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陳勇主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 肝膽外科 膽道腫瘤（BTC）多發(fā)于肝內、肝門周和膽道遠端上皮細胞，主要包括膽囊癌(GBC) 和膽管癌(CCA)。是一種惡性程度高、預后較差的腫瘤，因為缺乏很好的檢查手段，多數患者因為發(fā)生黃疸而就醫(yī)。60%~70%的BTC確診時常伴有局部侵犯或遠處轉移而失去手術根治機會，總的中位生存時間（mOS）在12個月以內。以吉西他濱聯合鉑類的化療方案被推薦為治療晚期膽管癌的一線方案，客觀反應率（ORR）為15~26%，且常發(fā)生耐藥。少數可用的化療方案效果不盡人意，處于“無藥可用”的邊緣。目前，臨床上缺乏其他有效的治療藥物和方案?？上驳氖请S著精準治療的發(fā)展，靶向和免疫治療已經開始在膽管癌領域療嶄露頭角，簡要介紹如下：(1) 目前膽管癌診治面臨的挑戰(zhàn)有哪些？第一，膽管癌的異質性很強，肝內膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌都具有不同的臨床表現。目前沒有很好的早期檢測和診斷方法，大部分患者確診時已無法手術切除，而手術切除正是目前唯一能夠治愈膽管癌的重要手段。第二，盡管部分患者能夠實施手術切除，但是膽管癌的復發(fā)率非常高，肝內膽管的復發(fā)率甚至可以高達80%，當前的輔助化療有一定的效果，但仍不能令人滿意。第三，對晚期復發(fā)不能切除的膽管癌，大部分患者對現行的標準化療方案受益不足。(2) 未來最有希望成為潛在治療靶點的有哪些？分子水平的基因突變是近年膽管癌中最有意義的發(fā)現，雖然這一類腫瘤都稱為膽管系統(tǒng)腫瘤，但我們認識到膽管癌在分子水平上就已存在很大的異質性?，F在膽管癌患者中的主要幾類基因突變類型有KRAS突變、BRAF突變等。目前認為所有的相關突變中最主要的兩個是IDH突變和FGFR2融合。因為針對這兩個基因突變，現在已有相關藥物進入到臨床研究。IDH1抑制劑Ⅲ期臨床試驗證明其對患者存在明確的疾病控制作用，FGFR抑制劑能夠明顯提高腫瘤緩解率，幾個重要的臨床試驗正在探索上述藥物是否可以延長患者生存期。因此，在膽管癌最重要的發(fā)現就是對患者基因突變的檢測，從而有目標地選測藥物幫助患者；尤其是IDH1抑制劑和FGFR抑制劑的發(fā)現，將很快會進入臨床應用，進一步改善患者生存。（3）靶向治療或免疫治療在膽管癌中的應用前景如何?靶向治療和免疫治療（PD-1抗體）是當今腫瘤治療發(fā)展最重要的兩個支柱，并取得了巨大的成就。在整個膽管癌患者群體中，有5%左右的患者為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型，該亞型患者對PD-1抗體的效果非常好。所以對膽管癌患者，確定是否為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型非常重要。然而大部分患者并非此類型，因此，單用PD-1抗體的效果并不理想，并且PD-L1檢測也不能確定此類患者是否對PD-1抗體有效，這是一個巨大的挑戰(zhàn)。目前傾向于聯合治療（化療，PD-1抗體，靶向藥物相互聯用），雙劍齊揮，打開膽道腫瘤患者長生存大門，相關臨床研究進展如下：(1) PD-1單抗(O藥)聯合化療一線治療膽道腫癌，mOS 15.4個月,DCR 97%Lancet子刊報道了PD-1單抗opdivo（O藥）單藥治療BTCs和O藥聯合吉西他濱和順鉑一線治療BTCs的療效該研究是在日本四個癌癥中心進行的多中心、開放、非隨機的I期試驗，共納入60例無法切除或復發(fā)的膽道癌患者，評估了兩個隊列：1 對吉西他濱耐藥或不耐受的患者行O藥單藥治療（n=30）。2 既往未接受過化療的不可切除或復發(fā)性膽道癌患者行O藥聯合吉西他濱和順鉑治療（n=30）。結果發(fā)現，O藥聯合化療一線治療膽管癌：中位OS：O藥聯合化療組 的中位OS為154個月（圖D）。中位PFS：通過獨立中心評估，中位PFS為42個月（圖E），由研究者評估為7.9個月（圖F）。中位ORR：通過中心評估ORR為37%，通過研究者評估ORR為40%，DCR高達97%（研究者評估）。(2) PD-1單抗(卡瑞利珠)聯合化療一線治療膽管癌：DCR高達90.6%卡瑞利珠單抗（3 mg/kg，靜滴），聯合經典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或GEMOX方案（吉他西濱+奧沙利鉑）一線治療32例膽管癌患者研究結果：中位治療時間為2.9個月，中位ORR為9.4%，而DCR高達90.6%。中位TTR為1.9個月，mDoR為5.3個月。耐受性良好。卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4或GEMOX化療可能成為晚期BTC有前景的治療方案（3）Pemigatinib：二線治療FGFR2融合/重排的膽管癌患者，DCR為82%Pemigatinib二線治療晚期膽管癌患者的FIGHT202研究更新數據顯示，該研究共納入146例經過≥1線治療的晚期膽管癌患者，分為3個隊列：A是FGFR2融合/重排（n=107），B是其他FGFR突變（n=20），C是非FGFR突變（n=18），1名患者未定。