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周正飛主治醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰外科 今天剛做的一臺(tái)手術(shù)，耗時(shí)4.5小時(shí)。大連一位老年女性，患有膽囊息肉十余年。半年前B超檢查大概2.5公分。兩周前B超檢查近4.0公分。老太太自己以前堅(jiān)決不做手術(shù)，原因是當(dāng)?shù)睾脦讉€(gè)鄰居做了膽囊切除術(shù)后，生活質(zhì)量很差。不知道她的鄰居們?cè)趺磿?huì)因?yàn)槟懩仪谐@種手術(shù)就“生活質(zhì)量很差”。兩周前老太太之子電話咨詢我，當(dāng)時(shí)就明確告訴她盡快手術(shù)。術(shù)中膽囊內(nèi)可觸及質(zhì)軟腫物，4.5公分左右，膽囊外壁、肝臟正常，周圍未觸及腫大淋巴結(jié)。因?yàn)榛颊咝g(shù)前的腫瘤標(biāo)志物檢查都處正常范圍的低位，所以先切除膽囊術(shù)中送病理，結(jié)果確認(rèn)癌變。清掃胰頭后、肝總動(dòng)脈、肝十二指腸淋巴結(jié)，追加肝四、五段部分組織切除。手術(shù)順利。想通過(guò)此例告訴大家的是：1.膽囊切除本身是較為簡(jiǎn)單的手術(shù)，只要操作得當(dāng)，對(duì)身體影響很小。2.膽囊息肉超過(guò)1公分，癌變率會(huì)顯著增加。需要及時(shí)手術(shù)，膽囊切除即可，當(dāng)然術(shù)中要行快速病理檢查。3.膽囊癌本身惡性程度高，1年、3年、5年生存率低。手術(shù)也絕非是簡(jiǎn)單的膽囊切除術(shù)可比。因此，發(fā)現(xiàn)膽囊息肉，要密切觀察，必要時(shí)一定及時(shí)手術(shù)治療。本文系周正飛醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年12月23日
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石偉副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 普外科 生活中患有膽囊結(jié)石及慢性膽囊炎的患者并不少見，這其中沒(méi)有明顯癥狀或癥狀輕微的人也不在少數(shù)。許多人因?yàn)樘弁床幻黠@，或只是偶爾在體檢中查出有膽囊結(jié)石，所以并不把它當(dāng)回事。但是，其實(shí)一個(gè)隱形的殺手可能已經(jīng)潛伏在體內(nèi)了，這個(gè)隱形的殺手就是“膽囊癌”。“膽囊也會(huì)生癌?。俊庇胁簧偃藭?huì)有這樣的疑問(wèn)，好像“膽囊癌”這個(gè)詞從來(lái)都沒(méi)聽說(shuō)過(guò)。是的，總體來(lái)說(shuō)膽囊癌的發(fā)病率不高，一般老百姓確實(shí)很少接觸到。但膽囊癌的殺傷力卻很大，其5年生存率不到5%，中位生存期不到6個(gè)月，也就是說(shuō)，患膽囊癌的病人有一半活不過(guò)半年。這就是這個(gè)隱形殺手的威力，讓人毛骨悚然、聞風(fēng)喪膽。不過(guò)，我們也大可不必被它嚇破了膽。只要我們對(duì)這個(gè)疾病有科學(xué)的認(rèn)識(shí)，正確的進(jìn)行預(yù)防和治療，膽囊癌這個(gè)隱形的殺手也并非是不可戰(zhàn)勝的。那么，就讓我們一起來(lái)了解一下，膽囊癌到底是一種什么樣的疾病吧。膽囊癌是一種發(fā)生于膽囊粘膜的惡性腫瘤，其主要病理類型為腺癌。膽囊癌患者的男女比例大致為1:3，也就是說(shuō)女性患膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。青少年患膽囊癌十分罕見，而隨著年齡的增長(zhǎng)，膽囊癌的發(fā)病率逐步升高，60歲以后達(dá)到高峰。膽囊癌最常見的致病因素是膽囊結(jié)石，特別是較大的結(jié)石和膽固醇結(jié)石。膽囊癌病例中，約75%~90%有膽石病的背景。這是否意味著膽囊結(jié)石就是導(dǎo)致膽囊癌的病因？這個(gè)問(wèn)題目前仍有一定爭(zhēng)議。但患膽囊結(jié)石及慢性膽囊炎確實(shí)是膽囊癌發(fā)生的重要相關(guān)因素，除此之外，像腸瘺、傷寒桿菌感染、胰膽管共同開口異常等也都是相關(guān)因素。既然膽囊結(jié)石與膽囊癌有明顯的相關(guān)性，那是否有必要一發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石就接受膽囊切除手術(shù)呢？答案是否定的。因?yàn)槟懩医Y(jié)石患者中僅有0.3%~3%會(huì)發(fā)生膽囊癌，為預(yù)防膽囊癌而對(duì)所有膽囊結(jié)石患者進(jìn)行膽囊切除手術(shù)是沒(méi)有必要的。但是當(dāng)發(fā)現(xiàn)自己患有膽囊結(jié)石以后，就不應(yīng)該掉以輕心，哪怕不痛不癢，也應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院相關(guān)專科就診，接受專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)。另外，膽囊息肉也與膽囊癌存在一定的關(guān)系，大于1cm的息肉被認(rèn)為有一定惡變的可能。那么，患膽囊癌會(huì)有什么癥狀呢？膽囊癌早期無(wú)明顯的癥狀和體征，在臨床上不易引起注意。癌腫發(fā)展后可出現(xiàn)下列表現(xiàn)：1.右上腹部疼痛 右上腹部疼痛是膽囊癌最常見的癥狀，約有80％的膽囊癌病人以右上腹部疼痛為首發(fā)癥狀。疼痛多為鈍痛，于脂肪餐后往往加重。偶爾可為絞痛，并往往逐漸加重。當(dāng)膽囊癌位于膽囊頸部或合并的膽囊結(jié)石嵌頓于膽囊頸部時(shí)，可引起急性膽囊炎和膽囊腫大。在術(shù)前診斷為急性膽囊炎而急診行膽囊切除術(shù)的患者中，約有1％的病因是膽囊癌。這類癌腫常屬早期，手術(shù)切除率和術(shù)后生存率均較滿意。2.右上腹腫塊 當(dāng)膽囊癌或合并的膽囊結(jié)石阻塞膽囊管時(shí)，在右上腹部可觸及腫大膽囊并伴急性膽囊炎征象。當(dāng)右上腹部出現(xiàn)質(zhì)硬、固定和表面高低不平的腫塊時(shí)，往往表明膽囊癌已屬晚期。3.黃疸 膽囊癌病人中，有明顯黃疽者約占45％。當(dāng)癌腫侵犯肝門部或腫大的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)壓迫肝外膽管時(shí)，可出現(xiàn)阻塞性黃疸。癌腫組織壞死脫落進(jìn)入膽總管也會(huì)引起阻塞性黃疸，同時(shí)也可伴有膽絞痛。膽囊癌患者出現(xiàn)黃疸是病程已屬晚期的征象之一，85％左右的病人當(dāng)黃疸出現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。4.其他 部分患者可出現(xiàn)上消化道出血，當(dāng)腫瘤侵犯到胃流出道或結(jié)腸肝曲時(shí)，可出現(xiàn)消化道梗阻的臨床表現(xiàn)。腫瘤壓迫門靜脈或形成門靜脈癌栓時(shí)還可出現(xiàn)門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)。晚期病例可出現(xiàn)消瘦、腹水等惡病質(zhì)征象。在膽囊癌就診病人中，體重減輕達(dá)原體重的10％以上者占37％～77％。有的病人有惡心、嘔吐和納差等消化道癥狀。膽囊癌病人大多仍因上腹疼痛，右上腹腫塊和黃疸而入院治療，當(dāng)此“三聯(lián)征”出現(xiàn)時(shí)臨床診斷膽囊癌已無(wú)困難，但此時(shí)病人已多屬晚期，預(yù)后極差。為提高早期膽囊癌患者的術(shù)前確診率，對(duì)臨床懷疑為膽囊癌者應(yīng)作以下輔助檢查。腫瘤標(biāo)記物 CEA和CA19-9在膽囊癌患者血和膽汁中均有一定的陽(yáng)性率。膽囊癌病人血清CEA的陽(yáng)性率為54.1％；CA19-9為81.3％，隨著癌腫的浸潤(rùn)程度越深，CEA和CA19-9的值漸升高。有報(bào)道血CA19-9高于100U／ml是一個(gè)有價(jià)值的標(biāo)志。但二者的特異性均不強(qiáng)。B超 B超對(duì)膽囊癌的診斷正確率可達(dá)85％～90％，是簡(jiǎn)便而有效的輔助檢查手段。對(duì)考慮膽囊炎或膽囊結(jié)石的病人，超聲檢查是首選的影像學(xué)檢查手段，高分辨率的超聲檢查可檢測(cè)出早期和進(jìn)展期膽囊癌。CT CT掃描對(duì)膽囊癌診斷的敏感性不如B超，但其觀察膽囊壁情況的能力要優(yōu)于B超。如CT平掃對(duì)膽囊癌的診斷有所懷疑時(shí)，可采用增強(qiáng)掃描的方法，對(duì)膽囊癌的診斷率有所提高。除此之外，像動(dòng)脈造影、膽囊造影、ERCP、MRCP等均可作為膽囊癌的輔助檢查手段。當(dāng)膽囊癌的診斷確立后，就應(yīng)盡早開始治療，而手術(shù)仍然是膽囊癌的主要治療手段。其他如放療、化療、免疫治療等，療效均不理想。手術(shù)對(duì)于早期的膽囊癌療效較好，而對(duì)于晚期的膽囊癌，則切除率低、療效差。按Nevin分期，總體膽囊癌患者第Ⅰ期的5年存活率為100％，第Ⅱ期為60％，第Ⅲ期為33％，第Ⅳ期25％，第Ⅵ期<5< font="">％。因此，爭(zhēng)取發(fā)現(xiàn)早期的膽囊癌，并盡早開展有效的根治性手術(shù)，是提高膽囊癌療效的主要方法。如何才能發(fā)現(xiàn)早期的膽囊癌呢？這就需要我們對(duì)該疾病有充分的認(rèn)識(shí)。由于膽囊癌早期的癥狀不明顯，往往容易被忽略，故而不能等到出現(xiàn)明顯不適了再去就醫(yī)。對(duì)于患有膽石癥的病人，尤其是老年、女性，應(yīng)定期進(jìn)行隨訪、檢查。腫瘤指標(biāo)CEA和CA19-9的檢測(cè)，B超檢查等均是不可或缺的。對(duì)于有長(zhǎng)期慢性炎癥的膽囊結(jié)石，及大于1cm的膽囊息肉，還是應(yīng)盡早行膽囊切除手術(shù)。在這類病例當(dāng)中，往往能發(fā)現(xiàn)很早期的隱匿性膽囊癌，而這也是治療效果最好的一類?？傊?，膽囊癌作為一個(gè)隱形殺手，嚴(yán)重威脅到了患者的健康和生命。但只要我們引起足夠的重視，在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行檢查和隨訪，就有希望對(duì)膽囊癌進(jìn)行預(yù)防和早期的治療。這樣，膽囊癌的危害就能降到最低，這個(gè)殺手的威力也就不那么可怕了。本文系石偉醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年06月11日8183
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黃程輝主任醫(yī)師 湘雅三醫(yī)院 腫瘤科 The Lancet：膽管癌研究最新進(jìn)展及治療綜述膽管癌是一類起源于上皮細(xì)胞的腫瘤，診斷較晚，預(yù)后差。不同部位（肝內(nèi)膽管，肝門部膽管，肝外膽管）膽管癌有其特殊的診斷和治療方法，混合肝細(xì)胞型膽管癌是原發(fā)性肝癌的一種特殊亞型，在臨床工作中需要注意由肝硬化引起的肝內(nèi)膽管癌，肝門部膽管癌的膽道梗阻情況必須嚴(yán)格控制。諸如熒光原位雜交這類先進(jìn)的細(xì)胞學(xué)檢查有助于膽管癌診斷。肝移植雖然是肝門部膽管癌的一種治療手段，但不適宜于肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌。全球的臨床醫(yī)生和科學(xué)家正致力于尋找膽管癌的致病基因，這將為膽管癌的早期診斷和個(gè)體化治療帶來(lái)新思路。背景膽管癌是一類起源于上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，根據(jù)其解剖部位可分為以下幾種類型：肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。肝內(nèi)膽管癌(ICC)是指左右肝管匯合部以上的膽管上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤。其惡性程度高、癥狀隱匿，預(yù)后差。由于ICC位于肝內(nèi)，臨床某些方面類似肝細(xì)胞癌(HCC)。大多數(shù)膽管癌都是高，中，低分化的腺癌，很少有其他組織類型。所有類型的膽管癌首選手術(shù)治療，但要考慮腫瘤是否侵犯了血管和淋巴結(jié)，膽管癌高度促結(jié)蹄組織增生能力、豐富的腫瘤微環(huán)境及異質(zhì)性決定了其對(duì)治療的耐藥性。雖然手術(shù)和肝移植可治療部分肝門部膽管癌患者，但5年生存率仍然很低。吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療方案通常用于不能手術(shù)的患者。局部治療可用于肝內(nèi)膽管癌，但是否有確鑿的療效證據(jù)還不足。充分了解膽管癌的生物學(xué)機(jī)制、致病基因以及其腫瘤微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用可為患者選擇最佳治療方案并提高患者生存率。鑒于近期很多專家學(xué)者關(guān)注膽管癌的研究進(jìn)展及治療方法，對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)回顧還是很有必要的。該篇綜述中，研究人員主要回顧了肝內(nèi)膽管癌和肝門部膽管癌，因?yàn)檫@兩種類型最近有很多新的研究進(jìn)展。流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素膽管癌中肝門部膽管癌占50%，肝外膽管癌占40%，肝內(nèi)膽管癌不到10%。根據(jù)WHO分類，混合肝細(xì)胞型膽管癌（也稱膽管癌合并肝癌）是最近才被認(rèn)識(shí)的一種肝外膽管癌亞型，在所有類型肝癌中占不到1%。盡管肝內(nèi)膽管癌不常見，但其發(fā)病率在西方國(guó)家似乎有上升趨勢(shì)。經(jīng)年齡校正后的膽管癌發(fā)病率在西班牙裔和亞洲人群中最高，在非西班牙裔白人和黑人中最低。本病男性患者發(fā)病率較女性高，但西班牙裔女性人群除外，其肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率較男性高；膽管癌在兒童中很少見。由于發(fā)病率上升，累計(jì)膽管癌死亡率增加了39%，男性和男孩死亡率較女性和女孩高。肝內(nèi)膽管癌死亡率在美國(guó)印度安人部落和阿拉斯加土著居民以及亞洲人群中最高，在白人和黑人中最低。發(fā)病率的上升及診療手段的提高增加了膽管癌的發(fā)病率。大多數(shù)膽管癌是原發(fā)性的，沒(méi)有其他危險(xiǎn)因素。最近一些研究人員認(rèn)為肝硬化，乙肝和丙肝是膽管癌的危險(xiǎn)因素（特別是肝內(nèi)膽管癌），乙肝和丙肝對(duì)腫瘤發(fā)生的影響在西方國(guó)家意見不一。西方國(guó)家丙肝多見，亞洲乙肝常見。來(lái)自美國(guó)和歐洲的研究發(fā)現(xiàn)，丙肝是膽管癌最重要的危險(xiǎn)因素（特別是肝內(nèi)膽管癌），但來(lái)自韓國(guó)和中國(guó)的研究卻發(fā)現(xiàn)乙肝是肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素。一個(gè)來(lái)自日本的研究證實(shí)了歐美國(guó)家的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為丙肝是肝內(nèi)膽管癌更重要的危險(xiǎn)因素。以上所有的研究都證實(shí)肝硬化是膽管癌的危險(xiǎn)因素。從致病機(jī)制方面來(lái)看，炎癥因子的釋放、細(xì)胞死亡在使細(xì)胞增值的同時(shí)促進(jìn)了肝臟纖維化，但由病毒性肝炎導(dǎo)致的膽管癌患者并不都合并有肝硬化。一項(xiàng)針對(duì)肝內(nèi)膽管癌危險(xiǎn)因素的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化危險(xiǎn)比為22.92，丙肝4.84，乙肝5.10。原發(fā)性硬化性膽管炎可發(fā)展為膽管癌（特別是肝門部膽管癌），該病的特點(diǎn)是慢性炎癥合并肝損傷且可能有祖細(xì)胞的增殖，這些患者膽管癌終生發(fā)病率為5%-10%。大約50%原發(fā)性硬化性膽管炎患者診斷后24個(gè)月內(nèi)被診斷為膽管癌。原發(fā)性硬化性膽管炎患者被診斷為膽管癌的平均年齡為40歲左右，而普通人群為70歲左右。盡管有許多危險(xiǎn)因素可促進(jìn)原發(fā)性硬化性膽管炎發(fā)展為膽管癌，但這些危險(xiǎn)因素還不足以指導(dǎo)危險(xiǎn)分層的疾病監(jiān)測(cè)。診斷早期還應(yīng)考慮是否患有膽管囊性疾病，包括Caroli氏?。╟aroli’sdisease），這些患者膽管癌終生發(fā)病率為6%-30%，中位年齡為32歲。東南亞膽管癌的發(fā)病率也很高，主要是因?yàn)檫@些地區(qū)肝吸蟲病、泰國(guó)肝吸蟲病和華支睪吸蟲病非常流行，這些都是膽管癌的危險(xiǎn)因素。7%的肝內(nèi)膽管結(jié)石患者可發(fā)展為肝內(nèi)膽管癌。膽腸內(nèi)引流術(shù)可誘發(fā)腸道細(xì)菌膽管定植和感染，同樣也是膽管癌的危險(xiǎn)因素。一些基因的多態(tài)性已確定可提高膽管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，這些基因可分為以下幾種類型：參與細(xì)胞DNA修復(fù)的編碼蛋白(MTHFR,TYMS,GSTO1,andXRCC1)；保護(hù)細(xì)胞對(duì)抗毒素因子(ABCC2,CYP1A2,andNAT2)；免疫監(jiān)視基因(KLRK1,MICA,andPTGS2)。目前關(guān)于飲酒和吸煙與膽管癌的關(guān)系報(bào)道不一。根據(jù)SSER數(shù)據(jù)庫(kù)分析，代謝綜合征可增加肝內(nèi)膽管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，來(lái)自美國(guó)和丹麥的薈萃分析結(jié)果表明，糖尿病與肥胖可增加肝內(nèi)膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)，盡管研究人員推測(cè)肥胖是膽管癌的危險(xiǎn)因素，但目前為止這方面的證據(jù)還不足。分子機(jī)制隨著個(gè)體化醫(yī)療和靶向治療時(shí)代的到來(lái)，需要提高對(duì)腫瘤生物學(xué)和腫瘤分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)。