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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 膳食膽堿缺乏對神經(jīng)系統(tǒng)和全身健康的影響膽堿是肝臟中產(chǎn)生的少量必需營養(yǎng)素，存在于雞蛋、花椰菜、豆類、肉類和家禽等食物中，是人類健康的重要成分。一項(xiàng)新的研究探索了飲食中膽堿的缺乏對身體的不利影響，這可能是阿爾茨海默病之謎中缺失的一環(huán)。亞利桑那州立大學(xué)?2023年1月17日消息?據(jù)估計(jì)，超過90%的美國人沒有達(dá)到膽堿的推薦日攝入量。目前在小鼠身上進(jìn)行的研究表明，飲食中缺乏膽堿會對心臟、肝臟和其他器官產(chǎn)生深遠(yuǎn)的負(fù)面影響。?缺乏足夠的膽堿也與阿爾茨海默病相關(guān)的大腦深刻變化有關(guān)。這些包括與該疾病的兩個經(jīng)典特征發(fā)展有關(guān)的病理學(xué)，β-淀粉樣斑塊，其聚集在神經(jīng)元之間的細(xì)胞間隙中，以及?tau蛋白纏結(jié)，其濃縮在神經(jīng)元內(nèi)。?由亞利桑那州立大學(xué)（ArizonaStateUniversity，ASU）科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)新研究描述了缺乏膳食膽堿的正常小鼠和膽堿缺乏的轉(zhuǎn)基因小鼠的病理，這些小鼠已經(jīng)表現(xiàn)出與疾病相關(guān)的癥狀。在這兩種情況下，膳食膽堿缺乏導(dǎo)致AD小鼠的肝損傷、心臟增大和通常伴隨阿爾茨海默病的神經(jīng)改變，包括形成斑塊的β-淀粉樣蛋白水平增加和tau蛋白的疾病相關(guān)變化。這項(xiàng)研究結(jié)果[1]發(fā)表在最新一期的《衰老細(xì)胞》（AgingCell）雜志上。研究于2023年1月15日發(fā)表在《AgingCell》（最新影響因子：11.005）雜志上。此外，該研究表明，小鼠膽堿缺乏會導(dǎo)致體重顯著增加，葡萄糖代謝改變，以及運(yùn)動技能缺陷。?對于人類來說，“這是一個雙重問題，”RamonVelazquez說，他是這項(xiàng)研究的資深作者，也是?ASU-Banner神經(jīng)退行性疾病研究中心（NeurodegenerativeDiseaseResearchCenter，NDRC）的助理教授，“首先，人們達(dá)不到1998年由醫(yī)學(xué)研究所（InstituteofMedicine）確定的膽堿的充足日攝入量[2]。其次，有大量文獻(xiàn)表明，推薦的每日攝入量對于大腦相關(guān)功能來說并不是最佳的?！边@項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了一系列與膽堿缺乏有關(guān)的身體和神經(jīng)變化。飲食中充足的膽堿降低了氨基酸高半胱氨酸（Homocysteine，Hcy即同型半胱氨酸）的水平，同型半胱氨酸被認(rèn)為是一種導(dǎo)致神經(jīng)變性的神經(jīng)毒素，并通過乙酰膽堿的產(chǎn)生調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶功能。?越來越多的人意識到膽堿的重要性，這應(yīng)該鼓勵所有成年人確保適當(dāng)?shù)哪憠A攝入[3]。對于那些以植物為基礎(chǔ)飲食的人來說尤其如此，考慮到膽堿含量高的食物是雞蛋、肉類和家禽，植物性飲食中的天然膽堿含量可能較低。含膽堿最高的10種食物?在這些情況下，以植物為基礎(chǔ)的富含膽堿的食物，包括大豆、抱子甘藍(lán)和Toast可以幫助提高膽堿。此外，鼓勵廉價(jià)的非處方藥膽堿補(bǔ)充劑，以確保整個系統(tǒng)的健康，并保護(hù)大腦免受神經(jīng)變性的影響。健腦營養(yǎng)素膽堿需要產(chǎn)生乙酰膽堿，乙酰膽堿是一種在記憶、肌肉控制和情緒中起重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)。膽堿還能構(gòu)建細(xì)胞膜，幫助調(diào)節(jié)基因表達(dá)。醫(yī)學(xué)研究所提出的既定建議是基于預(yù)防男性脂肪肝疾病的證據(jù)。新的證據(jù)表明，對成年女性（425mg/天）和成年男性（550mg/天）來說，已確定的每日膳食膽堿推薦攝入量可能不是大腦健康和認(rèn)知的最佳值。此外，約90%的美國人沒有達(dá)到推薦水平，甚至可能沒有意識到膳食膽堿是每日必需的。?