所有患者均接受Pemigatinib治療（13.5mg qd 用2周歇1周）。結果顯示，A組ORR為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8%，DCR為82%。B組和C組的ORR為0%。相比其他兩個隊列，隊列A的患者對藥物有效響應的比例大很多，有效時間也長得多。A組的DOR中位數為7.5個月， PFS和OS中位數分別為6.9和21.1個月。相比其他兩個隊列，生存期得到大幅度延長，意味著的患者用Pemigatinib治療效果非常不錯。（4）Infigratinib：針對FGFR2融合/易位的患者，DCR為83.6%Infigratinib（BGJ398）是一種口服給藥的選擇性FGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）。研究納入71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%為女性患者，38%為男性患者?；颊呙咳湛诜?25mg的infigratinib，口服21天，28天為一周期?？傮w患者人群中，18例（25.4%）的患者部分緩解PR，41例（57.7%）的患者疾病穩(wěn)定SD。確認的ORR（客觀緩解率）為26.9%，DCR（疾病控制率）為83.6%，中位DoR（緩解持續(xù)時間）為5.4個月，中位PFS（無進展生存期）為6.8個月，中位OS（總生存期）為12.5個月。（5）BLU-554：針對FGFR4作用靶點，DCR為68%BLU-554作用靶點是FGFR4（與FGF19配對），是一種FGFR4的強效、選擇性小分子抑制劑。I期研究共納入了77例患者按照RECISIST1.1（研究者評定的療效）接受療效評估。在38例FGF19免疫組化陽性（IHC+）患者中，確認的ORR為16%，包括1例CR，DCR為68%。18例（49%）患者腫瘤負荷減小。38例FGF19 IHC+患者的最大腫瘤減小（根據靶病灶縮減衡量）。（6） TAS-120：針對FGFR靶向耐藥的患者TAS-120為高選擇性不可逆的泛FGFR抑制劑。在1期試驗中，該藥治療28例FGFR2融合膽管癌患者的ORR為25%，DCR達到79%。其中4例患者對infigratinib或者其他FGFR2 抑制劑耐藥，接受TAS-102治療后，2例患者產生了部分反應，另外2例患者病情穩(wěn)定，持續(xù)了5到17個月?；诖?，FDA授予TAS-120孤兒藥稱號。目前該藥正進行膽管癌及子宮內膜癌的劑量擴增試驗。（7）Bortezomib：逆轉PTEN失活突變2020年9月23日，美國《科學》雜志子刊《Science Translational Medicine》發(fā)表了王紅陽院士課題組文章，近40%的膽管細胞癌存在重要的抑癌基因PTEN的缺失，該突變使蛋白酶體活性明顯升高，直接影響腫瘤細胞的惡性行為。經系列篩選和臨床研究發(fā)現：應用多發(fā)性骨髓瘤治療藥物Bortezomib可顯著抑制這類膽管癌細胞的生長；有PTEN缺失突變的膽管癌病人經Bortezomib治療后肝臟原發(fā)腫瘤和肺轉移灶顯著減小，甚至消失，并伴隨腫瘤標志物CA19-9趨向正常。Bortezomib在臨床應用于多發(fā)性骨髓瘤的治療已超過10年，藥物安全性有保障；而近期國內多個廠家的Bortezomib制劑已上市，因此這種精準診療的策略可能為眾多膽管癌患者帶來針對性治療和延長生存的福音。2020年09月16日
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杭化蓮主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（南部） 肝膽外科 膽管癌是一種起源于膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，根據腫瘤的部位，膽管癌又分為肝內膽管癌(iCCA)和肝外膽管癌(eCCA)，后者又分為肝門部膽管癌(pCCA或Klatskin瘤)和遠端膽管癌(dCCA)，其中肝門部膽管癌發(fā)病率最高，而肝內膽管癌相對較低。膽管癌占全身腫瘤的1％以下，多發(fā)于70～80歲人群，男性發(fā)病率略高。其在歐洲、美國和澳大利亞發(fā)病率較低，而在肝吸蟲感染多發(fā)地區(qū)如泰國、中國和韓國發(fā)病率則明顯增高。從目前的國際趨勢來看，大多數西方國家在過去幾十年內，膽管癌發(fā)病率及死亡率整體升高，主要是肝內膽管癌發(fā)病率升高，而肝外膽管癌發(fā)病率則降低。亞洲膽管癌發(fā)病率整體保持穩(wěn)定。膽管癌的發(fā)生多與原發(fā)硬化性膽管炎、膽結石、肝吸蟲、膽管畸形等疾病有關，潰瘍性結腸炎、肝硬化患者也有一定幾率發(fā)生膽管癌。膽管癌惡性程度高，因此平時要注意對高危人群進行篩查并做好定期體檢，以早期發(fā)現早期治療。