率有多少呢？呃，從我的了解和我們的病人的觀察來(lái)看的話。 做完手術(shù)短期的有效率啊，是非常高的，大概90%的患者都能獲得，呃，緩解那么長(zhǎng)期有效率，比如說(shuō)半年。 啊，一年5年以后是不是還有效，這個(gè)現(xiàn)在確實(shí)不得而知，因?yàn)樵蹅儸F(xiàn)在還沒(méi)有那么長(zhǎng)的病人啊，做完手術(shù)的病人還沒(méi)有那么長(zhǎng)時(shí)間，呃。 所以說(shuō)這個(gè)手術(shù)呢。 但是說(shuō)有沒(méi)有別的辦法可以治療阿爾茨海默，到目前為止了，沒(méi)有治療阿爾茨海默的辦法，阿爾茨白海默的原因呢，目前就是因?yàn)檫@個(gè)貝塔蛋白在腦啊，腦組織內(nèi)沉03月04日33
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張奇山主任醫(yī)師 郴州市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 以下是針對(duì)阿爾茲海默?。ˋlzheimer‘sDisease）當(dāng)前藥物療法的解釋，特別是關(guān)于侖卡奈單抗（Lecanemab）的作用、效果和適應(yīng)癥的簡(jiǎn)明說(shuō)明：一、阿爾茲海默病的現(xiàn)有藥物療法目前藥物分為兩類：對(duì)癥治療藥物和疾病修飾治療藥物（針對(duì)疾病機(jī)制）。1.對(duì)癥治療藥物（緩解癥狀，不改變病程）膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）作用：提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，改善記憶和認(rèn)知功能。適用人群：輕至中度阿爾茲海默病患者。NMDA受體拮抗劑（美金剛）作用：調(diào)節(jié)谷氨酸活性，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。適用人群：中重度患者，常與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)用。2.疾病修飾治療藥物（延緩疾病進(jìn)展）侖卡奈單抗（Lecanemab）是近年獲批的新型藥物，屬于抗Aβ單克隆抗體，通過(guò)清除腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，延緩疾病進(jìn)展。二、侖卡奈單抗（Lecanemab）的詳細(xì)說(shuō)明1.作用機(jī)制-靶向清除腦內(nèi)異常沉積的β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，這是阿爾茲海默病的核心病理特征之一。-通過(guò)減少Aβ沉積，可能減緩神經(jīng)細(xì)胞損傷和認(rèn)知功能衰退。2.適應(yīng)癥適用人群：早期阿爾茲海默病患者（輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆階段）。需經(jīng)生物標(biāo)志物檢測(cè)確認(rèn)：腦內(nèi)存在Aβ斑塊（通過(guò)PET掃描或腦脊液檢測(cè)）。不適用人群：-中晚期患者（已出現(xiàn)嚴(yán)重認(rèn)知和行為障礙）。-存在嚴(yán)重腦微出血、凝血功能障礙或其他禁忌癥者。3.臨床效果-延緩疾病進(jìn)展：-關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（ClarityAD研究）顯示，侖卡奈單抗治療18個(gè)月后，患者的認(rèn)知和功能衰退速度減緩約27%（以CDR-SB量表評(píng)估）。-個(gè)體差異：-部分患者可能無(wú)明顯改善，需結(jié)合Aβ檢測(cè)結(jié)果和病情階段綜合判斷。-長(zhǎng)期效果：仍在觀察中，需持續(xù)用藥以維持作用。4.用藥方式與療程-給藥方式：靜脈輸注，每2周一次。-治療周期：需長(zhǎng)期用藥，具體療程需根據(jù)病情和醫(yī)生建議調(diào)整。5.副作用與風(fēng)險(xiǎn)-常見(jiàn)副作用：-輸液反應(yīng)（頭痛、惡心、皮疹等）。-需密切監(jiān)測(cè)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)：-淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）：-ARIA-E（腦水腫）：發(fā)生率約12.6%，通常無(wú)癥狀，需MRI監(jiān)測(cè)。-ARIA-H（微出血或含鐵血黃素沉積）：發(fā)生率約17.3%。-用藥期間需定期進(jìn)行腦部MRI檢查，尤其在治療初期。6.注意事項(xiàng)-治療前需評(píng)估：-確認(rèn)Aβ陽(yáng)性（PET或腦脊液檢測(cè)）。-基線MRI排除腦出血或水腫風(fēng)險(xiǎn)。-治療期間監(jiān)測(cè)：-每3-6個(gè)月復(fù)查MRI，觀察ARIA跡象。-出現(xiàn)頭痛、視力模糊、意識(shí)模糊等癥狀時(shí)需立患者與醫(yī)生聯(lián)系。三、患者和家屬需知1.侖卡奈單抗不是治愈藥物，但可能為早期患者爭(zhēng)取更長(zhǎng)的“高質(zhì)量生活期”。2.治療需盡早：越早干預(yù)（在輕度階段），潛在獲益可能越大。3.嚴(yán)格遵循醫(yī)生指導(dǎo)：用藥需結(jié)合個(gè)體健康狀況和風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估。4.費(fèi)用與可及性：目前該藥在國(guó)內(nèi)尚未普及，需關(guān)注醫(yī)保政策或臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì)。五、總結(jié)建議-若患者處于早期階段且Aβ檢測(cè)陽(yáng)性，侖卡奈單抗可作為一種治療選擇。-治療前需充分了解風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并與醫(yī)生共同制定個(gè)體化方案。-配合健康生活方式（如均衡飲食、認(rèn)知訓(xùn)練、社交活動(dòng)）可增強(qiáng)整體療效。如有進(jìn)一步疑問(wèn)，建議咨詢神經(jīng)內(nèi)科或認(rèn)知障礙專科醫(yī)生，獲取更精準(zhǔn)的評(píng)估和治療建議。03月02日250
