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郭冕主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 神經(jīng)外科 阿爾茨海默?。ê喎QAD）是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥的主要類型之一。阿爾茨海默病的癥狀通常包括記憶力減退、思維能力下降、語言障礙、情緒變化等。隨著病情的發(fā)展，患者可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，甚至完全失去自理能力。因此這樣的患者又被稱為“困在時間里的人”。日前，哈醫(yī)大二院神經(jīng)外科主任郭冕教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，在省內(nèi)率先成功開展頸深淋巴—靜脈吻合術(shù)，術(shù)后患者的認(rèn)知得到顯著的提升。這一突破性醫(yī)療技術(shù)為阿爾茨海默病患者帶來了新的治療希望，開啟了省內(nèi)此類疾病手術(shù)治療的先河。哈市81歲的楊奶奶在一年半前，出現(xiàn)了記憶力下降，有時胡言亂語。經(jīng)常做出匪夷所思的事情，將衣服反穿，衣服和褲子不分。經(jīng)常將家里的東西從樓上扔下，和家人發(fā)脾氣，家人暗暗叫苦，帶著楊奶奶經(jīng)多方就診和治療，病情始終沒有改善。最終，楊奶奶在家屬的陪同下來到哈醫(yī)大二院就診。哈醫(yī)大二院神經(jīng)內(nèi)科吳云教授經(jīng)過詳細(xì)的臨床評估，考慮患者為阿爾茨海默病，為其進(jìn)行了包括MRI及PET/CT診斷室的多種影像學(xué)檢查，經(jīng)與PET-CT診斷科主任李萍教授會診，確診楊奶奶患有阿爾茨海默病。經(jīng)過全面評估楊奶奶符合手術(shù)指征，排除手術(shù)禁忌，可以進(jìn)行雙側(cè)頸深淋巴管—靜脈吻合術(shù)。隨后郭冕教授與麻醉科主任張兵教授對患者進(jìn)行了詳細(xì)的術(shù)前評估。經(jīng)過周密的計(jì)劃與準(zhǔn)備，成功實(shí)施了頸深淋巴-靜脈吻合術(shù)，手術(shù)進(jìn)行順利，術(shù)后第一天患者的認(rèn)知即得到了顯著改善，日常生活能力也得到了增強(qiáng)。吳云教授介紹，阿爾茨海默病的發(fā)病原因尚不完全清楚，目前較為公認(rèn)的“β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）級聯(lián)假說”認(rèn)為Aβ為導(dǎo)致阿爾茨海默病復(fù)雜病理事件的始動因素，可比臨床癥狀提前10-20年出現(xiàn)，是阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的核心。此外，還有基因突變學(xué)說、Tau蛋白異常修飾學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、金屬離子代謝紊亂學(xué)說、內(nèi)分泌失調(diào)學(xué)說、脂類代謝紊亂學(xué)說、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、炎癥學(xué)說、膽堿能損傷學(xué)說、神經(jīng)血管學(xué)說、興奮性氨基酸毒性學(xué)說、細(xì)胞周期重返障礙學(xué)說、褪黑素缺失學(xué)說、線粒體功能紊亂學(xué)說、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙學(xué)說、突觸受損學(xué)說等。大量研究結(jié)果表明腦內(nèi)Aβ過度沉積出現(xiàn)在其他病理生物學(xué)改變的上游，從發(fā)生時間先后的角度，Aβ可謂阿爾茨海默病致病“罪魁”，而清除Aβ的治療方法會使患者受益。郭冕教授表示，2015年弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系教授JonathanKipnis首次提出并完整描述了腦內(nèi)淋巴管結(jié)構(gòu)與功能。淋巴系統(tǒng)是人體內(nèi)重要的防御功能系統(tǒng)，它可以引流淋巴液，清除機(jī)體內(nèi)的異常蛋白、細(xì)菌等異物。謝慶平教授根據(jù)這一理論首次采用頸深淋巴靜脈吻合術(shù)治療阿爾茨海默病并取得了良好的效果，該術(shù)式成為目前治療阿爾茨海默病的最為有效治療手段。頸深淋巴靜脈吻合術(shù)是通過超顯微手術(shù)技術(shù)將頸深部淋巴管與靜脈精確吻合，建立新的淋巴引流路徑，增加腦部淋巴液的排出，幫助移除腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白等導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病的有害物質(zhì)。隨著我們新技術(shù)的開展，我們有理由相信，阿爾茨海默病不再是無法攻克的難題。哈醫(yī)大二院此次成功的手術(shù)實(shí)踐不僅是我省醫(yī)學(xué)技術(shù)的一大進(jìn)步，更是對患者家庭的極大鼓舞。它標(biāo)志著黑龍江省在神經(jīng)退行性疾病治療領(lǐng)域邁出了重要步伐，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作展現(xiàn)出高水平的專業(yè)能力和對患者負(fù)責(zé)的態(tài)度。未來，哈醫(yī)大二院將繼續(xù)致力于此類疾病的研究與治療，為更多患者帶來福音。2024年09月26日
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胡二堯主治醫(yī)師 南京市溧水區(qū)第三人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 阿爾茨海默病治療阿爾茨海默病作為目前最常見的認(rèn)知障礙的原因，全球發(fā)病人數(shù)日益增多，那么對于阿爾茨海默病的治療，究竟有哪些呢？從傳統(tǒng)治療和新型治療兩方面給大家做一個介紹。1傳統(tǒng)治療-膽堿酯酶抑制劑這類藥物的作用機(jī)制是增加大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的濃度。常用的藥物包括：（1）多奈哌齊：作為第二代可逆性乙酰膽堿酶抑制劑，主要作用是增加腦內(nèi)乙酰膽堿含量。較常見的藥物不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、嘔吐、失眠及心動過緩等。（2）加蘭他敏：是一種選擇性、可逆性及競爭性的乙酰膽堿酶抑制劑。它對于尼古丁型膽堿受體有異位調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)乙酰膽堿的作用，因而加強(qiáng)膽堿性傳導(dǎo)。加蘭他敏口服藥物會經(jīng)胃腸快速吸收，重度肝功能不全的患者不建議使用。較常見的不良反應(yīng)是頭暈、惡心、嘔吐、頭痛、體重降低及厭食。（3）卡巴拉?。和ㄟ^選擇性作用于腦內(nèi)的乙酰和丁酰膽堿脂酶，從而延緩功能完整的膽堿能神經(jīng)元所釋放的乙酰膽堿的降解，最終促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)。常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、疲勞和衰弱；嚴(yán)重不良反應(yīng)有過敏性皮炎、消化道出血等。注意有哮喘或阻塞性肺病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥物。該類藥物有多種劑型，包括口服制劑和透皮貼劑。