癌變涉及特定細(xì)胞基因組的紊亂。遺傳途徑?jīng)Q定腫瘤的選擇性生長(zhǎng)、腫瘤的分化與增值、細(xì)胞的存活且可維持基因組的完整性?，F(xiàn)代研究技術(shù)可以鑒別膽管癌中這些遺傳學(xué)的改變。然而在分子表達(dá)譜技術(shù)的回顧性研究分析中，早期研究把肝門部膽管癌錯(cuò)誤的劃分為肝內(nèi)膽管癌應(yīng)考慮在內(nèi)。更深入的研究可以找出膽管癌的突變基因，針對(duì)該基因進(jìn)行靶向治療可提高患者生存率。但由于患者之間存在極大的異質(zhì)性及腫瘤基因演進(jìn)導(dǎo)致的耐藥性，很難找到實(shí)體瘤的治療方法。目前為止，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些參與腫瘤形成的信號(hào)通路及針對(duì)這些通路的靶向藥物。關(guān)于膽管癌遺傳學(xué)改變的研究已有報(bào)道，但大部分只是單個(gè)研究的數(shù)據(jù)，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。但愿在不久的將來(lái)，個(gè)體化醫(yī)療和靶向治療可用于膽管癌。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路Ras-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路是膽管癌生物學(xué)最主要的傳導(dǎo)通路之一，已在一些研究中報(bào)道。例如：Sia和他的同事對(duì)119例膽管癌患者的基因表達(dá)譜分析，篩選出了兩組不同的基因標(biāo)簽：增殖類和炎癥類。增殖類與一些致癌基因拷貝數(shù)的差異有關(guān)，包括KRAS和BRAF信號(hào)通路，同時(shí)也包括RAS，MAPK和MET等信號(hào)傳導(dǎo)通路。由這些基因編碼的蛋白組成RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路的一部分。RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路可促進(jìn)細(xì)胞增殖或激活PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞存活。炎癥類信號(hào)通路可激活炎癥通路，導(dǎo)致細(xì)胞因子和STAT3的過(guò)表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子STAT3調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活并參與細(xì)胞癌變。另一項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)膽管癌患者切除術(shù)后進(jìn)行高通量表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)，KRAS突變與EGFR和ERBB2（也稱HER2）信號(hào)傳導(dǎo)通路異常有關(guān)。參與調(diào)節(jié)蛋白酶體活性的基因出現(xiàn)異常與預(yù)后不良相關(guān)。抑制膽管癌細(xì)胞株的酪氨酸激酶抑制劑可激活EGFR和HER2信號(hào)通路。雖然EFGR可能作為一種信號(hào)因子激活RAS-MAPK，JAK-STAT和PI3K-mTOR通路，但更可能的情況是各種酪氨酸激酶受體之間存在相互作用。研究人員對(duì)221例肝外膽管癌患者進(jìn)行芯片分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制基因PTEN的遺傳學(xué)改變及AKT或mTOR的激活與預(yù)后不良相關(guān)。但在另外一項(xiàng)對(duì)101例肝內(nèi)膽管癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，有這些基因的遺傳學(xué)改變患者預(yù)后良好。細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化Notch信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用并可調(diào)節(jié)膽道的形成，其在膽管癌的生物學(xué)過(guò)程同樣發(fā)揮重要作用。Notch信號(hào)通路的激活可使成熟的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)變成肝內(nèi)膽管癌前體細(xì)胞。這些研究挑戰(zhàn)了膽管癌細(xì)胞來(lái)源于膽管上皮細(xì)胞、膽囊周圍腺體細(xì)胞或肝前體細(xì)胞的理論。肝內(nèi)膽管癌不同起源的細(xì)胞研究人員同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了不同分化狀態(tài)肝細(xì)胞的可塑性并注意肝細(xì)胞癌和膽管癌印記重疊的轉(zhuǎn)錄體學(xué)研究。一個(gè)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在二乙基亞硝胺誘發(fā)肝細(xì)胞癌的過(guò)程中，Notch2信號(hào)通路的持續(xù)激活可誘發(fā)低分化肝細(xì)胞癌并可促進(jìn)膽管上皮細(xì)胞的增生。以上研究表明，即使分化的肝細(xì)胞也具有可塑性，不同致癌途徑?jīng)Q定不同腫瘤的細(xì)胞組織學(xué)特性（如肝細(xì)胞癌、膽管癌）。一些實(shí)驗(yàn)性的研究表明，Hh信號(hào)途徑在膽管癌中也起重要作用，抑制該途徑可抑制腫瘤的生長(zhǎng)。該機(jī)制包括抑制轉(zhuǎn)錄的激活以及遷移和miRNA表達(dá)。Hh信號(hào)途徑與成纖維細(xì)胞聚集的膽管癌微環(huán)境之間相互作用也被發(fā)現(xiàn)。在Hh依賴的體外環(huán)境和動(dòng)物模型中，血小板源性生長(zhǎng)因子BB促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變與表觀遺傳學(xué)改變遺傳學(xué)的改變?cè)诖龠M(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)也可導(dǎo)致DNA編碼的表觀遺傳學(xué)改變。最近一些研究小組發(fā)現(xiàn)，編碼IDH1和IDH2蛋白的基因熱點(diǎn)突變可導(dǎo)致肝內(nèi)膽管癌和其他一些胃腸道腫瘤（10-23%）。這些突變通常和DNA甲基化有關(guān)，DNA甲基化可導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)的改變。這些突變基因的發(fā)現(xiàn)非常有意義，因?yàn)镮DH1和IDH2蛋白酶活性的產(chǎn)物是2-羥戊二酸，可在血清中檢測(cè)到并可作為生物標(biāo)記物。最重要的是，抑制IDH蛋白的功能獲得可逆轉(zhuǎn)表觀基因甲基化并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化。膽管癌或許可用這些抑制劑治療。細(xì)胞毒性與靶向治療在ABC-2研究中提出了膽囊癌的經(jīng)驗(yàn)治療方案，該研究共納入410例膽道腫瘤患者，隨機(jī)接受吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療或單用吉西他濱化療。接受吉西他濱+順鉑化療的患者中位總生存期為11.7個(gè)月，單用吉西他濱化療患者的中位總生存期為8.1個(gè)月。該方案對(duì)膽囊癌和肝內(nèi)膽管癌效果良好。然而，聯(lián)合化療方案的效果有限。靶向治療可能會(huì)提高治療的有效率并且更安全，一些與膽囊癌相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路可能是潛在靶點(diǎn)。目前已有許多靶向治療或靶向治療聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。一個(gè)隨機(jī)的、開放的單中心3期臨床試驗(yàn)比較了厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱+奧沙利鉑方案與單用吉西他濱+奧沙利鉑對(duì)膽囊癌的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合靶向藥物厄洛替尼治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)。肝內(nèi)膽管癌1、臨床分類和診斷肝內(nèi)膽管癌根據(jù)形態(tài)學(xué)大體表現(xiàn)可分為：腫塊型、管周浸潤(rùn)型、管內(nèi)生長(zhǎng)型、表淺浸潤(rùn)型和未定義的子類型。表淺浸潤(rùn)型管內(nèi)生長(zhǎng)型預(yù)后最好，腫塊型和管周浸潤(rùn)型預(yù)后最差。肝內(nèi)膽管癌通常表現(xiàn)為肝內(nèi)惡性病變。如果肝硬化的影像學(xué)表現(xiàn)為肝內(nèi)病變，下一步就應(yīng)該鑒別是膽管癌還是肝細(xì)胞癌。影像學(xué)檢查是診斷肝內(nèi)膽管癌的重要手段。其特征性表現(xiàn)包括病灶邊界不清、膽管擴(kuò)張、少數(shù)合并膽管結(jié)石以及病灶包膜回縮等。肝內(nèi)膽管癌的影像學(xué)特點(diǎn)如下：在超聲檢查中肝內(nèi)膽管癌多為低回聲，如門靜脈受侵，則局部管壁及血流多顯示不清，這一特點(diǎn)與肝細(xì)胞癌明顯不同，可作鑒別。在超聲造影中ICC多呈“快進(jìn)快出”。在增強(qiáng)CT中ICC在動(dòng)脈期多為病灶邊緣不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化，并在門脈期及延遲期呈向心性逐漸充填，且低密度增強(qiáng)多見，中央更低密度區(qū)可始終無(wú)強(qiáng)化。肝癌在同一結(jié)節(jié)內(nèi)既可表現(xiàn)為膽管癌又可表現(xiàn)為肝細(xì)胞癌，稱為混合肝細(xì)胞-膽管癌?；旌细渭?xì)胞-膽管細(xì)胞癌在影像學(xué)上有其獨(dú)特的表現(xiàn)。釓酸(gadoxetic acid)增強(qiáng)MRI有邊緣增強(qiáng)和形狀不規(guī)則提示混合肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌，分葉狀、弱邊緣則提示腫塊型肝內(nèi)膽管癌。特定的外觀還有助于把混合肝細(xì)胞-膽管癌同不典型的供血較少的肝細(xì)胞癌區(qū)分開來(lái)。肝內(nèi)病變?nèi)绻懈文沂湛s和膽管擴(kuò)張還應(yīng)考慮肝內(nèi)膽管癌。PET-CT檢查對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病診斷價(jià)值高，但許多膽管癌在PET-CT上顯示不出來(lái)。與MRI、CT相比，超聲造影誤診率很高。鑒別肝細(xì)胞癌與肝內(nèi)膽管癌還須病理活檢，特別是當(dāng)肝細(xì)胞癌影像學(xué)檢查不典型時(shí)更需要病理活檢。CA19-9是診斷膽管癌常用的血清標(biāo)志物。原發(fā)性硬化性膽管炎患者如果CA19-9>129U/ml，高度懷疑肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。這種監(jiān)測(cè)方法的靈敏度、特異度和調(diào)整后陽(yáng)性預(yù)計(jì)值分別為79%、98%和57%。但超過(guò)30% CA19-9>129U/mL的原發(fā)性硬化性膽管炎患者在長(zhǎng)期的隨訪中并沒(méi)有發(fā)展為肝內(nèi)膽管癌。其中，細(xì)菌性膽管炎也可以導(dǎo)致CA19-9值的升高。CA19-9>1000U/mL高度懷疑晚期疾病已累及腹膜。測(cè)定CA19-9值時(shí)還應(yīng)考慮部分患者（約7%）Lewis抗原陰性的情況。以上研究表明，診斷肝內(nèi)膽管癌還需要一種更好的血清標(biāo)志物。2、手術(shù)切除與肝移植肝內(nèi)膽管癌患者是否建議手術(shù)需要考慮以下幾種情況：腫瘤的生化特性，病灶的大小，是否有轉(zhuǎn)移、是否有血管和淋巴結(jié)的浸潤(rùn)。了解患者的腫瘤負(fù)荷還應(yīng)行胸腹部影像學(xué)檢查，如果淋巴結(jié)>2cm，還應(yīng)行淋巴結(jié)活檢。小于30%腫塊邊緣未累及的肝內(nèi)膽管癌患者可通過(guò)手術(shù)根治性切除。意向處理分析發(fā)現(xiàn)平均存活時(shí)間在36個(gè)月時(shí)應(yīng)接受手術(shù)切除。如果出現(xiàn)以下幾種情況手術(shù)效果不好：腫瘤邊緣累及，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝硬化(特別是晚期肝硬化，Child-Pugh評(píng)分<5分)，門靜脈高壓。盡管一些肝門部膽管癌患者建議進(jìn)行肝移植，但目前的研究不推薦肝內(nèi)膽管癌患者進(jìn)行肝移植。實(shí)際上，混合肝細(xì)胞-膽管癌患者肝移植后1年和5年累及復(fù)發(fā)率分別為42%、65%。3、姑息治療：局部區(qū)域療法和肝細(xì)胞癌一樣，肝內(nèi)膽管癌常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟，因此，局部療法可能是一種有效的治療方案，但到目前為止還沒(méi)有高質(zhì)量的隨機(jī)研究支持該療法。射頻消融術(shù)也有其局限性，對(duì)>5cm的病灶及靠近大血管和肝囊部位的腫瘤效果有限；即使做了射頻消融術(shù)，復(fù)發(fā)的幾率仍很高。大多數(shù)關(guān)于經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）的研究都是回顧性研究，并沒(méi)有用標(biāo)準(zhǔn)化的化療藥物或方案。然而，研究數(shù)據(jù)表明接受TACE治療的患者耐受性良好且可提高患者的生存率。藥物洗脫微球-TACE（DEB-TACE）可能和全身化療的療效類似，比傳統(tǒng)TACE效果更好。關(guān)于使用????Y進(jìn)行選擇性動(dòng)脈內(nèi)放療的安全性和有效性最近已有報(bào)道，中位總生存期為22個(gè)月，沒(méi)有主要毒性相關(guān)事件發(fā)生。另一研究報(bào)道，????Y治療后1年生存期為56%。對(duì)膽管癌進(jìn)行現(xiàn)代立體定向放療可引起以下并發(fā)癥：急性放療引起的肝功能異常，膽管狹窄和胃腸道粘膜損傷。肝門部膽管癌1、臨床分類和診斷肝門部膽管癌是指累及肝總管、左右肝管及其匯合部的膽管黏膜上皮癌，形態(tài)學(xué)分類主要有外生型和管內(nèi)型。管內(nèi)型可以再細(xì)分為管周浸潤(rùn)型（最常見的肝門部膽管癌類型）、腫塊型和結(jié)節(jié)型。導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭膽管癌常常分化良好且預(yù)后較好，但較容易轉(zhuǎn)移。最近被發(fā)現(xiàn)的一種管狀乳頭膽管癌預(yù)后較外生型肝門部膽管癌好。90%的膽管癌患者首發(fā)癥狀是急性發(fā)作的無(wú)痛性黃疸。影像學(xué)檢查與超聲內(nèi)鏡有助于區(qū)分腫瘤的部位，大小，形態(tài)，肝動(dòng)脈和門靜脈受累情況，將來(lái)殘留肝臟體積，是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。影像學(xué)檢查在肝門部膽管癌中的作用有限。CT掃描往往不能發(fā)現(xiàn)腹膜是否受累。MRI檢查類似于CT，可發(fā)現(xiàn)近端和狹窄膽管的擴(kuò)張以及肝門周圍腫塊，但磁共振膽道造影（MRC）增加了另一個(gè)層面的研究，更好的確定膽管病變的程度。MRC增強(qiáng)的MRI的敏感性和準(zhǔn)確率分別為89%、76%。如果肝門部膽管癌患者可以進(jìn)行肝移植，在移植前用超聲內(nèi)鏡評(píng)估患者病情時(shí)不能同時(shí)進(jìn)行腫瘤采樣，因?yàn)獒槒椒N植有很大的風(fēng)險(xiǎn)性；這在一定程度上限制了這種手術(shù)。相較而言，淋巴結(jié)細(xì)針穿刺對(duì)診斷晚期肝門部膽管癌有很大的價(jià)值。CA19-9值在診斷肝門部膽管癌中的作用與肝內(nèi)病變相似。除此之外，還應(yīng)檢查IgG4的血清濃度以排除IgG4相關(guān)的膽管病變，然而，膽管癌的血清IgG4濃度也可升高。內(nèi)鏡逆行膽道造影（ERCP）在膽道系統(tǒng)最初評(píng)估中非常重要且是第一個(gè)治療方法。在用MRI/MRC或CT（或兩者結(jié)合）進(jìn)行膽道造影定位前應(yīng)在內(nèi)鏡的引導(dǎo)下進(jìn)行。如果有狹窄，無(wú)論上游膽管是否擴(kuò)張都應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查。細(xì)胞學(xué)檢查有傳統(tǒng)方法，如果條件允許，可以做熒光原位雜交（FISH）。FISH可以直接與染色體進(jìn)行雜交從而將特定的基因在染色體上定位，這種檢查方法可使傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查的靈敏度從15%提高到38-58%。2、手術(shù)治療和肝移植新提出的外科分期系統(tǒng)可對(duì)手術(shù)方案進(jìn)行指導(dǎo)并篩選出適宜手術(shù)的患者。該手術(shù)相當(dāng)復(fù)雜，需要進(jìn)行肝葉和膽管切除，區(qū)域淋巴結(jié)清掃以及Roux—Y術(shù)。目前手術(shù)技術(shù)已日益成熟，且已經(jīng)可以用計(jì)算機(jī)來(lái)輔助進(jìn)行肝葉切除術(shù)，血管重建術(shù)和術(shù)前門靜脈栓塞術(shù)。該手術(shù)可促進(jìn)未損傷肝葉的增生并提高殘肝體積。手術(shù)的成功與否主要取決于血管解剖。門靜脈結(jié)扎術(shù)和原位劈肝術(shù)可促進(jìn)肝細(xì)胞快速增生。但該技術(shù)發(fā)病率和死亡率都很高，需要進(jìn)一步評(píng)估。手術(shù)前是否應(yīng)植入支架還有待討論。不能進(jìn)行手術(shù)的患者，切除50%或更多的肝實(shí)質(zhì)可以提高患者的生存率。肝門部膽管癌治療方案確定之前應(yīng)置入塑料膽道或覆膜自膨式金屬支架。覆膜支架可阻止腫瘤生長(zhǎng)，但可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移并提高急性膽囊炎和胰腺炎的發(fā)病率。肝移植輔助放化療是晚期癌癥最好的方法，但只有一小部分患者適宜手術(shù)。手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)包括：直徑>3cm不可切除的肝門部膽管癌且無(wú)肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移，手術(shù)后5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為68%。肝門部膽管癌合并原發(fā)性硬化性膽管炎患者應(yīng)積極肝移植。晚期膽管癌治療如果患者不適宜手術(shù)或肝移植，應(yīng)考慮使用吉西他濱+順鉑化療。但在ABC-02研究中，聯(lián)合吉西他濱+順鉑并不能明顯提高肝門部膽管癌患者的生存率?；熐皯?yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)備，包括膽道支架置入。如果采用姑息療法且患者的生存目標(biāo)不超過(guò)4-6個(gè)月應(yīng)使用金屬支架，因?yàn)榻饘僦Ъ苣陀眯愿?，較少對(duì)患者進(jìn)行侵入性操作，與塑料支架相比性價(jià)比更高。同時(shí)，金屬支架相較于塑料支架可提高患者生存率。閱讀原文舉報(bào)2014年04月02日13584
