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陳勇主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 肝膽外科 膽道腫瘤（BTC）多發(fā)于肝內(nèi)、肝門周和膽道遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞，主要包括膽囊癌(GBC) 和膽管癌(CCA)。是一種惡性程度高、預(yù)后較差的腫瘤，因?yàn)槿狈芎玫臋z查手段，多數(shù)患者因?yàn)榘l(fā)生黃疸而就醫(yī)。60%~70%的BTC確診時(shí)常伴有局部侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，總的中位生存時(shí)間（mOS）在12個(gè)月以內(nèi)。以吉西他濱聯(lián)合鉑類的化療方案被推薦為治療晚期膽管癌的一線方案，客觀反應(yīng)率（ORR）為15~26%，且常發(fā)生耐藥。少數(shù)可用的化療方案效果不盡人意，處于“無(wú)藥可用”的邊緣。目前，臨床上缺乏其他有效的治療藥物和方案?？上驳氖请S著精準(zhǔn)治療的發(fā)展，靶向和免疫治療已經(jīng)開(kāi)始在膽管癌領(lǐng)域療嶄露頭角，簡(jiǎn)要介紹如下：(1) 目前膽管癌診治面臨的挑戰(zhàn)有哪些？第一，膽管癌的異質(zhì)性很強(qiáng)，肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌都具有不同的臨床表現(xiàn)。目前沒(méi)有很好的早期檢測(cè)和診斷方法，大部分患者確診時(shí)已無(wú)法手術(shù)切除，而手術(shù)切除正是目前唯一能夠治愈膽管癌的重要手段。第二，盡管部分患者能夠?qū)嵤┦中g(shù)切除，但是膽管癌的復(fù)發(fā)率非常高，肝內(nèi)膽管的復(fù)發(fā)率甚至可以高達(dá)80%，當(dāng)前的輔助化療有一定的效果，但仍不能令人滿意。第三，對(duì)晚期復(fù)發(fā)不能切除的膽管癌，大部分患者對(duì)現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)化療方案受益不足。(2) 未來(lái)最有希望成為潛在治療靶點(diǎn)的有哪些？分子水平的基因突變是近年膽管癌中最有意義的發(fā)現(xiàn)，雖然這一類腫瘤都稱為膽管系統(tǒng)腫瘤，但我們認(rèn)識(shí)到膽管癌在分子水平上就已存在很大的異質(zhì)性。現(xiàn)在膽管癌患者中的主要幾類基因突變類型有KRAS突變、BRAF突變等。目前認(rèn)為所有的相關(guān)突變中最主要的兩個(gè)是IDH突變和FGFR2融合。因?yàn)獒槍?duì)這兩個(gè)基因突變，現(xiàn)在已有相關(guān)藥物進(jìn)入到臨床研究。IDH1抑制劑Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明其對(duì)患者存在明確的疾病控制作用，F(xiàn)GFR抑制劑能夠明顯提高腫瘤緩解率，幾個(gè)重要的臨床試驗(yàn)正在探索上述藥物是否可以延長(zhǎng)患者生存期。因此，在膽管癌最重要的發(fā)現(xiàn)就是對(duì)患者基因突變的檢測(cè)，從而有目標(biāo)地選測(cè)藥物幫助患者；尤其是IDH1抑制劑和FGFR抑制劑的發(fā)現(xiàn)，將很快會(huì)進(jìn)入臨床應(yīng)用，進(jìn)一步改善患者生存。（3）靶向治療或免疫治療在膽管癌中的應(yīng)用前景如何?靶向治療和免疫治療（PD-1抗體）是當(dāng)今腫瘤治療發(fā)展最重要的兩個(gè)支柱，并取得了巨大的成就。在整個(gè)膽管癌患者群體中，有5%左右的患者為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型，該亞型患者對(duì)PD-1抗體的效果非常好。所以對(duì)膽管癌患者，確定是否為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型非常重要。然而大部分患者并非此類型，因此，單用PD-1抗體的效果并不理想，并且PD-L1檢測(cè)也不能確定此類患者是否對(duì)PD-1抗體有效，這是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。目前傾向于聯(lián)合治療（化療，PD-1抗體，靶向藥物相互聯(lián)用），雙劍齊揮，打開(kāi)膽道腫瘤患者長(zhǎng)生存大門，相關(guān)臨床研究進(jìn)展如下：(1) PD-1單抗(O藥)聯(lián)合化療一線治療膽道腫癌，mOS 15.4個(gè)月,DCR 97%Lancet子刊報(bào)道了PD-1單抗opdivo（O藥）單藥治療BTCs和O藥聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療BTCs的療效該研究是在日本四個(gè)癌癥中心進(jìn)行的多中心、開(kāi)放、非隨機(jī)的I期試驗(yàn)，共納入60例無(wú)法切除或復(fù)發(fā)的膽道癌患者，評(píng)估了兩個(gè)隊(duì)列：1 對(duì)吉西他濱耐藥或不耐受的患者行O藥單藥治療（n=30）。2 既往未接受過(guò)化療的不可切除或復(fù)發(fā)性膽道癌患者行O藥聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療（n=30）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，O藥聯(lián)合化療一線治療膽管癌：中位OS：O藥聯(lián)合化療組 的中位OS為154個(gè)月（圖D）。中位PFS：通過(guò)獨(dú)立中心評(píng)估，中位PFS為42個(gè)月（圖E），由研究者評(píng)估為7.9個(gè)月（圖F）。中位ORR：通過(guò)中心評(píng)估ORR為37%，通過(guò)研究者評(píng)估ORR為40%，DCR高達(dá)97%（研究者評(píng)估）。(2) PD-1單抗(卡瑞利珠)聯(lián)合化療一線治療膽管癌：DCR高達(dá)90.6%卡瑞利珠單抗（3 mg/kg，靜滴），聯(lián)合經(jīng)典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或GEMOX方案（吉他西濱+奧沙利鉑）一線治療32例膽管癌患者研究結(jié)果：中位治療時(shí)間為2.9個(gè)月，中位ORR為9.4%，而DCR高達(dá)90.6%。中位TTR為1.9個(gè)月，mDoR為5.3個(gè)月。耐受性良好?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合FOLFOX4或GEMOX化療可能成為晚期BTC有前景的治療方案（3）Pemigatinib：二線治療FGFR2融合/重排的膽管癌患者，DCR為82%Pemigatinib二線治療晚期膽管癌患者的FIGHT202研究更新數(shù)據(jù)顯示，該研究共納入146例經(jīng)過(guò)≥1線治療的晚期膽管癌患者，分為3個(gè)隊(duì)列：A是FGFR2融合/重排（n=107），B是其他FGFR突變（n=20），C是非FGFR突變（n=18），1名患者未定。