2傳統(tǒng)治療-NMDA受體拮抗劑通過調(diào)節(jié)大腦中的谷氨酸水平來改善神經(jīng)傳遞。谷氨酸是一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，過多的釋放會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。這類藥物主要代表美金剛：目前指南推薦美金剛用于治療中到重度阿爾茨海默病患者減輕癥狀并改善生活質(zhì)量，臨床上可以與膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊聯(lián)合使用加強(qiáng)對阿爾茨海默病的改善效果。常見不良反應(yīng)：頭暈、頭痛、腹瀉便秘、血壓異常、呼吸困難、嗜睡、流感、體重增加等。藥物聯(lián)用禁忌：金剛烷胺、右美沙芬、氯胺酮與美金剛合用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥。肝、腎功能損害者，美金剛劑量應(yīng)酌情調(diào)整用藥劑量。3傳統(tǒng)治療-九期一（甘露特鈉膠囊）甘露特鈉膠囊是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持，是全球首個靶向腦腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。4傳統(tǒng)治療-精神行為癥狀的治療1）非藥物干預(yù)如音樂治療、懷舊治療、光線治療、改善環(huán)境、安排其感興趣的活動等，可促進(jìn)和改善功能，促進(jìn)社會活動和體力活動，增加智能刺激，減少認(rèn)知問題、行為異常，解決家庭沖突和改善社會支持。必要時采用藥物療法。2）抗精神病藥近年臨床常用一些非典型抗精神病藥，療效較好。心血管及錐體外系不良反應(yīng)較少，適合老年患者。主要用于控制嚴(yán)重的幻覺、妄想和興奮沖動癥狀。但使用仍應(yīng)遵循“小劑量起始，根據(jù)治療反應(yīng)以及不良反應(yīng)緩慢增量，癥狀控制后緩慢減量至停藥”的原則使用。常用的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平等。3）抗抑郁藥如5-羥色胺再攝取抑制劑等，對癡呆患者抑郁癥狀的療效有限。西酞普蘭可能有望用于癡呆激越癥狀的治療，但治療過程中需監(jiān)測QT間期。4）心境穩(wěn)定藥丙戊酸鹽對沖動和激越行為的療效尚需進(jìn)一步系統(tǒng)研究。新型對因治療單抗治療1阿爾茨海默病的新興治療方法主要集中在疾病的生物機(jī)制上，尤其是針對阿爾茨海默病的關(guān)鍵病理特征——β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白。2Lecanemab（侖卡奈單抗）是一種重組人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，通過Fcγ受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用，主要清除寡聚體和原纖維，靶向聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，快速清除斑塊并能持續(xù)預(yù)防其新生成，同時延緩Tau病理進(jìn)展。2024年1月，該藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入中國，用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆。侖卡奈單抗可減緩認(rèn)知功能下降的速度，長期效果、安全性以及在不同人群中的表現(xiàn)等方面，還需要更多的研究和實(shí)際應(yīng)用中的觀察來進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。3Donanemab（多奈單抗）是一種靶向N3pG（一種修飾類型的Aβ）的人源化IgG1單克隆抗體，特異性針對僅存在于已形成的斑塊中的N端焦谷氨酸Aβ表位。延緩認(rèn)知功能和日常功能綜合指標(biāo)的下降。2024年7月2日美國FDA正式批準(zhǔn)多奈單抗用于治療出現(xiàn)早期癥狀的阿爾茨海默病患者，包括輕度認(rèn)知障礙患者以及處于輕度癡呆階段的阿爾茨海默病患者。多奈單抗的不良反應(yīng)包括：大腦某個或多個區(qū)域的暫時性腫脹或微出血，還可能導(dǎo)致某些類型的過敏反應(yīng)，其中一些可能很嚴(yán)重并危及生命，通常發(fā)生在輸液期間或輸液后30分鐘內(nèi)，頭痛也是一種常見的副作用。4除此之外，基因療法和干細(xì)胞療法也在探索中?；虔煼ㄍㄟ^修改或調(diào)節(jié)與阿爾茨海默病相關(guān)的基因來達(dá)到治療目的。而干細(xì)胞療法則是通過替換或修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，以恢復(fù)大腦功能。2024年09月23日525
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鄭東明主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 追加更新（202504）：到2025年4月國內(nèi)侖卡那單抗已經(jīng)使用4千余例，數(shù)據(jù)顯示國內(nèi)患者的藥物不良反應(yīng)率比國外明顯低，也就是說安全性更好。遼沈地區(qū)想用藥的朋友可以到我院記憶門診進(jìn)一步咨詢：簡單籠統(tǒng)來講，該藥的使用可以降低阿爾茨海默病的進(jìn)展速度約三分之一左右，部分早期患者受益程度更大。2025年發(fā)表的研究顯示，該藥可以使患者自理、半自理的生存狀態(tài)延長3、4年之久?？紤]到AD患者的生存期有限，生存期內(nèi)3、4年的自理半自理時間的延長時間實(shí)際上很有意義。拋開價(jià)格因素，該藥效果確實(shí)優(yōu)于目前常用的各種抗癡呆藥物（有部分商業(yè)保險(xiǎn)可以報(bào)銷該藥，建議此類患者果斷使用）。該藥并不能完全治愈阿爾茨海默病，而且，我個人認(rèn)為將來也不會出現(xiàn)能夠治愈阿爾茨海默病這種病態(tài)老化性疾病的藥物的可能，因?yàn)檫@可能違反自然基本規(guī)律。能夠延緩，就很理想，此類免疫療法使得患者最后離開人世時不發(fā)展到完全失能、保留一定尊嚴(yán)的幾率明顯提升。至于說價(jià)格，每個人的承受能力不同，量力而行。但要知道，該藥18個月療程的二十多萬藥費(fèi)，只是大城市全職護(hù)理重度癡呆老人護(hù)工兩三年的工資而已。這筆錢花在藥費(fèi)上如果導(dǎo)致病情延緩少雇了兩年護(hù)工，表面上似乎費(fèi)用差不多，但背后的生存質(zhì)量有很大差別。從目前國內(nèi)外公布的數(shù)據(jù)上看，該藥總體安全性良好，而且亞洲人群的副作用出現(xiàn)率明顯低于說明書上以白人為主的數(shù)據(jù)。在用藥的前幾個月，部分患者會出現(xiàn)一過性的、無癥狀的、在磁共振片子上出現(xiàn)的腦水腫、腦微出血點(diǎn)現(xiàn)象，也是該藥發(fā)揮機(jī)制的一個旁證，絕大部分不需要干預(yù)，在半年左右自行消退，后期也很少再出現(xiàn)。個別有明顯頭痛、抽搐癥狀和腦葉出血的患者需要停藥，屬于極少數(shù)。在輸液的當(dāng)日，個別患者會出現(xiàn)輸液反應(yīng)，比如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等，通常對癥處理就會消失，甚至不干預(yù)也能直接消失。所以，類似于腫瘤患者的化療和免疫治療，副作用客觀存在，但是幾率較低，程度較輕，可以接受。極個別特殊體質(zhì)而反應(yīng)嚴(yán)重的另當(dāng)別論。