盡管自一個多世紀(jì)前發(fā)現(xiàn)這種毀滅性疾病以來，已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)十年的研究，投入了數(shù)十億美元，但仍然沒有能夠減緩疾病發(fā)展的療法。然而，新的研究發(fā)現(xiàn)表明，環(huán)境和生活方式的改變，包括足夠的膽堿，可能有助于保護(hù)大腦免受阿爾茨海默病的影響，并改善整體健康狀況。?RamonVelazquez和合著者NikhilDave和JessicaJudd一起參與了這項(xiàng)研究。這項(xiàng)工作是高度跨學(xué)科的，包括來自亞利桑那州立大學(xué)生物科學(xué)質(zhì)譜設(shè)施和亞利桑那州鳳凰城亞利桑那大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化心血管研究中心的研究人員。?NikhilDave說：“這項(xiàng)跨越多個機(jī)構(gòu)的合作研究，在系統(tǒng)水平上調(diào)查了衰老的分子過程，增加了圍繞膳食膽堿在健康衰老中的重要性產(chǎn)生的證據(jù)?！?JessicaJudd說：“我發(fā)現(xiàn)這個項(xiàng)目特別引人注目的是，膳食膽堿缺乏對多個器官產(chǎn)生了負(fù)面影響，這些器官的功能障礙可能會影響大腦健康?！币粋€多產(chǎn)的神秘殺手阿爾茨海默病是失智癥的主要原因，也是65歲及以上美國人的第五大死亡原因。今天，僅在美國就有650萬人患有阿爾茨海默病，預(yù)計(jì)到2060年將有近1,400萬美國人患有該病[4]。到這個時(shí)候，管理阿爾茨海默病的成本預(yù)計(jì)將超過20萬億美元，威脅到醫(yī)療保健基礎(chǔ)設(shè)施，同時(shí)造成巨大的痛苦。?神經(jīng)元外粘性蛋白片段（形成β-淀粉樣蛋白斑塊）的積累和神經(jīng)元體內(nèi)異常形式的tau蛋白（tau蛋白纏結(jié)）的積聚長期以來被認(rèn)為是阿爾茨海默病的標(biāo)志。這些大腦變化通常伴隨著神經(jīng)變性，包括神經(jīng)元的損傷和破壞。斑塊被認(rèn)為會破壞大腦中細(xì)胞間的通訊，而纏結(jié)則阻礙了對正常細(xì)胞功能和生存至關(guān)重要的重要營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸。?除了β-淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，該疾病還會導(dǎo)致大腦中的細(xì)胞死亡，并增加認(rèn)知障礙。目前的研究還發(fā)現(xiàn)海馬體中蛋白質(zhì)的失調(diào)，海馬體是阿爾茨海默病中受影響的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。正常小鼠和AD?小鼠在缺乏膽堿的飲食中都表現(xiàn)出海馬中蛋白質(zhì)的失調(diào)，AD模型表現(xiàn)出嚴(yán)重的影響。聚集的風(fēng)暴最近，阿爾茨海默病發(fā)病率的急劇增加令人嚴(yán)重關(guān)切。雖然在2019年至2020年期間，卒中、心臟病和艾滋病毒的死亡人數(shù)有所下降，但阿爾茨海默病的死亡人數(shù)增加了145%以上。除了這種疾病對患者造成的損失之外，阿爾茨海默病還給那些護(hù)理患者的人帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。僅在2021年，超過1,100萬名家庭成員和其他無酬照護(hù)者提供了160億小時(shí)的照護(hù)。?這種疾病的第一個外部癥狀通常與語言、記憶和思維問題有關(guān)，因?yàn)榕c這些任務(wù)相關(guān)的大腦區(qū)域往往是最先受到影響的。然而，研究人員現(xiàn)在知道，當(dāng)這種疾病引起可觀察到的癥狀時(shí)，它已經(jīng)悄悄地蹂躪大腦20年或更久了。?許多因素導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)展，從遺傳傾向到年齡、生活方式和環(huán)境影響。由于尚不清楚的原因，女性患這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。?最近的研究表明，飲食是預(yù)防認(rèn)知能力下降的一個重要因素。在早期的研究中，Velazquez和他的同事證明了當(dāng)小鼠被喂食高膽堿飲食時(shí)，與子宮內(nèi)正常的膽堿方案相比，它們的后代在空間記憶方面表現(xiàn)出改善。