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于文強(qiáng)主管康復(fù)師 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 神經(jīng)康復(fù)科 老年性癡呆，即通常所說的“阿爾茨海默病”，是危害老年人健康的重大疾病，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量害老年人健康的重大疾病，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。普及人們對(duì)老年性癡呆的認(rèn)識(shí)，有助于早期發(fā)現(xiàn)該病的征兆及早期就醫(yī)，對(duì)延緩病情進(jìn)展、提高患者日常生活能力具有重要作用一、老年性癡呆的早期癥狀這些癥狀常常被患者家屬及親朋好友所忽略，甚至將這些癥狀誤認(rèn)為是年紀(jì)增大、正常老化的現(xiàn)象。早期老年性癡呆的主要癥狀有以下幾點(diǎn)：1、記憶力下降、轉(zhuǎn)瞬即忘：常常忘事，且事后也想不起來，反復(fù)問同一個(gè)問題，忘記已經(jīng)告知過的答案;2、調(diào)不達(dá)意:語(yǔ)言表達(dá)混亂，詞語(yǔ)使用不恰當(dāng);3、時(shí)間和地點(diǎn)判斷不清：不記得當(dāng)天是幾月幾日星期幾，可能會(huì)在家附近迷路，不知道怎樣回家；4、抽象思維能力喪失：常常忘記如何組織數(shù)字，忘記自己設(shè)置的存款密碼，記不清存款數(shù);5、隨意亂放物品：常會(huì)將物品放在不恰當(dāng)?shù)牡胤?如將手表放在餅干盒里，或?qū)U品，如爛紙、飲料瓶等垃圾當(dāng)成寶貝收藏起來;6、喜怒無常：可以在幾分鐘內(nèi)從平常狀態(tài)變?yōu)闇I流滿面、情不自禁或拍案而起、怒發(fā)沖冠。7、喪失主動(dòng)性：變得比原來懶情，不愿參與活動(dòng)，甚至是原來喜歡的活動(dòng)也不愿參與,對(duì)人也不熱情;上述以記憶力下降通常是最早、最嚴(yán)重、最核心的癥狀。二、老年性癡呆的診斷方法1、神經(jīng)心理評(píng)估：神經(jīng)心理評(píng)估可以評(píng)定患者是否存在認(rèn)知功能減退,明確認(rèn)知損害的領(lǐng)域和嚴(yán)重程度。2、血生化檢查：有助于發(fā)現(xiàn)可治療的認(rèn)知障礙的病因,如維生素B12缺乏、葉酸缺乏、甲狀腺功能低下、梅毒感染、HV感染；3、影像學(xué)檢查：頭顱CT或磁共振等影像學(xué)檢查,可發(fā)現(xiàn)頏內(nèi)病灶,如腫瘤、硬膜下血腫、腦積水、腦血管變等,顱腦海馬平掃可明確海馬萎縮程度,有助于老年性癡呆的診斷；4、腰椎穿刺腦脊液檢查：可進(jìn)一步排除是否為梅毒感染引起的癡呆;通過檢測(cè)腦脊液中的β淀粉樣蛋白、酸化tau蛋白等特異性蛋白,可以對(duì)癡呆進(jìn)行病因?qū)W診斷,并能幫助對(duì)未進(jìn)入癡呆期、尚處于臨床前階段、無癡呆表現(xiàn)的老年性癡呆患者實(shí)現(xiàn)早期診斷。三、阿爾茲海默病的治療目前老年性癡呆的治療主要通過藥物來改善患者的癥狀,藥物治療雖然不能逆轉(zhuǎn)患者的認(rèn)知功能,但可以減緩患者認(rèn)知功能下降的速度,使早期老年性癡呆患者的預(yù)期壽命延長(zhǎng)3-5年。1、改善認(rèn)知功能的藥物：該類藥物主要通過增強(qiáng)酶的活性及改善腦組織代謝,或改變老年性癡呆的病理過程，加強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝以恢復(fù)大腦功能及信息傳遞、改善血流供應(yīng)及腦細(xì)胞對(duì)氧和葡萄糖等的利用，從而減少致病因子對(duì)腦的損害。包括膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀等；NMDA受體拮抗劑美金剛；腦代謝激活劑吡拉西坦、奧拉西坦等；鈣離子通道拮抗劑尼莫地平等。2、控制精神行為癥狀的藥物：老年性癡呆患者常見的精神行為癥狀包括抑郁、焦慮、情感淡漠、情感高漲或脫抑制。用于改善精神行為癥狀的藥物主要包括抗抑郁藥、苯二氮卓類藥物、心境穩(wěn)定劑及非典型抗精神病藥物?？刂凭裥袨榘Y狀的藥物使用原則為：1.低劑量開始；2.緩慢增量；3.盡量使用最小有效劑量；4.治療個(gè)體化；5.注意藥物間的相互作用。四、老年性癡呆的治療誤區(qū)01得了老年性癡呆反正是治不好的，不要那么麻煩了。正確看法是：雖然目前老年性癡呆尚無治愈的方法，但是，患者經(jīng)過綜合治療會(huì)延緩疾病的進(jìn)展，特別是對(duì)早中期的患者，甚至可以通過治療恢復(fù)部分功能。即使是晚期的患者，也可以通過綜合管理提高日常生活能力，延緩疾病進(jìn)展。因此，發(fā)現(xiàn)老人有記憶力減退等癥狀，應(yīng)該盡早就診，規(guī)范治療，以免耽誤病情。02聽信廣告或他人，認(rèn)為老年性癡呆可以痊愈。正確看法是：老年性癡呆是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，目前尚無治愈的方法，治療的目的是改善和提高軀體功能，控制癥狀的加重，使病人生活質(zhì)量提高。某些疾病的癥狀可能和老年性癡呆相似，如抑郁癥可以表現(xiàn)為記憶改變，治療抑郁后記憶癥狀可以恢復(fù)，應(yīng)此，不要輕信他人所言。03在醫(yī)院記憶障礙門診確診拿到次處方后，不再到醫(yī)院隨訪，自行服藥或者停藥。正確看法是：老年性癡呆是一種復(fù)雜的疾病，患者會(huì)經(jīng)歷輕、中、重度的發(fā)展，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的不同病情調(diào)整治療藥物的劑量和種類，因此應(yīng)該定期隨訪，我們建議患者首次就診后第1月、3月、6月、12月隨訪，一年以后每6個(gè)月隨訪一次，當(dāng)病情變化時(shí)，隨時(shí)就診。建議患者家屬保存好患者的檢查結(jié)果和病歷本，并盡量找熟悉病情的醫(yī)生固定接診。不恰當(dāng)?shù)姆幙赡軙?huì)導(dǎo)致副作用，同樣不合適的停藥也可能會(huì)導(dǎo)致病情加重。04患者接受了藥物治療，家屬認(rèn)為患者應(yīng)該變得“聰明”些，從而對(duì)其“記性”表現(xiàn)不滿意，責(zé)備多。正確看法是：我們知道老年性癡呆治療的目的是延緩病情進(jìn)展，因此家屬對(duì)患者不能期待值過高；同時(shí)，絕大多數(shù)老年性癡呆患者具有一定自知力，需要得到理解和尊重。作為家屬，應(yīng)該包容、關(guān)心和愛護(hù)患者，一如既往地陪伴，當(dāng)他/她做對(duì)時(shí)給予鼓勵(lì)，做錯(cuò)時(shí)不要責(zé)備，并配合患者的速度，一起聊天、做家務(wù)、做小游戲。上述信息僅僅是科普知識(shí)，無法替代專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員。如果你或你的家人有這方面問題，請(qǐng)咨詢記憶障礙門診、神經(jīng)科、老年精神科或精神科的醫(yī)生或其他專業(yè)醫(yī)護(hù)人員。2024年10月16日