我院癡呆門診專家總體治療風(fēng)格保守，所以24年藥物上市以后，我們也沒有過多推薦患者使用，就是想等等看別院使用后的反饋。目前從國內(nèi)各單位前面4千多人的用藥反饋看，我們的謹(jǐn)慎略顯過度，所以從目前開始，正式建議符合用藥條件的患者使用。1、早期、輕度的阿爾茨海默病患者。此類患者基本能維持生活自理，除了記憶力差，言語交流和溝通無明顯障礙，能清晰表達(dá)自己的感受。2、對維系生活質(zhì)量有較高的追求、有一定的經(jīng)濟(jì)能力。該藥目前沒入醫(yī)保，年治療費(fèi)用在18萬元左右，至少推薦18個月的治療，后期看患者臨床表現(xiàn)再定方案，但是即便需要延續(xù)治療，用藥頻率會明顯下降，費(fèi)用明顯降低。雖然此類進(jìn)口藥往往逐年降價(jià)并可能啟動醫(yī)保談判，但最起碼眼前不能指望。適合用藥的患者窗口期不長，不建議等。該藥注射每次1個多小時就結(jié)束，第2日即可出院。每2周注射一次。在用藥前，需要完善一些檢查來決定是否符合用藥條件。其中較為特殊的必要檢查是腦脊液的阿爾茨海默病相關(guān)蛋白的檢測或者腦淀粉樣蛋白PET的掃描（兩者均為自費(fèi)項(xiàng)目），有異常的人才能用藥。目前我院采取的是腦脊液的檢測，雖然麻煩一點(diǎn)但是價(jià)格僅是PET掃描的四成，并且比較敏感、可靠。其他還需要接受多模態(tài)MRI、全面血液化驗(yàn)、ApoE基因型檢測、認(rèn)知測評等全面評估。長期注射在本院或者沈陽市內(nèi)多個區(qū)都有私立醫(yī)院（進(jìn)藥靈活優(yōu)勢大）可就近扎針。簡言之，該藥不是神藥，但的確讓阿爾茨海默病的治療進(jìn)入了一個新的時代。我們也盼望這類藥物早日進(jìn)入醫(yī)保，惠及更多的患者。另外，如果嫌2周一次的注射麻煩的，也可以選擇今年剛上市的美國禮來公司的產(chǎn)品多納單抗，每月1次注射。療效、副作用、價(jià)格與倫卡那單抗類似。同樣沒進(jìn)醫(yī)保，在沈陽注射目前只能在私立醫(yī)院進(jìn)行。這兩個藥的用藥前篩查和定期復(fù)查療效及副作用建議在我院進(jìn)行，篩查是否符合用藥標(biāo)準(zhǔn)很關(guān)鍵，監(jiān)測用藥反應(yīng)也很重要，扎滴流是最簡單的，在哪里進(jìn)行都可以。2024年07月07日813
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 NeurobiolDis綜述︱以脂質(zhì)代謝失調(diào)為靶點(diǎn)治療阿爾茨海默病和帕金森病的目前進(jìn)展及未來展望阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）和帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是最常見的兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。AD的臨床特征為記憶衰退和認(rèn)知功能障礙，而PD主要表現(xiàn)為肢體震顫、肌肉僵硬異常、步態(tài)緩慢等運(yùn)動功能障礙。膽固醇、鞘脂和甘油磷脂代謝異常已被證明可通過刺激淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白纏結(jié)直接加劇AD的進(jìn)展。脂質(zhì)代謝異常通過誘導(dǎo)α突觸核蛋白（α-syn)積累、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙以及鐵死亡導(dǎo)致PD。通過針對脂質(zhì)代謝的特定方面，有可能開發(fā)出新的治療方法，幫助恢復(fù)大腦中的代謝平衡，減緩認(rèn)知和運(yùn)動能力的下降。近年來，針對脂質(zhì)代謝異常治療AD和PD的研究取得了很大進(jìn)展，如特定的脂質(zhì)、二甲雙胍、胰島素、過氧化物酶體增殖激活受體(PPARs)激動劑，載脂蛋白E(ApoE)單克隆抗體。近日，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院余鵬/張靜團(tuán)隊(duì)在NeurobiologyofDisease（一區(qū)）上發(fā)表綜述文章，題為“TargetingDysregulatedLipidMetabolismfortheTreatmentofAlzheimer'sDiseaseandParkinson'sDisease:CurrentAdvancementsandFutureProspects”。南昌大學(xué)本科生童濱、巴瑤淇、李正陽為共同第一作者。本文就脂質(zhì)代謝在AD和PD發(fā)病中的作用、脂質(zhì)監(jiān)測的應(yīng)用以及新興的脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物靶點(diǎn)進(jìn)行綜述。進(jìn)一步了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)根源可能，為開發(fā)有效的預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的方法鋪平道路。?一、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致ADAD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，通常影響老年人，可導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性退化和死亡，特別是在大腦中用于記憶和認(rèn)知的區(qū)域。聚集的Aβ組成的斑塊和纏結(jié)tau蛋白的扭曲線為該疾病病理學(xué)的標(biāo)志（見圖1）。膽固醇的上調(diào)增加了β-分泌酶和γ-分泌酶對淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的連續(xù)水解，從而促進(jìn)Aβ的形成和積聚。此外高膽固醇水平也會通過促進(jìn)Aβ誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。除了膽固醇之外，其他脂質(zhì)如鞘脂、27-羥基膽固醇等的代謝紊亂也會通過各種途徑促進(jìn)Aβ蛋白的聚集。在AD患者的大腦中，tau蛋白水平升高，其中異常過度磷酸化的tau蛋白占很大比例。磷酸化的tau蛋白失去了支持微管穩(wěn)定性的正常功能，會破壞細(xì)胞。脂質(zhì)代謝紊亂可引發(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)參與磷酸化信號級聯(lián)反應(yīng)的不同激酶和磷酸酶的形成和激活。通過這些炎癥機(jī)制，脂質(zhì)加工的不平衡可能會提高tau磷酸酶和激酶活性，從而增強(qiáng)異常的tau過度磷酸化。膽固醇代謝也與tau磷酸化水平的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究表明，降低脂筏內(nèi)的膽固醇水平可以激活依賴于脂筏的Ras/MEK/ERK信號級聯(lián)，導(dǎo)致多個位點(diǎn)的tau蛋白磷酸化。?圖1：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致AD二、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD神經(jīng)病理學(xué)上，PD的一個決定性特征是被稱為路易體(LB)的蛋白質(zhì)包涵體的存在，主要由α-syn的聚集物組成。PD涉及多種生化過程，包括線粒體或溶酶體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激。