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黃從剛副主任醫(yī)師 武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 神經(jīng)外科 今天咱們要聊的話題有點(diǎn)重量級(jí)，阿爾茨海默病聽(tīng)起來(lái)是不是有點(diǎn)像個(gè)記憶的小偷，悄悄偷走了我們的回憶和智慧？說(shuō)起這個(gè)病呢，很多人第一反應(yīng)就是老年癡呆。沒(méi)錯(cuò)，他確實(shí)能讓咱們的記憶力減退，反應(yīng)遲鈍，有時(shí)候還會(huì)讓人行為異常、精神怪異，簡(jiǎn)直就像大海里的小惡魔，讓人頭痛不已。但是你知道嗎？治療阿爾茲海默病，除了吃藥、做康復(fù)這些常規(guī)操作，手術(shù)也能來(lái)助攻。是不是聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)不可思議？別急，聽(tīng)我慢慢道來(lái)。近年來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)大腦里有個(gè)隱藏的關(guān)卡，也就是淋巴系統(tǒng)貝塔淀粉樣蛋白的異常沉積，就像大腦里的垃圾堆，是引發(fā)艾茨海默病的重要原因。要想治療這個(gè)病，就得把這些垃圾清理出去。于是科學(xué)家們腦洞大開(kāi)，提出了蘇耳術(shù)，也就是頸深部淋巴管靜脈吻合術(shù)。聽(tīng)起來(lái)是不是有點(diǎn)。 高大上，其實(shí)它就是通過(guò)重建我們的頸部淋巴系統(tǒng)和靜脈系統(tǒng)的連接，把大腦里的垃圾引流出去，改善大腦的淋巴循環(huán)。手術(shù)過(guò)程中，醫(yī)生用超級(jí)經(jīng)細(xì)的手法把淋巴管和靜脈連接起來(lái)，就像給我們的大腦做了一個(gè)微型的SPA，這樣一來(lái)，大腦里的毒素和廢物就能減少，不良蛋白也能被轉(zhuǎn)運(yùn)出爐，達(dá)到可能逆轉(zhuǎn)大腦退行性病變，減緩病情進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量的目標(biāo)。不過(guò)目前這類手術(shù)還在探索，接02月20日41
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）是臨床最為常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)知功能減退為主要臨床特征。淀粉樣蛋白β（Aβ）是AD的核心致病物質(zhì)。既往關(guān)于AD的臨床干預(yù)主要是對(duì)癥治療，其臨床治療藥物主要包含膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體抑制劑，缺乏能夠延緩疾病進(jìn)展的干預(yù)方法。自2002年開(kāi)始，國(guó)際上開(kāi)始進(jìn)行針對(duì)Aβ的免疫治療，但臨床試驗(yàn)由于Aβ清除效果欠佳或副反應(yīng)的發(fā)生而未能成功。最近3年，Aducanumab，Lecanemab和Donanemab的3期臨床試驗(yàn)相繼達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，標(biāo)志著AD進(jìn)入疾病修飾治療階段。本指南在既往癡呆與認(rèn)知障礙診治相關(guān)指南基礎(chǔ)上，對(duì)AD藥物治療方案和推薦意見(jiàn)進(jìn)行了更新，重點(diǎn)引入抗Aβ免疫治療相關(guān)進(jìn)展，為AD的早期和全面干預(yù)提供參考。1治療原則AD的治療原則包括盡早診斷、及時(shí)治療、終身管理。現(xiàn)有的抗AD藥物雖不能逆轉(zhuǎn)或終止疾病，但可有效改善癥狀，新近的臨床研究表明抗Aβ免疫治療可有效延緩認(rèn)知衰退，故應(yīng)盡可能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療。針對(duì)癡呆伴發(fā)的精神行為異常，應(yīng)在抗癡呆治療的基礎(chǔ)上首選非藥物干預(yù)，必要時(shí)可加用抗精神病類藥物，但應(yīng)定期評(píng)估療效和副反應(yīng)。對(duì)照料者的健康教育、心理支持及實(shí)際幫助，可降低AD患者并發(fā)癥發(fā)生率，從而改善生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后。2藥物治療2.1對(duì)癥治療藥物2.1.1膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑（ChEI）的作用機(jī)理是增加突觸間隙中的乙酰膽堿水平，使其成為輕至中度AD的一線癥狀治療藥物。目前臨床實(shí)踐中使用的ChEI藥物包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉?jí)A甲。多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏已被證明在改善輕至中度AD患者的認(rèn)知功能、總體印象和日常生活能力方面具有有效性[1???-5]。多項(xiàng)研究表明，多奈哌齊、利拉斯特還可以有效治療中重度AD。早期使用ChEI有利于更好的療效，在輕中度AD患者進(jìn)行的多中心研究中，輕度AD的治療效果要好于中度AD[6]。研究表明，AD在治療1~5年內(nèi)使用ChEI可以減緩認(rèn)知下降速度，患者比安慰劑組具有更緩慢的認(rèn)知和整體功能退化速度[7]，減緩程度與治療持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)[8?-10]。在中國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊對(duì)治療重度AD有效[11]。ChEI除對(duì)患者的認(rèn)知功能、整體功能和日常功能具有改善效果外，對(duì)于患者的精神癥狀也有一定的控制作用[1,12]。多項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，多奈哌齊、卡巴拉汀等藥物對(duì)各階段AD的早期精神行為異常治療均有效[13-14]。一項(xiàng)臨床觀察24周的多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究提示，卡巴拉汀改善中重度AD精神癥狀效果較多奈哌齊好，而多奈哌齊耐受性較卡巴拉汀好[15]。此外，一項(xiàng)薈萃分析顯示多奈哌齊較卡巴拉汀具有更好的耐受性，副反應(yīng)發(fā)生率更低[16]。多數(shù)患者對(duì)ChEI類藥的耐受性良好，部分患者出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降和眩暈等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。多奈哌齊的不良反應(yīng)以腹瀉最為常見(jiàn)，卡巴拉汀的不良反應(yīng)以嘔吐最為常見(jiàn)，加蘭他敏的不良反應(yīng)以食欲下降最為常見(jiàn)，極少數(shù)患者服用ChEI藥物后出現(xiàn)眩暈[17]。ChEI對(duì)AD的治療存在明確的量效關(guān)系，但高劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高?；?5項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于輕、中度AD患者，10mg/d多奈哌齊劑量組對(duì)認(rèn)知功能的改善顯著優(yōu)于5mg/d劑量組[18]。另一項(xiàng)基于在國(guó)際219個(gè)中心開(kāi)展的多中心隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)更高劑量的多奈哌齊治療效果進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示多奈哌齊23mg/d劑量組可改善重度AD患者整體認(rèn)知狀況，尤其對(duì)語(yǔ)言和視空間功能的改善較為明顯，23mg組中發(fā)生惡心、嘔吐、眩暈等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)略高于10mg組，分別為73.7%和63.7%[19]?？拱V呆藥物的劑型與患者的依從性和不良反應(yīng)密切相關(guān)。