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盧再鳴主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 介入科 膽管癌栓不是膽管腫瘤，常常是肝細(xì)胞癌，膽囊癌繼發(fā)引起，其中臨床最常見的是肝細(xì)胞癌，癌栓質(zhì)軟易碎，阻塞膽管造成的梗阻性黃疸，而且這種黃疸呈波動(dòng)性，因?yàn)榘┧梢詨乃烂撀洌园┧ǖ牟∪它S疸有時(shí)可以自行緩解或好轉(zhuǎn)。但這個(gè)緩解是個(gè)假象，短期內(nèi)還會(huì)再來(lái)的。癌栓不會(huì)造成膽管狹窄，相反，它會(huì)使膽管擴(kuò)張，影像學(xué)上可以看到擴(kuò)張的膽管內(nèi)部有軟組織影像；造影是擴(kuò)張的膽管內(nèi)可見充盈缺損。輕微的刺激或接觸就會(huì)引起膽管內(nèi)出血而加重黃疸或膽系感染。癌栓治療困難，我個(gè)人主張做單純的引流管引流術(shù)改善黃疸，外科手術(shù)也要慎重，癌栓不易完整切除取出。不能放置膽道支架，只有少數(shù)病例可以使用覆膜膽道支架（沒(méi)有累及肝門部以上的），只有黃疸改善了，才能進(jìn)行進(jìn)一步的腫瘤治療，所以癌栓的治療要非常慎重。前提是充分的引流和改善黃疸。2013年02月06日8264
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龔偉主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 普外科 龔偉 劉穎斌膽總管囊腫(choledochalcyst)或稱膽總管囊性擴(kuò)張，表現(xiàn)為肝外膽管或肝內(nèi)膽管的囊性擴(kuò)張或兩者并存。最早由Vater和Ezler于1723年發(fā)現(xiàn)解剖上異常，1852年Douglas首次報(bào)道臨床病例，Alonso-Lej在1959年首次作了系統(tǒng)的臨床和解剖學(xué)上的詳細(xì)報(bào)道。膽總管囊腫多屬先天性發(fā)育畸形。女性與男性比例大約為3～4∶1。發(fā)病原因主要認(rèn)為是先天性發(fā)育不良所致如:1.膽管壁薄弱，管壁的支撐組織的先天性缺損，或異位胰腺組織使管壁處于低張狀態(tài)。2.膽總管遠(yuǎn)端梗阻，致管內(nèi)壓力增加引起擴(kuò)張。梗阻原因可以為先天性閉鎖；膽管發(fā)育期上皮細(xì)胞異常增生而產(chǎn)生狹窄；膽總管遠(yuǎn)端自律神經(jīng)不平衡而發(fā)生痙攣；Oddi括約肌的神經(jīng)肌肉共濟(jì)失調(diào)；由膽總管十二指腸連接部成角產(chǎn)生瓣膜樣結(jié)構(gòu)，造成梗阻。最近的研究發(fā)現(xiàn)先天性膽總管囊腫與胰膽管合流異常關(guān)系密切。大多數(shù)的膽總管囊腫存在著胰膽管匯流異常(anomalous pancreatobiliary junction [APBJ])，胰膽管匯流異常的特點(diǎn)是主胰管匯入膽總管1cm以上以致更遠(yuǎn)至Vater壺腹處（P—B型）或膽總管匯入主胰管（B—P型）。Miyano和Yamataka研究發(fā)現(xiàn)90%以上的膽總管囊腫患者存在胰膽管匯流異常。Ｋｏｍｉ等報(bào)告，膽總管囊腫中，伴胰膽管合流異常者占92．2%。陳炯等在52例無(wú)先天性膽管囊性擴(kuò)張型APBJ中胰管注入膽總管32例、膽總管匯入胰管20例。胰液逆流進(jìn)入膽總管，堿性條件下胰腺酶原激活后可造成膽總管炎癥和管壁的薄弱。膽總管囊腫的分型根據(jù)Alonso-Lej的研究結(jié)果一般分為3型。Todani在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步細(xì)分為5型：Ⅰ型:膽總管囊腫擴(kuò)張; Ⅱ型:肝外膽管憩室;Ⅲ型:膽總管末端膽總管囊腫; Ⅳa 型:肝內(nèi)及肝外膽管多發(fā)囊腫; Ⅳb型:肝外膽管多發(fā)囊腫; Ⅴ型:肝內(nèi)膽管單發(fā)或多發(fā)囊腫(Caroli 病) 。膽總管囊腫西方國(guó)家較為少見，亞洲多見，日本學(xué)者報(bào)道較多，Miyano及Yamataka報(bào)道在日本其發(fā)病率為千分之一。膽總管囊腫與膽管癌膽總管囊腫主要的并發(fā)癥為膽總管遠(yuǎn)端梗阻而淤膽腫大，甚至發(fā)生膽汁性肝硬化，從而引起門脈高壓癥。亦可因門脈直接受囊腫壓迫，而產(chǎn)生門脈高壓癥。囊腫感染可引起肝內(nèi)膽管炎，甚至多發(fā)性肝膿腫，以及大腸埃希桿菌敗血癥。囊腫破裂，或因試探穿刺發(fā)生漏泄，可引起彌漫性腹膜炎。先天性膽總管囊腫伴胰膽管合流異常時(shí)，隨年齡增長(zhǎng)癌變率明顯增高，最近在不合并膽總管囊腫的胰膽管合流異常病例中，發(fā)生膽道癌的報(bào)道逐漸增多，其癌變的部位以膽囊為多。近年來(lái)，對(duì)本病的癌變機(jī)制研究較多，主要有如下幾種學(xué)說(shuō)：1：胰液反流破壞學(xué)說(shuō)：由于胰液的分泌壓明顯高于膽道壓，胰液反流入膽道，各種胰酶被激活，激活的胰酶對(duì)膽道粘膜產(chǎn)生破壞作用，致膽道粘膜脫落，細(xì)胞浸潤(rùn)，修復(fù)后再破壞的過(guò)程中發(fā)生上皮化生而致癌。有學(xué)者對(duì)先天性膽總管囊腫的囊壁進(jìn)行組織學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)有類似腸上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，即上皮化生，可能是癌前期病變。2：膽汁中的致突變物質(zhì)致癌學(xué)說(shuō)：有作者在胰膽管合流異常的膽汁中檢測(cè)到有致突變物質(zhì)，認(rèn)為致突變物質(zhì)可能是誘發(fā)癌變的因子。故早期診斷及時(shí)行根治手術(shù)實(shí)屬重要。3：膽汁酸致癌學(xué)說(shuō)：膽汁酸的代謝產(chǎn)物膽酸和脫氧膽酸在胰膽合流異常和胰液向膽道的逆流的情況下，這兩種膽酸的含量明顯增加。另外，正常情況下含量極微少的石膽酸在胰膽合流異?；颊吣懼忻黠@增多，而這種膽酸已被證實(shí)對(duì)膽汁中致突變性的產(chǎn)生具有促進(jìn)作用。因此早期診斷及時(shí)行根治手術(shù)非常重要。膽總管囊腫的手術(shù)及其與膽管癌的關(guān)系囊腫的癌變既可發(fā)生在未手術(shù)的膽總管囊腫的原發(fā)性癌變亦可發(fā)生在囊腫手術(shù)后，因此手術(shù)方式的選擇關(guān)系到囊腫的癌變問(wèn)題。原則上，患者確診后應(yīng)盡早手術(shù)。早期手術(shù)可使胰膽分流,這對(duì)預(yù)防囊腫癌變有重要意義。理想的手術(shù)方式是盡早切除囊腫、重建膽道,防止肝硬化、膽道反復(fù)感染而致的粘膜惡變。同時(shí)年齡越小,囊腫感染越輕,囊腫壁粘連越輕,越容易剝離,出血也相對(duì)較少。目前膽總管囊腫治療上的共識(shí)，為力求切除膽總管囊腫以消除病變，行Roux—en—Y肝管空腸吻合以重建膽道，進(jìn)行膽胰分流，預(yù)防癌變。囊腫外引流術(shù)一般只用于發(fā)生急性化膿性膽道感染時(shí)的暫時(shí)引流減壓，以利于擇期手術(shù)。囊腫十二指腸引流術(shù)一般只適于小兒，病情急不宜做復(fù)雜手術(shù)，作為應(yīng)急性手術(shù)，二期再做徹底手術(shù)。單純的Roux—en-Y空腸囊腫吻合內(nèi)引流術(shù)，由于病變的囊腫壁未切除,病灶仍然存在,術(shù)后癥狀常反復(fù)發(fā)作。另外，腸內(nèi)容物反流和囊腫內(nèi)內(nèi)容物滯留,易并發(fā)感染、結(jié)石、吻合口狹窄等, 伴有較高的并發(fā)癥發(fā)生率，影響患者術(shù)后生存質(zhì)量,且囊腫內(nèi)引流術(shù)后癌變較高,常需再次手術(shù)，現(xiàn)已被摒棄。I、Ⅱ、Ⅳ型先天性肝囊腫切除，肝管空腸Roux—en—Y吻合術(shù)已是目前的標(biāo)準(zhǔn)。胰膽分流和膽腸通道的重建不一定要切除囊腫全層，因癌變起源于粘膜，因此只要切除粘膜層，就能達(dá)到預(yù)防癌變的目的。Iv型和V型(Caroli病)的治療方案還存在爭(zhēng)議。對(duì)于Ⅳ型目前主張采用囊腫切除、膽管空腸吻合術(shù)，效果良好，但要術(shù)后定期隨訪復(fù)查。Caroli病的癌變率比正常肝膽管的癌變高出100倍，比肝內(nèi)膽管結(jié)石時(shí)肝膽管癌的發(fā)生率高出l0倍。局限于一側(cè)肝葉的Caroli病行一側(cè)肝葉切除或半肝切除對(duì)中央型復(fù)雜的伴反復(fù)感染的Caroli病，可考慮肝移植。癌變也可發(fā)生于囊腫以外的膽道系統(tǒng)、肝臟和胰腺。在日本Kabayashi和Ishibashi報(bào)告的881例膽總管囊腫病例中，癌變率為17．5％，其中膽管癌占57．8％ ，膽囊癌占40．3％ ，肝癌0．6％ ，胰腺癌1．3％ 。原發(fā)性癌變病人年齡平均為50歲，囊腫內(nèi)引流術(shù)后癌變的病人年齡平均為35歲，內(nèi)引流術(shù)時(shí)病人的年齡平均為25歲，故從內(nèi)引流術(shù)至癌變的平均時(shí)間約有10年。原發(fā)性癌變的部位可在膽管(53％)或膽囊(46％ )，而內(nèi)弓【流術(shù)后，85％ 的癌變發(fā)生在殘留的囊腫。施行膽總管囊腫部分切除后，遺留的部分囊腫膽管壁雖然仍可發(fā)生癌變，但其發(fā)生率則大為降低。最近的文獻(xiàn)報(bào)道已證實(shí)：手術(shù)未切除囊腫的病例或行內(nèi)引流術(shù)后的病例，隨年齡的增長(zhǎng)，膽管癌變的機(jī)率增加。彭淑牖等報(bào)道18例囊腫癌變病例中，11例為囊腫內(nèi)引流術(shù)后，值得重視。2012年08月08日6834
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王銀華主任醫(yī)師 蕪湖市第二人民醫(yī)院 腫瘤放療科 膽道良性腫瘤發(fā)病率膽囊良性腫瘤少見，占膽道手術(shù)的0.004-8.5%，多見于中年女性，占70-80%，其中約30-40%的患者伴有膽囊炎、膽石癥。肝外膽管的良性腫瘤罕見，多見于中老年，男女的發(fā)病率幾乎相等。部位依次為膽總管、Vater壺腹、膽囊管、肝總管。膽囊病變有一個(gè)影像學(xué)上的名詞，稱為膽囊息肉樣病變或膽囊隆起性病變，表現(xiàn)為突入膽囊腔內(nèi)的局限性腫塊，臨床上并不少見。隨著B超等影像學(xué)檢查的普及而逐漸增多，它包括多種良性病變和早期的惡性病變，在鑒別診斷和治療上均存在一些問(wèn)題。按其病變性質(zhì)可分為5類：1.膽固醇性息肉。2.炎癥性息肉。3.腺瘤性息肉。4.腺肌瘤。5.其他。臨床上最多見的為膽固醇性息肉，可達(dá)50%。具有意義的是腺瘤性息肉，多為單發(fā)，1/3的病人為多發(fā)，目前認(rèn)為此類病患有潛在的惡變傾向，有少數(shù)病人其實(shí)就是早期的膽囊癌，有人報(bào)告占6%。病理膽囊以腺瘤和乳頭狀瘤多見、瘤體質(zhì)軟，上皮源性腫瘤惡變?yōu)槟懩以话┑陌l(fā)生率為6-22%，特別是瘤體直徑>1cm時(shí)更具有惡變傾向。膽管以源于上皮的乳頭狀瘤最多見，其次為腺瘤、常為單發(fā)，亦可多發(fā)，質(zhì)軟，廣基或帶蒂。間質(zhì)來(lái)源：血管瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、肌母細(xì)胞瘤、纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤、、錯(cuò)鉤瘤、粘液瘤及黃色瘤等，很少見。臨床表現(xiàn)膽囊良性腫瘤多無(wú)癥狀，常在B超檢查時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。有癥狀者都與慢性膽囊炎、膽石癥相似，主要表現(xiàn)為上腹部不適、疼痛。膽管良性腫瘤主要表現(xiàn)為膽道梗阻癥狀，約有90%患者出現(xiàn)梗阻性黃疸，有腹痛或絞痛病史者占80%。由于梗阻而常伴有繼發(fā)性感染，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嘔吐，患者常有胃納減退，亦有發(fā)生膽道出血者。診斷B超、肝功能檢查為首選的初步檢查，B超和CT檢查可顯示膽囊內(nèi)腫塊或擴(kuò)張的膽管腔內(nèi)占位，增強(qiáng)后有強(qiáng)化。ERCP和PTC對(duì)膽道梗阻部位有定位診斷價(jià)值，但僅靠影像學(xué)檢查難以與膽管癌區(qū)別，甚至手術(shù)中亦難以確診病變性質(zhì)，而只能依靠冰凍切片檢查。治療手術(shù)切除是膽道良性腫瘤的主要治療方法，其它治療方法只有在腫瘤不能切除時(shí)偶爾采用，如膽道轉(zhuǎn)流手術(shù)和膽道內(nèi)支架等。膽囊良性腫瘤的唯一治療方法是膽囊切除。對(duì)于膽囊息肉樣病變，其病變大小與良惡性有一定的關(guān)系，直徑在10mm以下者多為良性病變，11-15mm者為良惡性病變均可，15mm以上者多為惡性病變，因此對(duì)直徑〉10mm以上者的息肉應(yīng)積極予以手術(shù)治療。但息肉的大小并非絕對(duì)，少數(shù)甚至3mm或5mm的無(wú)癥狀腺瘤已有癌變，其他需要考慮的因素有：有臨床癥狀，年齡〉50歲，合并膽囊結(jié)石，隨訪中息肉逐漸增大，息肉為多發(fā)，符合這些條件之一者應(yīng)手術(shù)治療。對(duì)切除的膽囊標(biāo)本應(yīng)剖開仔細(xì)檢查，可疑者立即送病理。一旦證實(shí)為癌，應(yīng)立即將膽囊床纖維組織，膽囊三角區(qū)的肝十二指腸韌帶內(nèi)脂肪淋巴組織切除。膽管良性腫瘤的常用手術(shù)治療方法是膽管局部切除和膽管斷端對(duì)端吻合術(shù)，外加“T”管支架。如對(duì)端吻合有困難，則行膽管空腸Roux-Y吻合術(shù)或膽管十二指腸吻合術(shù)。位于壺腹部者，可切開oddi氏括約肌行腫瘤局部切除術(shù)。當(dāng)腫瘤位于膽管胰腺段內(nèi)時(shí)，則只能行胰十二指腸切除術(shù)，如病理上能確診為良行，亦可曠置腫瘤，行膽腸吻合以解除黃疸。膽管良性腫瘤局部切除后的復(fù)發(fā)率較高，Burhan收集88例膽管良性腫瘤，局切后局部復(fù)發(fā)率為22%；另外膽管乳頭狀瘤和腺瘤有癌變傾向，因此對(duì)膽管良性腫瘤應(yīng)采取積極的態(tài)度。膽道惡性腫瘤發(fā)病率膽囊癌是膽系惡性腫瘤中最常見的腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率上升較快，占全部尸解的0.2-1%，惡性腫瘤尸解2-5%，占膽道手術(shù)的0.81-3.3%。好發(fā)于中老年，據(jù)統(tǒng)計(jì)50歲以上的發(fā)病率為5-8%，50歲以下僅為0.3-0.7%，多見于女性，男：女為1：2-5。膽管癌是指來(lái)源于肝內(nèi)外膽管的惡性腫瘤。分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，但一般所指的膽管癌為肝外膽管癌，是指從左右肝管至膽總管下端的癌腫。膽管癌占尸解的0.26%，腫瘤尸解的2%，約占膽道手術(shù)的0.5%，多見于50-70歲中老年人，男：女為1.3-1.5：1。病因膽囊炎、膽石癥膽囊癌患者的80-90%伴有膽結(jié)石，一般認(rèn)為膽結(jié)石引起的慢性感染長(zhǎng)期刺激膽囊上皮使之增生和癌變。有報(bào)道膽結(jié)石的大小與膽囊癌發(fā)生的幾率呈正相關(guān)。亦有報(bào)道慢性膽囊炎伴有膽囊壁鈣化者其癌變率達(dá)12.5-61%。膽汁中的致癌因子 有人將少量甲基膽蒽（methylcholanthrene），植入6只貓的膽囊內(nèi)，結(jié)果有5只貓誘發(fā)了膽囊癌。膽汁中的膽固醇和膽酸鹽，在梭形芽孢桿菌等厭氧菌作用下，可將其演變成化學(xué)結(jié)構(gòu)與甲基膽嗯相似的化學(xué)物質(zhì)，故認(rèn)為膽汁中含有的這些致癌因子與膽囊癌的發(fā)生有關(guān)。其它有人認(rèn)為膽囊癌的發(fā)生與膽總管下段和主胰管匯合連接處存在畸形有關(guān)，該畸形導(dǎo)致胰液返流入膽囊而引起慢性刺激，使膽囊粘膜上皮變性、化生，最后發(fā)生癌變。亦有人認(rèn)為膽囊癌的發(fā)生是飲食因素、細(xì)菌和寄生蟲感染、膽結(jié)石等多種因素作用的結(jié)果。膽管癌亦與膽結(jié)石關(guān)系密切，據(jù)報(bào)道膽管癌合并有膽結(jié)石者占64-100%，但亦有認(rèn)為膽管癌與膽結(jié)石關(guān)系不如膽囊癌密切。有報(bào)道慢性潰瘍性結(jié)腸炎及肝華枝睪吸蟲感染與膽管癌的發(fā)生有關(guān)。先天性膽總管囊腫約有18%的患者可發(fā)生膽管癌，癌腫好發(fā)于囊腫之后壁，亦可發(fā)生于囊腫周圍的膽管內(nèi)。原發(fā)性硬化性膽管炎與膽管癌的關(guān)系尚有爭(zhēng)議，有人認(rèn)為原發(fā)性硬化性膽管炎本身就是一種惡性程度較低進(jìn)展緩慢的膽管癌。