膽管癌發(fā)生的高危人群多為：(1)老年男性；(2)有膽石癥者；(3)有乙肝或丙肝病毒感染者；(4)膽道系統(tǒng)有先天畸形者；(5)肝膽系統(tǒng)慢性炎性病變及吸蟲病者；(6)接觸致癌物質者；(7)有潰瘍性結腸炎者。膽管癌早期大多數無癥狀，患者多在出現皮膚、鞏膜黃染時才就診，此時病情多進展至中晚期，大大影響了其治療效果及預后。因此，出現以下癥狀時，應考慮發(fā)生膽管癌的可能性并積極就診：1. 肝腫大、硬化。2. 黃疸（早期常見癥狀，中下段膽管癌黃疸出現較晚）。3. 腹痛伴腹脹、食欲減退、體重驟降等。4. 大小便顏色異常（小便呈深黃色甚至醬油色，大便呈土黃色或淺黃色，晚期膽管癌可因膽道出血而出現黑便）。當懷疑膽管癌時，應及時至醫(yī)院就診，做好相應的檢查。膽管癌常見的輔助檢查包括：腹部超聲、MRI及MRCP、ERCP等，腫瘤標記物、CT、PET等也有一定程度的輔助作用，經專家評估后，可考慮是否進行活組織檢查以明確其病理狀態(tài)。在診療過程中，膽管癌需要與肝細胞癌、肝轉移癌、胰頭癌、十二指腸乳頭癌、膽道良性腫瘤、膽道結石以及膽管炎性狹窄相鑒別，以免誤診。在診斷膽管癌時，應注意區(qū)分不同的亞型，根據其亞型選擇不同的治療方案。 1. 手術治療：目前，根治性手術加淋巴結清掃是目前唯一有可能的治愈方法，可切除的肝內膽管癌建議行手術切除。如果是下段膽管發(fā)生癌變，需要進行胰十二指腸切除手術治療，如果是中端發(fā)生癌變，則需要進行膽管局部切除，如果是肝門部位的膽管發(fā)生癌變，那么需要根據患者的具體病理特征制定相應的治療方案。腹腔鏡探查用于評估分期目前已基本摒棄。腹腔鏡手術治療肝門部膽管癌難度較大，暫時未被廣泛接受。 2. 肝移植：在有效的評估肝移植預后并排除禁忌癥后，肝內膽管癌及肝門部膽管癌能通過肝移植獲得較好的療效，而遠端膽管癌患者不建議行肝移植手術。 3. 放療：膽管癌對放射線不太敏感，放療主要作為外科切除手術的輔助治療方法。 4. 化療：可以改善膽管癌患者的癥狀，一定程度延長患者的存活期，但膽管癌對化療的敏感性較差。 5. 對癥治療：目前對于是否進行術前膽道引流減黃存在爭議，存在引流指證以及晚期姑息治療時可采用。 6. 免疫治療：現階段免疫治療證據尚不充分，應鼓勵患者積極參加臨床試驗 7. 分子靶向藥物：目前部分針對基因改變的分子靶向藥物尚處于研究試驗階段。研究最多的是針對上皮生長因子受體(EGFR)和血管內皮生長因子(VEGF)的靶向藥物，如EGFR靶向單克隆抗體西妥昔單抗以及針對VEGF的索拉非尼或西地尼布。目前并無證據支持臨床研究之外應用靶向治療。對于膽管癌晚期患者，因為切除手術已經失去治療意義，所以主要采用膽道引流手術，幫助病人控制膽道感染程度，最大限度改善患者的肝臟功能，減少并發(fā)癥延長患者的生命，緩解患者病痛癥狀。膽管癌的發(fā)生與日常飲食結構方式存在著一定的聯系，因此合理調節(jié)飲食是預防膽管癌的有效措施，健康飲食是患者治療和康復的前提。膽管癌患者應該多食用易消化、高蛋白食物，如水果蔬菜、豆制品、水產品等，避免食用辛辣刺激生冷、高脂高糖食物，養(yǎng)成良好的飲食習慣。此外，還要養(yǎng)成良好的生活習慣，還應該適當的增加體育鍛煉，例如慢跑、瑜伽、散步等，保持良好的心情。膽管癌患者一般需要根據疾病的不同階段安排隨訪。根治性術后的患者，兩年以內每3個月隨訪1次；2-5年期間6個月隨訪1次；5年后隨訪時間可以延長至1年1次。對術前CEA和（或）CA19-9升高的患者，若實驗室檢查發(fā)現二者或單一指標升高，可以隨時安排檢查。隨訪內容一般包括：臨床檢查、血液檢測（包括血常規(guī)、生化、腫瘤標志物）、胸腹盆腔CT，腹部MRI等。2020年07月04日3537
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葉伯根副主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 肝臟外科 一、術前資料：上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院肝臟外科葉伯根患者，71歲，男性，反復上腹部疼痛不適1月余，加重3天入院；患者近一月來反復出現上腹部疼痛不適，伴有腰背部放射痛，進食油膩食物時加重，無發(fā)熱及黃疸，飲食減少，就診當地醫(yī)院，行B超檢查提示胰頭實性占位，膽囊炎，膽汁淤積，遂轉入我院。入院檢查：肝功能提示總膽紅素、ALT和AST均在正常范圍；糖類抗原(CA19-9) 30.3ngml/；免疫球蛋白IgG4 11.6g/L(0.08-1.4)；MRCP提示肝門膽管局部狹窄伴肝內膽管輕度擴張，請結合常規(guī)CT或MRI增強檢查；膽囊炎伴小結石，膽囊底部腺肌癥，肝右后葉肝內膽管發(fā)自左肝管，請結合超聲檢查。上腹部CTA提示肝門區(qū)膽管壁局部明顯增厚伴強化、管腔狹窄，累及鄰近膽囊管，局部見結節(jié)狀軟組織密度影，上游肝內外膽管擴張，周圍腫大淋巴結：上述改變首先考慮膽道來源惡性腫瘤性病變，請結合臨床其他檢查。膽囊積液、膽囊小結石，膽囊底部腺肌癥；膽汁密度偏高。