比如，卡巴拉汀透皮貼劑和多奈哌齊口崩片增加了AD患者服藥依從性，在一定程度上降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。由全球21個(gè)國(guó)家的研究中心參與的IDEAL研究數(shù)據(jù)顯示，10cm2卡巴拉汀透皮貼劑與12mg膠囊劑型基本等效，而胃腸反應(yīng)較?。ǚ謩e為7.2%和23.1%）[20]。IDEAL-caregiver研究表明70%以上的照料者更愿意使用貼劑[21]。卡巴拉汀透皮貼劑治療AD已獲得FDA的上市批準(zhǔn)。1993年，石杉?jí)A甲獲FDA批準(zhǔn)上市，1996年，我國(guó)按二類新藥批準(zhǔn)其用于治療AD。石杉?jí)A甲相對(duì)分子質(zhì)量小，脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障。一項(xiàng)納入20項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明，石杉?jí)A甲可能有效改善AD患者認(rèn)知功能、總體印象和日常生活能力[22]。但是由于不同研究結(jié)論存在異質(zhì)性，故需要更高質(zhì)量的臨床研究來(lái)探索其在AD治療中的價(jià)值。此外，加蘭他敏可顯著改善認(rèn)知功能，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，在長(zhǎng)期治療期間發(fā)生頻率下降。沒(méi)有肝毒性的證據(jù)[4]?，F(xiàn)有4種ChEI，因作用機(jī)制和藥物活性存在差異，ChEI藥物間可轉(zhuǎn)換治療，如使用一種藥物治療無(wú)效或因不良反應(yīng)而不能耐受時(shí)，換用其他ChEI藥物仍可能獲得一定療效，已有臨床研究報(bào)道，多奈哌齊治療無(wú)效或因不能耐受不良反應(yīng)而停藥的患者，換用卡巴拉汀繼續(xù)治療仍有效。另外，加蘭他敏無(wú)效換用卡巴拉汀治療仍可獲得療效?！就扑]意見(jiàn)】明確診斷的AD患者可以選用ChEI治療（A級(jí)證據(jù)，I類推薦）。需要注意，由于既往參加AD臨床試驗(yàn)的患者可能未經(jīng)分子影像或生物標(biāo)志物確診，存在非AD癡呆誤診為AD的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此可能削弱其臨床療效，需要進(jìn)一步的臨床研究重新評(píng)估（C-EO級(jí)證據(jù)，I類推薦）。應(yīng)用某一種ChEI藥品治療無(wú)效或因不良反應(yīng)不能耐受治療時(shí)，可根據(jù)患者病情及出現(xiàn)不良反應(yīng)的程度，調(diào)換其他ChEI藥品或換用貼劑進(jìn)行治療（B-R級(jí)證據(jù)，IIa類推薦）。ChEI存在量效關(guān)系，中重度AD患者可選用高劑量的ChEI作為治療藥物，但應(yīng)遵循劑量滴定的給藥原則，并注意藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，I類推薦）。2.1.2興奮性氨基酸受體拮抗劑鹽酸美金剛是另一類AD治療一線藥物，是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于中重度AD治療的藥物。3項(xiàng)大樣本、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)美金剛可改善中重度AD患者認(rèn)知功能、日常生活能力、全面能力及精神行為癥狀[23]。美金剛在治療中重度AD時(shí)，能選擇性改善某些關(guān)鍵認(rèn)知域功能，如語(yǔ)言、記憶、定向力、行為、視空間能力?；?2項(xiàng)研究的薈萃分析表明，美金剛有助于提高AD患者的認(rèn)知能力及總體印象評(píng)分[24]。另一項(xiàng)基于6項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究的薈萃分析表明，美金剛可改善中重度AD患者日常生活能力[25]。一項(xiàng)基于隊(duì)列研究資料的薈萃分析也顯示，美金剛可延緩AD患者從中度發(fā)展為重度的時(shí)間，有效延緩全面功能和認(rèn)知功能的衰退[26]。美金剛對(duì)中重度AD患者妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用。日本一項(xiàng)針對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明，美金剛可有效改善中重度AD患者的精神行為癥狀[27]。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，使用美金剛后，抗精神類藥物使用量顯著降低[28]。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究也提示，美金剛相比ChEI可顯著降低抗精神類藥物的處方量[29]。不同嚴(yán)重程度AD患者對(duì)美金剛治療均有較好耐受性，惡心、眩暈、腹瀉和激越的不良反應(yīng)發(fā)生率較低[30]。美金剛與ChEI作用機(jī)制不同，兩者可聯(lián)合應(yīng)用于AD的癥狀性治療。研究證實(shí)美金剛與ChEI合用治療中重度AD，能有效改善患者認(rèn)知功能及日常生活能力，且與單獨(dú)使用ChEI相比，不增加額外的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31-32]。相比ChEI單藥治療，美金剛聯(lián)合ChEI治療可更大程度延緩中重度AD患者的認(rèn)知衰退。2015年歐洲EFNS-ENS/EAN指南推薦美金剛與ChEI聯(lián)合治療中重度AD。2014年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一款美金剛-多奈哌齊復(fù)方制劑，用于治療中重度AD。【推薦意見(jiàn)】明確診斷的中重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療，對(duì)出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度AD患者，推薦ChEI與美金剛聯(lián)合使用（A級(jí)證據(jù)，I級(jí)推薦）。必須與患者或知情人充分地討論治療獲益及其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，I級(jí)推薦）。需要注意，由于既往參加AD臨床試驗(yàn)的患者可能未經(jīng)分子影像或生物標(biāo)志物確診，存在非AD癡呆誤診為AD的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此可能削弱其臨床療效，需要進(jìn)一步的臨床研究重新評(píng)估（C-EO級(jí)證據(jù)，I級(jí)推薦）。2.1.3精神行為癥狀的藥物治療癡呆精神行為癥狀（behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia，BPSD）的藥物治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則，需要定期監(jiān)測(cè)癡呆患者的反應(yīng)和病情變化，根據(jù)具體情況選擇合適的干預(yù)方案。目前，BPSD的抗精神病藥物治療存在爭(zhēng)議。