近年來的許多研究也逐漸證實(shí)，一類特殊的脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡——鐵死亡與PD密切相關(guān)。近年來，研究人員觀察到PD患者脂質(zhì)代謝的變化，包括鞘脂代謝、花生四烯酸代謝和脂肪酸生物合成（見圖2）。GBA1基因突變是PD的主要遺傳危險(xiǎn)因素，GBA1突變體降低了β-葡萄糖腦苷酶(GCase)的活性，導(dǎo)致溶酶體功能障礙，從而導(dǎo)致膽固醇和多不飽和脂肪酸(PUFAs)的異常積聚。PUFA水平的升高可能通過上調(diào)α-syn基因的表達(dá)，促進(jìn)α-syn的寡聚化和有毒寡聚物的形成，從而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，增加PD的風(fēng)險(xiǎn)。同時，脂肪酸、心磷脂等脂質(zhì)代謝紊亂參與線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，在PD發(fā)病中起重要作用。由于腦組織中脂質(zhì)含量高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能特別容易受到脂質(zhì)過氧化引起的氧化損傷，而不受限制的脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的標(biāo)志，鐵死亡在帕金森病中起關(guān)鍵作用。PD患者體內(nèi)積累的PUFAs是這些過氧化過程的主要底物，過氧化過程產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺和溶血磷脂酰膽堿等過氧化底物水平升高可導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷，在PD的發(fā)病中有著重要作用。?圖2：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD三、脂質(zhì)監(jiān)測在AD和PD中的應(yīng)用在此之前，我們總結(jié)了脂質(zhì)代謝與AD和PD之間的關(guān)系。大量研究發(fā)現(xiàn)，AD和PD患者的腦組織和體液中的脂質(zhì)及其代謝物水平與健康個體或特殊疾病患者不同。在AD患者中，研究發(fā)現(xiàn)，患者大腦中主要膜磷脂的程度明顯低于對照組，相關(guān)代謝物增加。監(jiān)測腦細(xì)胞細(xì)胞膜磷脂變性程度是判斷AD發(fā)展的重要指標(biāo)。同時，不同種族的AD患者血脂水平檢測結(jié)果也不同。種族背景對AD患者的血脂水平也有影響，血脂監(jiān)測也具有種族意義。對于AD患者來說，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是最常見的睡眠呼吸障礙類型。血漿脂質(zhì)組學(xué)在這兩種類型的患者(一般AD患者與AD合并OSA患者)中存在顯著差異，因此脂質(zhì)監(jiān)測可用于診斷AD和重度OSA患者，從而實(shí)現(xiàn)對這些患者的個性化管理。在PD患者的血清中，大多數(shù)脂質(zhì)與對照組相比比例過高，相關(guān)代謝物的差異可以反饋帕金森病的代謝過程。根據(jù)監(jiān)測到的脂質(zhì)變化，可以推斷肉堿穿梭、維生素E代謝、甘油、鞘脂、脂肪酸等20條PD相關(guān)通路發(fā)生了顯著變化。此外，脂質(zhì)譜分析可以將特定的脂質(zhì)組成特征與PD的嚴(yán)重程度聯(lián)系起來。統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)用于評估癥狀嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越高表明表現(xiàn)越嚴(yán)重。研究表明，較高水平的葡萄糖神經(jīng)酰胺(glcer)和二氫球三神經(jīng)酰胺(dhGB3)與UPDRS評分升高和PD癥狀加重呈正相關(guān)。同時，升高的二氫鞘磷脂(dhSM)和血漿乙醇胺(PEp)與較低的UPDRS評分和相對較輕的疾病表現(xiàn)相關(guān)。表1：脂質(zhì)監(jiān)測在AD與PD中的應(yīng)用四、治療方法針對脂質(zhì)代謝為了治療AD和PD，含有多不飽和脂肪酸(PUFAs)的膳食補(bǔ)充劑，特別是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，已經(jīng)顯示出治療前景補(bǔ)充PUFA可改善AD動物模型海馬突觸可塑性并改善認(rèn)知缺陷。天然配體(包括9-順式維甲酸和DHA)激活類視黃酸X受體(RXRs)在這些積極作用中發(fā)揮作用。流行病學(xué)上，ω-3PUFA攝入量的增加，尤其是DHA和EPA，與AD風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)，而ω-3PUFA攝入量的減少則會增加AD風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，一些酶抑制劑通過抑制酶的脂質(zhì)代謝過程發(fā)揮治療作用(見表2)。表2：潛在的藥物針對膳食補(bǔ)充劑和相關(guān)酶載脂蛋白E(APOE)通過固定在細(xì)胞膜上的受體，在將膽固醇和其他脂質(zhì)重新分配到神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)臨床研究表明，APOEε4變異的攜帶者在大腦皮層內(nèi)表現(xiàn)出更高的Aβ積累。APOEε2和APOEε3被發(fā)現(xiàn)能夠清除Aβ，但APOEε4在促進(jìn)AD和PD過程中的作用似乎有望超過APOEε2和APOEε3的保護(hù)作用。通過靶向APOE治療阿爾茨海默病的主要方法包括調(diào)節(jié)APOE的表達(dá)水平、結(jié)構(gòu)、受體或與其他分子如淀粉樣蛋白-β的相互作用（見表3）。表3：潛在的靶向APOE和TREM藥物抗糖尿病藥物除了控制血糖外，還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。由于糖尿病與AD和PD等神經(jīng)退行性疾病具有一定的病理生理相似性，研究人員已經(jīng)探索了現(xiàn)有的抗糖尿病療法是否也可能對這些疾病有益。根據(jù)研究，二甲雙胍是糖尿病的一線治療藥物，它可以穿透血腦屏障，在大腦中積累治療量。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK的能力，在AD和PD中具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，因此引起了人們的興趣。此外，作為關(guān)鍵的代謝激素，胰島素可以改善AD和PD患者的大腦認(rèn)知和突觸可塑性。核受體超家族藥物通過結(jié)合位于基因啟動子區(qū)域的元件特異性序列來控制靶基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)炎癥、能量平衡以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝。由于它們能夠降低有毒脂質(zhì)產(chǎn)物，具有抗炎特性和潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，用特異性激動劑激活這些受體對阿爾茨海默病有很大的希望。類維甲酸貝沙羅汀合成激動劑已獲FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚細(xì)胞淋巴瘤，是類維甲酸X受體(RXRs)的一種強(qiáng)效激動劑，已被證明可緩解AD患者的認(rèn)知障礙。抗糖尿病藥物與核受體超家族藥物詳細(xì)請查詢原文。