有趣的是，補(bǔ)充膽堿的有益效果是跨代的，不僅保護(hù)在妊娠期和哺乳期接受膽堿補(bǔ)充的小鼠，而且保護(hù)這些小鼠的后代，這表明它們的基因發(fā)生了遺傳修飾。?Velazquez實(shí)驗(yàn)室的后續(xù)研究表明，與接受正常膽堿方案的小鼠相比，終生給予雌性小鼠膽堿能改善空間記憶。多方面的影響這項(xiàng)新研究檢查了?3-12個月或成年早期至晚期的小鼠（大約相當(dāng)于人類20-60歲）。在表現(xiàn)出阿爾茨海默病癥狀的正常和轉(zhuǎn)基因小鼠的情況下，那些暴露于缺乏膽堿飲食的小鼠表現(xiàn)出體重增加和對其代謝的不利影響。通過組織分析觀察到對肝臟的損害，以及心臟的增大。檢測到可溶性、寡聚和不溶性β-淀粉樣蛋白增加，以及導(dǎo)致大腦中神經(jīng)原纖維纏結(jié)的tau蛋白特征性修飾。?此外，與飲食中攝入充足膽堿的小鼠相比，膽堿缺乏的小鼠在運(yùn)動技能測試中表現(xiàn)不佳。這些不利影響在轉(zhuǎn)基因小鼠中加劇。將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到人類身上，這意味著易患阿爾茨海默病或處于疾病痛苦中的人應(yīng)該確保他們獲得足夠的膽堿。?這項(xiàng)研究還包括對海馬體中蛋白質(zhì)的詳細(xì)探索，海馬體是大腦中受阿爾茨海默病急性影響的區(qū)域，以及在血液中檢測到的蛋白質(zhì)。飲食膽堿缺乏改變了重要的海馬網(wǎng)絡(luò)。這些病理包括與微管功能和突觸后膜調(diào)節(jié)相關(guān)的通路的中斷——這兩者對正常的大腦功能都是必不可少的。在血液中，肝臟中產(chǎn)生的在代謝功能中起作用的蛋白質(zhì)在缺乏膽堿的飲食中特別失調(diào)。?“我們的研究提供了進(jìn)一步的支持，考慮到整個身體的需要，膳食膽堿應(yīng)該每天攝入，”Velazquez說。?最終，在鼓勵終生補(bǔ)充膽堿之前，受控的人類臨床試驗(yàn)對于確定膽堿的有效性和適當(dāng)劑量是必不可少的。然而，這一強(qiáng)有力的新發(fā)現(xiàn)給人們帶來了希望，膽堿可能是保護(hù)大腦免受神經(jīng)變性和與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退所需的武器庫中的一種工具。始創(chuàng)于1885年的亞利桑那州立大學(xué)提前給關(guān)注“阿爾茨海默病”微信公眾號的所有好朋友們拜年了！參考文獻(xiàn)Source：ArizonaStateUniversityStudyexploreseffectsofdietarycholinedeficiencyonneurologicandsystem-widehealthReferences：[1].Dave,N.,Judd,J.M.,Decker,A.,Winslow,W.,Sarette,P.,VillarrealEspinosa,O.,Tallino,S.,Bartholomew,S.K.,Bilal,A.,Sandler,J.,McDonough,I.,Winstone,J.K.,Blackwood,E.A.,Glembotski,C.,Karr,T.,&Velazquez,R.(2023).Dietarycholineintakeisnecessarytopreventsystems-wideorganpathologyandreduceAlzheimer'sdiseasehallmarks.AgingCell,00,e13775.https://doi.org/10.1111/acel.13775[2].https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114310/[3].https://ods.od.nih.gov/factsheets/Choline-Consumer/[4].https://alzjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/alz.126382023年01月19日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 NatRevNeurosci全面綜述：星形膠質(zhì)細(xì)胞在AD、PD等神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制越來越多的人認(rèn)識到，非神經(jīng)細(xì)胞參與了多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展和病理。本文綜述了星形膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥等疾病中的作用。闡述了神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展過程中星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)特征如何改變，并且可能與功能改變有關(guān)。2022年11月23日36474