所有患者均接受Pemigatinib治療（13.5mg qd 用2周歇1周）。結(jié)果顯示，A組ORR為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8%，DCR為82%。B組和C組的ORR為0%。相比其他兩個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A的患者對(duì)藥物有效響應(yīng)的比例大很多，有效時(shí)間也長(zhǎng)得多。A組的DOR中位數(shù)為7.5個(gè)月， PFS和OS中位數(shù)分別為6.9和21.1個(gè)月。相比其他兩個(gè)隊(duì)列，生存期得到大幅度延長(zhǎng)，意味著的患者用Pemigatinib治療效果非常不錯(cuò)。（4）Infigratinib：針對(duì)FGFR2融合/易位的患者，DCR為83.6%Infigratinib（BGJ398）是一種口服給藥的選擇性FGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）。研究納入71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%為女性患者，38%為男性患者?；颊呙咳湛诜?25mg的infigratinib，口服21天，28天為一周期?？傮w患者人群中，18例（25.4%）的患者部分緩解PR，41例（57.7%）的患者疾病穩(wěn)定SD。確認(rèn)的ORR（客觀緩解率）為26.9%，DCR（疾病控制率）為83.6%，中位DoR（緩解持續(xù)時(shí)間）為5.4個(gè)月，中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）為6.8個(gè)月，中位OS（總生存期）為12.5個(gè)月。（5）BLU-554：針對(duì)FGFR4作用靶點(diǎn)，DCR為68%BLU-554作用靶點(diǎn)是FGFR4（與FGF19配對(duì)），是一種FGFR4的強(qiáng)效、選擇性小分子抑制劑。I期研究共納入了77例患者按照RECISIST1.1（研究者評(píng)定的療效）接受療效評(píng)估。在38例FGF19免疫組化陽(yáng)性（IHC+）患者中，確認(rèn)的ORR為16%，包括1例CR，DCR為68%。18例（49%）患者腫瘤負(fù)荷減小。38例FGF19 IHC+患者的最大腫瘤減?。ǜ鶕?jù)靶病灶縮減衡量）。（6） TAS-120：針對(duì)FGFR靶向耐藥的患者TAS-120為高選擇性不可逆的泛FGFR抑制劑。在1期試驗(yàn)中，該藥治療28例FGFR2融合膽管癌患者的ORR為25%，DCR達(dá)到79%。其中4例患者對(duì)infigratinib或者其他FGFR2 抑制劑耐藥，接受TAS-102治療后，2例患者產(chǎn)生了部分反應(yīng)，另外2例患者病情穩(wěn)定，持續(xù)了5到17個(gè)月。基于此，F(xiàn)DA授予TAS-120孤兒藥稱號(hào)。目前該藥正進(jìn)行膽管癌及子宮內(nèi)膜癌的劑量擴(kuò)增試驗(yàn)。（7）Bortezomib：逆轉(zhuǎn)PTEN失活突變2020年9月23日，美國(guó)《科學(xué)》雜志子刊《Science Translational Medicine》發(fā)表了王紅陽(yáng)院士課題組文章，近40%的膽管細(xì)胞癌存在重要的抑癌基因PTEN的缺失，該突變使蛋白酶體活性明顯升高，直接影響腫瘤細(xì)胞的惡性行為。經(jīng)系列篩選和臨床研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用多發(fā)性骨髓瘤治療藥物Bortezomib可顯著抑制這類膽管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；有PTEN缺失突變的膽管癌病人經(jīng)Bortezomib治療后肝臟原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移灶顯著減小，甚至消失，并伴隨腫瘤標(biāo)志物CA19-9趨向正常。Bortezomib在臨床應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療已超過(guò)10年，藥物安全性有保障；而近期國(guó)內(nèi)多個(gè)廠家的Bortezomib制劑已上市，因此這種精準(zhǔn)診療的策略可能為眾多膽管癌患者帶來(lái)針對(duì)性治療和延長(zhǎng)生存的福音。2020年09月16日
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陳勇主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 肝膽外科 膽管癌是一種起源于肝內(nèi)和肝外（包括肝門周圍和膽道遠(yuǎn)端）的膽道上皮腫瘤，主要分為肝外膽管癌（ECC）和肝內(nèi)膽管癌（ICC），其致死率高，晚期轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的5年生存率僅有2%。一線化療方案為吉西他濱聯(lián)合鉑類，有效率只有15-26%且常發(fā)生耐藥?；蚪M分析表明，膽管癌存在約40%可作為治療靶點(diǎn)的基因突變，具有靶向治療的可能。（1）發(fā)病的分子機(jī)制：仍不甚清楚綜合表觀遺傳學(xué)和基因、轉(zhuǎn)錄、蛋白等組學(xué)技術(shù)對(duì)ICC進(jìn)行分子分型具有重要的臨床意義。一項(xiàng)大樣本基因組測(cè)序分析結(jié)果表明，依據(jù)基因表達(dá)譜及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路差異可將ICC分為增殖型和炎癥型兩類。增殖型主要以RAS/MAPK、MET、EGFR、ERBB2、NOTCH等細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)度激活為特征，腫瘤侵襲性更強(qiáng)；炎癥型則以IL、趨化因子等信號(hào)分子的富集和STAT3持續(xù)表達(dá)為特征，預(yù)后較增殖型好。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR 2）、異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1/2等的異常亦可能與預(yù)后相關(guān)。這些異常通路和基因變異可能是潛在的治療靶點(diǎn)。（2）分子靶向治療研究進(jìn)展靶向治療是針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，通過(guò)特異性結(jié)合致癌位點(diǎn)干預(yù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡或被免疫細(xì)胞吞噬。2.1 IDH基因突變IDH1基因編碼的異檸檬酸脫氫酶1是一種代謝酶，正常情況下催化異檸檬酸氧化脫羧成ɑ-酮戊二酸（α-KG）。當(dāng)IDH1基因突變時(shí)，導(dǎo)致異檸檬酸正常氧化脫羧功能喪失，催化α-KG到2-羥基戊二酸（2-HG）的轉(zhuǎn)化。