幾乎所有的指南均指出，只有當(dāng)癥狀危險(xiǎn)、嚴(yán)重和/或?qū)颊吆驼兆o(hù)者造成嚴(yán)重痛苦時(shí)，非藥物干預(yù)與抗癡呆藥治療無(wú)效時(shí)，或者遇到以下嚴(yán)重且緊急的情況，建議合并使用抗精神藥物：①重性抑郁發(fā)作伴或不伴自殺觀念；②造成傷害或有極大傷害可能的精神病性癥狀；③對(duì)自身和他人安全造成風(fēng)險(xiǎn)的攻擊行為[33-34]。非典型抗精神病藥物對(duì)幻覺(jué)、妄想、沖動(dòng)攻擊行為以及激越癥狀等精神病性癥狀具有顯著的改善作用，廣泛用于BPSD的治療[35]。目前常用藥物如利培酮、奧氮平和喹硫平的建議起始劑量分別為0.5至1mg/d、1.25至2.5mg/d和12.5至25mg/d,根據(jù)病情緩慢增加劑量，最大劑量分別為2mg/d、10mg/d和200mg/d[33-34]。不同非典型抗精神病藥物在BPSD治療的有效性、死亡率方面沒(méi)有明顯的差別，但是與安慰劑相比，利培酮（OR=3.85）和奧氮平（OR=4.28）與腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[35]。2022年一項(xiàng)Meta分析納入34項(xiàng)研究，涉及10415名癡呆患者，提示利培酮和阿立哌唑?qū)PSD癥狀的緩解優(yōu)于安慰劑[36]。激越癥狀是常見(jiàn)且最為困擾患者和家屬的精神行為癥狀，在AD中發(fā)生率高達(dá)60%，且會(huì)隨著癡呆的嚴(yán)重程度逐步增加，是AD患者住院的最常見(jiàn)原因[37]。FDA于2023年5月11日批準(zhǔn)了首款用于治療AD患者激越的藥物——布瑞哌唑。這是一種五羥色胺-多巴胺活性調(diào)節(jié)劑，通過(guò)D2受體及5-HT1A受體的部分激動(dòng)活性，以及5-HT2A受體的拮抗劑活性發(fā)揮療效[38]，能同時(shí)改善陽(yáng)性、陰性精神病性癥狀及情緒和認(rèn)知癥狀，其過(guò)度鎮(zhèn)靜、EPS、QTc間期延長(zhǎng)、抗膽堿能副作用等不良反應(yīng)低。一項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析共納入402項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估了32種口服抗精神病藥的相對(duì)療效及耐受性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)布瑞哌唑是唯一一種全部副作用風(fēng)險(xiǎn)均與安慰劑無(wú)顯著差異的抗精神病藥，同時(shí)在總體、陽(yáng)性、陰性、抑郁癥狀及社會(huì)功能的改善方面均顯著優(yōu)于安慰劑[39]。兩項(xiàng)為期12周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究分別采用固定劑量2mg/d及1mg/d布瑞哌唑和靈活劑量0.5~2mg/d布瑞哌唑，以CMAI和CGI-S總分作為終點(diǎn)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受2mg/d布瑞哌唑治療的患者在CMAI及CGI-S改善上均較安慰劑有顯著差異[40]。一項(xiàng)納入3項(xiàng)RCT研究的薈萃分析顯示，2~3mg的布瑞哌唑均能改善AD患者激越癥狀，且在不良反應(yīng)方面與安慰劑相當(dāng)[41]。在抗精神病藥物治療期間，建議每隔固定周期（如6周）進(jìn)行一次評(píng)估，以決定是否需要調(diào)整藥物劑量或停止使用藥物?！就扑]意見(jiàn)】針對(duì)BPSD的非典型抗精神病藥物治療，推薦制定個(gè)性化治療策略，應(yīng)在知情同意的基礎(chǔ)上，低劑量開(kāi)始，定期評(píng)估治療利弊，減輕藥物潛在的不良反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，IIa級(jí)推薦)。非典型抗精神病藥物中，推薦利培酮、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平治療BPSD癥狀,但需密切檢測(cè)藥物不良反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，IIa級(jí)推薦)。對(duì)激越癥狀，推薦優(yōu)先考慮使用布瑞哌唑進(jìn)行治療，以控制癥狀、提高患者生活質(zhì)量（A級(jí)證據(jù)，I類推薦）。2.2疾病修飾治療目前針對(duì)AD的疾病修飾治療主要是針對(duì)Aβ的單抗類藥物，包括Aducanumab，Lecanemab和Donanemab，其通過(guò)清除Aβ沉積發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，雖然其不能逆轉(zhuǎn)或終止患者認(rèn)知功能的惡化，但能夠在一定程度上延緩AD進(jìn)展。由于Aducanumab目前已經(jīng)退出市場(chǎng)，本文中僅對(duì)Lecanemab和Donanemab的臨床療效和推薦意見(jiàn)進(jìn)行闡述。2.2.1LecanemabLecanemab也被稱為BAN2401，是一種針對(duì)Aβ的人源化單克隆抗體，它能高親和力地結(jié)合可溶性Aβ原纖維，這些原纖維已被發(fā)現(xiàn)比單體或不溶性纖維更具神經(jīng)毒性[42-43]。這種治療性抗體是基于對(duì)APP中“Arctic”突變的識(shí)別開(kāi)發(fā)的，該突變與一種特定形式的AD表型相關(guān)，其特點(diǎn)是Aβ原纖維水平升高[44]。研究發(fā)現(xiàn)小鼠單克隆抗體mAb158（Lecanemab的鼠源性形式）能夠在大腦中減少Aβ原纖維，并改善AD小鼠的認(rèn)知缺陷[42,45]。在一項(xiàng)針對(duì)80名被診斷為輕度至中度AD個(gè)體的1期試驗(yàn)中，評(píng)估了Lecanemab的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。Lecanemab在高達(dá)10mg/kg的劑量下被發(fā)現(xiàn)是可耐受的，且在安慰劑組和Lecanemab組中Aβ相關(guān)的影像學(xué)異常（ARIA）的發(fā)生率相似。該抗體可有效穿透血腦屏障，并顯示出劑量依賴性的中樞暴露率[46]。隨后，在貝葉斯自適應(yīng)設(shè)計(jì)的2期臨床試驗(yàn)中測(cè)試了Lecanemab的5種不同劑量，進(jìn)行了為期18個(gè)月的研究[47]。ClarityAD是基于美國(guó)國(guó)家老齡化研究所-AD協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，在AD源性輕度認(rèn)知功能障礙（MCI-AD）和早期AD患者中進(jìn)行的Lecanemab的3期試驗(yàn)。在18個(gè)月的隨機(jī)階段，腦內(nèi)Aβ沉積的變化（Centiloid）在Lecanemab組為降低55.48，在安慰劑組為升高3.64。相較于基線時(shí)CDR-SB評(píng)分在Lecanemab組下降為1.21，在安慰劑組為1.66，計(jì)算后Lecanemab治療后認(rèn)知衰退減少了27%。在分析腦內(nèi)Aβ負(fù)荷的亞組研究中，與安慰劑相比，Lecanemab在所有評(píng)估中顯示出CSF和血漿生物標(biāo)志物的改善（除了CSFNfL）[48]。從更客觀的角度評(píng)估臨床獲益的另一種方法是最小臨床顯著差異（MCID），以CDR-SB為標(biāo)準(zhǔn)的MCID估計(jì)值在0.98到2.5之間。