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郭冕主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 神經(jīng)外科 阿爾茨海默?。ê?jiǎn)稱AD）是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥的主要類型之一。阿爾茨海默病的癥狀通常包括記憶力減退、思維能力下降、語(yǔ)言障礙、情緒變化等。隨著病情的發(fā)展，患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，甚至完全失去自理能力。因此這樣的患者又被稱為“困在時(shí)間里的人”。日前，哈醫(yī)大二院神經(jīng)外科主任郭冕教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，在省內(nèi)率先成功開展頸深淋巴—靜脈吻合術(shù)，術(shù)后患者的認(rèn)知得到顯著的提升。這一突破性醫(yī)療技術(shù)為阿爾茨海默病患者帶來了新的治療希望，開啟了省內(nèi)此類疾病手術(shù)治療的先河。哈市81歲的楊奶奶在一年半前，出現(xiàn)了記憶力下降，有時(shí)胡言亂語(yǔ)。經(jīng)常做出匪夷所思的事情，將衣服反穿，衣服和褲子不分。經(jīng)常將家里的東西從樓上扔下，和家人發(fā)脾氣，家人暗暗叫苦，帶著楊奶奶經(jīng)多方就診和治療，病情始終沒有改善。最終，楊奶奶在家屬的陪同下來到哈醫(yī)大二院就診。哈醫(yī)大二院神經(jīng)內(nèi)科吳云教授經(jīng)過詳細(xì)的臨床評(píng)估，考慮患者為阿爾茨海默病，為其進(jìn)行了包括MRI及PET/CT診斷室的多種影像學(xué)檢查，經(jīng)與PET-CT診斷科主任李萍教授會(huì)診，確診楊奶奶患有阿爾茨海默病。經(jīng)過全面評(píng)估楊奶奶符合手術(shù)指征，排除手術(shù)禁忌，可以進(jìn)行雙側(cè)頸深淋巴管—靜脈吻合術(shù)。隨后郭冕教授與麻醉科主任張兵教授對(duì)患者進(jìn)行了詳細(xì)的術(shù)前評(píng)估。經(jīng)過周密的計(jì)劃與準(zhǔn)備，成功實(shí)施了頸深淋巴-靜脈吻合術(shù)，手術(shù)進(jìn)行順利，術(shù)后第一天患者的認(rèn)知即得到了顯著改善，日常生活能力也得到了增強(qiáng)。吳云教授介紹，阿爾茨海默病的發(fā)病原因尚不完全清楚，目前較為公認(rèn)的“β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）級(jí)聯(lián)假說”認(rèn)為Aβ為導(dǎo)致阿爾茨海默病復(fù)雜病理事件的始動(dòng)因素，可比臨床癥狀提前10-20年出現(xiàn)，是阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的核心。此外，還有基因突變學(xué)說、Tau蛋白異常修飾學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、金屬離子代謝紊亂學(xué)說、內(nèi)分泌失調(diào)學(xué)說、脂類代謝紊亂學(xué)說、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、炎癥學(xué)說、膽堿能損傷學(xué)說、神經(jīng)血管學(xué)說、興奮性氨基酸毒性學(xué)說、細(xì)胞周期重返障礙學(xué)說、褪黑素缺失學(xué)說、線粒體功能紊亂學(xué)說、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙學(xué)說、突觸受損學(xué)說等。大量研究結(jié)果表明腦內(nèi)Aβ過度沉積出現(xiàn)在其他病理生物學(xué)改變的上游，從發(fā)生時(shí)間先后的角度，Aβ可謂阿爾茨海默病致病“罪魁”，而清除Aβ的治療方法會(huì)使患者受益。郭冕教授表示，2015年弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系教授JonathanKipnis首次提出并完整描述了腦內(nèi)淋巴管結(jié)構(gòu)與功能。淋巴系統(tǒng)是人體內(nèi)重要的防御功能系統(tǒng)，它可以引流淋巴液，清除機(jī)體內(nèi)的異常蛋白、細(xì)菌等異物。謝慶平教授根據(jù)這一理論首次采用頸深淋巴靜脈吻合術(shù)治療阿爾茨海默病并取得了良好的效果，該術(shù)式成為目前治療阿爾茨海默病的最為有效治療手段。頸深淋巴靜脈吻合術(shù)是通過超顯微手術(shù)技術(shù)將頸深部淋巴管與靜脈精確吻合，建立新的淋巴引流路徑，增加腦部淋巴液的排出，幫助移除腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白等導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病的有害物質(zhì)。隨著我們新技術(shù)的開展，我們有理由相信，阿爾茨海默病不再是無法攻克的難題。哈醫(yī)大二院此次成功的手術(shù)實(shí)踐不僅是我省醫(yī)學(xué)技術(shù)的一大進(jìn)步，更是對(duì)患者家庭的極大鼓舞。它標(biāo)志著黑龍江省在神經(jīng)退行性疾病治療領(lǐng)域邁出了重要步伐，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作展現(xiàn)出高水平的專業(yè)能力和對(duì)患者負(fù)責(zé)的態(tài)度。未來，哈醫(yī)大二院將繼續(xù)致力于此類疾病的研究與治療，為更多患者帶來福音。2024年09月26日462
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胡二堯主治醫(yī)師 南京市溧水區(qū)第三人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 阿爾茨海默病治療阿爾茨海默病作為目前最常見的認(rèn)知障礙的原因，全球發(fā)病人數(shù)日益增多，那么對(duì)于阿爾茨海默病的治療，究竟有哪些呢？從傳統(tǒng)治療和新型治療兩方面給大家做一個(gè)介紹。1傳統(tǒng)治療-膽堿酯酶抑制劑這類藥物的作用機(jī)制是增加大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的濃度。常用的藥物包括：（1）多奈哌齊：作為第二代可逆性乙酰膽堿酶抑制劑，主要作用是增加腦內(nèi)乙酰膽堿含量。較常見的藥物不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、嘔吐、失眠及心動(dòng)過緩等。（2）加蘭他敏：是一種選擇性、可逆性及競(jìng)爭(zhēng)性的乙酰膽堿酶抑制劑。它對(duì)于尼古丁型膽堿受體有異位調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)乙酰膽堿的作用，因而加強(qiáng)膽堿性傳導(dǎo)。加蘭他敏口服藥物會(huì)經(jīng)胃腸快速吸收，重度肝功能不全的患者不建議使用。較常見的不良反應(yīng)是頭暈、惡心、嘔吐、頭痛、體重降低及厭食。（3）卡巴拉?。和ㄟ^選擇性作用于腦內(nèi)的乙酰和丁酰膽堿脂酶，從而延緩功能完整的膽堿能神經(jīng)元所釋放的乙酰膽堿的降解，最終促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)。常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、疲勞和衰弱；嚴(yán)重不良反應(yīng)有過敏性皮炎、消化道出血等。注意有哮喘或阻塞性肺病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥物。該類藥物有多種劑型，包括口服制劑和透皮貼劑。2傳統(tǒng)治療-NMDA受體拮抗劑通過調(diào)節(jié)大腦中的谷氨酸水平來改善神經(jīng)傳遞。谷氨酸是一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，過多的釋放會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。這類藥物主要代表美金剛：目前指南推薦美金剛用于治療中到重度阿爾茨海默病患者減輕癥狀并改善生活質(zhì)量，臨床上可以與膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊聯(lián)合使用加強(qiáng)對(duì)阿爾茨海默病的改善效果。常見不良反應(yīng)：頭暈、頭痛、腹瀉便秘、血壓異常、呼吸困難、嗜睡、流感、體重增加等。藥物聯(lián)用禁忌：金剛烷胺、右美沙芬、氯胺酮與美金剛合用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥。肝、腎功能損害者，美金剛劑量應(yīng)酌情調(diào)整用藥劑量。