而2-HG抑制一些表觀遺傳氧化酶，造成基因表達(dá)異常（或細(xì)胞能量代謝異常等）而誘發(fā)癌癥發(fā)生。IDH1/2基因突變?cè)贗CC中較常見(jiàn)，占所有ICC患者的18%~36%。全球ECC的IDH1突變頻率為 0.8%，ICC的IDH1突變頻率為 13%，ICC的IDH1突變頻率顯著高于ECC。被FDA批準(zhǔn)用于治療IDH1突變的急性髓細(xì)胞性白血病的艾伏尼布（AG-120），是最早被研究應(yīng)用于膽管癌的IDH1抑制劑。針對(duì)晚期膽管癌的一期試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者對(duì)AG-120的耐受性良好，40%的患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）超過(guò)6個(gè)月，11%的患者PFS超過(guò)1年。2020年6月21日，《Lancet Oncol》發(fā)表了IDH1抑制劑Ivosidenib在IDH1基因突變且化療難治膽管癌中的III期研究結(jié)果，與安慰劑相比，Ivosidenib顯著提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），并使先前接受治療的IDH1突變膽管癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%2.2 FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管形成，并與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）具有互補(bǔ)和協(xié)同作用。最近發(fā)現(xiàn)，11%~45%的ICC患者存在FGFR2融合基因，但在肝細(xì)胞肝癌和肝外膽管癌中罕見(jiàn)，使其有希望成為治療ICC的靶點(diǎn)。Borad報(bào)告了非選擇性酪氨酸激酶抑制劑，如帕納替尼（ponatinib）和帕唑帕尼（pazopanib），對(duì)存在FGFR2基因融合的晚期ICC患者有效。膽管癌的首個(gè)靶向新藥--Pemigatinib。該藥是針對(duì)FGFR亞型1/2/3的強(qiáng)效選擇性口服抑制劑，二線治療膽管癌患者的有效率ORR達(dá)35.5%，疾病控制率DCR為82%，PFS為6.9個(gè)月，總體生存時(shí)間（OS）可達(dá)21.1個(gè)月，優(yōu)于FGFR1/3突變和無(wú)FGFR突變患者。2.3 人表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）EGFR與ICC的發(fā)生密切相關(guān)，10%~32%的ICC患者過(guò)表達(dá)EGFR，EGFR對(duì)ICC患者的總體生存有負(fù)面影響。目前針對(duì)EGFR的靶向治療藥物主要有兩種：一種是單克隆抗體，如西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab），另一種是小分子酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）和阿法替尼（afatinib）等。一項(xiàng)西妥昔單抗聯(lián)合GEMOX的小樣本單臂研究結(jié)果顯示，ORR可達(dá)63%；但二期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，其療效不如單純化療。帕尼單抗聯(lián)合GEMOX化療的二期試驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR為33%，DCR為86%，PFS為8.3個(gè)月；帕尼單抗聯(lián)合吉西他濱、卡培他濱和奧沙利鉑方案化療的二期試驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR達(dá)45%，DCR為90%，PFS為10.6個(gè)月。然而，目前多項(xiàng)二期試驗(yàn)雖然發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可提高ORR和延長(zhǎng)PFS，但均未在OS方面顯示出優(yōu)勢(shì)。厄洛替尼是目前唯一經(jīng)過(guò)二期和三期試驗(yàn)的EGFR抑制劑，單藥治療晚期膽管癌的研究結(jié)果顯示，17%的患者可獲得6個(gè)月的PFS。一項(xiàng)二期試驗(yàn)結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（bevacizumab）可使12%的晚期膽管癌患者生存獲益，在無(wú)化療藥物聯(lián)合使用的前提下可使OS延長(zhǎng)至9.9個(gè)月。另一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合GEMOX化療可使膽管癌患者的PFS延長(zhǎng)2.9個(gè)月，但較單純化療OS并無(wú)明顯獲益。（3）小結(jié)改善ICC預(yù)后的各種治療方法正在不斷探索和完善中，包括早期診斷、R0切除、術(shù)中常規(guī)區(qū)域性淋巴結(jié)清掃、術(shù)后有效的輔助治療，以及復(fù)發(fā)性ICC的多學(xué)科綜合治療等。但目前可選擇的系統(tǒng)性治療方案仍十分有限，療效仍不理想。ICC的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移涉及多種分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，可選擇的治療靶點(diǎn)較多，分子靶向治療是新的研究方向。目前已開(kāi)展的許多基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)，部分已顯示良好的應(yīng)用前景，但尚未出現(xiàn)臨床治療的突破性進(jìn)展。隨著大數(shù)據(jù)分析和二代測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展，對(duì)ICC發(fā)生機(jī)制和生物異質(zhì)性研究的深入，ICC的個(gè)體化診斷、分子分型將是突破點(diǎn)，個(gè)體化靶向治療可能改善患者預(yù)后。2020年09月14日5187