五、結(jié)論與展望綜上所述，脂質(zhì)代謝失調(diào)可導(dǎo)致脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激，損害神經(jīng)元，增加AD和PD的風(fēng)險(xiǎn)。針對脂質(zhì)途徑中的特定步驟可能提供新的治療策略。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探索脂質(zhì)代謝與其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)通路(如蛋白質(zhì)聚集和線粒體功能障礙)之間的相互作用。大型臨床試驗(yàn)也有必要評估調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝是否可以緩解疾病癥狀或減緩疾病進(jìn)展。建議利用PET成像和其他分子成像技術(shù)，縱向監(jiān)測不同治療干預(yù)措施對腦脂質(zhì)代謝的影響。應(yīng)探索多靶點(diǎn)治療策略，以更好地調(diào)節(jié)致病途徑中不同階段的脂質(zhì)代謝。深入了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)基礎(chǔ)，可以為這些普遍存在的與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供成功的預(yù)防和治療策略。更重要的是，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，性別差異對AD和PD的風(fēng)險(xiǎn)有著深遠(yuǎn)的影響。因此，未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探討在不同性別的AD和PD患者中的脂質(zhì)失調(diào)。2024年05月09日1870
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包祖曉副主任醫(yī)師 臺州醫(yī)院 醫(yī)學(xué)心理科 （一）治療原則阿爾茨海默病的治療原則包括1.盡早診斷，及時治療，終身管理。2.現(xiàn)有的抗阿爾茨海默病藥物雖不能逆轉(zhuǎn)疾病，但可以延緩進(jìn)展，應(yīng)盡可能堅(jiān)持長期治療。3.針對癡呆伴發(fā)的精神行為癥狀，非藥物干預(yù)為首選，抗癡呆治療是基本，必要時可使用精神藥物，但應(yīng)定期評估療效和副作用，避免長期使用。4.對照料者的健康教育、心理支持及實(shí)際幫助，可改善阿爾茨海默病患者的生活質(zhì)量。（二）改善認(rèn)知的藥物1.膽堿酯酶抑制劑（1）多奈哌齊(donepezil)：通過競爭性和非競爭性抑制乙酰膽堿酯酶，從而提高神經(jīng)元突觸間隙的乙酰膽堿濃度?？擅咳諉未谓o藥。?常見的副作用包括腹瀉、惡心、睡眠障礙，較嚴(yán)重的副作用為心動過緩。多奈哌齊的推薦起始劑量是5mg/d（對藥物較敏感者，初始劑量可為2.5mg/d，1周后增加至5mg/d），1個月后劑量可增加至10mg/d。如果能耐受，盡可能用10mg/d的劑量，使用期間應(yīng)定期復(fù)查心電圖。（2）卡巴拉?。╮ivastigmine）：屬氨基甲酸類，能同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。日劑量大于6mg時，其臨床療效較為肯定，但高劑量治療時，不良反應(yīng)也相應(yīng)增多。目前卡巴拉汀的透皮貼劑已經(jīng)上市，使該藥物使用更加方便。2.谷氨酸受體拮抗劑美金剛作用于大腦中的谷氨酸-谷胺酰胺系統(tǒng)，為具有中等親和力的非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）拮抗劑。用法為初始劑量5mg，第2周加量至10mg、第3周加量至15mg、第4周加量至20mg，每日1次，口服。對腎功能有損害的患者，美金剛劑量應(yīng)酌減。3.對中度或中重度的阿爾茨海默病患者，使用?1種膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療可以獲得更好的認(rèn)知、日常生活能力和社會功能，改善精神行為癥狀。4.2019年11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。（三）針對精神行為癥狀的非藥物干預(yù)針對精神行為癥狀（behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia，BPSD）的非藥物干預(yù)強(qiáng)調(diào)以人為本。采用非藥物干預(yù)措施可促進(jìn)和改善功能，促進(jìn)社會活動和體力活動，增加智能刺激，減少認(rèn)知問題、處理行為問題，解決家庭沖突和改善社會支持。面向患者的非藥物干預(yù)方法有環(huán)境治療、感官刺激治療、行為干預(yù)、音樂治療、舒緩治療、香氛治療、認(rèn)可療法、認(rèn)知刺激治療等多種形式。面向照料者的支持性干預(yù)同等重要。制定和實(shí)施非藥物干預(yù)技術(shù)時尤其應(yīng)注意個體化特點(diǎn)。（四）針對精神行為癥狀的藥物治療1.抗精神病藥：主要用于控制嚴(yán)重的幻覺、妄想和興奮沖動癥狀?？咕癫∷幨褂脩?yīng)遵循“小劑量起始，根據(jù)治療反應(yīng)以及不良反應(yīng)緩慢增量，癥狀控制后緩慢減量至停藥”的原則使用。常用的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平等。對于高齡（通常為85歲以上）老人，可選擇推薦劑量的1/2作為起始劑量。2.抗抑郁藥：主要用于治療抑郁、輕度激越和焦慮。常用的藥物如曲唑酮（25～100mg）、舍曲林（25～100mg）、西酞普蘭（10～20mg，要注意QTc間期）、米氮平（7.5～30mg）等。3.心境穩(wěn)定劑：可緩解沖動和激越行為等癥狀。常用藥物如丙戊酸鈉（250～1000mg）?！秵拘炎杂Γ河枚U的智慧療愈身心》2024年02月06日345
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侯雙興主任醫(yī)師 上海市養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 老年癡呆，Ach功能障礙是疾病的中心問題。在治療上最主要的是AchI。一、AchI1、多奈哌齊（安里申）是高選擇性AchI。5mg起始，晚上服用，6周后加至10mg。一般治療劑量為5mg/d，部分病人需要10mg/d。常用于治療輕中度AD。治療3年以后與安慰劑無明顯差異。不引起肝臟毒性反應(yīng)，對心臟、呼吸道有影響?？梢鹣莱鲅?、加蘭他敏??是石蒜科的一種生物堿，是高選擇性、競爭性AChI。它可以增加Ach,增加突觸后神經(jīng)元的功能。主要治療輕中度AD。治療劑量20-40mg，分次服。治療6-8周顯效。沒有肝臟毒性。是一種安全有效的藥物。3、石杉堿甲?是石杉科植物提取的一種生物堿。是選擇性、可逆性的AchI,作用弱于多奈哌齊。常用劑量100-200ug，每日兩次。癲癇、肝腎功能不全、機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、心絞痛、心動過緩、哮喘等病人禁用。二、抗氧化劑1、維生素E??抗氧化劑、保護(hù)細(xì)胞膜，延緩細(xì)胞衰老。1000IU,每日兩次，治療重度AD,可使病人病情進(jìn)展延緩7個月，但不能改善病人的總體情況。2、銀杏葉提取物??具有抗氧化、保護(hù)細(xì)胞膜、擬膽堿作用、舒張動脈、增加葡萄糖供應(yīng)。3、司來吉蘭??抑制單胺氧化酶，減少自由基的形成，保護(hù)細(xì)胞膜。5mg?日兩次，經(jīng)兩年均可以延緩癡呆的進(jìn)展。尤其適用于不宜膽堿酯酶抑制劑的病人。