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蔡文全副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 骨科 重慶 蔡文全成骨不全癥俗稱脆骨病、瓷娃娃、玻璃娃娃，為一種遺傳性疾病，典型表現(xiàn)為骨質(zhì)脆弱和骨量減少，傳統(tǒng)上被分為4型。一、成骨不全癥的病因、病理大部分成骨不全癥患兒存在編碼I型膠原基因的突變。I型膠原是骨、皮膚、肌腱、牙齒和鞏膜的主要結(jié)構(gòu)蛋白。成骨不全癥患兒的I型膠原突變已被廣泛研究。文獻報導(dǎo)編碼I型膠原的兩個基因有超過250種突變與成骨不全癥有關(guān)。近年來檢查I型膠原是否突變的方法有很大的進步。已經(jīng)從需要皮膚活檢、纖維母細胞培養(yǎng)，進行RNA和蛋白分析，轉(zhuǎn)變?yōu)槌檠苯舆M行DNA分析。這些改變提高了分子分析的速度和敏感性，為臨床診斷不典型病例、基因咨詢和產(chǎn)前診斷提供了新方法。最近科學(xué)研究證實，在嚴(yán)重的成骨不全癥患兒，約30％無I型膠原的結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常。這些病例可能存在其他骨蛋白異常。骨質(zhì)脆弱是成骨不全癥的主要表現(xiàn)。嚴(yán)重的患兒可能10年間會發(fā)生超過100次骨折。正常骨的強度依賴于3方面：（1）骨骼的質(zhì)量，（2）骨量，（3）骨質(zhì)的空間排列或骨形態(tài)。成骨不全癥患兒這三個方面均受累。成骨不全癥骨骼脫鈣后切片在偏光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)與正常相比板層狀結(jié)構(gòu)變得不規(guī)則，嚴(yán)重受累者更明顯。成骨不全癥組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨和骨小梁骨量均減少。皮質(zhì)變薄，骨小梁亦變薄并且他們的數(shù)量下降。長骨若皮質(zhì)變薄則很容易折斷。椎體若骨小梁量減少則容易發(fā)生壓縮骨折。肌肉體積與力量對骨骼形成有促進作用。成骨不全癥患兒由于骨折、手術(shù)、慢性骨骼疼痛、父母過度保護而長期反復(fù)制動，使骨小梁量和皮質(zhì)厚度下降，造成惡性循環(huán)——“骨折－制動－骨折”。要改善皮質(zhì)變薄、骨質(zhì)脆弱的長管狀骨強度的唯一方法是增加其直徑。但不幸的是，如前面所述，在大多數(shù)的成骨不全癥患兒其長骨骨干直徑下降。這進一步降低了長骨的強度。成骨不全癥患兒其他常見的形態(tài)問題是肢體的彎曲畸形，畸形的頂點處容易反復(fù)骨折，只有手術(shù)矯形后才可降低這一危險。對成骨不全癥病理變化的理解有助于了解對該病的現(xiàn)代治療原則。二、目前命名、及成骨不全癥的新類型Sillence根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因型將該病分為4型：I型僅表現(xiàn)為輕微癥狀，無骨骼畸形，身高正?；蚪咏！I型在圍產(chǎn)期即死亡。III型為存活后表現(xiàn)最嚴(yán)重的類型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因為多次骨折導(dǎo)致肢體和脊柱進行性畸形。IV型，輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患兒。該分型已經(jīng)應(yīng)用多年。但是，它也存在不足?，F(xiàn)代DNA研究表明幾乎所有的I型成骨不全癥，70－75％的II－IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類型超過了250種，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時既已經(jīng)死亡，輕者終生無癥狀。因而臨床嚴(yán)重程度，而不是簡單彼此截然不同的四型，可能會更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。另外一個改變成骨不全癥命名的原因是最近發(fā)現(xiàn)了新型的成骨不全癥。新發(fā)現(xiàn)的三型成骨不全癥有其獨特的臨床和組織學(xué)特征。它們均無I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全癥患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化、及干骺端硬化帶?