因此，LecanemabClarity研究在18個(gè)月時(shí)CDR-SB評(píng)分的平均變化為0.45，相當(dāng)于18%到46%的MCID，故其臨床療效有限[49-50]。基于Lecanemab對(duì)AD病情惡化的延緩效應(yīng)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于臨床治療，我國(guó)也批準(zhǔn)了Lecanemab治療輕度AD患者和AD源性輕度認(rèn)知障礙。免疫治療的副反應(yīng)是限制其臨床獲益的重要因素。在Lecanemab3期研究中，嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為14.0%和11.3%。與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為44.7%和22.0%。ARIA-E的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為12.6%和1.7%，其中癥狀性ARIA-E分別為2.8%和0。ARIA-H的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為17.3%和9.0%，其中癥狀性ARIA-H分別為0.7%和0.2%。值得注意的是，ARIA的發(fā)生與ApoE基因型密切相關(guān)，比如ARIA-E在ApoEε4雜合子和ApoEε4純合子中的發(fā)生率分別為10.9%和32.6%，而在ApoEε4非攜帶者中僅為5.4%?！就扑]意見(jiàn)】明確診斷的AD源性的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆的患者可以選用Lecanemab治療。暫無(wú)臨床數(shù)據(jù)表明中重度AD患者可從Lecanemab治療中獲益。必須與患者或知情人充分地討論治療獲益及其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。ApoEε4基因型與副反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān)，尤其需要關(guān)注ApoEε4攜帶人群的副反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，I級(jí)推薦）。2.2.2DonanemabDonanemab是一種針對(duì)Aβ的IgG1單克隆抗體，其臨床前研究表明其可有效減少Aβ沉積水平[51]。在TRAILBLAZER-ALZ的2期試驗(yàn)中，Donanemab達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)（通過(guò)iADRS評(píng)分評(píng)估）[52]?；谏鲜鼋Y(jié)果，啟動(dòng)了Donanemab的另一項(xiàng)全球3期臨床試驗(yàn)，即TRAILBLAZER-ALZ2，該試驗(yàn)在更大規(guī)模的早期癥狀性AD（包括MCI和輕度癡呆）人群中進(jìn)行，通過(guò)腦內(nèi)Tau沉積水平將受試者分為低和中度Tau病理人群以及高Tau病理人群。參與者M(jìn)MSE評(píng)分為20至28分。主要療效指標(biāo)是從基線到76周的iADRS評(píng)分的變化。低中Tau病理人群中約80%達(dá)到Aβ沉積清除，整體人群中約76%達(dá)到Aβ清除。結(jié)構(gòu)MRI顯示Donanemab組的腦容積減少大于安慰劑組，這可能與Aβ的清除相關(guān)[53]。經(jīng)過(guò)Donanemab76周干預(yù)后，以iADRS評(píng)分的變化為標(biāo)準(zhǔn)衡量，低中Tau病理人群和整體人群中分別減緩了35.1%和22.3%的認(rèn)知衰退。與安慰劑相比，Donanemab治療在18個(gè)月的試驗(yàn)期間降低了約38%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。換算成時(shí)間，Donanemab在iADRS和CDR-SB評(píng)分方面分別延緩了4.36個(gè)月和7.53個(gè)月的認(rèn)知衰退。在高Tau病理人群中，Donanemab治療組人群未達(dá)到主要研究終點(diǎn)[53]，表明在臨床前階段治療AD可能會(huì)產(chǎn)生更大的臨床獲益[54]。2024年7月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Donanemab用于早期癥狀性AD患者的臨床使用[55]。在Donanemab3期研究中，與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為89.0%和82.2%。ARIA-E的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為24.0%和2.1%，其中與治療相關(guān)的ARIA-E分別為24.0%和1.9%。ARIA-H的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為31.4%和13.6%，其中與治療相關(guān)的ARIA-H分別為19.7%和7.4%。ARIA的發(fā)生與ApoE基因型密切相關(guān)，比如ARIA-E在ApoEε4雜合子和ApoEε4純合子中的發(fā)生率分別為22.8%%和40.6%，而在ApoEε4非攜帶者中僅為15.7%?！就扑]意見(jiàn)】明確診斷的AD源性的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆患者可以選用Donanemab治療。暫無(wú)臨床數(shù)據(jù)表明中重度AD患者可從Donanemab治療中獲益。必須與患者或知情人充分地討論治療獲益及其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，ApoEε4基因型與副反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān)，尤其需要關(guān)注ApoEε4攜帶人群的副反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，I類推薦）。2.3其他藥物治療2.3.1甘露特納甘露特納（GV-971）是一種海藻來(lái)源的低分子酸性寡糖化合物，為中國(guó)原創(chuàng)的靶向腦-腸軸的AD藥物，于2019年11月2日由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于輕至中度AD患者[56]。其主要作用機(jī)理是通過(guò)重塑腸道微生物群，抑制異常氨基酸產(chǎn)生及外周免疫細(xì)胞向大腦的浸潤(rùn)，從而改善大腦神經(jīng)炎癥，減緩AD進(jìn)展[57]。還有小部分GV-971能穿過(guò)血腦屏障，與Aβ直接結(jié)合、減少Aβ沉積[58-59]。但在人體內(nèi)上述作用機(jī)理仍需進(jìn)一步闡明。在中國(guó)完成的為期36周、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組3期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GV-971能有效改善輕至中度AD患者的認(rèn)知功能，尤其對(duì)認(rèn)知功能下降更嚴(yán)重的患者效果更明顯，但未在總體功能、日常生活能力及精神行為癥狀方面顯示出與安慰劑的明顯差異[60]。