胰頭增大、形態(tài)欠規(guī)則，胰腺炎表現，腹腔散在少許積液；請結合臨床血尿淀粉酶指標。左腎稍低強化灶，缺血灶？脾臟增大伴下極多發(fā)缺血/梗死灶，脾門區(qū)小囊性灶，請隨訪。PET-CT提示1.肝門膽管走形區(qū)軟組織結節(jié)伴FDG代謝增高，腫瘤性病變需考慮，建議病理明確；肝內膽管輕度擴張。慢性膽囊炎伴膽囊積液；2.胰腺飽滿伴FDG代謝輕度增高，胰腺炎不除外。脾臟偏大伴梗塞灶形成；脾門處小囊性灶，建議隨訪；3.雙側頜下淋巴結炎性改變；4.右肺上葉小肺氣囊；右肺上葉水平裂旁小鈣化灶；雙肺上葉多發(fā)小斑點灶，建議隨訪；雙肺下葉纖維條索灶?？v隔及雙側肺門淋巴結炎性增生。右側水平裂胸膜局部鈣化；5.前列腺增生；前列腺軟組織結節(jié)伴FDG代謝輕度增高，請結合血清PSA及前列腺超聲檢查。盆腔積液；6.雙側髖關節(jié)周圍炎。左側髂骨骨島形成；7.老年腦改變。二、手術情況：患者于2020年04月01日在全身麻醉下行膽囊切除術+膽總管探查+T管外引流術，術中診斷為狹窄性膽管炎、膽囊結石伴有急性膽囊炎，術中見少量淡黃色腹水，腹盆腔未見腫瘤轉移，膽囊腫大，呈亞急性炎癥改變，內有多枚細小結石，被大網膜包裹，捫及膽囊管及膽總管上段以及肝總管以及右肝管質硬，探查膽總管見膽管壁增厚，管腔黏膜未見異常，肝門膽管及膽總管下端通暢，另見胰腺彌漫性質硬，肝十二指腸韌帶內見多枚腫大淋巴結，術中分別切除膽囊以及膽管壁送檢快速病理，均提示慢性炎癥，未見腫瘤，遂行膽囊切除+膽總管探查+T管外引流術，手術順利，術中出血100ml，置16號T管一根。三、術后病理：1.慢性膽囊炎急性發(fā)作。 切緣陰性。膽囊IgG（+）、IgG4（非特異性+）、p53（-）、Ki67（5%）；2.“膽道壁”慢性炎?！澳懙辣凇盜gG（+）、IgG4（非特異性+）、p53（-）、Ki67（5%）四、術后情況： 恢復順利，無并發(fā)癥，術后第7天出院，切口愈合良好。五、病例總結：IgG4相關性膽管炎與膽管癌較難鑒別，不能除外膽管癌時，可剖腹探查快速病理明確。該例患者術前臨床資料診斷為肝門部膽管癌，但臨床表現亦有不符，如患者主要癥狀為腹痛，而非無痛性黃疸；IgG4陽性；MRCP顯示肝門部膽管呈外壓型狹窄，而非腔內截斷性狹窄。術中探查發(fā)現更傾向于膽管炎癥，反復送檢快速病理均提示為膽道慢性炎癥，放棄行肝門部膽管癌根治術（右半肝切除+肝外膽管切除+膽腸內引流術）；術后常規(guī)病理及免疫組化支持IgG4相關性膽管炎的診斷。六、后續(xù)治療：IgG4相關性膽管炎首選類固醇類激素治療。關于激素的使用量和維持時間尚存爭議。并且仍有30％～50％的患者會在治療過程中或結束后出現復發(fā)。復發(fā)的高危因素包括血清IgG4水平持續(xù)升高、膽管近端狹窄等。復發(fā)后激素治療仍然有效，不能耐受激素者，利妥昔單抗治療可能有效。七、小結IgG4相關性膽管炎是一種首選激素為治療方案的內科疾病，漏診或誤診可給患者帶來不必要的手術創(chuàng)傷；然而對于IgG4相關性膽管炎與膽道腫瘤不易鑒別時，可行必要的手術探查，取病理明確診斷。2020年06月14日4787
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朱衍菲副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華東醫(yī)院 腫瘤科 隨著社會的進步，人們越來越注重自己的健康，體檢的普及率也是越來越高，腫瘤標志物也經常包含在這些體檢項目當中。經常會有人體檢的時候發(fā)現腫瘤標志物升高，那么腫瘤標志物升高就意味著一定得癌癥了嗎？ 答案當然是否定的。腫瘤標志物是判斷惡性腫瘤治療的療效、預后及選擇方案的有力依據，很多惡性腫瘤的標志物升高早于臨床癥狀而引起人們的警惕，一些早期的病例因此得以發(fā)現，經過及時的治療獲得了很好的療效。但它只能作為輔助手段。如果體檢中發(fā)現腫瘤標志物升高，不要過于恐慌，因為在機體存在炎癥、某些慢性疾病發(fā)作時，某些腫瘤標志物也可能會上升，還需進一步檢查來鑒別診斷。 其實，腫瘤標志物非常多，單個標記物的敏感性或特異性往往偏低，不能滿足臨床要求，理論上和實踐上都提倡一次同時測定多種標志物，以提高敏感性和特異性。因患者個體差異、患者具體臨床情況等因素，腫瘤標志物的分析要結合臨床情況，從多個角度比較，才能得出客觀真實的結論。而且，腫瘤標志物不是腫瘤診斷的唯一依據，臨床上需結合臨床癥狀、影像學檢查等其他手段綜合考慮。 臨床上，如果發(fā)現某一項腫瘤指標升高，但升高的不是很多，醫(yī)生通常會結合多方面資料作出判斷，如果暫時沒有發(fā)現其他診斷腫瘤的證據，可以定期復查監(jiān)測指標的數值變化情況，有條件的盡量復查全部的常用標志物，如果體內有惡性腫瘤存在，可能會有幾種標志物異常。如果復查后數值一直維持在參考值上限的臨界水平，則意義不大。 如果體檢發(fā)現某一個腫瘤指標特別高，或者定期檢測的腫瘤指標短期內明顯升高，這就要引起高度警惕了。需要做進一步的檢查來排除腫瘤。 但值得注意的是，并不是每位癌癥病人的腫瘤標志物都會增高。有些病人，整個發(fā)病的過程中，腫瘤標志物始終保持正常，這種情況臨床上也是常見的。 因此，體檢中發(fā)現腫瘤標志物升高時，不必過于恐慌，不一定就是癌癥，可以根據醫(yī)生的意見做進一步檢查或者定期隨訪。體檢腫瘤標志物正常也不能過于掉以輕心，定期體檢還是有必要的。2020年05月12日1727