；純簾o藍鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學(xué)研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚網(wǎng)狀），而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴(yán)重病例。VI型成骨不全癥為礦化障礙?；純喝菀锥啻喂钦?、椎體壓縮、長管狀骨畸形。鞏膜顏色正常、無牙齒發(fā)育不良、血清堿性磷酸酶水平輕度升高。骨密度下降。頭顱無縫間骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、長骨和肋骨可見骨質(zhì)軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學(xué)變化為類骨質(zhì)豐富（未礦化的骨基質(zhì)），而患兒無低鈣血癥、低磷血癥或Vit D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚鱗樣排列。VII型成骨不全癥見于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內(nèi)翻。其他的臨床和組織學(xué)表現(xiàn)類似于典型的IV型成骨不全癥。遺傳類型為常染色體隱性遺傳。因為結(jié)構(gòu)蛋白的一個等位基因突變即可發(fā)病，因而此型成骨不全癥不是I型膠原病?？梢姵晒遣蝗Y應(yīng)該更確切的被認(rèn)為是一類臨床疾病，可由不同的基因疾患（膠原型或非膠原型）所致，他們的共同特征是骨質(zhì)脆弱、骨量下降。三、成骨不全癥的現(xiàn)代藥物治療最近采用雙膦酸鹽類藥物治療成骨不全癥取得滿意療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結(jié)合，特異性阻滯破骨細胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收。文獻報導(dǎo)的帕米膦酸鈉的副作用有如下幾方面。最常見的為急性發(fā)熱反應(yīng)，通常見于第一次注射時，約見于85％的病例。輕度低鈣血癥、白細胞減少和一過性骨疼痛、嘔吐也見報導(dǎo)。近來文獻報道Pamidronate或Zoledronate輸入后出現(xiàn)癥狀性低血鈣，通常與低鎂血癥或手術(shù)后引起Vit D缺乏或甲狀旁腺功能障礙有關(guān)。雙膦酸鹽藥物治療兒童疾病的安全性得到證實，不影響患兒的生長、骺板形態(tài)無改變、骨折愈合亦不受影響。雙膦酸鹽藥物治療對年輕女孩的影響尚未進行系統(tǒng)研究，但病例報導(dǎo)尚未見副作用。動物試驗表明雖然雙膦酸鹽治療劑量無致畸作用，但他們可通過胎盤并在胎兒體內(nèi)尤其骨組織內(nèi)聚集 。由于雙膦酸鹽可終生存在于體內(nèi)，需要長時間隨訪研究以除外這些藥物對患者和后代的遲發(fā)性副作用。雙膦酸鹽類藥物治療對成骨不全癥患兒的主要作用為增加皮質(zhì)骨厚度。這是阻滯了骨內(nèi)膜破骨細胞骨吸收，而不干擾長骨表面成骨細胞新骨形成的結(jié)果。皮質(zhì)增厚使骨骼變堅強，從而使患兒可接受矯形手術(shù)髓內(nèi)固定和康復(fù)治療（理療和作業(yè)治療）。四、成骨不全癥的矯形治療因為雙膦酸鹽藥物并不能治愈成骨不全癥，大部分重度患兒及部分輕度患兒需要髓內(nèi)金屬固定以支撐長骨。不能利用鋼板固定，因為螺釘固定不牢靠、而且鋼板上下方骨折率高。傳統(tǒng)上對嚴(yán)重的成骨不全癥患兒，在開始站立、能獨立行走之前就應(yīng)該行下肢髓內(nèi)固定，以預(yù)防下肢畸形。但在開始采用帕米膦酸鈉治療后，一般不再對站立之前的患兒行髓內(nèi)固定治療。若患兒髓腔不夠?qū)?，可暫時性支具保護直至髓腔允許髓內(nèi)固定。輕度成骨不全癥，下肢無畸形，骨折率很低者不需要髓內(nèi)固定?？裳娱L髓內(nèi)釘可隨骨骼生長而延長，主要用于股骨，脛骨應(yīng)用報道尚少。Dubow-Bailey型可延長髓內(nèi)釘作為標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)應(yīng)用了數(shù)十年。但其并發(fā)癥發(fā)生率高（移位，T柄脫落）。Fassier和Duval提出新的概念以降低其力學(xué)并發(fā)癥。這種髓內(nèi)釘不需要進行膝關(guān)節(jié)切開，而是經(jīng)大轉(zhuǎn)子插入，如同治療成人骨折一樣。