病理 膽囊癌好發(fā)于膽囊體和底部，發(fā)生于膽囊管少見。大體形態(tài)觀察所見可分四型：1.侵潤(rùn)型 最多見，約占60-70%。早期癌只限于壁內(nèi)，以后廣泛侵潤(rùn)，膽囊壁呈彌漫型增厚、變硬，并常侵犯周圍組織與臟器。2.乳頭狀約占20%，為乳頭狀物，瘤質(zhì)較軟，向膽囊腔內(nèi)生長(zhǎng)，影響膽囊排空，腫瘤表面常發(fā)生壞死、潰瘍及出血，并引起感染。此型較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后也較好。3.膠質(zhì)型約占8%，腫瘤細(xì)胞粘液性變明顯，呈膠凍樣，腫瘤較松軟，容易破潰。膽囊壁常有廣泛侵潤(rùn)。4.混合型較少見。此外，當(dāng)腫瘤充滿膽囊時(shí)可呈充滿型。病變廣泛累及肝臟未能分清膽囊壁者，則成巨塊性。這些均為晚期表現(xiàn)。巨檢時(shí)，肝外膽管癌分為結(jié)節(jié)性，乳頭型和硬化型。目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的肉眼分類標(biāo)準(zhǔn)。膽囊癌以腺癌最多見，約占60-90%，其次是未分化癌（6-10%）。鱗狀細(xì)胞癌（3-6%）和腺鱗癌（5%）較少見。腺癌大多數(shù)是硬化型，其余是乳頭狀、管狀、粘液性和印戒細(xì)胞癌。膽囊癌按其分化程度不同有高分化（G1）、中分化（G2）、低分化（G3）、和未分化(G4)之分。各組織類型中未分化癌及粘液腺癌惡性最高，發(fā)生轉(zhuǎn)移快。乳頭狀腺癌惡性度最低，較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后好。肝外膽管癌的組織學(xué)分類與膽囊癌并無(wú)區(qū)別。但與膽囊癌相比，肝外膽管癌中高分化腺癌所占的比例較高，大約占全部腺癌的80%左右。好發(fā)于近側(cè)膽管（肝管匯合部）的“硬癌”（sclerosingcarcinoma），其分化較好，伴有粘液分泌和大量的纖維間質(zhì)，與膽總管腫瘤相比，其以臨床病程長(zhǎng)，高度分化的組織形態(tài)和廣泛的纖維化為特點(diǎn)，因此在臨床上和病理上不易于硬化型膽管炎相區(qū)別。臨床分期分型膽囊癌的分期是基于腫瘤局部侵潤(rùn)和淋巴轉(zhuǎn)移的病理特征。其中最常見的是Nevin分期：NevinⅠ期：癌組織僅位于粘膜內(nèi)即粘膜內(nèi)癌或原位癌；NevinⅡ期：癌組織僅位于粘膜及肌層內(nèi)；NevinⅢ期：癌組織累及膽囊壁全層——粘膜層、肌層及漿膜層；NevinⅣ期：癌組織累及膽囊壁全層并有膽囊淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；NevinⅤ期：癌組織累及肝臟或有膽囊鄰近的臟器轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這一分期可反映手術(shù)方式和病期、生存率間的密切相關(guān)性，曾被許多國(guó)家沿用至今。此分期的Ⅰ、Ⅱ期采用單純膽囊切除，一般效果良好，多數(shù)病人可存活五年以上，甚至治愈。Ⅲ、Ⅳ期病例若行根治性切除，五年生存率可達(dá)50%以上。Ⅴ期不論采用何種術(shù)式，無(wú)一生存率大于五年。其它分期有TNM分期和日本膽道外科協(xié)會(huì)分期，使用不多。膽管癌按其發(fā)生部位可分為：上段膽管癌：其又稱高位膽管癌、肝門膽管癌、腫瘤位于膽總管、左右肝管及其匯合部，位于后者部位的腫瘤又稱Klatskin瘤。中段膽管瘤：腫瘤位于膽囊管水平以下、十二指腸上緣以上的膽總管。下段膽管癌：腫瘤位于十二指腸上緣以下、乏特壺腹（Vater ampulla）以上的膽總管。其中以上段膽管癌最為好發(fā)，占膽管癌的43.4-75.2%.膽管癌的Bismuth分型：1975年法國(guó)學(xué)者Bismuth將肝門膽管癌分為4型，對(duì)指導(dǎo)外科術(shù)式選擇有重要意義：BismuthⅠ型：腫瘤位于肝總管，未侵犯匯合部；BismuthⅡ型：腫瘤已累及匯合部,但未侵犯左右肝管；BismuthⅢa型：腫瘤已侵犯右肝管；BismuthⅢb型：腫瘤已侵犯左肝管；BismuthⅣ型：腫瘤已侵犯左右肝管。播散途徑直接蔓延膽囊癌易侵犯周圍臟器，在確診時(shí)僅10%的病人病變僅限于膽囊壁。69-83%的病人腫瘤直接侵入膽囊窩處肝臟Ⅳ、Ⅴ段，40%的病人有十二指腸、胃或橫結(jié)腸侵潤(rùn)，57%的病人有肝外膽道侵潤(rùn)。淋巴轉(zhuǎn)移約45-80%的膽囊癌手術(shù)及尸檢可發(fā)現(xiàn)伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其途徑主要是循膽囊淋巴回流，首先經(jīng)膽囊肌層和漿膜下層轉(zhuǎn)移至膽囊淋巴結(jié)（又稱哨兵淋巴結(jié)）再至膽總管周圍淋巴結(jié)，后分兩路：一路流至胰十二指腸淋巴結(jié)，腹腔動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié);另一路流至胰后淋巴結(jié)，腸系膜上血管周圍淋巴結(jié)。常見的血行轉(zhuǎn)移部位為肝、肺、骨等。腹腔種植轉(zhuǎn)移，少見。肝門部膽管癌較易侵潤(rùn)肝臟，并可沿膽管周圍淋巴、血管和神經(jīng)周圍間隙向肝內(nèi)和肝十二指腸韌帶內(nèi)擴(kuò)散，遠(yuǎn)側(cè)膽管癌易侵潤(rùn)胰腺和十二指腸，淋巴轉(zhuǎn)移則向胰十二指腸后，上淋巴結(jié)，腸系膜上動(dòng)脈周圍和腹腔動(dòng)脈周圍轉(zhuǎn)移，晚期者可發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，腹膜種植以及肺腦腎骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。臨床表現(xiàn)膽囊癌的發(fā)病比較隱蔽，早期常無(wú)明顯的固定癥狀和體征，臨床上易忽視，至癥狀明顯時(shí)已屬晚期。主要癥狀有右上腹疼痛，不適，噯氣，食欲減退，體重減輕，低熱和腹部包塊，與慢性膽囊炎和膽石癥的癥狀相似，后期如腫瘤侵及肝門膽管則出現(xiàn)黃疸，如侵及幽門，十二指腸或結(jié)腸時(shí)可表現(xiàn)為消化道梗阻癥狀。進(jìn)行性梗阻性黃疸為膽管癌的主要癥狀，常伴有皮膚搔癢，紅茶樣尿或陶土便。患者常伴有上腹部疼痛、食欲減退、體重減輕，有時(shí)可出現(xiàn)急性膽管炎癥狀如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嘔吐等，癌腫位于膽總管時(shí)，患者常有膽囊腫大，癌腫位于膽囊管以上者則常無(wú)膽囊腫大，但肝臟總因膽汁淤積而腫大，后期可出現(xiàn)脾腫大和腹水等門脈高壓癥狀。診斷肝功能檢查可了解黃疸程度和肝功能狀況。B超檢查為首選方法，具有價(jià)廉，無(wú)創(chuàng)，方便和準(zhǔn)確性高的優(yōu)點(diǎn)，可顯示膽管擴(kuò)張的部位和程度、膽囊內(nèi)實(shí)質(zhì)性光團(tuán)、膽囊壁不規(guī)則增厚，膽囊正常結(jié)構(gòu)消失而被腫塊代替或有肝侵潤(rùn)表現(xiàn)。CT和MRI具有確診價(jià)值，可準(zhǔn)確了解鄰近臟器受累情況和淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移，確定治療方案。 對(duì)于黃疸病人，PTC和ERCP膽管造影可確定膽道系統(tǒng)狹窄和擴(kuò)張的部位，對(duì)診斷很有幫助，但它們是創(chuàng)傷性檢查，可能產(chǎn)生并發(fā)癥，且有時(shí)不一定能成功。目前應(yīng)用逐漸減少。高分辨的薄層CT掃描可顯示引起梗阻的腫瘤部位、肝組織和肝外結(jié)構(gòu)受累的信息。目前值得推薦的方法是磁共振胰膽管成像（MRCP），是目前診斷膽管癌最有價(jià)值的檢查方法，它能三維顯示擴(kuò)張和狹窄的肝內(nèi)外膽管和腫瘤位置，膽管的成像質(zhì)量可媲美PTC和ERCP的X片，而且為無(wú)創(chuàng)性，不會(huì)產(chǎn)生并發(fā)癥，適合于所有的病人，血管造影可顯示門靜脈和肝動(dòng)脈受累情況和腫瘤血供，但意義不大，臨床上少用。CA19-9、CEA和AFP等腫瘤標(biāo)志物檢查有一定的意義。特別是CA19-9的陽(yáng)性率較高。手術(shù)治療一．膽囊癌的手術(shù)治療對(duì)NevinⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期膽囊癌病人，手術(shù)是其主要治療手段，部份NevinⅤ期病人如全身情況良好，亦應(yīng)手術(shù)探查，手術(shù)方式包括以下幾種：1.單純膽囊切除術(shù) 適用于NevinⅠ、Ⅱ期，其5年生存率為50-100%。但有些學(xué)者對(duì)這類早期膽囊癌仍建議行根治性膽囊切除術(shù)，特別是對(duì)病變位于膽囊頸部，膽囊管和膽囊床部位者，推薦此激進(jìn)手術(shù)的依據(jù)是小部分病人僅行膽囊切除術(shù)仍有區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。2.根治性膽囊切除術(shù) 適用于NevinⅢ、Ⅳ期膽囊癌病人，切除范圍包括：完整的膽囊切除、膽囊三角區(qū)和肝十二指腸韌帶骨骼化清掃，楔形切除膽囊床2cm的肝組織。Ouchi報(bào)告未超過(guò)獎(jiǎng)膜下的膽囊癌，行根治行膽囊切除，5年生存率為100%，若侵犯至漿膜外，其3年生存率僅17%。3.膽囊癌擴(kuò)大根治切除術(shù) 適用于NevinⅤ期病人，手術(shù)方法包括膽囊和相鄰受侵的臟器（肝、肝外膽管、胰十二指腸、橫結(jié)腸、門靜脈）整塊切除和廣泛的淋巴清掃。其中受累肝臟的切除方式有肝楔行切除，Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ段切除、右半肝切除、或右三葉切除。擴(kuò)大的根治性膽囊切除術(shù)并發(fā)癥和死亡率均較高，預(yù)后差，5年生存率僅7.5%。應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，僅限于年齡少于75歲，營(yíng)養(yǎng)狀況良好者。4.姑息性手術(shù)包括三個(gè)部位 （1）腫瘤的姑息性切除；（2）膽道轉(zhuǎn)流手術(shù)；解除黃疸，方法有切開肝外膽管，左右肝管內(nèi)置入記憶合金支架，或各種肝管空腸吻合術(shù)和穿刺置管引流術(shù)；（3）消化道轉(zhuǎn)流術(shù)腫瘤侵犯十二指腸引起梗阻時(shí)可行胃空腸吻合術(shù)。二．膽管癌的手術(shù)治療肝外膽管癌的手術(shù)包括根治性切除和姑息性切除，一部份晚期的膽管癌可通過(guò)PTC或ERCP放置內(nèi)支架管而有效地減輕黃疸。1．肝門部膽管癌的手術(shù)方法(1).肝門膽管癌根治性切除術(shù) 將包括腫瘤在內(nèi)的部分膽總管、膽囊、肝總管、左右肝管和肝十二指腸韌帶內(nèi)除血管以外的所有組織骨骼化切除，行肝管空腸Roux-Y吻合術(shù)。(2).肝門膽管癌擴(kuò)大切除術(shù) 在骨骼化切除同時(shí)，同時(shí)加行左半肝、右半肝、中肝葉或尾狀葉切除。門靜脈壁受累時(shí)可部分切除或整段切除后重建。(3).肝門膽管癌部分切除、 狹窄肝管內(nèi)記憶合金內(nèi)支架植入和肝管空腸Roux-Y吻合術(shù)。支架可擴(kuò)開狹窄的膽管，并延緩腫瘤殘留或復(fù)發(fā)所致的膽管阻塞。(4).姑息性減黃引流術(shù) 包括肝管內(nèi)置管內(nèi)引流或外流術(shù)，左側(cè)肝內(nèi)膽管空腸吻合術(shù)，右側(cè)肝內(nèi)膽管空腸吻合術(shù)，u形管外引流術(shù)，記憶合金內(nèi)支架術(shù)。不適合手術(shù)者，亦可行PTCD或ERCP內(nèi)支架植入引流術(shù)。2．中段膽管癌手術(shù)方法 可行膽管部份切除，肝管空腸Roux-Y吻合術(shù)，門靜脈壁可部分切除或一段切除。不能切除者，則在其梗阻上方行膽道旁路內(nèi)引流或外引流術(shù)。3．下段膽管癌的手術(shù)方法 標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)式為胰十二指腸切除術(shù)肝門部膽管癌切除后5年生存率最樂(lè)觀的為40%，其他的為10%或更低。局部復(fù)發(fā)是死亡的主要原因。下段膽管癌切除的病人存活率要高于肝門部膽管癌切除病人，有一組研究報(bào)道其5年生存率可達(dá)28%。4．肝內(nèi)膽管癌小的周圍型肝內(nèi)膽管癌可行肝切除后而獲長(zhǎng)期生存，其5年生存率有人報(bào)告可達(dá)44%，巨大型肝內(nèi)膽管難以切除，預(yù)后很差。無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)外大血管侵犯的病人可行肝移植，少數(shù)研究中，肝移植后的5年生存率超過(guò)術(shù)53%。放射治療 適應(yīng)癥為：腫瘤不能切除、切緣陽(yáng)性、姑息性切除者、減黃術(shù)后和腫瘤復(fù)發(fā)的病人。由于膽管周圍復(fù)雜的解剖關(guān)系，即使是達(dá)到根治性切除標(biāo)準(zhǔn)，切除范圍也有限，有人報(bào)道給這些病人行放射治療，可減少局部復(fù)發(fā)率。膽囊癌手術(shù)根治切除率較低，行擴(kuò)大根治術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，且是導(dǎo)致死亡的主要原因，故主張手術(shù)合并放射治療。膽囊癌對(duì)放療有一定敏感性，手術(shù)加放療可延長(zhǎng)生命，改善生活質(zhì)量。Todoroki報(bào)告膽囊癌病灶切除加放療的3年存活率為10．1％，而未加放療者為0。一般放射劑量為40～50GY。術(shù)中放射即在切除病灶后，采用回旋加速器產(chǎn)生的電子束，給20～30GY的放射量。常用體外照射方法進(jìn)行治療，特別是調(diào)強(qiáng)適型放療可使靶區(qū)更精準(zhǔn)，從而減少對(duì)周圍胃腸等組織的損傷。膽囊癌體外照射適合根治術(shù)后或姑息切除術(shù)后，以及手術(shù)不能切除者?？偭繛?0～50Gy,共3～4周進(jìn)行。照射范圍為腫瘤原發(fā)部位和肝門附近。對(duì)于不能手術(shù)切除的膽囊癌病人，Wahobo主張給予大劑量放療，用量70Gy，7～8周內(nèi)完成，可能延長(zhǎng)生存期。如在照射中黃疸加深，或持續(xù)性能疼痛，或B超檢查病變較前發(fā)展，即認(rèn)為放射治療無(wú)效，應(yīng)終止照射。肝門膽管癌切除術(shù)后行肝門部補(bǔ)充放療，可減少局部復(fù)發(fā)。γ刀放療亦是近年來(lái)逐漸興起的新方法，據(jù)報(bào)導(dǎo)副損傷更小。也可采用術(shù)中放療和經(jīng)PTCD或ERCP、T形管U型管將小型放射源送入膽管腔內(nèi)或膽道支架內(nèi)進(jìn)行內(nèi)照射治療?；瘜W(xué)治療膽道腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性低，化療的價(jià)值仍未得到充分肯定，可試用于部分患者。用于膽道腫瘤的化療藥物有：尿嘧啶類（5-Fu，Capecitabine，S1），Gemcitabine,鉑類（cisplatin, Oxaliplatin）, VP-16, MMC，ADM等，聯(lián)合方案通常以尿嘧啶類或Gemcitabine為基礎(chǔ)。（一）全身性化療 膽道腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率高，有必要采用術(shù)后輔助治療以降低其復(fù)發(fā)率并提高生存率。術(shù)后輔助化療的價(jià)值與指征仍不明確，缺少大樣本的 Ⅲ 期臨床研究。過(guò)去曾有一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照 Ⅲ 期臨床研究報(bào)道，顯示術(shù)后輔助化療可提高膽囊癌患者的生存率，而對(duì)膽管癌患者無(wú)益處。晚期膽道腫瘤的化療療效仍較為有限，缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案可用于臨床。多項(xiàng)采用單藥或聯(lián)合化療治療晚期膽道腫瘤的臨床研究相繼開展，但多為小樣本、非隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期臨床研究。單藥化療的有效率約10-30%，中位總生存期（OS）6-8個(gè)月，聯(lián)合化療的有效率15-35%，中位OS6-12個(gè)月。推薦對(duì)于一般情況良好（ECOG PS 0-1分）的患者，可選擇Gemcitabine、尿嘧啶類、鉑類中的兩種藥物聯(lián)合化療，對(duì)于ECOG PS 2分的患者，可采用單藥化療，ECOG PS 3-4 分者予最佳支持治療。 適應(yīng)證：①膽囊癌術(shù)后、有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者的輔助治療；②局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤的姑息治療；③局限性膽道腫瘤放射治療的增敏劑；④一般情況良好，骨髓儲(chǔ)備及臟器功能正常。常用的化療方案單藥：（1）CF200mg/ m2, 繼以 5-Fu 500 mg/㎡ ivgtt, d1-5, 每3-4周重復(fù)；（2）Capcitabine1000mg/m2, bid, po, d1-14, 每3周重復(fù)；（3）Gemcitabine1000mg/m2，ivgtt, d1,8,15, 每4周重復(fù)。聯(lián)合方案：（1）GemOx方案：Gemcitabine 1000mg/m2，d1, Oxaliplatin 100 mg/m2, d1或d2, 每2周重復(fù)；（2）CapGem：Gemcitabine 1000mg/m2，d1，8，Capcitabine 850mg/m2, bid, po, d1-14, 每3周重復(fù)；（3）CapOx：Capcitabine 1000 mg/m2, bid, po,d1-14,Oxaliplatin 130 mg/m2, d1, 每3周重復(fù)；（4）GP:Gemcitabine 1000mg/m2，d1，8，DDP 25mg/m2, d1-3, 每3周重復(fù)；(5) 其它方案如Gem+5-Fu, FOLFOX,5-Fu+DDP 也可采用。