3傳統(tǒng)治療-九期一（甘露特鈉膠囊）甘露特鈉膠囊是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持，是全球首個(gè)靶向腦腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。4傳統(tǒng)治療-精神行為癥狀的治療1）非藥物干預(yù)如音樂治療、懷舊治療、光線治療、改善環(huán)境、安排其感興趣的活動(dòng)等，可促進(jìn)和改善功能，促進(jìn)社會(huì)活動(dòng)和體力活動(dòng)，增加智能刺激，減少認(rèn)知問題、行為異常，解決家庭沖突和改善社會(huì)支持。必要時(shí)采用藥物療法。2）抗精神病藥近年臨床常用一些非典型抗精神病藥，療效較好。心血管及錐體外系不良反應(yīng)較少，適合老年患者。主要用于控制嚴(yán)重的幻覺、妄想和興奮沖動(dòng)癥狀。但使用仍應(yīng)遵循“小劑量起始，根據(jù)治療反應(yīng)以及不良反應(yīng)緩慢增量，癥狀控制后緩慢減量至停藥”的原則使用。常用的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平等。3）抗抑郁藥如5-羥色胺再攝取抑制劑等，對(duì)癡呆患者抑郁癥狀的療效有限。西酞普蘭可能有望用于癡呆激越癥狀的治療，但治療過程中需監(jiān)測(cè)QT間期。4）心境穩(wěn)定藥丙戊酸鹽對(duì)沖動(dòng)和激越行為的療效尚需進(jìn)一步系統(tǒng)研究。新型對(duì)因治療單抗治療1阿爾茨海默病的新興治療方法主要集中在疾病的生物機(jī)制上，尤其是針對(duì)阿爾茨海默病的關(guān)鍵病理特征——β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白。2Lecanemab（侖卡奈單抗）是一種重組人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，通過Fcγ受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用，主要清除寡聚體和原纖維，靶向聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，快速清除斑塊并能持續(xù)預(yù)防其新生成，同時(shí)延緩Tau病理進(jìn)展。2024年1月，該藥獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)，用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆。侖卡奈單抗可減緩認(rèn)知功能下降的速度，長(zhǎng)期效果、安全性以及在不同人群中的表現(xiàn)等方面，還需要更多的研究和實(shí)際應(yīng)用中的觀察來進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。3Donanemab（多奈單抗）是一種靶向N3pG（一種修飾類型的Aβ）的人源化IgG1單克隆抗體，特異性針對(duì)僅存在于已形成的斑塊中的N端焦谷氨酸Aβ表位。延緩認(rèn)知功能和日常功能綜合指標(biāo)的下降。2024年7月2日美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)多奈單抗用于治療出現(xiàn)早期癥狀的阿爾茨海默病患者，包括輕度認(rèn)知障礙患者以及處于輕度癡呆階段的阿爾茨海默病患者。多奈單抗的不良反應(yīng)包括：大腦某個(gè)或多個(gè)區(qū)域的暫時(shí)性腫脹或微出血，還可能導(dǎo)致某些類型的過敏反應(yīng)，其中一些可能很嚴(yán)重并危及生命，通常發(fā)生在輸液期間或輸液后30分鐘內(nèi)，頭痛也是一種常見的副作用。4除此之外，基因療法和干細(xì)胞療法也在探索中?；虔煼ㄍㄟ^修改或調(diào)節(jié)與阿爾茨海默病相關(guān)的基因來達(dá)到治療目的。而干細(xì)胞療法則是通過替換或修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，以恢復(fù)大腦功能。2024年09月23日593
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鄭東明主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 202509更新問題1：什么是阿爾茨海默病的單抗類藥物治療：目前，阿爾茨海默病的單抗類藥物主要有兩種：侖卡奈單抗（日本衛(wèi)材公司與美國(guó)渤健公司）；多奈單抗（美國(guó)禮來公司）。兩者為靜脈注射用單克隆抗體藥物，藥理機(jī)制是清除導(dǎo)致阿爾茨海默病的腦內(nèi)異常沉淀的淀粉樣蛋白，從而起到延緩病情進(jìn)展的作用。問題2：什么樣的患者適合阿爾茨海默病的單抗類藥物治療：早期、輕度的阿爾茨海默病患者。此類患者基本能維持生活自理，除了記憶力差，言語(yǔ)交流和溝通無明顯障礙。問題3：該類藥物的療效如何？簡(jiǎn)單籠統(tǒng)來講，單抗類藥物的使用可以降低阿爾茨海默病的進(jìn)展速度約三分之一左右，部分早期患者受益程度更大。2025年8月國(guó)際侖卡奈單抗、多奈單抗的上市4年、3年的用藥觀察數(shù)據(jù)發(fā)表，超過半數(shù)的早期用藥患者可以保持病情無明顯進(jìn)展，是既往傳統(tǒng)藥物難以達(dá)到的水平。并且與安慰劑對(duì)照組相比，單抗藥物療效均呈現(xiàn)出隨時(shí)間延長(zhǎng)療效更加顯著的特點(diǎn)。此類藥物的使用，使得患者自理、半自理的時(shí)間顯著延長(zhǎng)。問題4：該類藥物的副作用如何？從目前國(guó)內(nèi)外公布的數(shù)據(jù)上看，安全性總體良好，而且亞洲人群的副作用出現(xiàn)率明顯低于說明書上以白人為主的數(shù)據(jù)。在用藥的前幾個(gè)月，部分患者會(huì)出現(xiàn)一過性的、大多無癥狀的、在磁共振片子上出現(xiàn)的腦水腫、腦微出血點(diǎn)現(xiàn)象，也是該藥發(fā)揮機(jī)制的一個(gè)旁證，絕大部分不需要干預(yù)，在半年左右自行消退，后期很少再出現(xiàn)。個(gè)別有明顯頭痛、抽搐癥狀和腦葉出血的患者需要停藥，屬于極少數(shù)。在輸液的當(dāng)日，少部分患者會(huì)出現(xiàn)輸液反應(yīng)，比如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等，通常對(duì)癥處理就會(huì)消失，甚至不干預(yù)也能自行消失。所以，類似于腫瘤患者的化療和免疫治療，副作用客觀存在，但是幾率較低，程度較輕，可以接受。問題5：該類藥物用藥前需要做什么特殊檢查？通常，阿爾茨海默病患者在診斷時(shí)已經(jīng)完成了頭部MRI常規(guī)掃描、常規(guī)血液化驗(yàn)、認(rèn)知測(cè)評(píng)等檢查。若考慮使用單抗類藥物，還需要完善以下檢查（均為自費(fèi)項(xiàng)目）：腦脊液標(biāo)志物測(cè)定（相對(duì)便宜需要住院）或者頭部PET掃描（貴，可不住院）、ApoE基因型、頭部SWI掃描等。這兩個(gè)藥的用藥前篩查和定期復(fù)查療效及副作用建議在我院進(jìn)行，篩查是否符合用藥標(biāo)準(zhǔn)很關(guān)鍵，監(jiān)測(cè)用藥反應(yīng)也很重要，扎滴流是最簡(jiǎn)單的，在哪里進(jìn)行都可以。問題6：用藥方式和價(jià)格如何？侖卡奈單抗：每?jī)芍茏⑸湟淮危⑸浜螽?dāng)日可出院。可選擇在我院住院注射或者外院門診注射（市內(nèi)多區(qū)均有醫(yī)院或診所可用藥）。18個(gè)月一個(gè)療程，費(fèi)用二十多萬，病情穩(wěn)定者推薦后期減量維持。多奈單抗：每四周注射一次，持我院診斷外院門診注射。療程18個(gè)月三十余萬，后期可停藥。目前，部分商業(yè)保險(xiǎn)已經(jīng)可以報(bào)銷。兩個(gè)藥物2025年在進(jìn)行國(guó)談，以后價(jià)格有可能會(huì)松動(dòng)。鑒于越早用藥效果越好，符合用藥條件的患者盡量不要錯(cuò)過最佳用藥時(shí)間。簡(jiǎn)言之，該藥不是神藥，但的確讓阿爾茨海默病的治療進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代。我們也盼望這類藥物早日進(jìn)入醫(yī)保，惠及更多的患者。2024年07月07日1084