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杭化蓮主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（南部） 肝膽外科 膽管癌是一種起源于膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，根據(jù)腫瘤的部位，膽管癌又分為肝內(nèi)膽管癌(iCCA)和肝外膽管癌(eCCA)，后者又分為肝門部膽管癌(pCCA或Klatskin瘤)和遠(yuǎn)端膽管癌(dCCA)，其中肝門部膽管癌發(fā)病率最高，而肝內(nèi)膽管癌相對(duì)較低。膽管癌占全身腫瘤的1％以下，多發(fā)于70～80歲人群，男性發(fā)病率略高。其在歐洲、美國(guó)和澳大利亞發(fā)病率較低，而在肝吸蟲(chóng)感染多發(fā)地區(qū)如泰國(guó)、中國(guó)和韓國(guó)發(fā)病率則明顯增高。從目前的國(guó)際趨勢(shì)來(lái)看，大多數(shù)西方國(guó)家在過(guò)去幾十年內(nèi)，膽管癌發(fā)病率及死亡率整體升高，主要是肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率升高，而肝外膽管癌發(fā)病率則降低。亞洲膽管癌發(fā)病率整體保持穩(wěn)定。膽管癌的發(fā)生多與原發(fā)硬化性膽管炎、膽結(jié)石、肝吸蟲(chóng)、膽管畸形等疾病有關(guān)，潰瘍性結(jié)腸炎、肝硬化患者也有一定幾率發(fā)生膽管癌。膽管癌惡性程度高，因此平時(shí)要注意對(duì)高危人群進(jìn)行篩查并做好定期體檢，以早期發(fā)現(xiàn)早期治療。膽管癌發(fā)生的高危人群多為：(1)老年男性；(2)有膽石癥者；(3)有乙肝或丙肝病毒感染者；(4)膽道系統(tǒng)有先天畸形者；(5)肝膽系統(tǒng)慢性炎性病變及吸蟲(chóng)病者；(6)接觸致癌物質(zhì)者；(7)有潰瘍性結(jié)腸炎者。膽管癌早期大多數(shù)無(wú)癥狀，患者多在出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染時(shí)才就診，此時(shí)病情多進(jìn)展至中晚期，大大影響了其治療效果及預(yù)后。因此，出現(xiàn)以下癥狀時(shí)，應(yīng)考慮發(fā)生膽管癌的可能性并積極就診：1. 肝腫大、硬化。2. 黃疸（早期常見(jiàn)癥狀，中下段膽管癌黃疸出現(xiàn)較晚）。3. 腹痛伴腹脹、食欲減退、體重驟降等。4. 大小便顏色異常（小便呈深黃色甚至醬油色，大便呈土黃色或淺黃色，晚期膽管癌可因膽道出血而出現(xiàn)黑便）。當(dāng)懷疑膽管癌時(shí)，應(yīng)及時(shí)至醫(yī)院就診，做好相應(yīng)的檢查。膽管癌常見(jiàn)的輔助檢查包括：腹部超聲、MRI及MRCP、ERCP等，腫瘤標(biāo)記物、CT、PET等也有一定程度的輔助作用，經(jīng)專家評(píng)估后，可考慮是否進(jìn)行活組織檢查以明確其病理狀態(tài)。在診療過(guò)程中，膽管癌需要與肝細(xì)胞癌、肝轉(zhuǎn)移癌、胰頭癌、十二指腸乳頭癌、膽道良性腫瘤、膽道結(jié)石以及膽管炎性狹窄相鑒別，以免誤診。在診斷膽管癌時(shí)，應(yīng)注意區(qū)分不同的亞型，根據(jù)其亞型選擇不同的治療方案。 1. 手術(shù)治療：目前，根治性手術(shù)加淋巴結(jié)清掃是目前唯一有可能的治愈方法，可切除的肝內(nèi)膽管癌建議行手術(shù)切除。如果是下段膽管發(fā)生癌變，需要進(jìn)行胰十二指腸切除手術(shù)治療，如果是中端發(fā)生癌變，則需要進(jìn)行膽管局部切除，如果是肝門部位的膽管發(fā)生癌變，那么需要根據(jù)患者的具體病理特征制定相應(yīng)的治療方案。腹腔鏡探查用于評(píng)估分期目前已基本摒棄。腹腔鏡手術(shù)治療肝門部膽管癌難度較大，暫時(shí)未被廣泛接受。 2. 肝移植：在有效的評(píng)估肝移植預(yù)后并排除禁忌癥后，肝內(nèi)膽管癌及肝門部膽管癌能通過(guò)肝移植獲得較好的療效，而遠(yuǎn)端膽管癌患者不建議行肝移植手術(shù)。 3. 放療：膽管癌對(duì)放射線不太敏感，放療主要作為外科切除手術(shù)的輔助治療方法。 4. 化療：可以改善膽管癌患者的癥狀，一定程度延長(zhǎng)患者的存活期，但膽管癌對(duì)化療的敏感性較差。 5. 對(duì)癥治療：目前對(duì)于是否進(jìn)行術(shù)前膽道引流減黃存在爭(zhēng)議，存在引流指證以及晚期姑息治療時(shí)可采用。 6. 免疫治療：現(xiàn)階段免疫治療證據(jù)尚不充分，應(yīng)鼓勵(lì)患者積極參加臨床試驗(yàn) 7. 分子靶向藥物：目前部分針對(duì)基因改變的分子靶向藥物尚處于研究試驗(yàn)階段。研究最多的是針對(duì)上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的靶向藥物，如EGFR靶向單克隆抗體西妥昔單抗以及針對(duì)VEGF的索拉非尼或西地尼布。目前并無(wú)證據(jù)支持臨床研究之外應(yīng)用靶向治療。對(duì)于膽管癌晚期患者，因?yàn)榍谐中g(shù)已經(jīng)失去治療意義，所以主要采用膽道引流手術(shù)，幫助病人控制膽道感染程度，最大限度改善患者的肝臟功能，減少并發(fā)癥延長(zhǎng)患者的生命，緩解患者病痛癥狀。膽管癌的發(fā)生與日常飲食結(jié)構(gòu)方式存在著一定的聯(lián)系，因此合理調(diào)節(jié)飲食是預(yù)防膽管癌的有效措施，健康飲食是患者治療和康復(fù)的前提。膽管癌患者應(yīng)該多食用易消化、高蛋白食物，如水果蔬菜、豆制品、水產(chǎn)品等，避免食用辛辣刺激生冷、高脂高糖食物，養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣。此外，還要養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，還應(yīng)該適當(dāng)?shù)脑黾芋w育鍛煉，例如慢跑、瑜伽、散步等，保持良好的心情。膽管癌患者一般需要根據(jù)疾病的不同階段安排隨訪。根治性術(shù)后的患者，兩年以內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次；2-5年期間6個(gè)月隨訪1次；5年后隨訪時(shí)間可以延長(zhǎng)至1年1次。對(duì)術(shù)前CEA和（或）CA19-9升高的患者，若實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)二者或單一指標(biāo)升高，可以隨時(shí)安排檢查。隨訪內(nèi)容一般包括：臨床檢查、血液檢測(cè)（包括血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)志物）、胸腹盆腔CT，腹部MRI等。2020年07月04日3537