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車旭主任醫(yī)師 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 肝膽外科 肝癌患者的預后如何？根治性手術后的肝癌患者，術后5年內復發(fā)率高達70%，復發(fā)可能是局部性的、區(qū)域性的或遠處轉移，或三者均有。我國肝癌患者的5年生存率僅約12.5%，這個數值在日本是30.1%，在韓國是27.2%。肝膽腫瘤患者需要定期復查l 對于患者來說，出院后定期復查非常重要：① 腫瘤治療多采用綜合治療，所以在完成第一階段治療(往往是住院手術治療)后，還需要依據患者的個體情況由醫(yī)生制定相應的術后治療方案(化療、放療、分子靶向治療等)；② 同時，通過定期復查，醫(yī)生能及時了解患者的情況(如營養(yǎng)狀況、治療不良反應、復發(fā)轉移等)，采取相應措施，促進康復。肝膽腫瘤患者定期復查包括哪些內容？以下是臨床上常用的方案，具體復查內容和時間請遵從醫(yī)生的意見l 復查項目可包括病史、查體、腫瘤標志物(AFP、CA199等)、血常規(guī)、肝腎功能，胸部CT，腹部B超，肝臟核磁共振檢查等；復查周期：l 術后1個月進行首次胸腹盆增強CT或肝MRI復查，其后2年內每3個月查一次CT或MRI檢查；l 術后2-5年，隨診可延長至每6個月一次，術后5年后可每年一次。新冠防疫期間為何推遲復查？l 第一，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，與患者的免疫功能缺陷存在著千絲萬縷的聯系，其抵抗疾病的能力差l 第二，放化療等抗腫瘤治療過程可能會不同程度造成對患者免疫功能的進一步降低。l 第三，新型冠狀病毒肺炎是一種急性的、嚴重的傳染性疾病。腫瘤患者免疫力低下，是新冠病毒的高危易感人群，腫瘤患者更容易被感染，感染以后出現重癥肺炎的機會也較高。此時需要權衡利弊，綜合考慮獲益和風險，以決定是否近期必須去醫(yī)院復查。新冠防疫期間如何選擇復查？需要根據病人個體的不同情況來決定，不能一概而論。根據病人所處不同的治療時期，大體分三種情況：1.已完成腫瘤治療如何復查？l 患者既往已經完成手術、放療、化療等針對腫瘤的治療，處于定期復查階段，復查的目的在于觀察是否出現腫瘤復發(fā)或轉移對于這種情況，可以推遲一定時間再復查，一般不影響預后。對于治療前腫瘤標志物升高的患者，可每月動態(tài)查腫瘤標志物，替代影像學的CT，核磁檢查。如腫瘤標志物連續(xù)兩月升高，再做影像學檢查。2.腫瘤治療期間如何復查？這是指病人接受兩次介入治療或消融治療之間，或化療、靶向藥物及免疫藥物治療期間。這部分病人應該做CT、MRI、腫瘤標記物等評價療效，同時需要復查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等評價安全性。注意事項：建議盡量只做必須的、急需的醫(yī)療檢查和醫(yī)療操作，其他項目和操作盡可能擇期補做。① 若為評價腫瘤情況，先查腫瘤標志物，同前相仿者，影像學檢查酌情推遲，明顯升高者，再進一步影像學檢查；② 檢查期間，避免人員聚集，注意分散等候，正確區(qū)分發(fā)熱與非發(fā)熱患者檢查區(qū)域，全程佩戴口罩，隨時保持手衛(wèi)生，必要時全套防護；③ 狀況良好，可適當推遲；④ 就近檢查，或網絡咨詢主管醫(yī)師；⑤ 根據病情選擇不良反應相對較輕的口服藥、靶向藥等治療方案，作為過渡期或維持治療，等疫情好轉后再復查。3.急癥重癥患者如何復查？如果腫瘤患者出現急癥，或者腫瘤發(fā)展快，需要迅速評價腫瘤情況、調整方案，必須去醫(yī)院復查的，建議盡量前往新冠肺非定點醫(yī)院就診。l 佩戴口罩，盡量避免乘坐公共交通工具前往醫(yī)院。l 在路上和醫(yī)院時，人和人之間盡可能保持距離（>1m）。l 盡量減少陪同人員去醫(yī)院。如家屬有發(fā)熱，不能作為陪同人員。2020年03月19日1515
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朱繼業(yè)主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 肝膽外科 因為肝內膽管細胞癌患者發(fā)現時多不伴有肝臟基礎疾病，所以一般高危肝癌的篩查手段難以篩查到，往往在體檢或其他疾病就診時發(fā)現肝臟占位。因為肝內膽管細胞癌與肝細胞癌在CT、MRI的表現不同，所以當肝臟出現任何腫塊時，都應該立即進行進一步詳細檢查明確診斷。 因為肝內膽管細胞癌惡性度較高，呈進展性生長，所以早期治療非常重要。正如前文所示，肝內膽管細胞癌唯一有效的治療方法是手術切除。因為肝內膽管細胞癌往往呈浸潤性生長，同時周圍肝臟質量較好，所以應該盡可能按照解剖性方式進行較大范圍切除，這就需要術者有較豐富的手術經驗，并且在術前對照MRI和CT進行認真的手術規(guī)劃，術中按照脈管走向爭取做到根治性切除。這需要術者有大量的肝臟切除的手術實踐。 肝內膽管細胞癌除了沿著膽管壁生長和向周圍浸潤以外，肝臟周圍淋巴結轉移發(fā)生較早，而且淋巴結轉移的范圍不同，患者的預后也不同。所以在根治性切除肝內膽管細胞癌的同時，應該做必要的淋巴結清掃，包括第一肝門以及肝臟的韌帶和肝靜脈周圍，甚至到腹腔干和腹主動脈旁等后腹膜部位?？傊蝺饶懝芗毎┹^肝細胞癌惡性度高，應當早發(fā)現早手術治療。而根據肝內膽管細胞癌的生長特性，又需要?？漆t(yī)生爭取解剖性切除，以達到腫瘤根治，同時可能的情況下應做盡量大范圍的淋巴結清掃。2019年07月16日3680