（二）介入化療 晚期膽囊癌除向囊外發(fā)展直接侵犯肝臟外，并通過(guò)淋巴管向肝門區(qū)淋巴結(jié)和肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也可經(jīng)血道向肝內(nèi)和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。這些不能手術(shù)的晚期膽囊癌患者，采取綜合措施，行選擇性動(dòng)脈灌注化療或栓塞，可以緩解病情，少數(shù)人也許可創(chuàng)造Ⅱ期手術(shù)切除機(jī)會(huì)，對(duì)手術(shù)切除切緣可能殘留的患者亦可將選擇性動(dòng)脈灌注化療作為圍手術(shù)期綜合治療措施。介入化療主要方法是（超）選擇性膽囊動(dòng)脈或肝動(dòng)脈灌注化療，少數(shù)人可行栓塞。 1．選擇性動(dòng)脈灌注化療 適應(yīng)癥：相對(duì)局限，僅對(duì)鄰近肝臟直接浸潤(rùn)的進(jìn)展期癌，為保證手術(shù)切除和切除后殘留癌細(xì)胞的殺滅，應(yīng)在術(shù)前術(shù)后分別進(jìn)行動(dòng)脈灌注化療。肝臟浸潤(rùn)和肝門等處淋巴結(jié)的進(jìn)展期癌動(dòng)脈灌注化療是控制癌腫發(fā)展的有效措施，應(yīng)與其他措施配合定期進(jìn)行。 灌注方法：與肝癌相似。膽囊動(dòng)脈起源于肝右動(dòng)脈主干，早期膽囊癌要超選擇到肝右動(dòng)脈至膽囊動(dòng)脈行灌注化療，膽囊動(dòng)脈纖細(xì)超選擇進(jìn)入困難，可用明膠海綿將肝右動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支栓塞，爾后經(jīng)肝右動(dòng)脈主干灌注，藥物即可大部分進(jìn)入膽囊動(dòng)脈。對(duì)侵犯肝臟右葉前段的膽囊癌，此時(shí)插管至肝右動(dòng)脈主干灌注化療，可同時(shí)兼顧膽囊原發(fā)癌及肝臟浸潤(rùn)癌。對(duì)侵犯肝臟并有肝門等淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，導(dǎo)管只需插入至肝總動(dòng)脈，灌注的藥物可進(jìn)入肝固有動(dòng)脈、膽囊動(dòng)脈和胃十二指腸動(dòng)脈，同時(shí)兼顧膽囊原發(fā)癌、肝浸潤(rùn)癌和肝十二指腸韌帶的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶壓迫膽道致梗阻性黃疸者還要經(jīng)皮穿刺膽道引流、膽管擴(kuò)張或膽道內(nèi)支架植入術(shù)。 2．選擇性動(dòng)脈栓塞治療 適應(yīng)證和禁忌證：膽囊癌浸潤(rùn)肝臟，可見膽囊動(dòng)脈與肝右動(dòng)脈搏間形成吻合，如能超選擇至這些異常吻合支的供血干，可行碘油抗癌藥乳劑栓塞治療。早期膽囊癌、栓塞膽囊動(dòng)脈引起膽囊壞死；晚期膽囊癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，大范圍栓塞引起胃和胰腺嚴(yán)重反應(yīng)，上述二種情況不能進(jìn)行栓塞治療。 技術(shù)：同肝癌動(dòng)脈栓塞治療，超選擇插管至肝右動(dòng)脈干，造影證實(shí)為癌區(qū)供養(yǎng)血管，先行灌注化療，爾后以碘油抗癌藥乳劑栓塞膽囊動(dòng)脈，栓塞劑一般用5～10ml即達(dá)滿意栓塞效果。 免疫治療免疫治療在膽囊癌的治療中還屬探索階段，若輔以化療、放療或手術(shù)治療，可以提高免疫能力，增強(qiáng)治療效果。一般免疫藥物為日達(dá)神、仙干擾素、LAK細(xì)胞、溶鏈菌素、免疫核糖核酸等。(趙廣法 郭偉劍 等)2012年01月01日17816
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麻勇主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 肝臟微創(chuàng)外科 肝門部膽管癌是指發(fā)生在左肝管、右肝管、左右肝管分叉處和肝總管上段的黏膜上皮癌，又稱為klatskin瘤。據(jù)Launois等報(bào)道，klatskin瘤約占肝外膽管癌的58％ ～75％。由于以往對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不夠，再加上腫瘤所在的特殊解剖位置及其早期侵犯血管神經(jīng)、淋巴組織及鄰近肝組織的特性，故其早期診斷和治療難度大，預(yù)后差。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)、生物化學(xué)、病理學(xué)及外科手術(shù)學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，臨床上對(duì)該病的診斷和治療也取得很大進(jìn)展。筆者復(fù)習(xí)近幾年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜述如下。1 診斷1．1 臨床表現(xiàn)肝門部膽管癌患者在膽管未被腫瘤阻塞前無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，僅有上腹不適、食欲減退、乏力等早期非特異性癥狀，不易診斷。大多數(shù)患者以梗阻性黃疸就診，伴有全身瘙癢、左上腹部痛以及白陶土色糞便等表現(xiàn)，此時(shí)已屬晚期，故臨床表現(xiàn)對(duì)本病的早期診斷意義不大。Yj等報(bào)道肝門部膽管癌患者黃疸、瘙癢和腹痛的發(fā)生率分別為94．5％ ，56．6％和33．8％ 。1．2 影像學(xué)檢查1．2．1 超聲掃描B超以無(wú)創(chuàng)傷、簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)而成為梗阻性黃疸的首選檢查方法。B超可見：①肝大、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張；②膽總管不擴(kuò)張；③膽囊空虛；④ 膽總管或左或右肝管內(nèi)有強(qiáng)回聲團(tuán)，但無(wú)聲影。超聲診斷肝門部膽管癌的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為85．9％，76．9％和84．4％。B超尚可提示腫瘤沿肝管浸潤(rùn)或向管外蔓延，肝內(nèi)有無(wú)轉(zhuǎn)移病灶，以及有無(wú)腹腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大、門靜脈阻塞及腹水等。彩色多普勒超聲(CDU)檢查可了解腫瘤與肝動(dòng)脈、門靜脈之間的關(guān)系，能清楚地看到腫瘤對(duì)門靜脈的侵犯，準(zhǔn)確率達(dá)86％，腫瘤與肝動(dòng)脈關(guān)系的診斷符合率為77．3％。B超與CDU并用能對(duì)腫瘤分期做出診斷，為手術(shù)切除可能性的判斷提供更有價(jià)值的資料。另外，手術(shù)中運(yùn)用內(nèi)鏡超聲(EUS)對(duì)膽道腫瘤浸潤(rùn)范圍進(jìn)行探查，可以避開胃腸氣體的影響，準(zhǔn)確性為86％，并認(rèn)為膽管壁不對(duì)稱增厚，管腔外緣呈凹凸不平，管壁僵硬或管內(nèi)呈乳頭狀是腫瘤特異的。門靜脈等血管腔內(nèi)超聲檢查雖然有助于判斷手術(shù)切除可能性且準(zhǔn)確率高于95％，但并發(fā)癥多，應(yīng)用已較少。1．2．2 CT掃描雖然B超檢查有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但其易受操作者經(jīng)驗(yàn)、腸腔氣體等因素影響。而CT能彌補(bǔ)B超的不足，客觀地顯示腫瘤的位置和大小、腫瘤與周圍組織的關(guān)系、肝葉的形態(tài)改變、擴(kuò)張膽管的位置和形態(tài)以及腫瘤與尾狀葉的關(guān)系。因此，應(yīng)選擇B超與CT檢查聯(lián)用。螺旋CT除可診斷更小病變外，尚可代替血管造影顯示肝門部血管受累情況。螺旋CT多期掃描可直接顯示肝門膽管內(nèi)腫塊、動(dòng)脈及門靜脈期輕微強(qiáng)化，延遲掃描多持續(xù)明顯強(qiáng)化、肝內(nèi)膽管呈不同程度的擴(kuò)張，同時(shí)還可觀察肝內(nèi)、胰頭周圍及腹膜后淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移、病灶與雙側(cè)二級(jí)膽管分支結(jié)構(gòu)關(guān)系、門靜脈受累情況等，這對(duì)外科手術(shù)及術(shù)式的選擇有重要價(jià)值。1．2．3 經(jīng)皮肝穿刺膽道造影(pemutaneous transhepatic cholangionraphy，PTC) PTC能獲得清晰的膽管樹x線照片，顯示梗阻上段膽管的形態(tài)及腫瘤梗阻部位，是對(duì)肝門膽管癌傳統(tǒng)的x線檢查法。但當(dāng)膽管分叉處阻塞時(shí)，需雙側(cè)分別穿刺方能顯示膽管系統(tǒng)。作為一種有創(chuàng)性檢查，加之梗阻患者膽管內(nèi)壓高、自身凝血機(jī)制不良、免疫力低，可引起膽漏、出血、膽道感染等并發(fā)癥，發(fā)生率為1％ 一7％ ，故目前應(yīng)用漸減少。1．2．4 經(jīng)十二指腸纖維內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopmaereatography，ERCP) ERCP可直接觀察膽總管下端乳突部癌灶，主要適用于肝內(nèi)膽管擴(kuò)張不明顯的梗阻性黃疸，能清晰地顯示梗阻遠(yuǎn)端的膽道系統(tǒng)，較適合低位膽道不全梗阻的診斷。但由于膽管癌常呈黏膜下浸潤(rùn)，ERCP活檢陽(yáng)性率不高，且經(jīng)常引起膽道感染和胰腺炎等并發(fā)癥。1．2．5 磁共振成像磁共振顯像可做三個(gè)平面的膽管顯像，磁共振胰膽管成像(MRCP)是目前一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)造影劑、操作安全簡(jiǎn)便的影像學(xué)診斷技術(shù)，能夠獲得直觀的胰膽管系統(tǒng)的三維圖像，可清楚地顯示腫瘤部位、大小以及二級(jí)膽管和膽總管是否受累。Yeh等經(jīng)40例肝門部膽管梗阻臨床病例比較后認(rèn)為MRCP優(yōu)于ERCP。Zidi等認(rèn)為MRCP在擇期手術(shù)方面優(yōu)于ERCP。Lee等認(rèn)為磁共振膽道成像在判斷腫瘤浸潤(rùn)長(zhǎng)度范圍完全可以取代PIE檢查，但對(duì)息肉型和彌漫硬化型膽管癌，后者可能更精確。Zhou等比較了US，CT，PFC，ERCP和MRCP精確度后認(rèn)為，MRCP無(wú)論在確診腫瘤的部位還是性質(zhì)方面均優(yōu)于其他檢查。1．2．6 數(shù)字減影血管造影(digital subwaction angiography，DSA)顯示肝門部人肝血管與腫瘤的關(guān)系及受腫瘤侵犯的情況。DSA診斷膽管癌動(dòng)脈相主要表現(xiàn)為周圍動(dòng)脈受侵犯，一般為肝左、右動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈管壁不規(guī)則、狹窄或梗阻，部分病例可見微細(xì)腫瘤血管出現(xiàn)在受侵動(dòng)脈周圍；在毛細(xì)血管相可出現(xiàn)腫瘤染色，門靜脈及其分支受侵時(shí)靜脈相顯影不良。1．3 腫瘤標(biāo)記物診斷1．3．1 膽管癌相關(guān)抗原(cholangiocarcinoma-related antigen，CCRA) CCRA是近年來(lái)從人膽管癌組織中發(fā)現(xiàn)的一種新的抗原物質(zhì)，分子量為1．14×lO5 U。正常人血清中CCRA<28．95 g／L，膽管癌時(shí)血清CCRA濃度明顯升高。CCRA與碳水化合物抗原(尤其是CA19—9)在膽管癌中陽(yáng)性率相似，但CCRA在其他消化道腫瘤中陽(yáng)性率卻很低。這點(diǎn)對(duì)于膽管癌的診斷和鑒別診斷具有很重要的價(jià)值。1．3．2 CA19—9 在無(wú)膽管炎的情況下，肝門部膽管癌患者血清CA19—9值大于37 ku／L者達(dá)86％，大于222 ku／L(正常值的6倍)者亦達(dá)71％。CA19—9值的顯著增高有助于肝門部膽管癌的診斷。1．3．3 IL-6 IL-6是一種由184個(gè)氨基酸組成的多效性細(xì)胞因子，可促進(jìn)急性炎癥反應(yīng)，在正常情況下，其血清值不能測(cè)出，但在肝細(xì)胞癌和膽管癌時(shí)血清IL-6明顯升高。IL-6作為血清標(biāo)記物的陽(yáng)性判斷值，膽管癌為83．3％，肝細(xì)胞癌為81．3％。在膽管癌IL-6增高的靈敏度為100％ ，特異性為91．4％，膽管癌患者血清lL-6值與腫瘤負(fù)荷量呈正相關(guān)，其活性平均值和中位值均明顯高于其他腫瘤。IL-6是診斷膽管癌較理想的標(biāo)記物之一。1．3．4 癌胚抗原(CEA) CEA是一種分子量為1．8×10e5 U的糖蛋白，在膽管癌患者的血清、膽汁和膽管上皮均存在。膽管癌患者膽汁cEA[50．2±5．8) ng/ml]明顯高于膽道良性狹窄患者[(1±3．9)ng/ml]，提示測(cè)定血清和膽汁中CEA有助于膽管癌的早期診斷、殘存腫瘤評(píng)估和判斷預(yù)后。1．3．5 細(xì)胞學(xué)檢查通過(guò)PTC或ERCP技術(shù)獲取膽汁行脫落細(xì)胞檢查或用細(xì)胞刷反復(fù)刷取膽管狹窄處，獲標(biāo)本后行細(xì)胞學(xué)檢查。膽汁檢查診斷的特異性高，但敏感性低，原因可能是細(xì)胞在膽汁中變性溶解或腫瘤被增生的結(jié)締組織包埋。為提高診斷敏感性，1994年Mo—handas等使用擴(kuò)張器擴(kuò)張膽管狹窄處后再取膽汁，結(jié)果陽(yáng)性率從27％提高到63％，原因可能是狹窄段膽管擴(kuò)張后，脫落游離的癌細(xì)胞更易進(jìn)入膽汁。1．4 基因診斷膽管癌K-raS基因第12位密碼子點(diǎn)突變是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。Hidaka等對(duì)37例膽管癌患者進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)K-raS基因突變率為30％，并指出其突變率隨膽管癌所在部位由上向下逐漸增高。Malats等認(rèn)為K-raS基因在膽管癌的發(fā)生中有著重要影響，有K-raS基因突變的病人病死率為無(wú)突變者的7．8倍，因而K-raS基因是否突變可作為影響預(yù)后的一個(gè)因素。根據(jù)上述研究結(jié)果，預(yù)測(cè)K-raS基因的檢測(cè)將為膽管癌的早期診斷提供一個(gè)有利的依據(jù)，而且也可以作為影響預(yù)后的一個(gè)因子。2 治療治療肝門部膽管癌的方法較多，且各有優(yōu)缺點(diǎn)，但臨床上仍應(yīng)以手術(shù)切除為主，輔以各種綜合治療方法，以達(dá)到改善生活質(zhì)量，提高生存率的目的。2．1 根洛}生切除術(shù)隨著診斷技術(shù)的發(fā)展和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步以及治療態(tài)度的改變，該病的手術(shù)切除率有明顯的提高。目前，國(guó)內(nèi)周寧新等報(bào)道肝門部膽管癌的根治性切除率為37．6％ ～43％，國(guó)外根治性切除率平均為34．8％。手術(shù)切除是肝門部膽管癌惟一可能獲得治愈的途徑，因而應(yīng)抱積極的態(tài)度，以爭(zhēng)取更好的結(jié)果。根治性切除手術(shù)包括肝外膽道切除，肝十二指腸韌帶上血管“骨骼化”，廣泛切除十二指腸韌帶上的纖維脂肪組織、神經(jīng)、淋巴，必要時(shí)切除一側(cè)肝葉，重建膽管空腸吻合。由于肝門部膽管癌主要沿膽管壁上下浸潤(rùn)及向神經(jīng)周圍、淋巴間隙播散，從而使膽管周圍重要結(jié)構(gòu)如肝動(dòng)脈、門靜脈和肝實(shí)質(zhì)等易受侵犯，其中肝十二指腸韌帶結(jié)締組織內(nèi)癌細(xì)胞殘留是肝門部膽管癌切除后復(fù)發(fā)的重要因素。所以有學(xué)者提出聯(lián)合部分肝切除，必要時(shí)聯(lián)合胰十二指腸切除，即所謂的擴(kuò)大根治術(shù)。肝門部膽管癌多有尾狀葉浸潤(rùn)，侵犯匯合部或左右肝管者均需切除尾狀葉，并被認(rèn)為是否合并尾狀葉切除是影響肝門部膽管癌患者長(zhǎng)期生存的主要相關(guān)因素之一。也有學(xué)者提出部分肝切除聯(lián)合門靜脈和(或)肝動(dòng)脈切除后重建治療晚期肝門部膽管癌。該術(shù)式不但可以提高肝門部膽管癌的切除率，而且可以減少腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)，延長(zhǎng)生存期，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加。肝門部膽管癌患者大都伴有梗阻性黃疸及肝功能受損，肝切除范圍過(guò)大勢(shì)必提高術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。因此，有學(xué)者采用術(shù)前栓塞患側(cè)肝動(dòng)脈和門靜脈，使切除范圍內(nèi)的肝臟體積萎縮，其余肝臟體積和功能得到代償性增加，從而提高肝切除的安全性和腫瘤的切除率。Nagino等手術(shù)前經(jīng)皮膚栓塞右門靜脈支以增大左肝體積，作為有利于施行擴(kuò)大右肝切除的措施，在16例患者中完成14例右三肝段切除，術(shù)后2例發(fā)生肝功能衰竭，1例死亡。Hemming等報(bào)道術(shù)前門靜脈栓塞術(shù)應(yīng)用于病灶外肝組織尚未代償增大的患者可明顯降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。2．2 姑息性手術(shù)2．2．1 內(nèi)引流術(shù)肝內(nèi)膽管腸道內(nèi)引流術(shù)是手術(shù)時(shí)對(duì)于不能切除的肝門部膽管癌病人的首選方案，它可以減少長(zhǎng)期帶管導(dǎo)致大量膽汁流失、膽道感染等給病人造成的不便和痛苦。常用的方法有以下幾種。2．2．1．1 左側(cè)肝內(nèi)膽管空腸吻合術(shù)經(jīng)典的手術(shù)方法是longmine術(shù)式，不過(guò)此手術(shù)需要切除肝左外葉，手術(shù)創(chuàng)傷大，目前常用的方法是圓韌帶徑路左外葉下段支肝管空腸吻合術(shù)。2，2．1．2 右側(cè)肝內(nèi)膽管空腸吻合術(shù)肝門部膽管癌起源以偏于左肝管較多，故需引流右側(cè)肝內(nèi)膽管系統(tǒng)才能收到較好效果。