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殷欣主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝腫瘤內(nèi)科 膽管癌是一種惡性程度高、發(fā)展迅速并容易轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。根據(jù)膽管癌的發(fā)生部位，可將它分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌兩種類型。在過(guò)去幾十年中，由于與膽管癌發(fā)病相關(guān)的膽管結(jié)石、膽管炎癥以及吸煙、肥胖、糖尿病的發(fā)生率升高以及我國(guó)乙肝的流行，導(dǎo)致中國(guó)及東南亞等地膽管癌的發(fā)生率在逐年升高。手術(shù)切除是肝內(nèi)膽管癌或肝外膽管癌的首選的治療方法。然而，膽管癌早期通常是無(wú)癥狀的，所以當(dāng)許多患者得到確診時(shí)，腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移，無(wú)法切除，而且即使能做手術(shù)切除，術(shù)后的復(fù)發(fā)仍很頻繁，一旦復(fù)發(fā)，二次切除也很困難。對(duì)于不能手術(shù)切除的晚期膽管癌，應(yīng)該如何治療呢？1 全身化療根據(jù)國(guó)內(nèi)外膽管癌的診療規(guī)范，不能手術(shù)切除的晚期膽管癌主要治療策略為全身化療，同時(shí)可以聯(lián)合放療，介入等局部治療方法。目前膽管癌一線化療策略是吉西他濱聯(lián)合順鉑或者奧沙利鉑的方案，對(duì)不能手術(shù)切除的晚期膽管癌有一定療效。吉西他濱聯(lián)合鉑類是膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但化療進(jìn)展后仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)的后線治療手段。2 靶向治療目前大部分實(shí)體瘤都有相對(duì)應(yīng)的靶向藥物能夠選擇。然而，對(duì)于膽管癌，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有任何一個(gè)獲得膽管癌適應(yīng)癥的靶向藥物。因?yàn)槟懝馨┑陌邢蛑委熯€處于臨床試驗(yàn)階段。我們?cè)谌粘Ｔ\療中遇到化療療效不佳或者不愿意做全身化療的患者，會(huì)推薦其參加膽管癌相關(guān)的臨床試驗(yàn)，這樣能夠在第一時(shí)間免費(fèi)用到國(guó)際上最新的靶向藥物。當(dāng)然，還有很多膽管癌患者，由于各種原因并不符合臨床試驗(yàn)條件，可以選擇進(jìn)行針對(duì)腫瘤靶點(diǎn)的基因檢測(cè)，個(gè)體化地挑選適合自己的靶向藥物進(jìn)行治療。關(guān)于膽管癌的靶向治療，還有一個(gè)好消息要告訴大家。就在今年4月17日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)Incyte公司開(kāi)發(fā)的FGFR2抑制劑pemigatinib上市，用于治療既往接受過(guò)治療的攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，這也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)膽管癌的靶向療法。此次獲批基于膽管癌FIGHT-202臨床研究的優(yōu)異數(shù)據(jù)，相關(guān)結(jié)果發(fā)布于《柳葉刀·腫瘤》雜志。臨床研究數(shù)據(jù)表明，Pemigatinib治療存在FGFR2融合/重排患者的客觀緩解率（腫瘤縮小或消失的比例）超過(guò)30%，疾病控制率超過(guò)80%，且起效迅速、作用持久。當(dāng)然，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)還無(wú)法買到Pemigatinib，因?yàn)樾滤庍€沒(méi)有獲得中國(guó)FDA的批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市。3 免疫治療腫瘤免疫治療是最近幾年新興的抗腫瘤治療方法，尤其是以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療（PD-1,PD-L1,CTL4)對(duì)各種實(shí)體腫瘤的臨床研究在廣泛開(kāi)展，膽管癌也不例外。通過(guò)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，約9%的膽管癌細(xì)胞中腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1的表達(dá)，46%的患者有腫瘤內(nèi)PD-L1陽(yáng)性炎癥細(xì)胞聚集，因此以PD-1或PD-L1為代表的免疫療法可能在膽管癌的系統(tǒng)治療中發(fā)揮重要的作用。通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，腫瘤MSI-H （微衛(wèi)星不穩(wěn)定型）的患者在肝外膽管癌中為5-13%，肝內(nèi)膽管癌中為10%，該亞型患者對(duì)PD-1抗體的效果非常好。所以對(duì)膽管癌患者，基因檢測(cè)確定其是否為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型非常重要。由于大部分患者為并非MSI-H的亞型患者，單藥使用PD-1抗體治療膽管癌的效果并不理想。因此，臨床上正在探索膽管癌聯(lián)合療法，如PD-1抗體和一線化療聯(lián)用，PD-1抗體和靶向藥物聯(lián)用。以PD-1為代表的免疫治療是否能在膽管癌中取得類似肝細(xì)胞癌的效果正在進(jìn)行臨床驗(yàn)證。4 肝臟局部介入或消融治療局限于肝內(nèi)的膽管癌患者，由于合并肝硬化和其他慢性基礎(chǔ)疾病不能手術(shù)，可以考慮進(jìn)行腫瘤介入治療或消融手術(shù)。肝腫瘤介入治療和消融治療都是肝臟局部的微創(chuàng)治療方法。對(duì)于小于3厘米的早期肝內(nèi)膽管癌，消融治療能夠達(dá)到與手術(shù)切除相當(dāng)?shù)男Ч?，患者的預(yù)后較好，生存期能夠得到明顯的延長(zhǎng)。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大或多發(fā)性的腫瘤患者，可以進(jìn)行介入治療，栓塞腫瘤的血管并在腫瘤血管里注射化療藥物，提高治療效率，延緩病情發(fā)展。5 放療對(duì)于已經(jīng)合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移的膽管癌患者，在全身治療（如化療，靶向免疫治療）的基礎(chǔ)上，針對(duì)局部轉(zhuǎn)移的病灶進(jìn)行放療能夠獲得比較理想的療效，尤其適用于骨轉(zhuǎn)移的患者，放療能夠緩解骨轉(zhuǎn)移造成的疼痛并且預(yù)防未來(lái)將出現(xiàn)的病理性骨折或神經(jīng)壓迫。小結(jié)不能手術(shù)切除的晚期膽管癌的治療目前主要采取以化療，靶向免疫及聯(lián)合局部治療的綜合治療模式。雖然膽管癌患者預(yù)后較差，但是通過(guò)積極的聯(lián)合治療，仍然能夠改善患者生活質(zhì)量并且延長(zhǎng)生存時(shí)間2020年05月23日4586
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王英超主任醫(yī)師 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰外科 膽總管末端癌是指發(fā)生在Vater壺腹周圍的腫瘤，病人常常以無(wú)痛性波動(dòng)性黃疸為主要表現(xiàn)，由于發(fā)現(xiàn)的腫瘤往往都有門靜脈，腸系膜上動(dòng)脈的侵犯，因此手術(shù)切除率不是很高，檢查手段注意是增強(qiáng)CT，核磁。治療主要方法是胰十二指腸切除，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)廣泛開(kāi)展腹腔鏡胰十二指腸切除。術(shù)后恢復(fù)快，創(chuàng)傷小。術(shù)后可以選擇適當(dāng)化療，但是多數(shù)對(duì)化療不敏感。術(shù)后檢查方法主要通過(guò)彩超，增強(qiáng)CT，核磁，PET/CT，CA199，CA125等檢查作為術(shù)后的檢查方法。2020年04月02日2295