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劉燕南主任醫(yī)師 北京醫(yī)院 普外科 懷疑是膽管癌呢，那么需要進一步到醫(yī)院呃，做哪些檢查呢，首先就是一些常規(guī)的檢查，比如說腹部的超聲啊，可以看到肝內膽管或者肝外膽管的增寬，那么抽血檢查呢，可以查呃，肝功能呃，可以發(fā)現轉氨酶的升高R轉肽酶堿磷酶的升高啊，總膽紅素特別是以直接膽紅素升高為主，還有呢，就是腫瘤標記物cea和CA199明顯升高，尿常規(guī)的尿的膽紅素升高，呃，糞便當中呢，呃糞膽原呢是分。 單元是陰性的，那么還有一些書全特殊的檢查，包括腹部的增強CT啊，核磁啊等等可以呃，明確地看到肝內外膽管的這個相應的增寬，呃，腫瘤以上的部位的膽道的增寬，那么有時候可以看到腫瘤的影像。2019年06月11日1416
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李照主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 肝膽外科 前幾天有個女性患者，41歲，發(fā)現全身皮膚發(fā)黃前來就診，做了相關的影像學檢查后提示肝門的膽管狹窄，核磁報告提示肝門部膽管癌可能性大，患者以前身體一直很好，突然得知自己是惡性腫瘤后非常的焦慮和緊張，反復追問我到底是不是腫瘤，如何才能診斷？如果是應該怎么治療？今天我們就聊聊臨床中不太好診治的一種疾病－肝門部膽管癌。 什么是肝門部膽管膽管癌？肝門部膽管癌，也稱為Klatskin瘤，是指累及膽囊管開口以上的肝總管和左右肝管的黏膜上皮癌，因為它發(fā)生部位特殊，處于肝門部位，相當于樹枝的枝杈部位，很難取到病理進行確診，但是其惡性程度高，常沿膽管壁浸潤性生長而過早出現血管侵犯，早期病變無明顯的臨床癥狀，多數病人出現皮膚黃染才前來就診，就診時已屬中晚期，因而根治性手術切除率低，生存期較短，預后差。腫瘤復發(fā)轉移是影響患者長期生存的主要因素。肝門部膽管癌有哪些檢查方法？肝門部膽管癌之所以難診斷很大一部分原因在于它的部位，“肝門部”是指它病變位于膽道系統(tǒng)的核心部位，周圍都是血管，很難取到病理來明確診斷，因此臨床上主要是靠影像學檢查來輔助診斷，常用的影像學檢查方法有：①腹部CT、核磁、MRCP（磁共振胰膽管造影）。②PTC（經皮經肝膽管造影）或ERCP（經內鏡下逆行胰膽管造影術）。③內鏡超聲（EUS）和膽管內超聲（IDUS）。一般是通過胃鏡置入超聲探頭，能夠直接檢測膽管周圍的器官或組織，敏感性更高，部分病例可以通過膽管細胞刷片或組織穿刺活檢來獲得病理以提高診斷的準確性。臨床根據腫瘤累及的范圍將肝門部膽管癌分為四型，即Bismuth-Corlette分型：Ⅰ型：腫瘤侵犯肝總管，但位于左、右肝管匯聚部以下；Ⅱ型：累及左、右肝管匯聚部和肝總管；Ⅲａ型：侵犯左、右肝管匯聚部、肝總管和右肝管；Ⅲｂ型：侵犯左、右肝管匯聚部、肝總管和左肝管；Ⅳ型：侵犯兩側肝管、雙側肝管二級分支。肝門部膽管癌需要與哪些疾病鑒別？肝門部膽管癌需要與IgG4相關的硬化性膽管炎鑒別診斷。IgG4相關的硬化性膽管炎是一種免疫相關性疾病，是良性疾病，激素治療有效。根據病變狹窄部位可將其分為四型：1型，膽總管下段狹窄；2型，肝內外膽管彌漫性狹窄；3型，肝門膽管合并膽總管下段狹窄；4型，僅有肝門部膽管狹窄。其中3型和4型易被誤診為膽管癌。有文獻報道術前診斷為膽管癌行手術治療患者中有42%術后病理診斷為 IgG4相關性硬化性膽管炎，可通過篩查血清 IgG4 相關性指標和行ERCP活檢或經皮經肝穿刺膽道鏡活檢來鑒別。而之前說到的那個女患者在入院后做了相關檢查就發(fā)現血液中IgG4明顯增高，同時仔細詢問病史有自身免疫相關疾病的病史，在給予了激素治療后膽紅素水平逐步下降，目前病情穩(wěn)定，患者和家屬如釋重負。肝門部膽管癌如何治療？根治性切除手術是唯一能治愈肝門部膽管癌的方法。文獻報道接受根治性手術切除的肝門部膽管癌患者的5年生存率為25%～50%。肝門部膽管癌手術方式多樣化，對于不同分型的肝門部膽管癌有些需要做腫瘤切除加淋巴結清掃，有些需要聯合肝臟切除或血管重建，有些可以選擇做肝移植，因此針對不同患者合理選擇個體化的手術方式是提高肝門部膽管癌患者預后的關鍵。對于晚期的肝門部膽管癌患者可以通過介入方法穿刺引流或放置支架來解除膽道梗阻。因此，肝門部膽管癌診斷和治療均極具挑戰(zhàn)性，手術切除是治療肝門部膽管癌的最佳選擇，對手術治療我們應保持積極態(tài)度，外科醫(yī)師應倡導多學科診療模式，通過精準的術前評估和手術規(guī)劃為患者提供合理個體化手術治療方案。2019年04月18日5060