近年不少學(xué)者采用右肝管一膽囊一空腸吻合術(shù)，這種內(nèi)引流術(shù)不需分離膽囊，創(chuàng)傷小，手術(shù)也較簡(jiǎn)單。2．2．1．3 膽道內(nèi)支撐物引流該方法是對(duì)失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)的肝門部膽管癌患者的首選引流方式。近年來(lái)，隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展，可采用經(jīng)肝穿刺膽管內(nèi)置放支架引流，或利用內(nèi)窺鏡向膽管內(nèi)放入支架引流，常用的膽道支架有塑料和金屬支架兩種。金屬支架因其表面可被膽道黏膜覆蓋，具有防止細(xì)菌滋生、持久通暢、不易滑脫等特點(diǎn)，因此更適宜于膽道惡性腫瘤。De Palma等報(bào)道利用內(nèi)窺鏡放置支架的成功率為96．7％，術(shù)后86％的患者黃疸可以完全解除。2．2．2 體外引流外引流主要用于不能切除的晚期腫瘤和全身狀況較差的病人，也可用于術(shù)前準(zhǔn)備，只需在梗阻近端切開膽管，放置引流管將膽汁引出體外即可。該方法操作簡(jiǎn)單，能在一定程度上起到減壓、減黃的作用，但易發(fā)生水電解質(zhì)紊亂，達(dá)不到延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量的目的。2．3 原位肝移植術(shù)肝門部膽管癌具有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)緩慢、肝外轉(zhuǎn)移較晚的特點(diǎn)，故有學(xué)者提出其可作為肝移植的一個(gè)良好的適應(yīng)證。具體做法是選用原位肝移植(orthotopic liver transplantation，OLT)，膽管重建，并行膽總管與受體空腸Roux-Y吻合，最大限度的切除患者的近端膽管，防止復(fù)發(fā)。肝門部膽管癌肝移植術(shù)的適應(yīng)證為：① 已確診為國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)分期(UIcc)II期患者，剖腹探查無(wú)法切除者；②擬行R0切除但因腫瘤中心型浸潤(rùn)，只能做到R1或R2切除者(R0切除：切緣無(wú)癌細(xì)胞；R1切除：切緣鏡下可見癌細(xì)胞；R2切除：切緣肉眼可見癌細(xì)胞)；③切除后肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)者。Robles等在1999—2003年對(duì)36例已經(jīng)不能切除的肝門部膽管癌病人行全肝切除加OLT，術(shù)后1，3，5年的生存率為82％ ，53％和30％，達(dá)到與根治性切除組相似的療效。Heimbach等報(bào)道對(duì)于無(wú)法切除的肝門部膽管癌，如病灶小于3 cm，肝移植術(shù)后5年生存率大于80％。但肝門部膽管癌是否做肝移植目前仍有爭(zhēng)議，反對(duì)者認(rèn)為花費(fèi)大量人力、物力，同時(shí)消耗寶貴的供肝資源而僅僅達(dá)到改善生活質(zhì)量的目的不太值得。不管怎樣，OLT為肝門部膽管癌的徹底治療提供了廣闊的前景。2．4 綜合治療 綜合治療可作為單獨(dú)的治療手段，但更主要是作為手術(shù)治療的輔助手段，能有效地降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高生存率。近幾年發(fā)展起來(lái)的綜合治療手段主要有新輔助放化療、基因治療等。2．4．1 新輔助放化療該方法即首先應(yīng)用化療，隨后再手術(shù)治療，術(shù)后再輔以化療及放療。其理論基礎(chǔ)是術(shù)前進(jìn)行有效的聯(lián)合化療，殺滅化療敏感腫瘤細(xì)胞，然后再手術(shù)切除癌灶，術(shù)后放化療破壞殘存的腫瘤細(xì)胞，以便更好地控制腫瘤，減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。Wiedmann 等對(duì)7例肝門部膽管癌病人行術(shù)前放化療，結(jié)果手術(shù)后無(wú)一例膽管切緣鏡下癌細(xì)胞殘留；而同期未進(jìn)行術(shù)前放化療的膽管殘端，癌細(xì)胞殘留率高達(dá)54％，提示新輔助放化療能顯著提高手術(shù)根治切除率，減少局部復(fù)發(fā)。2．4．2 基因治療腫瘤基因治療是一種很有前景的生物治療方法。它是通過(guò)將外源基因?qū)肴梭w，最終達(dá)到直接或間接抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的方法。常用的基因治療方式主要有修正腫瘤相關(guān)基因、免疫基因療法、自殺基因療法和耐藥基因療法等。隨著基因治療理論和技術(shù)方面的不斷成熟，目前基因治療已廣泛應(yīng)用于治療肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等，但對(duì)于肝門部膽管癌的治療尚處于基礎(chǔ)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段[25]。2．4．3 光動(dòng)力學(xué)治療光動(dòng)力學(xué)治療(photodynmnic therapy，PDT)是一種腫瘤局部治療方法，它利用光敏藥物在腫瘤組織中的滯留率高于正常組織，并經(jīng)適當(dāng)波長(zhǎng)的激光照射使光敏藥物產(chǎn)生細(xì)胞毒性等作用，從而選擇性殺滅腫瘤細(xì)胞。近年來(lái)，有學(xué)者用PDT治療肝門部膽管癌，其主要包括兩個(gè)環(huán)節(jié)：①先經(jīng)靜脈內(nèi)注射光敏藥物(血卟啉衍生物)，其選擇性地進(jìn)入腫瘤組織；②然后經(jīng)膽道鏡用適當(dāng)波長(zhǎng)的激光照射腫瘤部位，從而激活這種復(fù)合物，通過(guò)直接細(xì)胞毒性作用和選擇性作用于腫瘤微血管導(dǎo)致腫瘤缺血壞死，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的作用。臨床上主要適用于不能切除的BismuthⅢ，Ⅳ型及晚期肝門部膽管癌。PDT可使腫塊縮小，重新恢復(fù)膽汁引流，從而改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。Shim等對(duì)24例晚期不能切除的Bismuth Ⅲ，Ⅳ型病人行PDT，發(fā)現(xiàn)3個(gè)月后瘤體的平均厚度由(8．7±3．7)mm下降至(5．8±2．0)mm ，生存質(zhì)量明顯改善，平均生存期(558±179)d，療效滿意。2011年11月24日6443
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姜民副主任醫(yī)師 上海市中醫(yī)醫(yī)院 外一科（胃腸外科） 膽管癌是指原發(fā)于左右肝管、肝總管、膽總管上段肝外膽管的原發(fā)惡性腫瘤，亦稱肝外膽管癌。一般不包括膽總管下段和壺腹部得惡性腫瘤。一、診斷要點(diǎn)（一）臨床表現(xiàn) 1、癥狀 常不典型。上腹部不適、隱痛、腹脹最為多見，出現(xiàn)阻塞性黃疸時(shí)有皮膚和鞏膜黃染等癥狀及消化道癥狀，繼發(fā)感染時(shí)可以高熱。 2、體征 初期無(wú)明確體征，進(jìn)展期或晚期表現(xiàn)為全身皮膚和鞏膜黃染、重度消瘦，梗阻時(shí)伴有肝、脾、膽囊腫大，而形成上腹部包塊。（二）檢查手段 1、血生化檢查 膽道梗阻時(shí)出現(xiàn)堿性磷酸酶增高，造成肝臟損害時(shí)氨基轉(zhuǎn)移酶可升高，白蛋白低下，凝血功能障礙。 2、腫瘤指標(biāo) 血CEA和糖類抗原CA19-9、CA125、CA50、CA242等腫瘤相關(guān)抗原對(duì)于膽管癌的診斷、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)和預(yù)后判斷有重要價(jià)值。 3、影像學(xué)檢查 CT、MRI、彩超、ERCP、膽道鏡及超聲內(nèi)鏡等檢查對(duì)判斷膽管腫瘤部位，確定腫瘤性質(zhì)、毗鄰關(guān)系、以及判斷是否能切除有重要意義。（三）病理 膽管癌組織學(xué)主要為腺癌，來(lái)自膽管壁立方上皮多為中、高分化腺癌，部分可呈印戒細(xì)胞。（四）TNM分期 1、TNM分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)TNMTX 原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估NX 無(wú)法評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)MX 無(wú)法評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移T0 無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)N0 無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M0 未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Tis 原位癌N1 有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移T1 組織學(xué)上腫瘤局限于膽管內(nèi)T2 腫瘤浸犯超出膽管壁T3 腫瘤浸犯到肝、膽囊、胰腺和（或）門靜脈或肝動(dòng)脈的單一分支（左支或右支）T4 腫瘤侵犯一下任何組織和器官：門靜脈主干或同時(shí)侵犯門靜脈的兩個(gè)分支、肝總動(dòng)脈或其他鄰近結(jié)構(gòu)如結(jié)腸、胃、十二指腸或腹壁 2、分期分期TNM0期TisN0M0ⅠA期T1N0M0ⅠB期T2N0M0ⅡA期T3N0M0ⅡB期T1~3N1M0Ⅲ期T4任何NM0Ⅳ期任何T任何NM1 3、組織學(xué)分級(jí) GX組織學(xué)分級(jí)不能確認(rèn)；G1，組織學(xué)分化良好；G2，中等分化；G3，低分化；G4，未分化。二、治療原則 1、膽管癌治療主要是外科治療為主的綜合治療。術(shù)后切緣陽(yáng)性的，可選擇基于氟尿嘧啶方案化療聯(lián)合放療，但目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。術(shù)后病理證實(shí)切緣陰性及原位癌的患者應(yīng)密切隨訪，2年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行CT、MRI等影像學(xué)檢查。 2、局部晚期不能切除的患者，或因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而未手術(shù)切除原發(fā)病灶的患者，可以考慮行短路手術(shù)或放置支架，同時(shí)考慮放療、基于氟尿嘧啶方案或吉西他濱化療或最佳支持治療。三、治療策略 目前尚沒(méi)有資料表明新輔助化療或放療對(duì)于膽道癌患者的生存有幫助，而晚期膽道癌目前也沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化療方案?；熤饕糜贙PS評(píng)分較高的晚期患者的姑息治療，現(xiàn)有資料表明吉西他濱和氟尿嘧啶可能是相對(duì)較為有效的藥物。 1、 吉西他濱單藥 耐受性很好，總有效率30% 吉西他濱1250mg/m2 iv gtt（30~60min） d1 d8 d15 每4周重復(fù)1次。 2、 GLF方案 吉西他濱1000mg/m2 iv gtt（30~60min） d1 d8 亞葉酸鈣200 mg/m2 iv gtt（2h）d1~5 氟尿嘧啶600mg/m2 iv gtt（2h）d1~5每3周重復(fù)1次。2011年05月29日3865
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張旋副主任醫(yī)師 濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科 肝內(nèi)膽管癌是膽管惡性腫瘤，發(fā)病日益增多。由于對(duì)其危險(xiǎn)因素的了解才剛開始，所以對(duì)該病的認(rèn)識(shí)并不多。有關(guān)肝內(nèi)膽管癌的文獻(xiàn)多來(lái)自于個(gè)肝膽中心的病例報(bào)道。但是沒(méi)有專業(yè)的研究，病例報(bào)道也多在100例以下。再加上這一少見疾病的分類和分期不明確，使得該病難以闡述。該病治療主要是外科干預(yù)，但是目前在改善疾病的預(yù)后和治療方面尚未有多大進(jìn)展。本文復(fù)習(xí)了外科醫(yī)生需要注意的關(guān)于肝內(nèi)膽管癌最近的知識(shí)和研究發(fā)現(xiàn)，以利于更好地治療本病。分類根據(jù)基本定義，肝內(nèi)膽管癌（ICC）起自肝內(nèi)膽管的上皮細(xì)胞，占膽管癌的10%。起自肝外膽管的上皮細(xì)胞的膽管癌占膽管癌的90%，稱為肝外膽管癌(ECC)，主要發(fā)生于肝總管分叉處1。這一定義比較明確，但也有不同中心提出了其他的定義和分類方法。這就使該病的定義和分類比較扎亂。組織學(xué)上將位于肝外膽管的膽管癌歸類于膽道癌，而位于肝內(nèi)的膽管癌屬于原發(fā)性肝癌。后來(lái)認(rèn)為后者為膽管癌。晚近，膽管癌的定義被進(jìn)一步擴(kuò)大，包括所有起自膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，而不管其部位。然后，根據(jù)腫瘤的部位再將膽管癌分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌。根據(jù)再肝臟中的部位，肝內(nèi)膽管癌屬于“外周性”；而根據(jù)其形態(tài)學(xué)生長(zhǎng)特點(diǎn)則屬于“腫塊性”。對(duì)肝內(nèi)膽管癌的描述相對(duì)較晚，最早的報(bào)道分別是19世紀(jì)70年代的個(gè)案報(bào)道和80年代的多病例報(bào)道2，3。由于定義不確切，加上報(bào)道的病例較少，使得目前對(duì)肝內(nèi)膽管癌的分類沒(méi)有達(dá)成一致。肝外膽管癌可以再分為門脈部，外周性，遠(yuǎn)端和彌散性肝外膽管癌4，5。門脈部肝外膽管癌，也稱為“Klatskin 癌”，是位于肝總管分叉處的腫瘤?！伴T脈周圍膽管癌”是指位于肝總管部位及肝總管分叉周圍一，二級(jí)分支部位的腫瘤。對(duì)周圍性膽管癌的遠(yuǎn)端的界定沒(méi)有統(tǒng)一意見。有人認(rèn)為膽道進(jìn)入十二指腸第一段后緣的部位為對(duì)周圍性膽管癌的遠(yuǎn)端，也有將膽囊管匯入膽總管部位作為周圍性膽管癌的遠(yuǎn)端。很多文獻(xiàn)并沒(méi)有考慮“周圍性”的定義，而有讀者自己總結(jié)。更容易混亂的是肝內(nèi)和肝外膽管癌都應(yīng)用了“門脈部”，“外周性”，“Klatskin 癌”的分類。目前大部分關(guān)于肝內(nèi)膽管癌的文獻(xiàn)都應(yīng)用國(guó)際腫瘤分類，第三期（ICD-O-3）。這里分類法中，ICC(C22.1)和ECC(C24.0)都含有Klatskin 癌(8162/3)這一亞型6，7。圖1是目前應(yīng)用的各種解剖學(xué)分類。除了解剖學(xué)分類外，有學(xué)者根據(jù)形態(tài)學(xué)和組織學(xué)特點(diǎn)對(duì)ICC進(jìn)行分類。這就產(chǎn)生了其他的一些分類術(shù)語(yǔ),如結(jié)節(jié)性，腫塊性，彌漫性，壞死性，息肉狀，乳頭狀，外生性和浸潤(rùn)性8。最近，日本肝癌研究組提出根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)情況，分為腫塊型，膽管周圍浸潤(rùn)型和膽管內(nèi)生長(zhǎng)型（圖2）9。腫塊型對(duì)應(yīng)于以前的結(jié)節(jié)性和外生性；膽管周圍浸潤(rùn)型對(duì)應(yīng)于以前的浸潤(rùn)性和壞死性；膽管內(nèi)生長(zhǎng)型則對(duì)應(yīng)于息肉狀，乳頭狀兩個(gè)亞型。圖1.對(duì)于膽管癌的命名法相互交錯(cuò)。根據(jù)膽道系統(tǒng)的解剖部位，這一惡性腫瘤有幾種不同的分類方法。這幾種分類方法之間又有相互重疊。流行病學(xué)在很多流行病學(xué)資料中，膽管癌和其他原發(fā)性肝癌一起歸類為“肝膽腫瘤”。按照這一分類方法，肝膽腫瘤是全球第六大常見惡性腫瘤，也是第三大常見轉(zhuǎn)移腫瘤。2002年報(bào)道全球發(fā)病626000人，死亡598000人。80%的病例發(fā)生在亞洲和非洲等發(fā)展中國(guó)家，其中55%在中國(guó)。10在美國(guó)，2008年估計(jì)有18410人被確診為原發(fā)性肝癌和肝內(nèi)膽管癌。用2000年到2004年的SEER數(shù)據(jù)，總年齡調(diào)整發(fā)病率為6.2/10萬(wàn)。雖然美國(guó)很多腫瘤的發(fā)病率和死亡率都在降低，但是1995年-2004年肝臟和膽道腫瘤是所有腫瘤中死亡率升高最快者，其發(fā)病率的升高居第二位。11 其中大部分是原發(fā)性肝細(xì)胞癌，但是估計(jì)有15%-20%為ICC12。全球的資料顯示ICC的發(fā)病率和死亡率在上升，并且具有很大的地區(qū)差異。Patel13分析了WHO關(guān)于22個(gè)國(guó)家的ICC研究資料，其中有19個(gè)國(guó)家ICC死亡率上升。其中既有發(fā)達(dá)國(guó)家，也有發(fā)展中國(guó)家。增長(zhǎng)最快的國(guó)家和地區(qū)有美國(guó)，大洋洲和西歐。有三個(gè)國(guó)家（前捷克斯洛伐克，挪威，以色列）死亡率增長(zhǎng)不明顯，獲得的數(shù)據(jù)都不足8年。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在這19個(gè)ICC死亡率明顯增加的國(guó)家中，有13個(gè)國(guó)家其男性死亡率高于女性。有趣的是，在這一研究中發(fā)現(xiàn)ECC的死亡率降低了。Khan14等對(duì)WHO的數(shù)據(jù)分析提示所有國(guó)家ICC的死亡率都上升了，尤其是澳大利亞，蘇格蘭，英格蘭，和美國(guó)上升最快。對(duì)蘇格蘭的一項(xiàng)研究顯示ICC的男女死亡率都增長(zhǎng)了8倍。15在英格蘭，ICC的死亡率增長(zhǎng)了15倍，超過(guò)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌，成為原發(fā)性肝癌的主要死因。