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韓冰主任醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽胰外科 轉(zhuǎn)自：侵犯腹腔主要血管的腫瘤根治切除--腹部血管解剖與手術(shù)方式 西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院肝膽外科 【前言】 任何學(xué)科都有其自身的歷史包袱。自19 世紀(jì)末，一批歐美優(yōu)秀的外科醫(yī)生先后開(kāi)創(chuàng)了普通外科學(xué)的輝煌。然而一百多年過(guò)去了，大師們的業(yè)績(jī)成為經(jīng)典，許多仍是指導(dǎo)現(xiàn)代外科手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)雖然涌現(xiàn)出器官移植和腹腔鏡手術(shù)等新技術(shù)，但侵犯腹腔主要血管的腫瘤仍是一個(gè)不易逾越的障礙。 【侵犯腹腔主要血管的腫瘤的治療現(xiàn)狀】 腹部腫瘤的首選治療方法以手術(shù)為主，而腫瘤是否徹底切除則是影響預(yù)后的重要因素。對(duì)侵犯腹腔主要血管腫瘤,受累血管的恰當(dāng)處理與否，是影響腫瘤能否徹底切除及預(yù)后的關(guān)鍵。國(guó)內(nèi)多數(shù)醫(yī)院都將侵犯腹腔主要血管的腫瘤列為手術(shù)的禁忌癥，此類手術(shù)難度大，切除率低，總體上預(yù)后差。那么：局部侵犯嚴(yán)重是否意味著無(wú)法根治切除 ？局部侵犯重要血管就一定有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 ？有沒(méi)有更好的解決辦法？ 一、近年國(guó)外進(jìn)展 血管外科技術(shù)為標(biāo)志的一些外科手術(shù)技巧的改進(jìn)和提高，以國(guó)外為主的一些外科學(xué)者在近年突破了這個(gè)手術(shù)禁區(qū)，對(duì)侵犯腹腔主要血管的腫瘤實(shí)施了有效的根治切除，取得了良好的治療效果。 侵犯血管的胃癌根治性切除：進(jìn)展期胃癌行左上腹臟器全切(全胃、胰體尾，脾臟)，聯(lián)合腹腔干動(dòng)脈切除，5年生存率27.8%【1】。 侵犯血管的膽囊癌根治性切除：侵犯血管的膽囊癌聯(lián)合血管切除,明顯提高了手術(shù)切除率，2年生存率達(dá)32.7%,并出現(xiàn)了存活5年以上的個(gè)案【2】。 侵犯血管的胰頭癌根治性切除：侵犯血管的進(jìn)展期胰頭癌合并門靜脈或腸系膜上靜脈切除重建，3年生存率19.9%，5年生存率6.6%【3】。 侵犯尾骨的復(fù)發(fā)直腸癌根治性切除：局部復(fù)發(fā)的直腸癌行全盆腔臟器切除(直腸、膀胱、子宮、髂內(nèi)動(dòng)靜脈)聯(lián)合尾骨切除，5年生存率達(dá)42%【4】。 侵犯下腔靜脈腫瘤的根治性切除：36例侵犯下腔靜脈腫瘤(膽囊癌、腎癌、肝癌，腹膜后腫瘤），腫瘤根治聯(lián)合下腔靜脈切除(不修復(fù)),平均生存時(shí)間3.5年。其中一例右腎癌伴下腔靜脈癌栓患者行聯(lián)合下腔靜脈切除后生存超過(guò)12年【5】。 侵犯腹腔主要血管的腫瘤根治性切除：理論基礎(chǔ)？臨床應(yīng)用？ 二、腹部血管解剖與手術(shù)方式的關(guān)系 必須回答兩個(gè)問(wèn)題：a腹腔內(nèi)主要血管什么樣的不能切斷而必須修復(fù)，什么樣的血管可以結(jié)扎切斷？b被腫瘤局部侵犯后，必須修復(fù)的血管局部切除后，怎么來(lái)重建？ 1.手術(shù)損傷必須修復(fù)的動(dòng)脈：腹主動(dòng)脈，髂總動(dòng)脈、髂外動(dòng)脈、腎動(dòng)脈；腸系膜上動(dòng)脈起始部損傷應(yīng)當(dāng)修復(fù)，2、3級(jí)分支以下者可以結(jié)扎，小腸血管弓相互交通可以為遠(yuǎn)端供血。 2.可切斷結(jié)扎的動(dòng)脈：腹腔干及分支--側(cè)支循環(huán)良好時(shí)腹腔干可以結(jié)扎，肝總動(dòng)脈可以結(jié)扎，胃十二指腸動(dòng)脈可以結(jié)扎，脾動(dòng)脈可以結(jié)扎。 肝總動(dòng)脈結(jié)扎后肝臟血供 ①腸系膜上動(dòng)脈→胰十二指腸動(dòng)脈弓→胃十二指腸動(dòng)脈→肝固有動(dòng)脈②胃左動(dòng)脈→胃小彎血管弓→胃右動(dòng)脈→肝固有動(dòng)脈 ③胃網(wǎng)膜左動(dòng)脈→胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈→胃十二指腸動(dòng)脈→ 肝固有動(dòng)脈 脾動(dòng)脈結(jié)扎后脾臟血供 ①腸系膜上動(dòng)脈→胰橫動(dòng)脈→ 胰大動(dòng)脈等→遠(yuǎn)段脾動(dòng)脈 ②胃短動(dòng)脈→脾門處脾動(dòng)脈 ③胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈→胃網(wǎng)膜左動(dòng)脈→脾門處脾動(dòng)脈 3.Appleby手術(shù)： ①進(jìn)展期胃癌或胰腺癌，聯(lián)合脾、胰體尾、腹腔干及其分支（脾動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈）切除【】。Appleby手術(shù)：?進(jìn)展期胃癌行全胃、脾、胰體尾、腹腔干切除；?侵犯肝總動(dòng)脈的胰體尾腫瘤切除聯(lián)合腹腔干切除，術(shù)后腸系膜上動(dòng)脈造影顯示肝的動(dòng)脈血供良好。②部分聯(lián)合腹腔干切除的Appleby手術(shù)，肝臟動(dòng)脈血供不佳的補(bǔ)救措施：①肝總動(dòng)脈斷端和腹主動(dòng)脈端側(cè)吻合；②用切下的脾動(dòng)脈作為血管移植物，連接肝總動(dòng)脈斷端和腹主動(dòng)脈；③門靜脈動(dòng)脈化，等。 4.脾動(dòng)脈重建左腎動(dòng)脈血流【】 5.腸系膜下動(dòng)脈：可以結(jié)扎腸系膜下動(dòng)脈：左半結(jié)腸通過(guò)結(jié)腸邊緣的血管弓，向右和結(jié)腸中動(dòng)脈交通，向下和來(lái)自髂內(nèi)動(dòng)脈的直腸下動(dòng)脈交通。 6.結(jié)腸中動(dòng)脈:主干可以切斷，但如果近腸邊緣的終末支損傷，會(huì)發(fā)生該處結(jié)腸的缺血：橫結(jié)腸通過(guò)結(jié)腸邊緣的血管弓，向左和腸系膜下動(dòng)脈交通，向右和右結(jié)腸動(dòng)脈交通。 7.腹腔干阻塞患者的胰十二指腸切除:腹腔干阻塞的患者在胰十二指腸切除術(shù)可能破壞側(cè)支循環(huán)，發(fā)生肝臟缺血。將結(jié)腸中動(dòng)脈與胃十二指腸動(dòng)脈行端端吻合。