術(shù)后應(yīng)盡可能減少制動的時間，以避免術(shù)后骨量丟失。除非截骨處非常不穩(wěn)定，一般不用石膏褲固定，可支具固定?；純嚎勺?。一般術(shù)后3周去除石膏，穿戴支具，逐漸開始直立負重。上肢行髓內(nèi)固定的指征主要為兩個：（1）因畸形導(dǎo)致上肢功能障礙，不能使用支具、行走器、妨礙患兒活動（2）反復(fù)骨折。前臂可采用細的克氏針固定，在肱骨可采用克氏針或可延長髓內(nèi)釘固定。對可延長髓內(nèi)釘和不可延長髓內(nèi)釘?shù)膶Ρ妊芯堪l(fā)現(xiàn)可延長髓內(nèi)釘約20％－40％需再次更換，而不可延長髓內(nèi)釘50％需再次手術(shù)更換，并發(fā)癥發(fā)生率前者72％，后者50％。最近蒙特利爾Shriners醫(yī)院分析82例髓內(nèi)釘固定患兒，不可延長髓內(nèi)釘再手術(shù)率51％，可延長髓內(nèi)釘27％需要再次手術(shù)。兩組并發(fā)癥發(fā)生率均為55％。因而可延長髓內(nèi)釘可以降低手術(shù)次數(shù)，同時其并發(fā)癥并不高于傳統(tǒng)髓內(nèi)釘。帕米膦酸鈉治療后可改善骨質(zhì)量，使髓內(nèi)釘固定更穩(wěn)定，髓內(nèi)釘?shù)母倪M也同時降低了機械力學(xué)方面的并發(fā)癥。五、成骨不全癥的康復(fù)治療原則在開始雙膦酸鹽藥物治療之前已經(jīng)發(fā)展了系統(tǒng)的康復(fù)治療計劃?，F(xiàn)在隨著帕米膦酸鈉的治療降低了骨質(zhì)的脆弱性、站立和行走的預(yù)后更好，康復(fù)治療效果更佳。成骨不全癥患兒可能會出現(xiàn)長骨彎曲畸形、椎體壓縮、脊柱畸形、廢用性肌肉萎縮、斜頭畸形、髖關(guān)節(jié)外旋屈曲畸形、馬蹄足畸形。這些疾患會干擾患兒的運動功能尤其頭和軀干的控制、坐、爬、站立、行走功能。家長害怕處理和過度保護也會妨礙患兒的獨立生活功能。成骨不全癥患兒康復(fù)治療的主要目的是（1）促進粗大運動功能的發(fā)育，（2）協(xié)助各種安全的主動活動，（3）促進獨立生活功能從而提高生活質(zhì)量?？祻?fù)治療計劃隨年齡而異。在早期嬰兒階段，鼓勵父母輕柔地護理患兒。輪流左右側(cè)臥有助于預(yù)防枕骨變扁，斜頸畸形及髖關(guān)節(jié)屈曲外旋畸形。僅在患兒清醒時采取俯臥位。父母應(yīng)學(xué)會如何刺激上肢和下肢的主動活動。父母可以協(xié)助患兒進行輕柔的主動活動，但應(yīng)避免劇烈的對角和旋轉(zhuǎn)活動以避免骨折。在爬行節(jié)段，鼓勵各種形式的節(jié)段運動（滑動、蛇行、交替爬行）。雖然交替爬行對患兒最終的站立和行走并不重要，但上肢負重有助于日后推動輪椅、或扶拐行走。在開始站立階段，III型和IV型成骨不全癥患兒能扶持下站立者應(yīng)行股骨和脛骨髓內(nèi)固定以預(yù)防骨折和畸形。術(shù)后早期膝－踝－足支具固定有助于在斜桌上早期直立及隨后恢復(fù)行走功能。盡可能鼓勵行走。在水池中負重、踩踏三輪車、行走器下行走、或四足拐杖均是可行的康復(fù)治療。利用俯臥位鍛煉伸髖肌肉和股四頭肌預(yù)防出現(xiàn)屈髖攣縮。若患兒股四頭肌肌力足夠，將膝－踝－足支具換為踝－足支具以預(yù)防脛骨彎曲畸形。理療還包括制定健身計劃，訓(xùn)練柔韌性、耐力和力量。六、未來的治療雙膦酸鹽并不能治愈成骨不全癥，它并不能改變基因缺陷。有人試用骨髓移植治療成骨不全癥，結(jié)果不一。首先，成骨細胞的嫁接能力不強，因而有人研究在輸入前進行成骨細胞的分離與擴增。第二個問題是使用免疫抑制劑，它對骨質(zhì)亦有破壞。其他學(xué)者從患兒體內(nèi)分離出變異的成骨細胞，進行基因修飾后再輸回體內(nèi)。也有人利用核酶特異性滅活突變的膠原基因。另外的途徑為利用轉(zhuǎn)運RNA插接 或RNA–DNA寡核苷酸嵌合。但這些基因治療方法短時間內(nèi)尚不能應(yīng)用于臨床。小結(jié)過去的10年中對成骨不全癥的治療有很大進展。對成骨不全癥的機制有了更多的了解。已有新的非膠原性成骨不全癥被發(fā)現(xiàn)，吸引人們探究導(dǎo)致這種遺傳性疾病的新的突變方式。早期應(yīng)用雙膦酸鹽藥物、及時手術(shù)治療和康復(fù)治療改變了成骨不全癥的自然病程。新的治療如基因治療需要進一步研究醫(yī)生簡介：蔡文全、男，主治醫(yī)師，主要研究領(lǐng)域：兒童肢體矯形（腦癱后遺畸形、先天性馬蹄足、手足畸形、肢體創(chuàng)傷后遺癥、肢體不等長），成骨不全、兒童四肢骨折等。2018年01月17日
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