一項(xiàng)臨床觀察48周的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究提示，GV-971的療效及安全性與多奈哌齊相當(dāng)[61]。一項(xiàng)薈萃分析納入8項(xiàng)多奈哌齊試驗(yàn)、5項(xiàng)加蘭他敏試驗(yàn)、3項(xiàng)利拉斯特試驗(yàn)、2項(xiàng)美金剛試驗(yàn)和2項(xiàng)GV-971試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)每日900mgGV-971雖未顯示出優(yōu)于其他藥物的對(duì)總體功能的改善，但在藥物耐受性和因各種原因停藥率上具有優(yōu)勢(shì)[62]。此前啟動(dòng)的全球GV-971三期臨床試驗(yàn)，因COVID-19疫情而暫停，尚未重新啟動(dòng)（ClinicalTrials：NCT04520412）?！就扑]意見(jiàn)】對(duì)于輕至中度AD患者，甘露特納（GV-971）作為一種創(chuàng)新的中國(guó)原創(chuàng)藥物，推薦在符合適應(yīng)證的情況下，可以考慮使用900mg的GV-971作為治療方案之一，也應(yīng)注意到GV-971在總體功能、日常生活能力及精神行為癥狀方面的改善效果尚需進(jìn)一步驗(yàn)證（A級(jí)證據(jù)，IIb級(jí)推薦）。2.3.2中醫(yī)藥物治療傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)AD的認(rèn)識(shí)散在于癡呆、健忘、郁證、癲狂諸多篇章[63]。認(rèn)為AD雖病位在腦，但功能分屬五臟，與心、脾、肝、腎等臟腑功能失調(diào)關(guān)系密切，尤以腎精虧虛為要[64]。鑒于中醫(yī)的辨證論治體系，治療強(qiáng)調(diào)因“辨證”不同采用靈活的針對(duì)不同患者的個(gè)性化治療，給中醫(yī)的高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)研究帶來(lái)較大難度，需要有進(jìn)一步的多中心、大數(shù)據(jù)研究加以佐證?？偨Y(jié)AD中醫(yī)治療，虛癥不外腎、脾、心的虧虛，實(shí)證以血瘀、痰濁、肝郁為主。但需強(qiáng)調(diào)的是，痰瘀等實(shí)證是由于臟腑功能的虧虛所導(dǎo)致的。因此治療當(dāng)以本虛為主，標(biāo)實(shí)為輔。在治療中要強(qiáng)調(diào)調(diào)治臟腑的虧虛貫穿始終，而活血化痰疏肝等祛邪的方法是階段性的，中病即止的。以下為各型辨治的經(jīng)典方劑：虛證：腎精虧虛證：患者癥見(jiàn)倦怠思臥，齒枯發(fā)焦，腰酸膝軟，不行艱難，舌體瘦薄色紅少津或淡胖苔薄，脈沉細(xì)?？捎闷吒ｏ嫽蜻€少丹加減。脾氣虛證：患者癥見(jiàn)食少納呆，氣短懶言，口涎外溢，大便溏薄，甚至出現(xiàn)肌肉萎縮。舌淡、舌體胖大、苔白，脈沉細(xì)弱?？捎脷w脾湯加減。心氣虛證：患者癥見(jiàn)胸悶心悸，氣短乏力，多夢(mèng)易驚，面唇少華，舌淡苔薄脈細(xì)。可用桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減。實(shí)證：血瘀證：患者癥見(jiàn)頭部刺痛，面色晦暗，爪甲青紫。舌質(zhì)暗紫有瘀斑，舌下絡(luò)脈迂曲，苔薄白，脈細(xì)澀?？捎猛ǜ[活血湯加減。痰濁證：患者癥見(jiàn)頭暈身重，晨起痰多，納呆嘔惡，脘腹脹滿，舌體胖大有齒痕，苔膩濁，脈弦滑?？捎孟葱臏訙p。重癥可用安宮牛黃丸、至寶丹。肝郁證：癥見(jiàn)心煩易怒，口苦目干，咽干口燥，煩躁不安甚則狂躁。舌暗紅，苔黃或黃膩，脈弦數(shù)?？捎锰炻殂^藤飲加減。以上分型是比較單一的辯證分型，但臨床上往往錯(cuò)綜復(fù)雜，可以兩個(gè)或兩個(gè)以上虛證并見(jiàn)，也可數(shù)個(gè)虛證和數(shù)個(gè)實(shí)證并見(jiàn)。臨床上當(dāng)隨證加減辨治?；谥嗅t(yī)藥研究的實(shí)際情況，本指南推薦意見(jiàn)基于如下原則：①近10年針對(duì)AD的中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對(duì)照研究；②具有省部級(jí)以上課題支撐計(jì)劃；③證據(jù)級(jí)別為III級(jí)及以上?！就扑]意見(jiàn)】腎精虧虛型是AD的基本證型，補(bǔ)益腎精治療應(yīng)貫穿AD治療的始終（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）；心氣虛證可采用補(bǔ)益心氣、心陽(yáng)的治療（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）；脾虛證可選用健脾養(yǎng)心治療（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）。有血瘀證可選用活血通竅治療（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）；有痰濁證可選用豁痰開(kāi)竅治療（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）；有肝郁證可選用疏肝解郁治療（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）?？傊罱鼛啄闍D藥物治療方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，AD的防治進(jìn)入了疾病修飾治療階段。對(duì)于AD源性輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆患者，免疫治療可帶來(lái)潛在的臨床獲益，而對(duì)于中重度癡呆的AD患者的免疫治療獲益暫無(wú)明確的臨床數(shù)據(jù)，需要在進(jìn)一步的臨床研究或?qū)嵺`中進(jìn)行探索。本指南中的證據(jù)推薦等級(jí)分類詳見(jiàn)表1。因指南或共識(shí)中提到的很多重要的臨床問(wèn)題并不能通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)，推薦意見(jiàn)的證據(jù)等級(jí)為B或C不代表推薦程度弱，因此即使缺乏足夠的RCT研究證據(jù)，有些檢驗(yàn)和治療的有效性仍可能達(dá)到高一致性意見(jiàn)。針對(duì)比較性推薦意見(jiàn)（僅適用于I及Ⅱa類推薦，A或B級(jí)證據(jù))，證據(jù)應(yīng)當(dāng)來(lái)自直接對(duì)比兩種方法/治療的研究。關(guān)于省略詞的說(shuō)明如下。AHA/AS：美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)；RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；R：隨機(jī)；NR：非隨機(jī)；LD：有限的數(shù)據(jù)；EO：專家意見(jiàn)。02月14日175