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劉辰主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 診斷方法 肝門部膽管癌的經典診斷模式為：黃疸+肝內膽管擴張+肝外膽管口徑正常+膽囊空虛+肝門部占位病變，診斷并不困難，但多已屬中晚期，若能在黃疸出現之前得以確診，對提高切除治愈率具有積極意義。 一、影像學檢查： 1. B型超聲掃描以無創(chuàng)傷、可重復、簡單、經濟而成為梗阻性黃疸病因篩選的首選檢查方法。其優(yōu)點是： ①可顯示肝內膽管擴張，肝外膽管和膽囊空虛； ②擴張膽管遠側的管腔突然截斷閉塞，并可發(fā)現中等或低回聲的團塊影； ③可以明確腫瘤的部位及浸潤范圍；腫瘤與肝動脈和門靜脈的關系，以及門靜脈有無癌栓； ④同時還可了解肝內有無轉移及肝外淋巴結的轉移情況。 B超的不足之處是清晰度不高，可受肥胖、肋弓遮蓋、腸道氣體以及操作者本身等因素影響。 圖1 肝門部膽管癌B超圖像:a. 浸潤型,b.腫塊型. 根據B超聲像肝門部膽管癌可分為4型：1.團塊型：腫塊無明顯境界,形態(tài)不規(guī)則,回聲稍高而雜亂不均。受累膽管穿行于不均回聲區(qū)，腫瘤周邊擴張的膽管呈截斷性改變，于膽管截斷處可見腫塊實體凸入管腔；2.結節(jié)型：肝實質與擴張的肝內膽管內出現多個低、高或等回聲結節(jié)，肝實質內結節(jié)與肝管內結節(jié)相連或不相連；3.彌漫狹窄型: 腫瘤影像無邊界，肝某一葉內級膽管擴張，管壁節(jié)段性增厚呈短杵狀強回聲；4.厚壁小乳頭型: 肝內膽管擴張呈囊狀，管壁明顯增厚達5mm，黏膜上見乳頭狀細小突起，管腔內見黏液狀物回聲。由于肝門部膽管癌的病理類型多樣，聲像圖表現也多樣，有低回聲、中等偏低或中等偏高回聲、高回聲等。小膽管的腫瘤超聲診斷較困難，可不伴有膽管擴張，呈境界不清、內部回聲欠均勻的結節(jié)或團塊。較大膽管的腫瘤可引起其遠端的膽管擴張。肝門部膽管癌除沿膽管壁浸潤擴散外，還常以病變膽管為中心向周圍肝組織浸潤，導致腫瘤境界不清。膽管的早期腫瘤難以辨認，病變以纖維化改變?yōu)橹?，超聲僅顯示膽管壁僵硬、增厚，或類似結石影像，容易漏診或誤診。 2. CT CT掃描的圖像比較清晰，不受肥胖、腸道氣體和操作者的主觀因素影響，是診斷肝門部膽管癌的首選方法。 CT能客觀地顯示腫瘤的部位和大小，腫瘤與周圍組織的關系；顯示肝葉的形態(tài)改變（肥大或萎縮），腫瘤與尾葉的關系；擴張的左、右肝管間連續(xù)性中斷，能提供準確的梗阻水平及肝內膽管擴張征象。增強掃描可使組織結構更為清晰。螺旋CT可以獲得人體解剖結構無間斷的圖像信息，將這種特殊的圖像采集方法和靜脈注射造影劑相結合（即增強掃描），用多種圖像處理方法顯示血管影像。因此螺旋CT可以代替血管造影顯示肝動脈、門靜脈系統(tǒng)結構，了解肝動脈、門靜脈系統(tǒng)的受累情況。圖2 肝門部膽管癌CT門靜脈期掃描：門靜脈右支上方可見一結節(jié)狀軟組織影，密度較肝實質密度低，但較擴張的膽管高. 對于膽管癌病變局部而言,CT可發(fā)現肝門部腫塊影或膽管壁局部不規(guī)則增厚征象。膽管癌腫塊在增強早期(動脈期)呈低密度,門靜脈期腫塊密度逐漸增高即延遲強化。 肝門部膽管癌多乏血管,而包繞腺腔的致密纖維基質潴留造影劑的時間較長,故在CT增強時動脈期往往呈現低密度或等密度,而在門靜脈期或平衡期相對高密度,這就是肝門部膽管癌延遲強化的病理基礎。 膽管癌間接影像有膽道梗阻征象、受累相應膽管引流區(qū)域肝萎縮征象。若同時肝內見有多個小結節(jié)低密度影,提示膽管癌有肝內轉移。若膽管癌較小或腫瘤沿管壁生長而直接征象不明顯,診斷膽管癌主要靠CT間接征象,即肝內外膽管擴張、范圍、膽囊的大小及肝門淋巴結等來確定膽管病變的部位和性質。 3. 磁共振膽管成像（MRCP）與超聲及CT比較有明顯的優(yōu)勢。 ①具有非侵入性、無創(chuàng)性、無放射性、無需對比、病人易接受； ②可以清楚的顯示整 膽管的情況，對臨床分期和術前評估更準確； ③安全，無并發(fā)癥； ④不能行經內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）檢查或ERCP檢查失敗者可行MRCP檢查； ⑤可以指導經皮經肝穿刺膽道引流（PTCD）和膽管內支架放置的位置。 肝門部膽管癌MRCP主要表現為肝總管、左右肝管起始部膽管壁不規(guī)則增厚、狹窄、中斷或腔內充盈缺損；肝門軟組織腫塊，向腔內或腔外生長，邊界欠清晰，T1加權呈相對低信號，T2加權呈相對高信號；腫瘤上方肝管呈軟藤狀擴張，腫瘤下方膽總管正常，并可顯示膽囊管和胰管情況。如有肝門部淋巴結轉移，CT和MRI表現為肝門部腫塊，而MRCP表現為左右肝管受壓變窄或被破壞。如有肝內轉移可見散在低信號影。 圖3 肝門部膽管癌的MRI檢查:可見肝門不膽管糾集,肝內膽管擴張,膽囊萎縮，IV型 4. 