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 NeurobiolDis綜述︱以脂質(zhì)代謝失調(diào)為靶點(diǎn)治療阿爾茨海默病和帕金森病的目前進(jìn)展及未來展望阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）和帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）是最常見的兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。AD的臨床特征為記憶衰退和認(rèn)知功能障礙，而PD主要表現(xiàn)為肢體震顫、肌肉僵硬異常、步態(tài)緩慢等運(yùn)動(dòng)功能障礙。膽固醇、鞘脂和甘油磷脂代謝異常已被證明可通過刺激淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白纏結(jié)直接加劇AD的進(jìn)展。脂質(zhì)代謝異常通過誘導(dǎo)α突觸核蛋白（α-syn)積累、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙以及鐵死亡導(dǎo)致PD。通過針對(duì)脂質(zhì)代謝的特定方面，有可能開發(fā)出新的治療方法，幫助恢復(fù)大腦中的代謝平衡，減緩認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力的下降。近年來，針對(duì)脂質(zhì)代謝異常治療AD和PD的研究取得了很大進(jìn)展，如特定的脂質(zhì)、二甲雙胍、胰島素、過氧化物酶體增殖激活受體(PPARs)激動(dòng)劑，載脂蛋白E(ApoE)單克隆抗體。近日，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院余鵬/張靜團(tuán)隊(duì)在NeurobiologyofDisease（一區(qū)）上發(fā)表綜述文章，題為“TargetingDysregulatedLipidMetabolismfortheTreatmentofAlzheimer'sDiseaseandParkinson'sDisease:CurrentAdvancementsandFutureProspects”。南昌大學(xué)本科生童濱、巴瑤淇、李正陽(yáng)為共同第一作者。本文就脂質(zhì)代謝在AD和PD發(fā)病中的作用、脂質(zhì)監(jiān)測(cè)的應(yīng)用以及新興的脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物靶點(diǎn)進(jìn)行綜述。進(jìn)一步了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)根源可能，為開發(fā)有效的預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的方法鋪平道路。?一、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致ADAD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，通常影響老年人，可導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性退化和死亡，特別是在大腦中用于記憶和認(rèn)知的區(qū)域。聚集的Aβ組成的斑塊和纏結(jié)tau蛋白的扭曲線為該疾病病理學(xué)的標(biāo)志（見圖1）。膽固醇的上調(diào)增加了β-分泌酶和γ-分泌酶對(duì)淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的連續(xù)水解，從而促進(jìn)Aβ的形成和積聚。此外高膽固醇水平也會(huì)通過促進(jìn)Aβ誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。除了膽固醇之外，其他脂質(zhì)如鞘脂、27-羥基膽固醇等的代謝紊亂也會(huì)通過各種途徑促進(jìn)Aβ蛋白的聚集。在AD患者的大腦中，tau蛋白水平升高，其中異常過度磷酸化的tau蛋白占很大比例。磷酸化的tau蛋白失去了支持微管穩(wěn)定性的正常功能，會(huì)破壞細(xì)胞。脂質(zhì)代謝紊亂可引發(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)參與磷酸化信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同激酶和磷酸酶的形成和激活。通過這些炎癥機(jī)制，脂質(zhì)加工的不平衡可能會(huì)提高tau磷酸酶和激酶活性，從而增強(qiáng)異常的tau過度磷酸化。膽固醇代謝也與tau磷酸化水平的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究表明，降低脂筏內(nèi)的膽固醇水平可以激活依賴于脂筏的Ras/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致多個(gè)位點(diǎn)的tau蛋白磷酸化。?圖1：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致AD二、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD神經(jīng)病理學(xué)上，PD的一個(gè)決定性特征是被稱為路易體(LB)的蛋白質(zhì)包涵體的存在，主要由α-syn的聚集物組成。PD涉及多種生化過程，包括線粒體或溶酶體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激。近年來的許多研究也逐漸證實(shí)，一類特殊的脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡——鐵死亡與PD密切相關(guān)。近年來，研究人員觀察到PD患者脂質(zhì)代謝的變化，包括鞘脂代謝、花生四烯酸代謝和脂肪酸生物合成（見圖2）。GBA1基因突變是PD的主要遺傳危險(xiǎn)因素，GBA1突變體降低了β-葡萄糖腦苷酶(GCase)的活性，導(dǎo)致溶酶體功能障礙，從而導(dǎo)致膽固醇和多不飽和脂肪酸(PUFAs)的異常積聚。PUFA水平的升高可能通過上調(diào)α-syn基因的表達(dá)，促進(jìn)α-syn的寡聚化和有毒寡聚物的形成，從而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，增加PD的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，脂肪酸、心磷脂等脂質(zhì)代謝紊亂參與線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，在PD發(fā)病中起重要作用。由于腦組織中脂質(zhì)含量高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能特別容易受到脂質(zhì)過氧化引起的氧化損傷，而不受限制的脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的標(biāo)志，鐵死亡在帕金森病中起關(guān)鍵作用。PD患者體內(nèi)積累的PUFAs是這些過氧化過程的主要底物，過氧化過程產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺和溶血磷脂酰膽堿等過氧化底物水平升高可導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷，在PD的發(fā)病中有著重要作用。?圖2：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD三、脂質(zhì)監(jiān)測(cè)在AD和PD中的應(yīng)用在此之前，我們總結(jié)了脂質(zhì)代謝與AD和PD之間的關(guān)系。