不宜與5-HT抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑、哌替啶合用，聯(lián)合可出現(xiàn)精神癥狀、癲癇、高血壓危象。三、促腦代謝及腦循環(huán)藥???1、吡拉西坦?（腦復(fù)康）是氨基丁酸的衍生物。直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的功能?？梢源龠M(jìn)大腦葡萄糖的利用?？梢灾委熭p中度AD及腦缺氧、腦外傷、腦卒中。藥物中毒、NO中毒引起的記憶、思維障礙。2、茴拉西坦3、阿米三秦/蘿巴新（都可喜）?阿米三秦作用于頸動脈化學(xué)感受器，興奮呼吸，增加動脈血氧飽和度，蘿巴新增加大腦線粒體對氧氣的利用，兩者協(xié)調(diào)、促進(jìn)、改善代謝和微循環(huán)。四、谷氨酸受體拮抗劑??美金剛???美金剛是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體阻滯劑，可抑制谷氨酸對神經(jīng)細(xì)胞興奮作用帶來的毒害作用，用于治療中重度AD。起始5mg，第二周加至10mg,第三周加至15mg,第四周加至20mg,療程4個月。劑量大時分兩次服，午后宜在4點(diǎn)前服用，以減少失眠。不宜與抗膽堿能藥物伍用。?????常見癡呆以及用藥選擇：病名首選用藥阿爾茨海默病安理申美金剛路易體癡呆安理申美金剛血管性癡呆帕金森所致癡呆安理申額顳葉癡呆混合性癡呆以上內(nèi)容主要摘自沈漁邨《精神病學(xué)》第五版。閱讀?6702024年01月15日166
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趙倩華副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 今日（1月9日），根據(jù)中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，衛(wèi)材（Eisai）遞交的1類新藥侖卡奈單抗注射液的上市申請已正式獲批。根據(jù)中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）優(yōu)先審評公示，該產(chǎn)品本次獲批適應(yīng)癥為：治療早期阿爾茨海默?。ˋD），即確認(rèn)淀粉樣蛋白病理的AD源性輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）和輕度AD癡呆。公開資料顯示，侖卡奈單抗是一款抗淀粉樣蛋白（Aβ）原纖維抗體，已于2023年7月在美國獲得完全批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病。據(jù)衛(wèi)材中國新聞稿介紹，由于AD復(fù)雜的疾病機(jī)制及長期和復(fù)雜性的臨床試驗(yàn)，“疾病修飾治療”即DMT（Disease-ModifyingTherapy）的出現(xiàn)具有重要意義，其核心在于其對疾病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，而不僅僅是緩解癥狀或?qū)ΠY狀進(jìn)行管理。AD最主要的發(fā)病機(jī)制為大腦中出現(xiàn)產(chǎn)生過多的β-淀粉樣蛋白（Aβ），清除能力降低，繼而這些異常的蛋白沉積形成“斑塊”，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡、影響神經(jīng)信號傳導(dǎo)。DMT的原理之一即靶向消除這些“斑塊”，從源頭解決問題。侖卡奈單抗正是一種人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，針對聚集的可溶性（原纖維）和不可溶性形式的β淀粉樣蛋白（Aβ）。該產(chǎn)品針對并清除持續(xù)積累的最具神經(jīng)毒性的Aβ形式，并清除現(xiàn)有斑塊，以治療這種漸進(jìn)的慢性疾病。FDA曾授予此療法快速通道資格、優(yōu)先審評資格、突破性療法認(rèn)定等。2023年1月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)侖卡奈單抗用以治療阿爾茨海默病，使其成為近年來靶向β淀粉樣蛋白的第二款創(chuàng)新阿爾茨海默病療法。2023年7月，F(xiàn)DA宣布在確認(rèn)臨床療效后，將該產(chǎn)品轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn)。根據(jù)衛(wèi)材早前發(fā)布的新聞稿，侖卡奈單抗的全球開發(fā)和監(jiān)管提交由衛(wèi)材主導(dǎo)，而產(chǎn)品則由衛(wèi)材和渤?。˙iogen）共同商業(yè)化和推廣。根據(jù)2022年11月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的3期ClarityAD試驗(yàn)結(jié)果，在近2000名早期阿爾茨海默病患者中，侖卡奈單抗顯示在減少臨床衰退方面具有高度顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床癡呆評分總和量表CDR-SB方面，試驗(yàn)組和安慰劑組較基線的平均變化分別為1.21和1.66分，試驗(yàn)組CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。相比安慰劑組，治療組所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，包括專門衡量認(rèn)知能力的指標(biāo)ADAS-Cog14、AD綜合評分ADCOMS以及用于評估患者日常生活能力的指標(biāo)ADCSMCI-ADL等。ClarityAD研究根據(jù)神經(jīng)變性的生物標(biāo)志物評估結(jié)果顯示，侖卡奈單抗改善了星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物——血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和突觸功能障礙的標(biāo)志物——腦脊液（CSF）神經(jīng)顆粒素，且患者經(jīng)治療后均恢復(fù)至正常水平，而侖卡奈單抗和安慰劑之間的CSF或血清神經(jīng)纖維輕鏈無顯著差異。眾所周知，阿爾茨海默病對患者和他們的家人的健康和生活質(zhì)量有著重要的影響，隨著疾病程度的加劇，患者逐漸失去參與社會活動，以及自理的能力，給家人和社會也帶來沉重的負(fù)擔(dān)。侖卡奈單抗此次在中國獲批將為阿爾茨海默病患者帶來更多的治療選擇。（轉(zhuǎn)）2024年01月09日912