結(jié)腸中動(dòng)脈遠(yuǎn)端結(jié)扎，結(jié)腸中動(dòng)脈近斷端與胃十二指腸動(dòng)脈端端吻合，使肝臟獲得動(dòng)脈血供【】。 8.髂內(nèi)動(dòng)脈：可以結(jié)扎,髂內(nèi)動(dòng)脈的分支和腰動(dòng)脈、骶正中動(dòng)脈、旋髂深動(dòng)脈、陰部外動(dòng)脈、旋股內(nèi)動(dòng)脈等交通。全盆腔臟器切除時(shí)切除雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈。 三、主要靜脈的處理原則 1.門靜脈---修復(fù) 2.肝靜脈---修復(fù)，至少保證右肝靜脈或左中肝靜脈的一側(cè)主干通暢 3.腸系膜上靜脈--根部損傷應(yīng)修復(fù) 4腸系膜下靜脈--可以結(jié)扎：左半結(jié)腸通過(guò)結(jié)腸邊緣的血管弓，向右和結(jié)腸中靜脈交通，向下和匯入髂內(nèi)靜脈的直腸下靜脈交通 5.髂內(nèi)靜脈--可以結(jié)扎 6.髂外靜脈---可以結(jié)扎 7髂總靜脈---可以結(jié)扎 8下腔靜脈---原則上修復(fù)，腎靜脈以下可以結(jié)扎(髂外靜脈用于遠(yuǎn)端脾腎分流【】) 9腎靜脈---右腎靜脈必須修復(fù)，左腎靜脈也可結(jié)扎。左腎靜脈有左性腺靜脈、左腰靜脈、左腎上腺下靜脈、左膈下靜脈匯入，還有側(cè)枝與半奇靜脈、椎靜脈叢、腎包膜靜脈叢、輸尿管靜脈叢相通。 ⑴用左腎靜脈作為自體血管移植物，重建其他血管：①胰頭癌侵犯腸系膜上靜脈；②切取左腎靜脈；③左腎靜脈重建腸系膜上靜脈； ⑵利用卵巢靜脈(或睪丸靜脈)修補(bǔ)門靜脈缺損【】 ⑶右腎癌伴下腔靜脈癌栓，或其他腫瘤侵犯下腔靜脈的，腫瘤根治聯(lián)合下腔靜脈切除（不修復(fù)）【】 ⑷下腔靜脈節(jié)段切除后左腎血流重建其他方式（例如右腎癌伴下腔靜脈癌栓） ⑸少數(shù)患者術(shù)中阻斷下腔靜脈后患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、少尿或無(wú)尿，可考慮用人工血管重建下腔靜脈和左腎靜脈流出道。 ⑹下腔靜脈節(jié)段切除后右腎血流重建術(shù)式 （左腎癌伴下腔靜脈癌栓） 四、必須修復(fù)的血管被腫瘤侵犯了怎么重建？ 1.被侵犯血管范圍較小時(shí)，血管局部切除后直接縫合破口; 2.被侵犯血管距離較短時(shí)，血管切除后直接吻合; 3.被侵犯血管距離較長(zhǎng)：用自體血管移植物修復(fù)（如髂內(nèi)動(dòng)脈、髂外靜脈、左腎靜脈、脾動(dòng)脈等）或人工血管; 4.異位重建或自體臟器異位移植（如異位自體腎移植，自體胰體尾異位移植等）⑴腫瘤侵犯下腔靜脈的處理（腎靜脈以下的下腔靜脈可以切斷結(jié)扎，不修復(fù)）;⑵腫瘤侵犯腹主動(dòng)脈的處理;⑶腫瘤侵犯腸系膜上血管的處理：①侵犯腸系膜上靜脈5cm:切除后自體血管移植物重建,如脾靜脈、髂外靜脈、左腎靜脈等;②侵犯腸系膜上動(dòng)脈：距離較小，局部切除，原位重建；距離較長(zhǎng)吻合張力太大時(shí)，可用自體血管移植物重建,如脾動(dòng)脈、髂內(nèi)動(dòng)脈等；或直接行腸系膜上動(dòng)脈-腹主動(dòng)脈端側(cè)吻合。 五、自體器官移植的臨床應(yīng)用 1.自體胰體尾異位移植 適應(yīng)癥：侵犯脾血管根部的胰頭頸部腫瘤、頑固性胰腺炎等【】。 2.自體腎移植 適應(yīng)癥：局限性腎癌離體切除、侵犯輸尿管的腫瘤、侵犯腎血管的腫瘤、腎動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的高血壓等【】。 3.自體小腸移植治療進(jìn)展期胰腺癌 適應(yīng)癥：同時(shí)侵犯腸系膜上動(dòng)脈和腸系膜上靜脈的胰頭部腫瘤,如需徹底根治，需要切除受侵犯的部分腸系膜上動(dòng)脈和腸系膜上靜脈，重建全小腸的動(dòng)脈和靜脈血流通路【】. 六、盡量不用人工血管 1.人工血管的缺點(diǎn)：(1)價(jià)格昂貴; (2)術(shù)后長(zhǎng)期抗凝影響預(yù)后(有研究表明低凝狀態(tài)有利于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)；(3)術(shù)后異物反應(yīng)、感染等不良反應(yīng) 2.除了腹主動(dòng)脈受侵犯需要人工血管置換外,基本上腹腔內(nèi)所有血管的切除重建都可以就地取材用自體腹腔血管移植物，不需要人工血管，也不需要另外切口取大隱靜脈(口徑不符)或頸內(nèi)靜脈(有發(fā)生偏癱可能)。 (1)自體動(dòng)脈移植物：脾動(dòng)脈、髂內(nèi)動(dòng)脈、結(jié)腸中動(dòng)脈、腸系膜下動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈、胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈、胃十二指腸動(dòng)脈、睪丸(卵巢)動(dòng)脈等; (2)自體靜脈移植物：脾靜脈、腸系膜下靜脈、左腎靜脈、髂外靜脈、睪丸（卵巢）靜脈等。 有文章報(bào)道聯(lián)合血管切除重建的胰十二指腸擴(kuò)大切除，與常規(guī)胰十二指腸切除相比，術(shù)后生存時(shí)間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。換個(gè)角度想一想：血管切除重建----進(jìn)展期腫瘤；常規(guī)胰十二指腸切除----較早期腫瘤。二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明進(jìn)展期腫瘤取得了和早期腫瘤相同的治療效果。這反而證實(shí)了聯(lián)合血管切除重建的腫瘤根治性切除的有效性。 七 此類手術(shù)注意事項(xiàng)： 1.合理選擇適應(yīng)癥，避免盲目擴(kuò)大化，對(duì)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜播散或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的患者，不考慮； 2.對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)，術(shù)前必須反復(fù)交待，獲得患者家屬的同意和諒解； 3.必須配套正規(guī)的化療或放療，對(duì)經(jīng)濟(jì)條件受限等原因、難以維持術(shù)后各項(xiàng)綜合治療的患者，要慎重考慮； 4.盡量在第一次手術(shù)完成好血管切除重建等處理，二次手術(shù)將更大幅增加手術(shù)的難度和風(fēng)險(xiǎn)，并發(fā)癥的發(fā)生率會(huì)大幅升高 。 八、結(jié)論 1.腹部腫瘤只要沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腹腔廣泛擴(kuò)散(肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移?腹膜種植?廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，都不要放棄根治切除的努力； 2.此類手術(shù)可以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、解除消化道梗阻、消除或減輕腹部或腰背部疼痛，明顯提高生活質(zhì)量； 3.局部侵犯腹腔重要血管不是手術(shù)切除的絕對(duì)禁忌證。2020年04月02日3342