大量研究發(fā)現(xiàn)，AD和PD患者的腦組織和體液中的脂質(zhì)及其代謝物水平與健康個(gè)體或特殊疾病患者不同。在AD患者中，研究發(fā)現(xiàn)，患者大腦中主要膜磷脂的程度明顯低于對(duì)照組，相關(guān)代謝物增加。監(jiān)測(cè)腦細(xì)胞細(xì)胞膜磷脂變性程度是判斷AD發(fā)展的重要指標(biāo)。同時(shí)，不同種族的AD患者血脂水平檢測(cè)結(jié)果也不同。種族背景對(duì)AD患者的血脂水平也有影響，血脂監(jiān)測(cè)也具有種族意義。對(duì)于AD患者來說，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是最常見的睡眠呼吸障礙類型。血漿脂質(zhì)組學(xué)在這兩種類型的患者(一般AD患者與AD合并OSA患者)中存在顯著差異，因此脂質(zhì)監(jiān)測(cè)可用于診斷AD和重度OSA患者，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)這些患者的個(gè)性化管理。在PD患者的血清中，大多數(shù)脂質(zhì)與對(duì)照組相比比例過高，相關(guān)代謝物的差異可以反饋帕金森病的代謝過程。根據(jù)監(jiān)測(cè)到的脂質(zhì)變化，可以推斷肉堿穿梭、維生素E代謝、甘油、鞘脂、脂肪酸等20條PD相關(guān)通路發(fā)生了顯著變化。此外，脂質(zhì)譜分析可以將特定的脂質(zhì)組成特征與PD的嚴(yán)重程度聯(lián)系起來。統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)用于評(píng)估癥狀嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越高表明表現(xiàn)越嚴(yán)重。研究表明，較高水平的葡萄糖神經(jīng)酰胺(glcer)和二氫球三神經(jīng)酰胺(dhGB3)與UPDRS評(píng)分升高和PD癥狀加重呈正相關(guān)。同時(shí)，升高的二氫鞘磷脂(dhSM)和血漿乙醇胺(PEp)與較低的UPDRS評(píng)分和相對(duì)較輕的疾病表現(xiàn)相關(guān)。表1：脂質(zhì)監(jiān)測(cè)在AD與PD中的應(yīng)用四、治療方法針對(duì)脂質(zhì)代謝為了治療AD和PD，含有多不飽和脂肪酸(PUFAs)的膳食補(bǔ)充劑，特別是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，已經(jīng)顯示出治療前景補(bǔ)充PUFA可改善AD動(dòng)物模型海馬突觸可塑性并改善認(rèn)知缺陷。天然配體(包括9-順式維甲酸和DHA)激活類視黃酸X受體(RXRs)在這些積極作用中發(fā)揮作用。流行病學(xué)上，ω-3PUFA攝入量的增加，尤其是DHA和EPA，與AD風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)，而ω-3PUFA攝入量的減少則會(huì)增加AD風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，一些酶抑制劑通過抑制酶的脂質(zhì)代謝過程發(fā)揮治療作用(見表2)。表2：潛在的藥物針對(duì)膳食補(bǔ)充劑和相關(guān)酶載脂蛋白E(APOE)通過固定在細(xì)胞膜上的受體，在將膽固醇和其他脂質(zhì)重新分配到神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)臨床研究表明，APOEε4變異的攜帶者在大腦皮層內(nèi)表現(xiàn)出更高的Aβ積累。APOEε2和APOEε3被發(fā)現(xiàn)能夠清除Aβ，但APOEε4在促進(jìn)AD和PD過程中的作用似乎有望超過APOEε2和APOEε3的保護(hù)作用。通過靶向APOE治療阿爾茨海默病的主要方法包括調(diào)節(jié)APOE的表達(dá)水平、結(jié)構(gòu)、受體或與其他分子如淀粉樣蛋白-β的相互作用（見表3）。表3：潛在的靶向APOE和TREM藥物抗糖尿病藥物除了控制血糖外，還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。由于糖尿病與AD和PD等神經(jīng)退行性疾病具有一定的病理生理相似性，研究人員已經(jīng)探索了現(xiàn)有的抗糖尿病療法是否也可能對(duì)這些疾病有益。根據(jù)研究，二甲雙胍是糖尿病的一線治療藥物，它可以穿透血腦屏障，在大腦中積累治療量。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK的能力，在AD和PD中具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，因此引起了人們的興趣。此外，作為關(guān)鍵的代謝激素，胰島素可以改善AD和PD患者的大腦認(rèn)知和突觸可塑性。核受體超家族藥物通過結(jié)合位于基因啟動(dòng)子區(qū)域的元件特異性序列來控制靶基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)炎癥、能量平衡以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝。由于它們能夠降低有毒脂質(zhì)產(chǎn)物，具有抗炎特性和潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，用特異性激動(dòng)劑激活這些受體對(duì)阿爾茨海默病有很大的希望。類維甲酸貝沙羅汀合成激動(dòng)劑已獲FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚細(xì)胞淋巴瘤，是類維甲酸X受體(RXRs)的一種強(qiáng)效激動(dòng)劑，已被證明可緩解AD患者的認(rèn)知障礙?？固悄虿∷幬锱c核受體超家族藥物詳細(xì)請(qǐng)查詢?cè)摹Ｎ濉⒔Y(jié)論與展望綜上所述，脂質(zhì)代謝失調(diào)可導(dǎo)致脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激，損害神經(jīng)元，增加AD和PD的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)脂質(zhì)途徑中的特定步驟可能提供新的治療策略。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探索脂質(zhì)代謝與其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)通路(如蛋白質(zhì)聚集和線粒體功能障礙)之間的相互作用。大型臨床試驗(yàn)也有必要評(píng)估調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝是否可以緩解疾病癥狀或減緩疾病進(jìn)展。建議利用PET成像和其他分子成像技術(shù)，縱向監(jiān)測(cè)不同治療干預(yù)措施對(duì)腦脂質(zhì)代謝的影響。應(yīng)探索多靶點(diǎn)治療策略，以更好地調(diào)節(jié)致病途徑中不同階段的脂質(zhì)代謝。深入了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)基礎(chǔ)，可以為這些普遍存在的與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供成功的預(yù)防和治療策略。更重要的是，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，性別差異對(duì)AD和PD的風(fēng)險(xiǎn)有著深遠(yuǎn)的影響。因此，未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探討在不同性別的AD和PD患者中的脂質(zhì)失調(diào)。2024年05月09日2121