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 Nat.Commun.：丘腦連結(jié)核深度腦部刺激可以促進(jìn)阿爾茨海默病神經(jīng)元和認(rèn)知恢復(fù)近日，來自以色列特拉維夫大學(xué)的NaomiHabib和InnaSlutsky團(tuán)隊(duì)在NatureCommunication發(fā)表了題為“DeepbrainstimulationofthalamicnucleusreunienspromotesneuronalandcognitiveresilienceinanAlzheimer'sdiseasemousemodel”的文章來分享最新的研究成果。該團(tuán)隊(duì)在AD小鼠模型中研究了在淀粉樣蛋白病理情況下有助于認(rèn)知恢復(fù)的回路機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)nRE可能在AD患者不同的低喚醒大腦狀態(tài)（包括睡眠）誘導(dǎo)的皮質(zhì)-海馬活動失調(diào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究表明，在前驅(qū)疾病階段，針對nRE的短期可行干預(yù)措施可以在AD小鼠模型中恢復(fù)淀粉樣蛋白病理的突觸、回路和認(rèn)知彈性。雖然這項(xiàng)研究是在小鼠身上進(jìn)行的，但這種方法在人類中的治療潛力可能是巨大的。該研究主要關(guān)注中線丘腦連結(jié)核（nRE）的輸出，因?yàn)樗乔鹉X輸入海馬CA1區(qū)的主要來源。研究者探索了nRE是否在IESSs的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，以及這種早期的超興奮性是否會導(dǎo)致APP/PS1-fAD小鼠模型中空間工作記憶（SWM）缺陷。研究結(jié)果確定了nRE在前驅(qū)期調(diào)節(jié)CA1和mPFC腦區(qū)麻醉誘導(dǎo)IESS中的關(guān)鍵作用，以及它們在前驅(qū)期SWM功能障礙中的作用。圖1.麻醉誘導(dǎo)fAD小鼠CA1超興奮性、空間工作記憶的短暫損傷和CA1興奮性神經(jīng)元的異常轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，但在WT小鼠中沒有。圖2.麻醉短暫增強(qiáng)fAD突觸傳遞并降低nRE-CA1的短期突觸促進(jìn)作用，但在WT小鼠中沒有。圖3.fAD模型麻醉下緊張性與階段性nRE刺激對CA1超興奮性的雙向調(diào)節(jié)。IESS的發(fā)生率可以預(yù)測后期癥狀性疾病階段工作記憶障礙的嚴(yán)重程度。該研究結(jié)果證明了tDBS-nRE在預(yù)防突觸、網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知水平的功能障礙方面的有效性。因此，nRE-CA1-mPFC回路在AD背景下促進(jìn)神經(jīng)元和認(rèn)知對淀粉樣蛋白病理的恢復(fù)。圖4.fAD模型麻醉下緊張性與階段性nRE刺激對mPFC超興奮性的雙向調(diào)節(jié)。圖5.緊張性nRE刺激可恢復(fù)麻醉誘導(dǎo)的fAD小鼠CA1活性的穩(wěn)態(tài)失調(diào)。在前驅(qū)疾病階段，CA1和mPFC在麻醉期間出現(xiàn)IESSs，導(dǎo)致工作記憶中斷。這些IESS是由丘腦核仁（nRE）的輸入驅(qū)動的。事實(shí)上，nRE的緊張性腦深部刺激（tDBS-nRE）有效抑制了IESs，并在麻醉下恢復(fù)了放電速率穩(wěn)態(tài)，防止了nRE-CA1突觸促進(jìn)和工作記憶的進(jìn)一步損傷。值得注意的是，在年輕APP/PS1小鼠的前驅(qū)期應(yīng)用tDBS-nRE可以緩解年齡依賴性記憶下降。年輕APP/PS1小鼠麻醉期間的IESs發(fā)生率與后期工作記憶障礙相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)突出了nRE作為功能恢復(fù)力的中心樞紐，并強(qiáng)調(diào)了DBS通過恢復(fù)電路水平的穩(wěn)態(tài)來賦予AD病理恢復(fù)力的臨床前景。圖6.緊張性nRE刺激挽救fAD小鼠麻醉誘導(dǎo)的工作記憶和短期突觸可塑性損傷。圖7.在前驅(qū)疾病階段開始的緊張性nRE刺激可以防止fAD小鼠后期空間工作記憶損傷。fAD小鼠模型中，在前驅(qū)疾病階段針對nRE的短期可行干預(yù)可恢復(fù)突觸、回路和對淀粉樣蛋白病理的認(rèn)知恢復(fù)。然而，它在解決認(rèn)知功能障礙方面的有效性仍然不確定，也存在爭議。與帕金森病治療中常用的高頻（130-185Hz）連續(xù)刺激相反，該研究表明，在fAD模型中，中等頻率（25Hz）的短暫、緊張性刺激可以防止神經(jīng)元、突觸和認(rèn)知障礙。高頻階段性刺激（爆發(fā)頻率為100Hz）會加劇癲癇樣活動。綜上所述，針對nRE的短期可行干預(yù)措施可以在AD小鼠模型中恢復(fù)淀粉樣蛋白病理的突觸、回路和認(rèn)知彈性。雖然這項(xiàng)研究是在小鼠身上進(jìn)行的，但這種方法在人類中的治療潛力可能是巨大的。優(yōu)化DBS方案對于評估tDBS-nRE在賦予POCD和AD患者認(rèn)知恢復(fù)方面的潛力至關(guān)重要。通過丘腦中線nRE的緊張性DBS挽救nRE-CA1-mPFC回路的活動穩(wěn)態(tài)是否會延遲從休眠期AD向臨床AD的轉(zhuǎn)變還有待觀察。2023年11月24日4503
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趙倩華副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 阿爾茨海默?。ˋD）新藥Leqembi（侖卡奈單抗，商品名：樂意保）通過海南省藥品監(jiān)督管理局審核，落地海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)。近日，接到不少相關(guān)咨詢，在此將常見問題和回答整理如下，供各位患者和家屬參考。一、“樂意?！笔鞘裁?？“樂意?！保↙eqembi）由日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)?；瘜W(xué)名為侖卡奈單抗，是一種重組人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，針對聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，用于治療阿爾茨海默病。二、“樂意保”的作用機(jī)制？既往研究表明，β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的主要病理改變和致病因素。樂意?？山Y(jié)合腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白并將之清除，從而達(dá)到治療阿爾茨海默病的作用。三、“樂意?！钡呐R床療效如何？在多中心三期臨床試驗(yàn)中，全球共1795名輕度阿爾茨海默病患者參加了ClarityAD研究?；颊咧委?8個月后，認(rèn)知和功能臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%；患者大腦中的淀粉樣蛋白水平也顯著減少。四、哪些人適用“樂意保”？輕度阿爾茨海默病患者，以及AD源性輕度認(rèn)知損害患者，經(jīng)腦脊液檢測或分子靶標(biāo)PET檢查，明確腦內(nèi)有β淀粉樣蛋白沉積者，經(jīng)專業(yè)醫(yī)生評估后，可考慮使用“樂意?！薄Ｎ?、哪些人不適合“樂意?！保恐兄囟劝柎暮Ｄ』颊邥翰煌扑]；非阿爾茨海默病的其他類型認(rèn)知障礙不建議使用。過敏體質(zhì)、正在使用抗凝、抗栓藥物的患者，在使用前應(yīng)謹(jǐn)慎評估。六、“樂意?！钡慕o藥方式？樂意保為靜脈注射型藥品，通常為每隔兩周注射一次?；颊呤褂盟幬锴靶杞?jīng)過專家評估，目前只能辦理住院后進(jìn)行使用。七、“樂意保”的安全性怎樣？常見副作用有哪些？根據(jù)此前公布的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該藥物常見的副作用包括：輸液反應(yīng)、頭痛、頭昏等。約20%的患者中影像學(xué)可見不同程度的微水腫或微出血。APOE4純合子患者風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)謹(jǐn)慎評估。用藥期間，應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下定期進(jìn)行腦部影像學(xué)等檢查。八、“樂意?！钡寞煶蹋堪柎暮Ｄ∈且环N慢性疾病，樂意保的用藥時間存在個體差異，需要根據(jù)淀粉樣蛋白的清除情況來決定。