16簡(jiǎn)寫和縮寫AJCC 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)CA19-9 腫瘤抗原19-9ECC 肝外膽管癌HCC 肝細(xì)胞癌ICC 肝內(nèi)膽管癌 OR 相對(duì)比SEER 監(jiān)督，流行病學(xué)，和最終結(jié)局美國(guó)的幾項(xiàng)研究，應(yīng)用1975年到1999年的SEER資料，證實(shí)ICC發(fā)病率上升165%，并且有明顯的種族和性別差異。17-19在2864確診病例中，發(fā)病率從0.32/10萬(wàn)上升到0.85/10萬(wàn)，這種變化主要花生在1985年以后。這一階段，高加索人和非洲美國(guó)人的年齡調(diào)整發(fā)病率很接近，而亞洲人的發(fā)病率是以上人群的兩倍。各年齡組的ICC發(fā)病率均升高，尤以高齡組明顯。65歲以上亞洲人的發(fā)病率從13.5/10萬(wàn)上升至7.88/10萬(wàn)。17各種族中，ICC的發(fā)病率男性高于女性，而且男性發(fā)病增長(zhǎng)率也高于女性。17-19同期美國(guó)ECC的發(fā)病率下降14%。20有學(xué)者認(rèn)為ICC發(fā)病率升高及時(shí)準(zhǔn)確的上報(bào)，錯(cuò)誤分類減少，顯微技術(shù)和影像學(xué)診斷技術(shù)的改進(jìn)有關(guān)。長(zhǎng)時(shí)間多國(guó)的多項(xiàng)研究顯示，ICC的發(fā)病率和死亡率均持續(xù)上升。因此，不能將ICC發(fā)病率上升僅僅歸因于準(zhǔn)確的上報(bào)。13-15，17危險(xiǎn)因素目前報(bào)道較多的膽管癌危險(xiǎn)因素有很多，但是絕大多數(shù)ICC患者并未暴露于這些危險(xiǎn)因素。21原發(fā)性壞死性膽管炎，合并潰瘍性結(jié)腸炎是最確切的危險(xiǎn)因素之一。原發(fā)性壞死性膽管炎病人發(fā)生膽管癌的累積年危險(xiǎn)性未1.5%；10%-20%的患者會(huì)發(fā)展為膽管癌。21-22纖維性多囊肝，包括膽總管囊腫，卡羅利綜合征（先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥），先天性肝纖維變性也是較為確切的幾個(gè)危險(xiǎn)因素。23-25在亞洲，肝吸蟲也是膽管癌的高發(fā)因素。麝貓后睪吸蟲（發(fā)現(xiàn)于泰國(guó)，老撾，柬埔寨）和華支睪吸蟲（主要流行于中國(guó)，朝鮮，臺(tái)灣，日本和越南）也是ICC的危險(xiǎn)因素。26，27其他的危險(xiǎn)因素還包括肝石病，二氧化釷（應(yīng)用于1931年到19世紀(jì)50年代的造影劑），林奇綜合癥Ⅱ，膽管乳頭狀瘤病。28大多數(shù)危險(xiǎn)因素可能與反復(fù)性或廣泛性膽管炎有關(guān)。但是，這些危險(xiǎn)因素大多是在ICC和ECC明確分類前提出的，所以他們主要影響哪種疾病尚不明確。美國(guó)和丹麥進(jìn)行的大宗病例數(shù)據(jù)研究，將原有危險(xiǎn)因素進(jìn)行分類，并且提出ICC的多個(gè)新的危險(xiǎn)因素。在至少兩項(xiàng)研究中提到的顯著危險(xiǎn)因素有：膽管炎，膽石癥，膽總管石病，酒精性肝病，非特異性肝硬化，丙型肝炎，糖尿病，炎癥性腸病和吸煙。29-31這些危險(xiǎn)因素的OR95%置信區(qū)間列于表3。Shaib和他的同事進(jìn)行了最早的研究。他們應(yīng)用SEER和醫(yī)療數(shù)據(jù)，以625個(gè)ICC患者和90834人對(duì)照進(jìn)行配對(duì)研究。在原有危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，這項(xiàng)研究證實(shí)膽汁郁積（OR6.7）和HIV(OR5.9)是ICC的危險(xiǎn)因素。此后，Welzel等也用SEER和醫(yī)療數(shù)據(jù)，以549個(gè)ICC患者和535個(gè)ECC患者與102782無(wú)瘤對(duì)照人群進(jìn)行配對(duì)研究。在原有危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，提出了新的危險(xiǎn)因素有：膽管囊腫（OR36.9）,膽汁性肝硬化（OR19.8），膽囊炎（OR8.5），膽囊切除術(shù)（OR5.4），非酒精性肝病(OR3.0)，甲狀腺毒癥(OR1.5)，十二指腸潰瘍(OR3.4)，慢性胰腺炎（OR5.9）,肥胖。此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，如果將炎癥性腸病分為潰瘍性結(jié)腸炎和Chron病，則潰瘍性結(jié)腸炎僅與ICC有關(guān)；而Chron病僅與ECC有關(guān)。Welzel等的另一項(xiàng)研究，用丹麥的人口學(xué)資料，將764個(gè)ICC患者和3056人對(duì)照進(jìn)行配對(duì)研究，進(jìn)一步證實(shí)了以上很多危險(xiǎn)因素；但是在丹麥的隊(duì)列研究中，肥胖，糖尿病和膽囊切除術(shù)與ICC無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。32-34其中意大利的研究證實(shí)丙型肝炎為ICC的危險(xiǎn)因素。34這些研究提出了可能引起ICC發(fā)病率上升的幾項(xiàng)新的危險(xiǎn)因素和相關(guān)因素。雖然由這些危險(xiǎn)因素致癌的機(jī)制尚未完全闡明，但這方面的研究正在取得不斷的進(jìn)步。乙肝“Ⅹ”號(hào)基因異?？赡芘c膽管癌的發(fā)生有關(guān)。35，36在膽管癌細(xì)胞株中，由乙肝“Ⅹ”號(hào)基因引起的人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的激活被認(rèn)為是肝細(xì)胞癌和膽管癌的發(fā)病機(jī)制。36應(yīng)用重組乙肝病毒質(zhì)粒轉(zhuǎn)染膽管癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ痛蟠蟠龠M(jìn)了對(duì)丙型肝炎在ICC作用機(jī)制的理解。37有報(bào)道認(rèn)為，抑癌基因P53的失活在膽管癌的發(fā)生中起重要作用。但合并原發(fā)性壞死性膽管炎的膽管癌是一例外，表現(xiàn)為P53的過(guò)度表達(dá)。38，39結(jié)果，小樣本的ICC患者（n=25）的微點(diǎn)陣分析證明：與正常膽管上皮相比，ICC患者的52號(hào)基因?yàn)檎{(diào)節(jié)，而421號(hào)基因?yàn)樨?fù)調(diào)節(jié)。該研究同時(shí)證實(shí)30號(hào)基因與淋巴侵犯有關(guān)。40為了進(jìn)一步證實(shí)ICC的病因和危險(xiǎn)因素的相關(guān)分子機(jī)制，需要有大樣本的關(guān)于分子機(jī)制的研究。診斷在大部分臨床醫(yī)生看來(lái)，膽管癌的特征性表現(xiàn)為黃疸，但是這只是進(jìn)展期ECC的表現(xiàn)。而ICC作為膽管癌的一個(gè)亞型，即使進(jìn)展期，通常沒(méi)有癥狀。臨床診斷多是通過(guò)影像學(xué)檢查或肝酶的異常而意外地得到的。ICC的癥狀有腹痛和非特異性癥狀，如虛弱，乏力，體重減輕等。41-45162例病例研究提示，最常見的三大癥狀分別是：腹痛（85%），貧血（81.5%）體重減輕（77.8%）。42黃疸的發(fā)生率為0%-28%，因此，ICC被認(rèn)為是“無(wú)黃疸肝內(nèi)腫瘤”。42-44，46現(xiàn)有文獻(xiàn)提到的診斷膽管癌的各種影像學(xué)方法包括：超聲，CT掃描，MRI,MRI膽管顯影，CT膽管顯影，ERCP和內(nèi)鏡超聲。28如前所述，ICC很少出現(xiàn)黃疸，大部分患者都是通過(guò)超聲，CT掃描或MRI診斷的。41，46ICC患者肝外膽道很少受累，所以不提倡使用復(fù)雜的檢查如ERCP，MRI膽管顯影，CT膽管顯影來(lái)評(píng)價(jià)膽道系統(tǒng)，除非是中央性腫塊壓迫膽管。ICC診斷沒(méi)有特異性的血液學(xué)檢查。目前有用肝功能檢查，血清腫瘤標(biāo)記物如CA19-9，CEA,AFP來(lái)輔助診斷。有研究提示ICC患者的轉(zhuǎn)氨酶，堿性磷酸酶和膽汁酸均低于ECC患者。43腫瘤標(biāo)記物中，CA19-9的應(yīng)用最多。CA19-9升高并不是膽管癌的特異病征，因?yàn)樵谀懝苎?，酒精性肝病和其他惡性腫瘤（如胰腺，腸道和胃）也有CA19-9升高。47在膽管癌中，CA19-9的敏感性胃89%,特異性為86%，但是合并有原發(fā)性壞死性膽管炎者其敏感性為53%。48，49CA19-9升高極度升高可能提示腫瘤無(wú)法切除。50Paik等44復(fù)習(xí)了97例ICC病例，CA19-9升高占28.9%,而CEA升高僅占3.1%。肝臟腫塊的鑒別診斷包括原發(fā)性肝癌（如肝細(xì)胞癌和ICC）和轉(zhuǎn)移性肝癌（尤其是結(jié)直腸來(lái)源者）。如果病史和腫瘤標(biāo)記物無(wú)法鑒別，則可以采用結(jié)腸鏡，食管胃十二指腸鏡，胸部CT掃描，PET掃描等來(lái)排除肝外原發(fā)性腺癌。經(jīng)皮肝穿刺可用于明確診斷，但仍然很難與具有膽管細(xì)胞特征的轉(zhuǎn)移性腺癌和肝細(xì)胞癌鑒別。經(jīng)皮肝穿刺檢查是有創(chuàng)性檢查，有出血，氣胸，腫瘤種植等危險(xiǎn)。雖然沒(méi)有ICC穿刺種植播散的相關(guān)研究，但現(xiàn)有研究報(bào)道肝細(xì)胞癌經(jīng)皮穿刺有1%-5%出現(xiàn)腫瘤種植。51-55如果影像學(xué)檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查和經(jīng)皮穿刺檢查均不能確診，有時(shí)需要開腹明確診斷。分期如前所述，膽管癌的分類一直以來(lái)是一個(gè)不斷發(fā)展，有時(shí)甚至是令人困惑的問(wèn)題?，F(xiàn)在，盡管ECC使用完全獨(dú)立的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)56， AJCC將ICC歸為原發(fā)性肝癌相同的分期標(biāo)準(zhǔn)（表1）。膽管癌是唯一具有完全不同亞型分期系統(tǒng)的惡性腫瘤。2000年，Okabayashi41等建議腫塊型ICC使用一種新的分級(jí)系統(tǒng)。他們認(rèn)為這種分級(jí)系統(tǒng)使用更為方便，并且能夠預(yù)測(cè)手術(shù)切除后生存率的差異。這一分級(jí)系統(tǒng)（表2）與AJCC的分級(jí)相似，但是第三期只有兩個(gè)亞分期，而不是三個(gè)。目前國(guó)際癌癥機(jī)構(gòu)，國(guó)際癌癥注冊(cè)協(xié)會(huì)，癌癥委員會(huì)以及AJCC都在使用AJCC分期系統(tǒng)。美國(guó)肝膽胰協(xié)會(huì)聯(lián)合其它組織試圖重新建立分級(jí)系統(tǒng)，并希望把膽管細(xì)胞癌從肝細(xì)胞癌中分離出去。肝臟AJCC分期系統(tǒng)（包括肝內(nèi)膽管）類別 定義 原發(fā)灶（T）TX 未找到原發(fā)灶T0 原發(fā)灶不明顯T1 實(shí)體瘤無(wú)血管侵犯T2 實(shí)體瘤有血管侵犯或多發(fā)瘤，每個(gè)腫瘤直徑小于5cmT3 直徑大于5cm的多發(fā)瘤或腫瘤侵犯門靜脈或肝靜脈主干T4 腫瘤侵犯膽囊意外的臨近器官或臟層腹膜穿孔區(qū)域淋巴結(jié)（N）NX 無(wú)法評(píng)價(jià)區(qū)域淋巴結(jié)N0 無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）MX 無(wú)法評(píng)價(jià)有無(wú)轉(zhuǎn)移M0 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期Ⅰ T1N0M0Ⅱ T2N0M0ⅢA T3N0M0ⅢB T4N0M0ⅢC 任何TN1M0Ⅳ 任何T任何NM1Okabayashi推薦的腫塊型ICC分期系統(tǒng)，2000分期 定義Ⅰ 實(shí)體瘤無(wú)血管侵犯Ⅱ 實(shí)體瘤有血管侵犯ⅢA 多發(fā)腫瘤有或無(wú)血管侵犯ⅢB 任何腫瘤有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Ⅳ 任何腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移治療與預(yù)后世界衛(wèi)生組織進(jìn)行的多次研究的資料顯示，全球ICC死亡率一直在上升。13，28US-SEER早期的研究也表明了這一傾向。57來(lái)自這一資料的最近的研究表明，和過(guò)去二十年相比，最近十年（1992—2003）的生存率有所改善。但是盡管影像學(xué)、診斷、及外科技術(shù)有所進(jìn)步，這一疾病5年生存率整體上只有19.7%，中位生存期為22個(gè)月。58現(xiàn)在肝段切除術(shù)是唯一可以治愈膽管細(xì)胞癌的治療方法，但是由于大多數(shù)病人處于進(jìn)展期，切除率存在較大差異（18%—70%）。在一些手術(shù)成功的病例報(bào)道中，一年生存率為35%—86%，三年生存率為20%—51.8%，五年生存率為20.5%—40%。五年無(wú)病生存率也各不相同，在2%—41%之間。膽管細(xì)胞癌切除術(shù)后中位生存時(shí)間為12到37.4個(gè)月。41-46，59-67以上數(shù)據(jù)在表3中列出。其中有幾項(xiàng)研究報(bào)道圍手術(shù)期死亡率為2%—5%。41，42，45由于大多數(shù)膽管癌病例數(shù)量有限，所以很少有關(guān)于手術(shù)切除和分期預(yù)后與非手術(shù)治療比較的研究。根據(jù)現(xiàn)有研究，ICC患者只要存在手術(shù)切除的可能，都應(yīng)該建議外科治療，而不管分期如何。DeOliveira43等強(qiáng)調(diào)實(shí)行完整切除術(shù)的重要性，他們對(duì)44例ICC患者實(shí)行完整切除手術(shù)，五年生存率為63%，中位生存時(shí)間為80個(gè)月。Nakeeb等46也證實(shí)手術(shù)切除是有利的。實(shí)行手術(shù)的病人五年生存率是44%，中位生存時(shí)間是22個(gè)月，而未實(shí)行手術(shù)者五年生存率和中位生存時(shí)間分別為23%和7個(gè)月。Okabayashi等41利用他們的分級(jí)系統(tǒng)，報(bào)道了不同分級(jí)患者的3年生存率：Ⅰ，74%；Ⅱ，48%；ⅢA,18%；ⅢB，7%；中位生存時(shí)間：Ⅱ，26.2個(gè)月；ⅢA，16.8個(gè)月；ⅢB，11.2個(gè)月。有兩項(xiàng)以上研究指示預(yù)后較差的因素包括：淋巴結(jié)陽(yáng)性，腫瘤切除邊緣陽(yáng)性，多發(fā)結(jié)節(jié)，血管侵犯以及巨大腫瘤。而僅在一項(xiàng)研究中指出的預(yù)后較差的因素包括：毛細(xì)血管侵犯，腫瘤組織類型，腫瘤擴(kuò)散類型，T分級(jí)過(guò)高，兩葉病變，mucobilia，左側(cè)侵犯，以及CA 19-9過(guò)高。42，44，45，61-65陳與其同事42也報(bào)道了具有肝內(nèi)膽管結(jié)石的病人具有較高的手術(shù)切除率，乳頭狀癌發(fā)病率和術(shù)后并發(fā)癥，但是生存率和沒(méi)有肝內(nèi)膽管結(jié)石的病人相比并沒(méi)有差別。這些影響預(yù)后的因素在表4中列出。一項(xiàng)33例病例研究中，12.4個(gè)月的復(fù)發(fā)率為61%，肝臟是最常見的復(fù)發(fā)部位，其次為肺，淋巴結(jié)和骨骼。65，66有兩項(xiàng)研究將膽管細(xì)胞癌劃分成兩個(gè)亞型，并比較了這兩個(gè)亞型預(yù)后。Shimada65等將膽管細(xì)胞癌劃分成腫塊型和腫塊周圍導(dǎo)管浸潤(rùn)型，后者除有明確的腫塊外，還有門靜脈蒂和膽管浸潤(rùn)。腫塊周圍導(dǎo)管浸潤(rùn)型更容易出現(xiàn)黃疸、膽管侵犯，門靜脈侵犯、淋巴結(jié)侵犯以及手術(shù)切緣瘤細(xì)胞陽(yáng)性。在該項(xiàng)研究的74個(gè)病人中，腫塊型ICC與腫塊周圍導(dǎo)管浸潤(rùn)型ICC相比，局部復(fù)發(fā)率要低（76.1%比92.9%），中位生存時(shí)間也明顯要好（32個(gè)月比22個(gè)月）。Aishima等68將87例ICC患者分為門脈型和周圍型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)門脈型ICC更容易發(fā)生周圍神經(jīng)侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝外復(fù)發(fā)；而周圍型ICC預(yù)后明顯較好。周圍型ICC的一年，三年和五年生存率分別為88%，72%和60%；而門脈型ICC分別為66%，41%和36%。肝移植治療ICC的研究有兩項(xiàng)。Pichlmayr等67報(bào)道了50例患者，其中32例施行切除手術(shù)，中位生存期為12.8個(gè)月；另18例施行肝移植，中位生存期為5個(gè)月。在另一項(xiàng)研究中。Casavilla等64實(shí)施了34例肝切除術(shù)及20例肝移植術(shù)，發(fā)現(xiàn)多發(fā)腫瘤、肝兩葉病變、TNM分級(jí)過(guò)高等因素預(yù)后不良。如果沒(méi)有這些因素，1年，3年，5年生存率分別為74%、64%、62%。目前，肝內(nèi)外膽管癌的肝移植治療僅僅用于臨床試驗(yàn)，并且需要多學(xué)科綜合治療。ICC全身化學(xué)效果較差。術(shù)后輔助治療并沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并且臨床試驗(yàn)結(jié)果不推薦使用。28，69Glimelius70對(duì)90名胰腺癌或膽管癌的患者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)證明：與最好的支持治療相比，對(duì)進(jìn)展期患者化療可以提高生存率及生活質(zhì)量。但是接受持續(xù)5-FU和甲酰四氫葉酸（用或不用依托泊苷取決于身體狀況）治療的一組中位生存期僅為6個(gè)月。 