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陳金仁副主任醫(yī)師 深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院 骨科中心 關(guān)于阿爾茲海默癥的手術(shù)治療，你想知道的都在這里，大家好，我是深圳市百安人民醫(yī)院首選微外科的陳金仁醫(yī)生，今天呢，我們來(lái)聊一聊頸深部淋巴靜脈吻合術(shù)治療阿爾茲海默的三個(gè)話題，手術(shù)原理，手術(shù)安全性還有手術(shù)的療效。淋巴結(jié)靜脈吻合術(shù)治療癡呆的原理是什么？手術(shù)呢？是通過(guò)顯微鏡下將頸深部的淋巴和靜脈吻合，從而快速的引如顱內(nèi)的異常大分子蛋白，比如A貝塔蛋白，還有套蛋白的，從而快速的減輕了顱內(nèi)的淋巴系統(tǒng)壓力和炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到了改善臨床癥狀的效果。這個(gè)手術(shù)安全嗎？安全性的問(wèn)題，因?yàn)樵撌中g(shù)是在頸部進(jìn)行操作，手術(shù)切口呢僅有4到的5公分，所以呢手術(shù)相對(duì)的微創(chuàng)，另外呢。 呃，入院的時(shí)候，我們常規(guī)會(huì)進(jìn)行心腦肺功能的全面的評(píng)估，以確保手術(shù)的安全。手術(shù)效果怎么樣，根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，超過(guò)80%的患者術(shù)后都會(huì)有不同程度的改善，表現(xiàn)為眼光有什么，步態(tài)變穩(wěn)了，情緒穩(wěn)定了，對(duì)生光的反應(yīng)靈敏了，有的開(kāi)始恢復(fù)了近期的記憶，這些都是藥物難以達(dá)到的。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，MSA評(píng)分在5分以上的效果相對(duì)好一些，MS評(píng)分小于5分的效果要差一些，甚至是無(wú)效的。另外呢，這個(gè)手術(shù)改善的癥狀持續(xù)的時(shí)間，賞析要進(jìn)一步的大數(shù)據(jù)的隨訪，科技在進(jìn)步，阿爾茲海默2024年12月18日38
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李小鳳主任醫(yī)師 重醫(yī)附二院 神經(jīng)內(nèi)科 阿爾茨海默病是一種大腦的慢性退行性疾病，是導(dǎo)致老年人癡呆的首要疾病，主要影響老年人的記憶、思考、語(yǔ)言、執(zhí)行等認(rèn)知功能，逐漸影響日常生活能力，伴或不伴有精神行為異常。隨著社會(huì)老齡化加劇，阿爾茨海默的疾病家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)日益加重。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，侖卡奈單抗，一種人源化直接拮抗腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，作為一種新型的具有疾病修飾的治療方法逐漸受到關(guān)注。在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭雜志上發(fā)表的侖卡奈單抗三期全球多中心臨床研究數(shù)據(jù)顯示，該藥表現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性，18個(gè)月有效緩解疾病進(jìn)展27%；60%更早期患者實(shí)現(xiàn)病程逆轉(zhuǎn)，成為20余年來(lái)唯一一款通過(guò)FDA完全批準(zhǔn)的治療阿爾茨海默病的藥物。然而，任何藥物都有其潛在的風(fēng)險(xiǎn)和注意事項(xiàng)，侖卡奈單抗也不例外。以下是關(guān)于侖卡奈單抗治療阿爾茨海默病時(shí)的一些重要注意事項(xiàng)。1.適用人群由于β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的罪魁禍?zhǔn)?，在疾病癥狀出現(xiàn)之前多年就可出現(xiàn)，繼發(fā)引起神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞損害，繼而出現(xiàn)臨床癥狀。侖卡奈單抗通過(guò)拮抗腦內(nèi)β淀粉樣蛋白發(fā)揮疾病修飾治療作用，在β淀粉樣蛋白產(chǎn)生明顯損害之前應(yīng)用侖卡奈單抗是最佳應(yīng)用窗口期。然而阿爾茨海默病的早期表現(xiàn)沒(méi)有特異性，有很多臨床診斷為阿爾茨海默病的病例，通過(guò)生物標(biāo)志物檢查發(fā)現(xiàn)并非阿爾茨海默病。所以侖卡奈單抗僅可用于治療β淀粉樣蛋白陽(yáng)性的輕度阿爾茨海默病患者。這對(duì)于患者及家屬的疾病認(rèn)知、疾病自查、早期診斷提出了很高的要求。2.注射給藥與頻率侖卡奈單抗的半衰期為5～7天，通常通過(guò)注射給藥，治療頻率為每2周靜脈滴注一次，每次輸注約1小時(shí)?；颊咝璋凑蔗t(yī)生的建議，在指定的時(shí)間和地點(diǎn)進(jìn)行注射，以確保藥物的有效性。3.副作用的監(jiān)測(cè)雖然侖卡奈單抗在治療阿爾茨海默病方面顯示出一定的療效，大多數(shù)副作用也大多輕微可耐受，但仍然需要監(jiān)測(cè)。常見(jiàn)的副作用可能包括頭痛、惡心、疲勞、過(guò)敏等。如果患者出現(xiàn)任何不適或疑似副作用，應(yīng)及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告，以便醫(yī)生根據(jù)具體情況調(diào)整治療方案。4.腦水腫和腦出血風(fēng)險(xiǎn)的防范侖卡奈單抗通過(guò)拮抗腦內(nèi)β淀粉樣蛋白，介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬發(fā)揮清除腦內(nèi)老年斑的作用，可能導(dǎo)致腦水腫和腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，出現(xiàn)頭痛、視覺(jué)障礙、肌力下降和意識(shí)模糊等，雖然大部分都很輕微，主要發(fā)生在治療期前3個(gè)月，并大部分在發(fā)現(xiàn)后4個(gè)月內(nèi)消退，但在使用侖卡奈單抗期間，患者應(yīng)定期進(jìn)行頭部影像學(xué)檢查，如MRI或CT，以監(jiān)測(cè)腦部的健康狀況。同時(shí)，患者應(yīng)密切關(guān)注任何與腦水腫和腦出血相關(guān)的癥狀，如劇烈頭痛、意識(shí)改變和肌力下降等。一旦出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)立即尋求醫(yī)生的幫助。5.治療療程目前，阿爾茨海默病的根本致病原因和發(fā)病機(jī)制不詳，腦內(nèi)β淀粉樣蛋白如何產(chǎn)生有待進(jìn)一步闡明。侖卡奈單抗需要按照療程治療是共識(shí)。Clarity臨床研究侖卡奈單抗連續(xù)應(yīng)用觀察的時(shí)間是18個(gè)月。雖然侖卡奈單抗具有疾病修飾治療作用，停用侖卡奈單抗半年，患者仍然獲益，堅(jiān)持侖卡奈單抗長(zhǎng)期應(yīng)用治療阿爾茨海默病是專家共識(shí)?？傊瑏隹螁慰棺鳛橐环N新型的治療方法，為阿爾茨海默病患者提供了新的希望。然而，藥物的安全性始終是首要考慮的。患者在使用侖卡奈單抗期間應(yīng)充分了解其注意事項(xiàng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)，并嚴(yán)格按照醫(yī)生的建議進(jìn)行治療。同時(shí)，醫(yī)生和患者之間應(yīng)建立良好的溝通機(jī)制，確保治療的有效性和安全性。2024年10月23日632