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趙倩華副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 6月7日，美國FDA宣布批準(zhǔn)渤健/衛(wèi)材公司Aβ（β淀粉樣蛋白）抗體 Aduhelm (aducanumab)用于治療早期阿爾茨海默?。ˋD）患者的生物制品許可（BLA）申請。aducanumab是自2003年以來FDA批準(zhǔn)的首個治療AD的新藥。阿爾茨海默病（Alzheimer ′s disease，AD）是老年期癡呆最常見的一種類型，以進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性為特征，是導(dǎo)致老年人失能的重要原因。目前比較公認(rèn)的阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制認(rèn)為β淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ) 的生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動因素，異常水平的β-淀粉樣蛋白在大腦神經(jīng)元之間形成的斑塊具有神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元變性。Aducanumab是一種高親和力、靶向- Aβ構(gòu)象表位的全人IgG1單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將大腦中的沉積蛋白清除。2007年11月渤健從Neurimmune獲得aducanumab的研發(fā)許可。自2017年10月起渤健和衛(wèi)材在全球合作開發(fā)和商業(yè)化aducanumab。Aducanumab的上市之路可謂一波三折，早在2019年3月，ENGAGE和EMERGE研究因獨(dú)立委員會評估，不太可能改善AD患者認(rèn)知功能而提前終止。受此消息刺激，百健股價(jià)在盤前交易階段大跌27%，市值瞬間縮水150億美元之多。同時(shí)，Biogen也提前終止了aducanumab的II期EVOLVE安全性研究和Ib期PRIME研究的擴(kuò)展試驗(yàn)。然而，Biogen醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)師在分析了更大的數(shù)據(jù)集之后，發(fā)現(xiàn)在EMERGE研究中，接受高劑量aducanumab治療的AD患者在第78周的認(rèn)知能力評分（CDR-SB）與對照組相比顯著降低了23%，到達(dá)了主要終點(diǎn)。另外在其他幾項(xiàng)次要終點(diǎn)指標(biāo)上，高劑量aducanumab治療組較安慰劑也顯示出了持續(xù)降低的效應(yīng)。影像數(shù)據(jù)也顯示，aducanumab治療組第26周和78周的淀粉樣蛋白斑負(fù)擔(dān)水平較安慰劑組有明顯減輕。于是，Biogen在拿到最新分析結(jié)論后跟FDA溝通，2019年10月對外宣布將會提交BLA的決定。2020年7月8日，Biogen完成了aducanumab上市申請資料遞交，2020年8月7日正式獲FDA受理并獲得了優(yōu)先審評資格，PDUFA日期定為2021年3月7日。2020年11月6日，F(xiàn)DA召集咨詢委員會對這一BLA申請進(jìn)行了討論。FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會針對“且不說ENGAGE研究，單從EMERGE研究來看，有強(qiáng)有力的證據(jù)支持aducanumab治療AD的優(yōu)效性嗎？”的問題，投了8：1（2票不確定）的反對票。