在化療藥中，研究最多的是5-FU單藥或聯(lián)合其他藥物使用，有效率在0％～40％不等。5-FU聯(lián)合順鉑、鹽酸表柔比星效果最好，中位生存期為11個(gè)月。然而，另一項(xiàng)使用同樣聯(lián)合用藥的要就顯示，有效率僅10%，中位生存期僅5個(gè)月。吉西他濱對(duì)膽管癌治療有效率為８％～６０％，中位生存期為６.３～１６個(gè)月。與單藥治療相比，吉西他濱聯(lián)合順鉑及奧沙利鉑并不能提高有效率。單獨(dú)或者聯(lián)合用藥無(wú)效或有效率很低的化療藥有：紫杉醇、多西紫杉醇、依立替康和卡培他濱。由于病例數(shù)較少（最多的一組試驗(yàn)僅42人），且包括多種腫瘤（ICC、ECC膽囊癌及胰腺癌），所以很難做出明確的結(jié)論。69我們需要更多的有關(guān)ICC研究，尤其是對(duì)照試驗(yàn)，集中于吉西他濱以及吉西他濱與，5—FU、順鉑、鹽酸表柔比星聯(lián)合用藥。 經(jīng)動(dòng)脈的化療栓塞的應(yīng)用于ICC的幾個(gè)小樣本的非對(duì)照試驗(yàn)顯示，中位生存期為12到26個(gè)月。71-76這些試驗(yàn)總結(jié)在表格5中。還沒(méi)有證據(jù)證明放療對(duì)ICC有效。一項(xiàng)50例肝門周圍膽管癌的前瞻性研究顯示，輔助放療不影響生存期和生活質(zhì)量。77要將化療或放療應(yīng)用于ICC病人，需要更進(jìn)一步的研究。研究展望總之，對(duì)于臨床內(nèi)外科醫(yī)生，ICC做為惡性腫瘤越來(lái)越受到重視。幾十年來(lái)，ICC的發(fā)病率持續(xù)穩(wěn)定上升。近來(lái)認(rèn)識(shí)的的危險(xiǎn)因素，如病毒性肝炎，慢性肝病和脂肪肝，可能對(duì)ICC的發(fā)病起到一定作用。過(guò)去的十年里，由于丙肝流行引起的HCC發(fā)病率不斷上升。由病毒性肝炎和代謝相關(guān)性肝病一起的ICC可能會(huì)發(fā)生同樣的現(xiàn)象。78對(duì)于初診護(hù)理醫(yī)師和消化科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，對(duì)該病準(zhǔn)確的診斷和評(píng)估顯得尤為重要，因?yàn)檫@會(huì)影響到外科醫(yī)生的處理。雖然篩查的價(jià)值有待證實(shí)，但胃腸病醫(yī)生和肝病醫(yī)生經(jīng)常篩查病毒性肝炎患者中的HCC。在篩查中一旦發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，就應(yīng)該考慮ICC和HCC等鑒別診斷。19，80腫瘤標(biāo)記物（尤其是CA19-9）和經(jīng)皮肝穿刺可能有利于兩者的鑒別診斷。但是有些患者需手術(shù)探查來(lái)明確診斷。ICC還需與ECC和肝臟轉(zhuǎn)移癌鑒別，因?yàn)樗鼈兊闹委熋黠@不同。一旦做出ICC診斷，需要評(píng)價(jià)有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，并決定能否手術(shù)。如果沒(méi)有轉(zhuǎn)移，適合于外科治療的ICC患者應(yīng)該盡快施行手術(shù)，并確保有足夠的切緣。同樣還要考慮淋巴結(jié)清掃。將來(lái)，標(biāo)準(zhǔn)的定義，分類，以及ICC專門的分期系統(tǒng)將使我們?cè)u(píng)價(jià)治療更為方便。2011年05月07日21334
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易濱主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 器官移植科 一、 什么是膽道系統(tǒng)惡性腫瘤？顧名思義，是指發(fā)生在膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，包括上皮來(lái)源的癌和間皮來(lái)源的肉瘤。而膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤絕大部分起源于上皮組織，所以癌最常見，比如：膽囊癌、膽管癌。我們通常所說(shuō)的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤多指原發(fā)于膽道系統(tǒng)的腫瘤，廣義的概念還包括原發(fā)于其它臟器、轉(zhuǎn)移到膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤疾病，比如：胃癌術(shù)后的肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移致阻塞性黃疸、原發(fā)性肝癌的膽管癌栓。那么膽道系統(tǒng)又在哪里呢？膽道系統(tǒng)包括膽囊和膽道，后者又包括毛細(xì)膽管、肝內(nèi)膽管和肝外膽管。通常以左右肝管匯合部以上、以下來(lái)區(qū)分肝內(nèi)、外膽管。發(fā)生在這些部位的惡性腫瘤，就是我們經(jīng)?？梢月犝f(shuō)的：膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽總管壺腹癌等。在肝內(nèi)膽管癌中，起源于更小的肝內(nèi)膽管上皮的癌也被稱作膽管細(xì)胞癌，屬于原發(fā)性肝癌的一種。根據(jù)AJCC第7版(2009)的劃分，肝外膽管癌一般又可分為圍肝門膽管癌（又稱肝門膽管癌、近側(cè)膽管癌、上段膽管癌）和遠(yuǎn)側(cè)膽管癌（又稱下段膽管癌），二者大致以膽囊管匯合部為界，圍肝門膽管癌實(shí)際上是指累及上1/3肝外膽管、并常累及肝管匯合部、左右肝管的膽管癌。二、 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤為何可怕？膽道系統(tǒng)惡性腫瘤不僅表現(xiàn)為細(xì)胞失去控制的異常增殖、腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)、在膽道系統(tǒng)形成實(shí)質(zhì)性占位，累及膽管的肝管匯合部以下時(shí)出現(xiàn)特征性的阻塞性黃疸，嚴(yán)重?fù)p害肝功能，又可繼發(fā)膽道感染，加重其它臟器的損害。而且還表現(xiàn)為對(duì)臨近正常組織（肝臟、門靜脈、肝動(dòng)脈等）的侵犯，以及多經(jīng)淋巴途徑形成肝門、后腹膜區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，晚期形成腹腔廣泛的種植轉(zhuǎn)移，肝臟及遠(yuǎn)處的血路轉(zhuǎn)移。這些往往是膽道惡性腫瘤致死的原因。盡管惡性腫瘤在我國(guó)的各種死因中已排名第二，值得慶幸的是，膽道系統(tǒng)惡性腫瘤在惡性腫瘤的發(fā)病率和調(diào)整死亡率排名中尚在前15名以外。根據(jù)我國(guó)90~92年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，膽道惡性腫瘤的調(diào)整死亡率遠(yuǎn)低于它的“近親”—肝癌，以及位于前五位的胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、結(jié)直腸與肛門癌，其主要原因是發(fā)病率較低，但其發(fā)病率有逐步增多的趨勢(shì)。膽囊癌和膽管癌的相對(duì)發(fā)病率，在西方國(guó)家膽囊癌高于膽管癌，在我國(guó)則存在較大的地區(qū)差異。膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的預(yù)后并不理想，下段膽管癌的預(yù)后相對(duì)較好，肝門膽管癌的預(yù)后今年來(lái)經(jīng)過(guò)努力有所提高，肝內(nèi)膽管癌、膽囊癌的預(yù)后并不比肝癌好，尤其是臭名昭著的膽囊癌，手術(shù)切除后5年生存率仍維持2~4%的低水平。三、 怎樣預(yù)防膽道系統(tǒng)惡性腫瘤？ 有人要問(wèn)既然膽道系統(tǒng)惡性腫瘤這么可怕，能不能不得這個(gè)病呢？也就是問(wèn)能不能預(yù)防呢？人類惡性腫瘤的發(fā)生，80%以上是由于環(huán)境因素所致，根據(jù)流行病學(xué)、病因?qū)W的大量研究證實(shí)：大部分惡性腫瘤是可能避免和預(yù)防的，膽道系統(tǒng)惡性腫瘤毫不例外?，F(xiàn)以常見的膽囊癌、膽管癌為例說(shuō)明。膽囊癌發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增高，膽囊癌以女性多見，發(fā)病高峰年齡段在60~69歲。盡管其病因尚不完全清楚，但普遍認(rèn)為膽囊結(jié)石是膽囊癌的一個(gè)重要致病因素，50~80%的膽囊癌伴有結(jié)石，有學(xué)者報(bào)道膽囊結(jié)石患膽囊癌的機(jī)會(huì)是無(wú)結(jié)石膽囊的7倍，結(jié)石越大，患膽囊癌的危險(xiǎn)性越高。慢性膽囊炎合并膽囊壁鈣化（又稱“瓷膽囊”）是高危因素之一，其癌變率可達(dá)1.5~61%。膽囊腺瘤、膽囊腺肌病被認(rèn)為是膽囊癌的癌前病變。胰膽管合流異常有很高的比率合并膽囊癌變。經(jīng)常接觸化學(xué)物質(zhì)的橡膠工人和汽車工人的膽囊癌發(fā)病率較高。膽管癌的發(fā)病男性略多于女性，發(fā)病高峰年齡段在50~59歲。膽管癌的病因亦不明確，但膽管癌，特別是肝內(nèi)膽管癌與原發(fā)性膽管結(jié)石及肝膽管結(jié)石之間關(guān)系密切，肝膽管結(jié)石高發(fā)地區(qū)，肝膽管癌發(fā)病率也高。膽管的囊性疾病常發(fā)生癌變，先天性膽管囊腫的癌變率可達(dá)3~16.7%。原發(fā)性硬化性膽管炎發(fā)生膽管癌的機(jī)會(huì)高于一般人群。在我國(guó)南方，在肝管系統(tǒng)內(nèi)寄生的華枝睪吸蟲的感染被認(rèn)為與膽管癌的發(fā)生有關(guān)。潰瘍性結(jié)腸炎患者膽道惡性腫瘤的發(fā)病率是一般人群的10倍。那么預(yù)防膽道系統(tǒng)腫瘤應(yīng)該怎樣做呢？這就是預(yù)防對(duì)策的問(wèn)題，當(dāng)然我們這里談?wù)摰闹饕遣∫蝾A(yù)防，也就是I級(jí)預(yù)防，即消除或減少可能導(dǎo)致膽道惡性腫瘤的因素，降低發(fā)病率。我們對(duì)膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素已經(jīng)做了介紹，籠統(tǒng)地說(shuō)這些因素來(lái)源于環(huán)境、生活習(xí)慣、飲食、感染、先天性疾病等方面，目前尚無(wú)有關(guān)飲食習(xí)慣、食物種類、食物成分與膽道系統(tǒng)惡性腫瘤明顯相關(guān)的結(jié)論，通過(guò)改善環(huán)境、改變不良的生活習(xí)慣、科學(xué)飲食、積極預(yù)防、治療與膽道惡性腫瘤有關(guān)系的膽道系統(tǒng)良性疾病（例如：膽囊炎、膽管炎、膽石癥、先天性膽管囊腫、膽道寄生蟲等），就能減少甚至避免膽道惡性腫瘤的發(fā)生。四、 如何診斷膽道系統(tǒng)惡性腫瘤？首先，診斷的目的在于明確有無(wú)惡性腫瘤，了解其部位、范圍和程度，以便擬定治療方案并估計(jì)其預(yù)后。眾所周知，能否早期診斷直接影響著患者的治療效果和預(yù)后，所以無(wú)論對(duì)于患者還是醫(yī)生，早期診斷都至關(guān)重要?？偟目磥?lái)，有明顯癥狀（如腹痛、上腹部腫塊、黃疸等）的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤診斷并不困難，而困難的是早期診斷和無(wú)明顯癥狀的患者的診斷，因?yàn)槿狈硐氲奶禺愋缘脑缙谠\斷方法。在膽道系統(tǒng)惡性腫瘤中，由于膽囊癌的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其早期征象又常被膽囊結(jié)石及其并發(fā)癥所掩蓋，故膽囊癌術(shù)前最難診斷。膽管癌中肝內(nèi)膽管癌的診斷與膽囊癌類似，尤其是繼發(fā)于肝內(nèi)膽管結(jié)石的肝內(nèi)膽管癌屬于遲發(fā)性病理改變，早期征象也常被肝內(nèi)膽管結(jié)石的表現(xiàn)所掩蓋。二者早期診斷都很困難。隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，膽管癌中的肝門膽管癌、下段膽管癌的診斷已比較容易。肝門膽管癌可合并膽石癥，或早期累及一側(cè)肝膽管并不表現(xiàn)出黃疸，給早期診斷帶來(lái)困難。下段膽管癌早期即可出現(xiàn)黃疸，有利于早期明確診斷。結(jié)和病史、體征、腫瘤標(biāo)記物和影像學(xué)檢查等的綜合診斷是當(dāng)前早期診斷膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的有效方法。膽道系統(tǒng)惡性腫瘤沒(méi)有高特異性的腫瘤標(biāo)記物，CA19-9（糖鏈抗原）、CEA（癌胚抗原）和AFP（甲胎蛋白）指標(biāo)的異?？勺鳛閰⒖?，尤其是前者。膽道系統(tǒng)疾病的影像學(xué)檢查方法種類繁多，有效地選擇、應(yīng)用影像學(xué)檢查的方法，并對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行正確判斷才能更好地早期診斷。B超以其簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)和可重復(fù)性已成為診斷膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的首選的一線檢查方法。CT（計(jì)算機(jī)體層攝影）掃描和MRI（磁共振成像）能夠比較清晰地顯示膽道系統(tǒng)的占位性病變、膽管的擴(kuò)張，并可進(jìn)行血管增強(qiáng)造影，進(jìn)一步了解腫瘤侵潤(rùn)和擴(kuò)散的程度。PTC（經(jīng)皮肝穿刺膽道造影）、ERCP（經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影）可以清晰地顯示肝內(nèi)外膽管的影像，有利于肝外膽管癌的診斷，但作為有創(chuàng)性檢查，有膽道感染、出血、膽漏等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。MRCP（磁共振膽胰管成像）雖然成像質(zhì)量不如PTC、ERCP清晰，但因其無(wú)創(chuàng)傷、可顯示膽道系統(tǒng)全貌及周圍組織結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)，在診斷膽管癌時(shí)正逐步受到青睞。隨著螺旋CT的應(yīng)用，CT膽道三維成像、CT膽道多平面重組、CT膽道仿真內(nèi)鏡成像技術(shù)為早期診斷提供了更豐富的依據(jù)。高分辨率CT、超高速多排螺旋CT的應(yīng)用，使診斷腫瘤早期3～5mm的微小病變、細(xì)小血管的顯像成為了可能。超聲內(nèi)鏡對(duì)于診斷下段膽管癌具有一定的優(yōu)勢(shì)。PET（正電子發(fā)射斷層掃描）、MRSI(磁共振波譜成像技術(shù))能從先于腫瘤器質(zhì)性改變的功能代謝變化水平反映早期腫瘤的存在。而分子病理學(xué)研究的進(jìn)展，分子診斷技術(shù)的應(yīng)用從分子水平使腫瘤的基因變化首先反映出來(lái)。五、 怎么治療膽道系統(tǒng)惡性腫瘤？隨著醫(yī)學(xué)模式由生物醫(yī)學(xué)模式向生物—社會(huì)—心理醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變、臨床腫瘤學(xué)的迅猛發(fā)展，惡性腫瘤采用多學(xué)科綜合治療的理念已成為共識(shí)，膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的治療需要根據(jù)病人的身心狀況、腫瘤的具體部位、病理類型、侵犯范圍和發(fā)展趨向，結(jié)合細(xì)胞分子生物學(xué)的改變，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的多學(xué)科各種有效治療手段，以適當(dāng)?shù)馁M(fèi)用取得最好的治療效果，同時(shí)最大限度地改善患者的生活質(zhì)量。對(duì)于膽道系統(tǒng)惡性腫瘤而言，目前仍以手術(shù)治療為主，并結(jié)合放療、化療、介入治療、生物治療和中醫(yī)藥等方法，制定多學(xué)科綜合治療方案要注重把握局部與全身并重、分期治療、個(gè)體化治療、生存率與生活質(zhì)量并重、成本與效果并重和中西醫(yī)并重的原則。膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的外科治療原則是：1.術(shù)前盡可能明確診斷。2.依據(jù)腫瘤的部位、生物學(xué)特性、臨床分期和患者的身心情況制定合理的治療方案，選擇合理的手術(shù)方式，保證足夠的切除范圍，力爭(zhēng)手術(shù)治愈。3.充分術(shù)前準(zhǔn)備，包括必要的膽道引流和門靜脈栓塞技術(shù)。4.術(shù)中嚴(yán)格應(yīng)用無(wú)瘤技術(shù)，盡量避免醫(yī)源性腫瘤播散。選擇手術(shù)方式時(shí)，對(duì)腫瘤局限于原發(fā)部位和臨近區(qū)域淋巴結(jié)或腫瘤雖已侵犯臨近臟器，但尚能與原發(fā)灶整塊切除者，皆應(yīng)施行治愈性手術(shù)，包括根治術(shù)、擴(kuò)大根治術(shù)。如：膽囊癌根治術(shù)、膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)、肝門膽管癌根治術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)等。需要注意的是，鑒于擴(kuò)大根治術(shù)的并發(fā)癥率、手術(shù)死亡率較高，故只適用于一般情況良好、術(shù)前準(zhǔn)備充分的患者。對(duì)于已不能治愈性切除的患者，可采用保守治療的手段。治療主要集中在兩個(gè)方面：一個(gè)是膽道引流，如果有梗阻性黃疸，需要行阻塞以上膽管的引流術(shù)（內(nèi)引流和/或外引流）、PTCD（經(jīng)皮肝穿刺膽道引流）和ERCP（經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影）放置塑料引流管或金屬支架。另一個(gè)方面是抗腫瘤綜合治療，包括放化療、中醫(yī)中藥、免疫治療等。2011年01月08日7517
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