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于文強(qiáng)主管康復(fù)師 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 神經(jīng)康復(fù)科 老年性癡呆，即通常所說(shuō)的“阿爾茨海默病”，是危害老年人健康的重大疾病，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量害老年人健康的重大疾病，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。普及人們對(duì)老年性癡呆的認(rèn)識(shí)，有助于早期發(fā)現(xiàn)該病的征兆及早期就醫(yī)，對(duì)延緩病情進(jìn)展、提高患者日常生活能力具有重要作用一、老年性癡呆的早期癥狀這些癥狀常常被患者家屬及親朋好友所忽略，甚至將這些癥狀誤認(rèn)為是年紀(jì)增大、正常老化的現(xiàn)象。早期老年性癡呆的主要癥狀有以下幾點(diǎn)：1、記憶力下降、轉(zhuǎn)瞬即忘：常常忘事，且事后也想不起來(lái)，反復(fù)問(wèn)同一個(gè)問(wèn)題，忘記已經(jīng)告知過(guò)的答案;2、調(diào)不達(dá)意:語(yǔ)言表達(dá)混亂，詞語(yǔ)使用不恰當(dāng);3、時(shí)間和地點(diǎn)判斷不清：不記得當(dāng)天是幾月幾日星期幾，可能會(huì)在家附近迷路，不知道怎樣回家；4、抽象思維能力喪失：常常忘記如何組織數(shù)字，忘記自己設(shè)置的存款密碼，記不清存款數(shù);5、隨意亂放物品：常會(huì)將物品放在不恰當(dāng)?shù)牡胤?如將手表放在餅干盒里，或?qū)U品，如爛紙、飲料瓶等垃圾當(dāng)成寶貝收藏起來(lái);6、喜怒無(wú)常：可以在幾分鐘內(nèi)從平常狀態(tài)變?yōu)闇I流滿面、情不自禁或拍案而起、怒發(fā)沖冠。7、喪失主動(dòng)性：變得比原來(lái)懶情，不愿參與活動(dòng)，甚至是原來(lái)喜歡的活動(dòng)也不愿參與,對(duì)人也不熱情;上述以記憶力下降通常是最早、最嚴(yán)重、最核心的癥狀。二、老年性癡呆的診斷方法1、神經(jīng)心理評(píng)估：神經(jīng)心理評(píng)估可以評(píng)定患者是否存在認(rèn)知功能減退,明確認(rèn)知損害的領(lǐng)域和嚴(yán)重程度。2、血生化檢查：有助于發(fā)現(xiàn)可治療的認(rèn)知障礙的病因,如維生素B12缺乏、葉酸缺乏、甲狀腺功能低下、梅毒感染、HV感染；3、影像學(xué)檢查：頭顱CT或磁共振等影像學(xué)檢查,可發(fā)現(xiàn)頏內(nèi)病灶,如腫瘤、硬膜下血腫、腦積水、腦血管變等,顱腦海馬平掃可明確海馬萎縮程度,有助于老年性癡呆的診斷；4、腰椎穿刺腦脊液檢查：可進(jìn)一步排除是否為梅毒感染引起的癡呆;通過(guò)檢測(cè)腦脊液中的β淀粉樣蛋白、酸化tau蛋白等特異性蛋白,可以對(duì)癡呆進(jìn)行病因?qū)W診斷,并能幫助對(duì)未進(jìn)入癡呆期、尚處于臨床前階段、無(wú)癡呆表現(xiàn)的老年性癡呆患者實(shí)現(xiàn)早期診斷。三、阿爾茲海默病的治療目前老年性癡呆的治療主要通過(guò)藥物來(lái)改善患者的癥狀,藥物治療雖然不能逆轉(zhuǎn)患者的認(rèn)知功能,但可以減緩患者認(rèn)知功能下降的速度,使早期老年性癡呆患者的預(yù)期壽命延長(zhǎng)3-5年。1、改善認(rèn)知功能的藥物：該類藥物主要通過(guò)增強(qiáng)酶的活性及改善腦組織代謝,或改變老年性癡呆的病理過(guò)程，加強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝以恢復(fù)大腦功能及信息傳遞、改善血流供應(yīng)及腦細(xì)胞對(duì)氧和葡萄糖等的利用，從而減少致病因子對(duì)腦的損害。包括膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀等；NMDA受體拮抗劑美金剛；腦代謝激活劑吡拉西坦、奧拉西坦等；鈣離子通道拮抗劑尼莫地平等。2、控制精神行為癥狀的藥物：老年性癡呆患者常見(jiàn)的精神行為癥狀包括抑郁、焦慮、情感淡漠、情感高漲或脫抑制。用于改善精神行為癥狀的藥物主要包括抗抑郁藥、苯二氮卓類藥物、心境穩(wěn)定劑及非典型抗精神病藥物?？刂凭裥袨榘Y狀的藥物使用原則為：1.低劑量開(kāi)始；2.緩慢增量；3.盡量使用最小有效劑量；4.治療個(gè)體化；5.注意藥物間的相互作用。四、老年性癡呆的治療誤區(qū)01得了老年性癡呆反正是治不好的，不要那么麻煩了。正確看法是：雖然目前老年性癡呆尚無(wú)治愈的方法，但是，患者經(jīng)過(guò)綜合治療會(huì)延緩疾病的進(jìn)展，特別是對(duì)早中期的患者，甚至可以通過(guò)治療恢復(fù)部分功能。即使是晚期的患者，也可以通過(guò)綜合管理提高日常生活能力，延緩疾病進(jìn)展。因此，發(fā)現(xiàn)老人有記憶力減退等癥狀，應(yīng)該盡早就診，規(guī)范治療，以免耽誤病情。02聽(tīng)信廣告或他人，認(rèn)為老年性癡呆可以痊愈。正確看法是：老年性癡呆是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，目前尚無(wú)治愈的方法，治療的目的是改善和提高軀體功能，控制癥狀的加重，使病人生活質(zhì)量提高。某些疾病的癥狀可能和老年性癡呆相似，如抑郁癥可以表現(xiàn)為記憶改變，治療抑郁后記憶癥狀可以恢復(fù)，應(yīng)此，不要輕信他人所言。03在醫(yī)院記憶障礙門(mén)診確診拿到次處方后，不再到醫(yī)院隨訪，自行服藥或者停藥。正確看法是：老年性癡呆是一種復(fù)雜的疾病，患者會(huì)經(jīng)歷輕、中、重度的發(fā)展，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的不同病情調(diào)整治療藥物的劑量和種類，因此應(yīng)該定期隨訪，我們建議患者首次就診后第1月、3月、6月、12月隨訪，一年以后每6個(gè)月隨訪一次，當(dāng)病情變化時(shí)，隨時(shí)就診。建議患者家屬保存好患者的檢查結(jié)果和病歷本，并盡量找熟悉病情的醫(yī)生固定接診。不恰當(dāng)?shù)姆幙赡軙?huì)導(dǎo)致副作用，同樣不合適的停藥也可能會(huì)導(dǎo)致病情加重。04患者接受了藥物治療，家屬認(rèn)為患者應(yīng)該變得“聰明”些，從而對(duì)其“記性”表現(xiàn)不滿意，責(zé)備多。正確看法是：我們知道老年性癡呆治療的目的是延緩病情進(jìn)展，因此家屬對(duì)患者不能期待值過(guò)高；同時(shí)，絕大多數(shù)老年性癡呆患者具有一定自知力，需要得到理解和尊重。作為家屬，應(yīng)該包容、關(guān)心和愛(ài)護(hù)患者，一如既往地陪伴，當(dāng)他/她做對(duì)時(shí)給予鼓勵(lì)，做錯(cuò)時(shí)不要責(zé)備，并配合患者的速度，一起聊天、做家務(wù)、做小游戲。上述信息僅僅是科普知識(shí)，無(wú)法替代專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員。如果你或你的家人有這方面問(wèn)題，請(qǐng)咨詢記憶障礙門(mén)診、神經(jīng)科、老年精神科或精神科的醫(yī)生或其他專業(yè)醫(yī)護(hù)人員。2024年10月16日922
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