并且針對“PRIME研究是否支持藥物的有效性”也以7：0（4票不確定）投了反對票?？偟膩碚f委員會對aducanumab的上市持反對態(tài)度。今年1月29日，Biogen和衛(wèi)材宣布，F(xiàn)DA將aducanumab的PDUFA日期推遲了3個月。作為正在進(jìn)行的審查的一部分，Biogen提交了對FDA信息請求的回復(fù)，包括額外的分析和臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA認(rèn)為這是對BLA的重大修改，需要額外的審查時(shí)間。阿爾茨海默病作為藥物研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，多個在研療法在后期臨床試驗(yàn)中“折戟沉沙”。Aducanumab作為首個獲批上市的靶向Aβ的療法，將會給這一領(lǐng)域藥品研發(fā)企業(yè)信心。2021年06月07日7875
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劉佳副主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)病學(xué)中心 今天，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）原創(chuàng)新藥甘露特鈉膠囊（GV-971）上市，這也是上海試點(diǎn)藥品上市許可持有人制度（MAH）、推動創(chuàng)新研發(fā)成果快速上市的成功案例。 阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性腦部疾病，目前全球患者高達(dá)5000萬人，中國患者約占20%，其治療仍然是世界性難題。GV-971由上海藥物研究所、中國海洋大學(xué)和上海綠谷制藥聯(lián)合開發(fā)的，是具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的全球原創(chuàng)新藥，該藥的獲批上市，填補(bǔ)了過去17年AD治療領(lǐng)域無新藥上市的空白，為廣大飽受阿爾茨海默病困擾的患者帶來“福音”。2019年11月03日3971
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劉佳副主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)病學(xué)中心 這是一件對全人類意義重大的事情。 當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月22日，美國百健公司（Biogen）宣布，世界首款可治療阿茲海默癥狀（俗稱老年癡呆癥）的藥物aducanumab已經(jīng)通過臨床測驗(yàn)，正待FDA批準(zhǔn)，有望量產(chǎn)。 消息一出，迅速登上微博熱搜，大家都紛紛表示這是醫(yī)學(xué)史上的重大突破，并默默感嘆：我們生活在這個時(shí)代真好。 要知道，此前阿茲海默癥狀不僅帶走無數(shù)人的性命，而且給患者及患者家屬帶來了極大的痛苦。5200萬患者苦于此病 阿爾茨海默癥，俗稱老年性癡呆，是一種嚴(yán)重的智力致殘癥，病人從輕度記憶與認(rèn)知障礙到最后的植物狀態(tài)，要經(jīng)歷幾年甚至幾十年，這對病人和家屬都是一個痛苦的過程。老年性癡呆像一種“流行病”，在老年人中發(fā)病率上升較快。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在65歲~75歲的老年人中，發(fā)病率是2.5%~4%，在75歲以上的老人中則變成15%。 中國阿爾茨海默病協(xié)會網(wǎng)站顯示，目前，全球阿爾茨海默癥患者達(dá)5200萬人，且呈爆發(fā)性增長，每3秒新增一個患者。 其中，中國患者1000多萬人，占世界總病例數(shù)的五分之一。給中國造成的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)1.2萬億元每年。 更令人擔(dān)憂的是，絕大部分患者就診不及時(shí)或根本不到醫(yī)院診治，生活質(zhì)量低下，這一現(xiàn)象應(yīng)引起社會、家庭的關(guān)注。調(diào)查顯示，中國輕度癡呆癥患者的就診率為14%，中度癡呆癥患者的就診率為25%，重度癡呆癥患者的就診率為34%。2019年11月03日4788
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