在三期臨床試驗(yàn)中，絕大部分的患者在治療18個月后，腦內(nèi)淀粉樣蛋白降至正常水平。九、目前已經(jīng)在服藥治療AD，還能用“樂意保”嗎？目前臨床治療AD的主要藥物包括：多奈哌齊、美金剛、卡巴拉汀、石杉堿甲、甘露特納等?！皹芬獗！钡淖饔脵C(jī)制不同，與上述藥物并不沖突，可以聯(lián)合使用。十、“樂意?！钡膬r(jià)格？樂意保?一瓶是200mg/2ml（200毫克/2毫升），價(jià)格是3328.2元。每公斤注射10毫克，需根據(jù)患者體重進(jìn)行計(jì)算。粗略估算，每年該藥物治療費(fèi)用約人民幣20～30萬元。以“樂意保”為代表的AD疾病修飾治療藥物，有別于傳統(tǒng)對癥口服藥物，無論在適應(yīng)癥把握、用藥規(guī)范、安全性監(jiān)測方面都具有較高要求，需要在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)及密切跟蹤下住院治療。請病患家屬理性對待，至正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診咨詢。目前，該藥物已申報(bào)國家藥監(jiān)局藥品審評，預(yù)計(jì)最快將在2024年獲得批準(zhǔn)。參考文獻(xiàn)：ChristopherH.vanDyck,ChadJ.Swanson,etal.LecanemabinEarlyAlzheimer’sDisease.NewEnglandJournalofMedicine.2023Jan5;388(1):9-21.2023年10月19日2502
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趙倩華副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 2023年5月，禮來（EliLillyandCompany）公司宣布，其治療阿爾茨海默病的抗體療法donanemab在3期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ2中達(dá)到主要和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。與安慰劑相比，donanemab將患者臨床衰退速度減緩35%，患者日常自理能力下降速度減緩40%。接近半數(shù)患者接受donanemab治療后1年內(nèi)疾病未出現(xiàn)進(jìn)展。阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimer’sAssociation）首席科學(xué)官M(fèi)ariaC.Carrillo博士在發(fā)布的聲明中表示，這是迄今為止阿爾茨海默病療法最有力（strongest）的3期臨床數(shù)據(jù)?；谶@些結(jié)果，禮來將盡快進(jìn)行全球監(jiān)管提交，并預(yù)計(jì)將在本季度向美國FDA遞交上市申請。禮來將與FDA和其他全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，以實(shí)現(xiàn)最快速的傳統(tǒng)審批路徑。阿爾茨海默病是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，而淀粉樣蛋白沉積是患者大腦的標(biāo)志性特征。靶向淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病新藥開發(fā)的重要方向之一。Donanemab與名為N3pG的淀粉樣蛋白亞型特異性結(jié)合，通過靶向這一亞型，donanemab能夠特異性地與大腦中的淀粉樣斑塊相結(jié)合，從而促進(jìn)淀粉樣斑塊的清除。TRAILBLAZER-ALZ2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究。該研究納入了早期癥狀性阿爾茨海默病患者。參與者按照他們的Tau蛋白水平進(jìn)行區(qū)分，Tau蛋白是阿爾茨海默病進(jìn)展的預(yù)測生物標(biāo)志物。主要分析人群（n=1182）具有中等Tau水平和阿爾茨海默病臨床癥狀。在這一人群中，主要終點(diǎn)指標(biāo)iADRS（綜合評估患者認(rèn)知能力和日常自理能力）顯示了臨床衰退速度減緩35％（p<0.0001）。此外，衡量患者認(rèn)知能力的重要次要終點(diǎn)CDR-SB的評分顯示在18個月內(nèi)患者認(rèn)知能力衰退速度減緩36%。其它分析顯示：在donanemab組中，47%的參與者在1年內(nèi)CDR-SB評分沒有衰退，顯著優(yōu)于安慰劑組的29%（p<0.001）。52%的參與者由于達(dá)到了淀粉樣蛋白斑塊清除的要求在1年內(nèi)完成了治療療程，72%在18個月內(nèi)完成療程。與安慰劑相比，donanemab組的參與者進(jìn)展到疾病下一階段的風(fēng)險(xiǎn)降低了39%（HR=0.61；p<0.001）。禮來首席科學(xué)官和醫(yī)學(xué)官DanielSkovronsky博士表示：“在過去的20年里，禮來的科學(xué)家們通過闡明阿爾茨海默病病理的基本機(jī)制和發(fā)現(xiàn)成像和血液生物標(biāo)志物工具來追蹤病理，在阿爾茨海默病領(lǐng)域開拓了新的道路。我們對donanemab在本試驗(yàn)中為阿爾茨海默病患者帶來積極臨床結(jié)果和引人注目的統(tǒng)計(jì)顯著性感到非常高興。這是首次阿爾茨海默病療法在3期臨床試驗(yàn)中，實(shí)現(xiàn)了35%的臨床和功能衰退減緩?！边@項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的發(fā)生率與此前的2期臨床試驗(yàn)相似。ARIA是與淀粉樣斑塊清除抗體類治療有關(guān)的觀察結(jié)果，通常表現(xiàn)為大腦某個或多個區(qū)域的暫時性腫脹（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），可以通過核磁共振成像（MRI）檢測到。在總體donanemab治療組中，ARIA-E發(fā)生在24.0%的受治療者中，其中6.1%出現(xiàn)癥狀性ARIA-E。在donanemab組中，ARIA-H發(fā)生率為31.4%，而安慰劑組為13.6%。大多數(shù)ARIA病例輕度至中度，經(jīng)適當(dāng)處理后好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定。ARIA通常無癥狀，盡管可能發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的事件。在這項(xiàng)研究中，嚴(yán)重ARIA的發(fā)生率為1.6%，其中包括兩名因ARIA死亡的參與者和一名在嚴(yán)重ARIA事件后死亡的參與者。近年來，靶點(diǎn)淀粉樣蛋白的阿爾茨海默病療法接連獲得突破，已經(jīng)有兩款抗淀粉樣蛋白抗體獲得美國FDA的批準(zhǔn)。而且根據(jù)藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)去年整理的數(shù)據(jù)，針對阿爾茨海默病的藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)熱度不減，至少有170款在研療法進(jìn)入臨床開發(fā)階段。除了靶向淀粉樣蛋白和Tau蛋白之外，療法開發(fā)呈現(xiàn)靶點(diǎn)多樣化和新分子類型比重攀升的趨勢。期待更多創(chuàng)新療法研發(fā)進(jìn)展順利，早日為阿爾茨海默病患者造福。（轉(zhuǎn)自藥明康德微信公眾號）2023年05月04日904
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