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包祖曉副主任醫(yī)師 臺(tái)州醫(yī)院 醫(yī)學(xué)心理科 （一）治療原則阿爾茨海默病的治療原則包括1.盡早診斷，及時(shí)治療，終身管理。2.現(xiàn)有的抗阿爾茨海默病藥物雖不能逆轉(zhuǎn)疾病，但可以延緩進(jìn)展，應(yīng)盡可能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療。3.針對(duì)癡呆伴發(fā)的精神行為癥狀，非藥物干預(yù)為首選，抗癡呆治療是基本，必要時(shí)可使用精神藥物，但應(yīng)定期評(píng)估療效和副作用，避免長(zhǎng)期使用。4.對(duì)照料者的健康教育、心理支持及實(shí)際幫助，可改善阿爾茨海默病患者的生活質(zhì)量。（二）改善認(rèn)知的藥物1.膽堿酯酶抑制劑（1）多奈哌齊(donepezil)：通過競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙酰膽堿酯酶，從而提高神經(jīng)元突觸間隙的乙酰膽堿濃度?？擅咳諉未谓o藥。?常見的副作用包括腹瀉、惡心、睡眠障礙，較嚴(yán)重的副作用為心動(dòng)過緩。多奈哌齊的推薦起始劑量是5mg/d（對(duì)藥物較敏感者，初始劑量可為2.5mg/d，1周后增加至5mg/d），1個(gè)月后劑量可增加至10mg/d。如果能耐受，盡可能用10mg/d的劑量，使用期間應(yīng)定期復(fù)查心電圖。（2）卡巴拉?。╮ivastigmine）：屬氨基甲酸類，能同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。日劑量大于6mg時(shí)，其臨床療效較為肯定，但高劑量治療時(shí)，不良反應(yīng)也相應(yīng)增多。目前卡巴拉汀的透皮貼劑已經(jīng)上市，使該藥物使用更加方便。2.谷氨酸受體拮抗劑美金剛作用于大腦中的谷氨酸-谷胺酰胺系統(tǒng)，為具有中等親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）拮抗劑。用法為初始劑量5mg，第2周加量至10mg、第3周加量至15mg、第4周加量至20mg，每日1次，口服。對(duì)腎功能有損害的患者，美金剛劑量應(yīng)酌減。3.對(duì)中度或中重度的阿爾茨海默病患者，使用?1種膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療可以獲得更好的認(rèn)知、日常生活能力和社會(huì)功能，改善精神行為癥狀。4.2019年11月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。（三）針對(duì)精神行為癥狀的非藥物干預(yù)針對(duì)精神行為癥狀（behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia，BPSD）的非藥物干預(yù)強(qiáng)調(diào)以人為本。采用非藥物干預(yù)措施可促進(jìn)和改善功能，促進(jìn)社會(huì)活動(dòng)和體力活動(dòng)，增加智能刺激，減少認(rèn)知問題、處理行為問題，解決家庭沖突和改善社會(huì)支持。面向患者的非藥物干預(yù)方法有環(huán)境治療、感官刺激治療、行為干預(yù)、音樂治療、舒緩治療、香氛治療、認(rèn)可療法、認(rèn)知刺激治療等多種形式。面向照料者的支持性干預(yù)同等重要。制定和實(shí)施非藥物干預(yù)技術(shù)時(shí)尤其應(yīng)注意個(gè)體化特點(diǎn)。（四）針對(duì)精神行為癥狀的藥物治療1.抗精神病藥：主要用于控制嚴(yán)重的幻覺、妄想和興奮沖動(dòng)癥狀?？咕癫∷幨褂脩?yīng)遵循“小劑量起始，根據(jù)治療反應(yīng)以及不良反應(yīng)緩慢增量，癥狀控制后緩慢減量至停藥”的原則使用。常用的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平等。對(duì)于高齡（通常為85歲以上）老人，可選擇推薦劑量的1/2作為起始劑量。2.抗抑郁藥：主要用于治療抑郁、輕度激越和焦慮。常用的藥物如曲唑酮（25～100mg）、舍曲林（25～100mg）、西酞普蘭（10～20mg，要注意QTc間期）、米氮平（7.5～30mg）等。3.心境穩(wěn)定劑：可緩解沖動(dòng)和激越行為等癥狀。常用藥物如丙戊酸鈉（250～1000mg）?！秵拘炎杂Γ河枚U的智慧療愈身心》2024年02月06日384
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侯雙興主任醫(yī)師 上海市養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 老年癡呆，Ach功能障礙是疾病的中心問題。在治療上最主要的是AchI。一、AchI1、多奈哌齊（安里申）是高選擇性AchI。5mg起始，晚上服用，6周后加至10mg。一般治療劑量為5mg/d，部分病人需要10mg/d。常用于治療輕中度AD。治療3年以后與安慰劑無明顯差異。不引起肝臟毒性反應(yīng)，對(duì)心臟、呼吸道有影響?？梢鹣莱鲅?。2、加蘭他敏??是石蒜科的一種生物堿，是高選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性AChI。它可以增加Ach,增加突觸后神經(jīng)元的功能。主要治療輕中度AD。治療劑量20-40mg，分次服。治療6-8周顯效。沒有肝臟毒性。是一種安全有效的藥物。3、石杉?jí)A甲?是石杉科植物提取的一種生物堿。是選擇性、可逆性的AchI,作用弱于多奈哌齊。常用劑量100-200ug，每日兩次。癲癇、肝腎功能不全、機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、心絞痛、心動(dòng)過緩、哮喘等病人禁用。二、抗氧化劑1、維生素E??抗氧化劑、保護(hù)細(xì)胞膜，延緩細(xì)胞衰老。1000IU,每日兩次，治療重度AD,可使病人病情進(jìn)展延緩7個(gè)月，但不能改善病人的總體情況。2、銀杏葉提取物??具有抗氧化、保護(hù)細(xì)胞膜、擬膽堿作用、舒張動(dòng)脈、增加葡萄糖供應(yīng)。3、司來吉蘭??抑制單胺氧化酶，減少自由基的形成，保護(hù)細(xì)胞膜。5mg?日兩次，經(jīng)兩年均可以延緩癡呆的進(jìn)展。尤其適用于不宜膽堿酯酶抑制劑的病人。不宜與5-HT抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑、哌替啶合用，聯(lián)合可出現(xiàn)精神癥狀、癲癇、高血壓危象。三、促腦代謝及腦循環(huán)藥???1、吡拉西坦?（腦復(fù)康）是氨基丁酸的衍生物。直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的功能?？梢源龠M(jìn)大腦葡萄糖的利用。可以治療輕中度AD及腦缺氧、腦外傷、腦卒中。藥物中毒、NO中毒引起的記憶、思維障礙。2、茴拉西坦3、阿米三秦/蘿巴新（都可喜）?阿米三秦作用于頸動(dòng)脈化學(xué)感受器，興奮呼吸，增加動(dòng)脈血氧飽和度，蘿巴新增加大腦線粒體對(duì)氧氣的利用，兩者協(xié)調(diào)、促進(jìn)、改善代謝和微循環(huán)。四、谷氨酸受體拮抗劑??美金剛???美金剛是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體阻滯劑，可抑制谷氨酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞興奮作用帶來的毒害作用，用于治療中重度AD。起始5mg，第二周加至10mg,第三周加至15mg,第四周加至20mg,療程4個(gè)月。劑量大時(shí)分兩次服，午后宜在4點(diǎn)前服用，以減少失眠。不宜與抗膽堿能藥物伍用。?????常見癡呆以及用藥選擇：病名首選用藥阿爾茨海默病安理申美金剛路易體癡呆安理申美金剛血管性癡呆帕金森所致癡呆安理申額顳葉癡呆混合性癡呆以上內(nèi)容主要摘自沈漁邨《精神病學(xué)》第五版。閱讀?6702024年01月15日193