經皮經肝穿刺膽道造影（PTC） 能詳盡顯示肝內膽管形態(tài)，直接顯示并明確腫瘤的部位，腫瘤累及肝管的范圍，腫瘤與肝管匯合部的關系。但它是一種侵襲性檢查，有引起出血、膽漏、膽道感染和氣胸的可能，極少數病人可出現穿刺道轉移的情況，其總體并發(fā)癥的發(fā)生率為1%～7%。同時PTC只能顯示梗阻上方擴張的膽道，對Ⅳ型肝門部膽管癌必須分別行左右葉穿刺造影，方能全面顯示擴張的膽管及梗阻部位，而且這更加大了并發(fā)癥的風險，并且放置PTCD減少黃疸也是有爭議。 5. 經內鏡逆行胰膽管造影（ERCP） 能顯示腫瘤的下界及梗阻以下的膽道情況，如同時行PTC和ERCP，則可以相互補充，完整地顯示腫瘤上下緣，對判斷腫瘤大小、范圍和決定手術方案具有重要意義。有B超、CT、MRI和MRCP都不能比擬的準確和清晰顯像，是可靠實用的檢查方法。ERCP最致命的并發(fā)癥是造影可引起上行性感染誘發(fā)急性膽管炎、感染中毒性休克或多發(fā)性肝膿腫，給治療帶來困難，甚至失去手術的時機。隨著CT、MRI、MRCP和超聲技術的發(fā)展及普及，現在已基本不用PTC或PTCD，ERCP也因其致命的并發(fā)癥很少被使用。 圖4 肝門部膽管癌的ERCP圖象:a. 肝總管上段狹窄，左右肝管未受累（Ⅰ型）; b. 肝總管上段、右肝管起始段狹窄，右肝內膽管未能顯示（Ⅲa型） 6．數字減影血管造影(DSA) 顯示肝門部入肝血管與腫瘤的關系及受腫瘤侵犯的情況。DSA診斷膽管癌動脈相主要表現為周圍動脈受侵犯，一般為肝左、右動脈或肝固有動脈管壁不規(guī)則、狹窄或梗阻，部分病例可見微細腫瘤血管出現在受侵犯動脈周圍；在毛細血管相可出現腫瘤染色，門靜脈及其分支受侵時靜脈相顯影不良。目前，由于CT和MRI技術的發(fā)展，DSA已不用做診斷肝門部膽管癌的常規(guī)手段。 7.正電子發(fā)射斷層掃描術（PET） FDG-PET檢查膽管癌靈敏度和特異性均較高，但不能對膽管炎性疾病和膽管癌作出有效鑒別，然而有20%的患者通過FDG-PET掃描診斷為腫瘤轉移性疾病。想要確定FDG-PET檢測轉移灶的準確率仍然需要大量的研究。如果證實其檢出率為20%，那么這一檢查可避免的手術數量還是非常可觀的，進行這一檢查也較有價值。8.超聲內鏡（EUS） EUS組織活檢比腔內活檢技術的靈敏度更高，準確度、靈敏度和特異性分別為91%、89%和100%。EUS組織活檢與ERCP相比優(yōu)點是不會將細菌帶入向阻塞的膽管。EUS活檢對肝門腫瘤進行活檢需經過腹膜腔，增加了腫瘤播種的風險。8.腹腔鏡檢查 將腹腔鏡檢查的結果作為腫瘤分期的依據要在完成常規(guī)影像學檢查后再考慮，目的在于發(fā)現常規(guī)影像技術可能遺漏的轉移灶，進而避免不必要的剖腹手術。小至1mm的轉移灶大大低于放射學影像的檢測極限，但可能通過檢查腹膜或肝臟表面而發(fā)現。腹腔鏡檢查既可作為一項單獨的程序，也可在同一次全麻下與手術切除術一起進行。腹腔鏡檢查對于T1期病灶的靈敏度較低，但T2/T3病灶的靈敏度超過30%。腹腔鏡檢查目前限于使用在高度懷疑不可切除的情況。 二、腫瘤標志物： 1．CA19-9 CA19-9升高診斷肝門部膽管癌的特異性很低。在無黃疸及膽管炎的情況下，肝門部膽管癌患者血清CA19-9值>37 kU/L者達86%（47/55），>222 kU/L（正常值的6倍）者亦達71%（39/55）。而CA19-9大于300U/ml時其特異性可達87%。許多膽管癌患者存在膽汁淤積或膽管炎，其CA19-9的檢測值可能會非常高，因此，提高CA19-9的界值其診斷特異性更高。CA19-9并不是膽管癌的特異性標記物，在胰腺癌、腸道惡性腫瘤和婦科惡性腫瘤中也會存在CA19-9升高。對于PSC患者，如果在37U/ml取界值，則CA19-9的特異度較低。如果界值取100U/ml，似乎可為PSC患者提供最佳的靈敏度和特異度之間的平衡。CA19-9值的顯著增高有助于肝門部膽管癌的診斷。 2．膽管癌相關抗原檢測 膽管癌相關抗原（Cholangiocarcinoma-related antigen，CCRA）是近年來從人膽管癌組織中發(fā)現的一種新的抗原物質。正常人血清中CCRA<28.95 g/L。膽管癌時血清CCRA濃度明顯升高。 CCRA與碳水化合物抗原(尤其CA19-9)在膽管癌中陽性率相似，但CCRA在其他消化道腫瘤中陽性率卻很低。這點對于膽管癌的診斷和鑒別診斷具有很重要的價值。 三、細胞學檢查： 通過PTC或ERCP技術獲取膽汁行脫落細胞檢查，診斷的特異性高，但敏感性相當低，原因可能是細胞在膽汁中變性溶解或腫瘤被增生的結締組織包埋。為提高診斷敏感性，Mo-handas(1994)等使用擴張器擴張膽管狹窄處后再取膽汁，結果陽性率從27%提高到63%，可能是狹窄段膽管擴張后，脫落游離的癌細胞更易進入膽汁。行PTC或ERCP檢查發(fā)現膽管狹窄懷疑有癌變時，可置入細胞刷反復刷取膽管狹窄處，獲取標本后行細胞學檢查，或通過胰十二指腸鏡鉗取病變組織活檢。這兩種方法診斷特異性高，幾乎可達100%。2012年03月20日16803
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