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趙倩華副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 今日（1月9日），根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，衛(wèi)材（Eisai）遞交的1類新藥侖卡奈單抗注射液的上市申請(qǐng)已正式獲批。根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）優(yōu)先審評(píng)公示，該產(chǎn)品本次獲批適應(yīng)癥為：治療早期阿爾茨海默病（AD），即確認(rèn)淀粉樣蛋白病理的AD源性輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）和輕度AD癡呆。公開資料顯示，侖卡奈單抗是一款抗淀粉樣蛋白（Aβ）原纖維抗體，已于2023年7月在美國(guó)獲得完全批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病。據(jù)衛(wèi)材中國(guó)新聞稿介紹，由于AD復(fù)雜的疾病機(jī)制及長(zhǎng)期和復(fù)雜性的臨床試驗(yàn)，“疾病修飾治療”即DMT（Disease-ModifyingTherapy）的出現(xiàn)具有重要意義，其核心在于其對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，而不僅僅是緩解癥狀或?qū)ΠY狀進(jìn)行管理。AD最主要的發(fā)病機(jī)制為大腦中出現(xiàn)產(chǎn)生過多的β-淀粉樣蛋白（Aβ），清除能力降低，繼而這些異常的蛋白沉積形成“斑塊”，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡、影響神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)。DMT的原理之一即靶向消除這些“斑塊”，從源頭解決問題。侖卡奈單抗正是一種人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，針對(duì)聚集的可溶性（原纖維）和不可溶性形式的β淀粉樣蛋白（Aβ）。該產(chǎn)品針對(duì)并清除持續(xù)積累的最具神經(jīng)毒性的Aβ形式，并清除現(xiàn)有斑塊，以治療這種漸進(jìn)的慢性疾病。FDA曾授予此療法快速通道資格、優(yōu)先審評(píng)資格、突破性療法認(rèn)定等。2023年1月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)侖卡奈單抗用以治療阿爾茨海默病，使其成為近年來靶向β淀粉樣蛋白的第二款創(chuàng)新阿爾茨海默病療法。2023年7月，F(xiàn)DA宣布在確認(rèn)臨床療效后，將該產(chǎn)品轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn)。根據(jù)衛(wèi)材早前發(fā)布的新聞稿，侖卡奈單抗的全球開發(fā)和監(jiān)管提交由衛(wèi)材主導(dǎo)，而產(chǎn)品則由衛(wèi)材和渤健（Biogen）共同商業(yè)化和推廣。根據(jù)2022年11月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的3期ClarityAD試驗(yàn)結(jié)果，在近2000名早期阿爾茨海默病患者中，侖卡奈單抗顯示在減少臨床衰退方面具有高度顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床癡呆評(píng)分總和量表CDR-SB方面，試驗(yàn)組和安慰劑組較基線的平均變化分別為1.21和1.66分，試驗(yàn)組CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。相比安慰劑組，治療組所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，包括專門衡量認(rèn)知能力的指標(biāo)ADAS-Cog14、AD綜合評(píng)分ADCOMS以及用于評(píng)估患者日常生活能力的指標(biāo)ADCSMCI-ADL等。ClarityAD研究根據(jù)神經(jīng)變性的生物標(biāo)志物評(píng)估結(jié)果顯示，侖卡奈單抗改善了星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物——血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和突觸功能障礙的標(biāo)志物——腦脊液（CSF）神經(jīng)顆粒素，且患者經(jīng)治療后均恢復(fù)至正常水平，而侖卡奈單抗和安慰劑之間的CSF或血清神經(jīng)纖維輕鏈無顯著差異。眾所周知，阿爾茨海默病對(duì)患者和他們的家人的健康和生活質(zhì)量有著重要的影響，隨著疾病程度的加劇，患者逐漸失去參與社會(huì)活動(dòng)，以及自理的能力，給家人和社會(huì)也帶來沉重的負(fù)擔(dān)。侖卡奈單抗此次在中國(guó)獲批將為阿爾茨海默病患者帶來更多的治療選擇。（轉(zhuǎn)）2024年01月09日941
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 Nat.Commun.：丘腦連結(jié)核深度腦部刺激可以促進(jìn)阿爾茨海默病神經(jīng)元和認(rèn)知恢復(fù)近日，來自以色列特拉維夫大學(xué)的NaomiHabib和InnaSlutsky團(tuán)隊(duì)在NatureCommunication發(fā)表了題為“DeepbrainstimulationofthalamicnucleusreunienspromotesneuronalandcognitiveresilienceinanAlzheimer'sdiseasemousemodel”的文章來分享最新的研究成果。該團(tuán)隊(duì)在AD小鼠模型中研究了在淀粉樣蛋白病理情況下有助于認(rèn)知恢復(fù)的回路機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)nRE可能在AD患者不同的低喚醒大腦狀態(tài)（包括睡眠）誘導(dǎo)的皮質(zhì)-海馬活動(dòng)失調(diào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究表明，在前驅(qū)疾病階段，針對(duì)nRE的短期可行干預(yù)措施可以在AD小鼠模型中恢復(fù)淀粉樣蛋白病理的突觸、回路和認(rèn)知彈性。雖然這項(xiàng)研究是在小鼠身上進(jìn)行的，但這種方法在人類中的治療潛力可能是巨大的。該研究主要關(guān)注中線丘腦連結(jié)核（nRE）的輸出，因?yàn)樗乔鹉X輸入海馬CA1區(qū)的主要來源。研究者探索了nRE是否在IESSs的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，以及這種早期的超興奮性是否會(huì)導(dǎo)致APP/PS1-fAD小鼠模型中空間工作記憶（SWM）缺陷。研究結(jié)果確定了nRE在前驅(qū)期調(diào)節(jié)CA1和mPFC腦區(qū)麻醉誘導(dǎo)IESS中的關(guān)鍵作用，以及它們?cè)谇膀?qū)期SWM功能障礙中的作用。圖1.麻醉誘導(dǎo)fAD小鼠CA1超興奮性、空間工作記憶的短暫損傷和CA1興奮性神經(jīng)元的異常轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，但在WT小鼠中沒有。圖2.麻醉短暫增強(qiáng)fAD突觸傳遞并降低nRE-CA1的短期突觸促進(jìn)作用，但在WT小鼠中沒有。圖3.fAD模型麻醉下緊張性與階段性nRE刺激對(duì)CA1超興奮性的雙向調(diào)節(jié)。IESS的發(fā)生率可以預(yù)測(cè)后期癥狀性疾病階段工作記憶障礙的嚴(yán)重程度。該研究結(jié)果證明了tDBS-nRE在預(yù)防突觸、網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知水平的功能障礙方面的有效性。因此，nRE-CA1-mPFC回路在AD背景下促進(jìn)神經(jīng)元和認(rèn)知對(duì)淀粉樣蛋白病理的恢復(fù)。圖4.fAD模型麻醉下緊張性與階段性nRE刺激對(duì)mPFC超興奮性的雙向調(diào)節(jié)。圖5.緊張性nRE刺激可恢復(fù)麻醉誘導(dǎo)的fAD小鼠CA1活性的穩(wěn)態(tài)失調(diào)。在前驅(qū)疾病階段，CA1和mPFC在麻醉期間出現(xiàn)IESSs，導(dǎo)致工作記憶中斷。這些IESS是由丘腦核仁（nRE）的輸入驅(qū)動(dòng)的。事實(shí)上，nRE的緊張性腦深部刺激（tDBS-nRE）有效抑制了IESs，并在麻醉下恢復(fù)了放電速率穩(wěn)態(tài)，防止了nRE-CA1突觸促進(jìn)和工作記憶的進(jìn)一步損傷。值得注意的是，在年輕APP/PS1小鼠的前驅(qū)期應(yīng)用tDBS-nRE可以緩解年齡依賴性記憶下降。年輕APP/PS1小鼠麻醉期間的IESs發(fā)生率與后期工作記憶障礙相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)突出了nRE作為功能恢復(fù)力的中心樞紐，并強(qiáng)調(diào)了DBS通過恢復(fù)電路水平的穩(wěn)態(tài)來賦予AD病理恢復(fù)力的臨床前景。圖6.緊張性nRE刺激挽救fAD小鼠麻醉誘導(dǎo)的工作記憶和短期突觸可塑性損傷。圖7.在前驅(qū)疾病階段開始的緊張性nRE刺激可以防止fAD小鼠后期空間工作記憶損傷。fAD小鼠模型中，在前驅(qū)疾病階段針對(duì)nRE的短期可行干預(yù)可恢復(fù)突觸、回路和對(duì)淀粉樣蛋白病理的認(rèn)知恢復(fù)。然而，它在解決認(rèn)知功能障礙方面的有效性仍然不確定，也存在爭(zhēng)議。與帕金森病治療中常用的高頻（130-185Hz）連續(xù)刺激相反，該研究表明，在fAD模型中，中等頻率（25Hz）的短暫、緊張性刺激可以防止神經(jīng)元、突觸和認(rèn)知障礙。高頻階段性刺激（爆發(fā)頻率為100Hz）會(huì)加劇癲癇樣活動(dòng)。綜上所述，針對(duì)nRE的短期可行干預(yù)措施可以在AD小鼠模型中恢復(fù)淀粉樣蛋白病理的突觸、回路和認(rèn)知彈性。雖然這項(xiàng)研究是在小鼠身上進(jìn)行的，但這種方法在人類中的治療潛力可能是巨大的。優(yōu)化DBS方案對(duì)于評(píng)估tDBS-nRE在賦予POCD和AD患者認(rèn)知恢復(fù)方面的潛力至關(guān)重要。通過丘腦中線nRE的緊張性DBS挽救nRE-CA1-mPFC回路的活動(dòng)穩(wěn)態(tài)是否會(huì)延遲從休眠期AD向臨床AD的轉(zhuǎn)變還有待觀察。2023年11月24日4514
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趙倩華副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 阿爾茨海默?。ˋD）新藥Leqembi（侖卡奈單抗，商品名：樂意保）通過海南省藥品監(jiān)督管理局審核，落地海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)。近日，接到不少相關(guān)咨詢，在此將常見問題和回答整理如下，供各位患者和家屬參考。一、“樂意?！笔鞘裁矗俊皹芬獗！保↙eqembi）由日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國(guó)渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)?；瘜W(xué)名為侖卡奈單抗，是一種重組人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，針對(duì)聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，用于治療阿爾茨海默病。二、“樂意?！钡淖饔脵C(jī)制？既往研究表明，β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的主要病理改變和致病因素。樂意?？山Y(jié)合腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白并將之清除，從而達(dá)到治療阿爾茨海默病的作用。三、“樂意?！钡呐R床療效如何？在多中心三期臨床試驗(yàn)中，全球共1795名輕度阿爾茨海默病患者參加了ClarityAD研究。患者治療18個(gè)月后，認(rèn)知和功能臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%；患者大腦中的淀粉樣蛋白水平也顯著減少。四、哪些人適用“樂意?！保枯p度阿爾茨海默病患者，以及AD源性輕度認(rèn)知損害患者，經(jīng)腦脊液檢測(cè)或分子靶標(biāo)PET檢查，明確腦內(nèi)有β淀粉樣蛋白沉積者，經(jīng)專業(yè)醫(yī)生評(píng)估后，可考慮使用“樂意?！?。五、哪些人不適合“樂意保”？中重度阿爾茨海默病患者暫不推薦；非阿爾茨海默病的其他類型認(rèn)知障礙不建議使用。過敏體質(zhì)、正在使用抗凝、抗栓藥物的患者，在使用前應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估。六、“樂意?！钡慕o藥方式？樂意保為靜脈注射型藥品，通常為每隔兩周注射一次?；颊呤褂盟幬锴靶杞?jīng)過專家評(píng)估，目前只能辦理住院后進(jìn)行使用。七、“樂意?！钡陌踩栽鯓樱砍Ｒ姼弊饔糜心男?？根據(jù)此前公布的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該藥物常見的副作用包括：輸液反應(yīng)、頭痛、頭昏等。約20%的患者中影像學(xué)可見不同程度的微水腫或微出血。APOE4純合子患者風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估。用藥期間，應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下定期進(jìn)行腦部影像學(xué)等檢查。八、“樂意?！钡寞煶?？阿爾茨海默病是一種慢性疾病，樂意保的用藥時(shí)間存在個(gè)體差異，需要根據(jù)淀粉樣蛋白的清除情況來決定。在三期臨床試驗(yàn)中，絕大部分的患者在治療18個(gè)月后，腦內(nèi)淀粉樣蛋白降至正常水平。九、目前已經(jīng)在服藥治療AD，還能用“樂意?！眴?？目前臨床治療AD的主要藥物包括：多奈哌齊、美金剛、卡巴拉汀、石杉?jí)A甲、甘露特納等?！皹芬獗！钡淖饔脵C(jī)制不同，與上述藥物并不沖突，可以聯(lián)合使用。十、“樂意保”的價(jià)格？樂意保?一瓶是200mg/2ml（200毫克/2毫升），價(jià)格是3328.2元。每公斤注射10毫克，需根據(jù)患者體重進(jìn)行計(jì)算。粗略估算，每年該藥物治療費(fèi)用約人民幣20～30萬元。以“樂意?！睘榇淼腁D疾病修飾治療藥物，有別于傳統(tǒng)對(duì)癥口服藥物，無論在適應(yīng)癥把握、用藥規(guī)范、安全性監(jiān)測(cè)方面都具有較高要求，需要在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)及密切跟蹤下住院治療。請(qǐng)病患家屬理性對(duì)待，至正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診咨詢。目前，該藥物已申報(bào)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)，預(yù)計(jì)最快將在2024年獲得批準(zhǔn)。參考文獻(xiàn)：ChristopherH.vanDyck,ChadJ.Swanson,etal.LecanemabinEarlyAlzheimer’sDisease.NewEnglandJournalofMedicine.2023Jan5;388(1):9-21.2023年10月19日2628
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