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劉子君主任醫(yī)師 南京市第一醫(yī)院 普外科 膽管下段癌雖然緊靠胰腺，但不同于胰腺癌。其手術(shù)后總的生存時(shí)間遠(yuǎn)高于胰頭癌。我們的手術(shù)后結(jié)果也證實(shí)如此。但在臨床上仍然碰到一些情況。如一73歲男性病人，皮膚鞏膜黃染去某大醫(yī)院，經(jīng)檢查診斷為阻塞性黃疸，給予PTCD外引流膽汁，未建議手術(shù)。告訴病人這個(gè)部位手術(shù)大、風(fēng)險(xiǎn)高，手術(shù)后預(yù)后也不好。病人出院回家。病人膽汁外引流每日600-800ml并覺(jué)得引流管穿刺點(diǎn)疼痛，嚴(yán)重影響生活來(lái)我院，診斷為膽管下端癌。家屬開(kāi)始只同意做內(nèi)引流手術(shù)，不同意做腫塊切除的手術(shù)。后經(jīng)詳細(xì)講解此病癥的類型和治療預(yù)后，最后選擇做腫塊切除手術(shù)，我們給病人做了胰十二指腸切除術(shù)，手術(shù)恢復(fù)好，順利出院。為什么我們要不厭其煩的詳細(xì)向病人家屬解釋，我們覺(jué)得如果不這樣做，對(duì)病人來(lái)說(shuō)太可惜了，雖然我們會(huì)承擔(dān)更多的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。記得數(shù)年前有一55歲男性病人，膽管下段癌引起全身皮膚黃染，跟其妻子談話，她堅(jiān)決要求只做減黃手術(shù)而不做瘤體切除手術(shù)，我們又跟病人的女兒談，她也是堅(jiān)決要求只做減黃手術(shù)，不做腫瘤切除手術(shù)。最后我們跟病人談，病人也是堅(jiān)決只做減黃手術(shù)。減黃手術(shù)后病人出院。半年后，其妻子又來(lái)找我們說(shuō)，病人皮膚又黃了，這次想來(lái)做腫瘤切除手術(shù)，此時(shí)的回答：不能做了，已失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。2020年04月02日3892
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李威主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 腫瘤中心 晚期或轉(zhuǎn)移性膽管細(xì)胞癌的治療一向比較讓人頭疼。患者的生存期段，預(yù)后很差。很多患者基礎(chǔ)狀況就已經(jīng)很差了，很多治療都無(wú)法進(jìn)行，只能接受支持治療。那么如果患者身體尚可以接受治療，都有哪些治療已經(jīng)被證明有可能有效延長(zhǎng)患者生命呢？下面我們就來(lái)聊聊，歐洲著名的EMSO指南中最新的觀點(diǎn)：放射治療 放射治療對(duì)局部晚期但無(wú)轉(zhuǎn)移的膽道腫瘤患者的治療效果尚未明確。根據(jù)非隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，可以選擇應(yīng)用放化療，其中位生存期為9-14個(gè)月。法國(guó)FFCD 9902的3期臨床試驗(yàn)在這些患者中對(duì)放化療和單純化療進(jìn)行了對(duì)比?；颊弑浑S機(jī)分到放化療組（50Gy劑量放療聯(lián)合5-FU及順鉑）或單純化療組[聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱和奧沙利鉑（GemOx）]。這項(xiàng)試驗(yàn)并未完成計(jì)劃中的納入人數(shù)，而是在納入了34名患者后結(jié)束了試驗(yàn)。GemOx組在無(wú)進(jìn)展生存期（中位PFS，11個(gè)月vs. 5.8個(gè)月）和整體生存期（OS，20個(gè)月vs. 13.5個(gè)月）方面都較放化療組有明顯的優(yōu)勢(shì)。最近，調(diào)強(qiáng)放療被證實(shí)可以安全的增加劑量。增加劑量可以提高局部控制，但是其治療后的生存期還尚未知曉。臨床應(yīng)用釔90微球?qū)Ω蝺?nèi)膽管細(xì)胞癌患者進(jìn)行放療栓塞的經(jīng)驗(yàn)正在增長(zhǎng)，但還缺乏前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，一個(gè)對(duì)12項(xiàng)共包含298名患者的研究的匯總分析顯示，其中位整體生存期為15.5個(gè)月，反應(yīng)率為28%。重要的是，在三個(gè)選定的研究中，7/73(10%)的患者的病灶由不可切除轉(zhuǎn)化為了可切除，這強(qiáng)調(diào)了在任何治療效果良好的情況下，在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中重新評(píng)估患者的重要性。系統(tǒng)化療 前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究已經(jīng)顯示，相比于最佳支持治療，系統(tǒng)化療能夠延長(zhǎng)晚期BTC患者的生存期。UK ABC-02的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)將順鉑/吉西他濱的聯(lián)合應(yīng)用作為該疾病的標(biāo)準(zhǔn)療法，該療法相比于單純應(yīng)用吉西他濱，患者的中位生存期明顯升高（11.7個(gè)月vs. 8.1個(gè)月；95% CI：0.53-0.79，P＜0.001），這同一項(xiàng)日本的隨機(jī)2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果相接近。一項(xiàng)對(duì)這些研究的薈萃分析顯示患者可以從以下這些聯(lián)合獨(dú)立因素中獲益，包括年齡（＜65歲vs.≥65歲）、性別、腫瘤原發(fā)灶（肝內(nèi)vs.肝外vs.膽囊vs.壺腹部）以及首選治療方式（手術(shù)vs.支架）；但是，2級(jí)體力狀態(tài)的患者受益是最少的[39]。在腎功能不佳的患者中，可以將奧沙利鉑換成順鉑[II, B]；2級(jí)體力狀態(tài)的患者可以考慮單獨(dú)應(yīng)用吉西他濱治療。在一線治療后，盡管有時(shí)會(huì)使用以氟吡嘧啶為基礎(chǔ)的治療(無(wú)論是單藥治療還是與其他細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合治療)，但目前還沒(méi)有既定的二線全身性治療規(guī)范出臺(tái)。一項(xiàng)包含761名患者的系統(tǒng)性回顧報(bào)道了令人失望的中位無(wú)進(jìn)展生存期（3.2個(gè)月；95% CI：2.7-3.7）以及反應(yīng)率（7.7%；95% CI：4.6-10.9）；中位整體生存期為7.2個(gè)月，并且沒(méi)有任何可推薦的最合適的二線療法。此外，最佳支持性治療對(duì)患者(如果有的話)的獲益程度還不清楚; NCT01926236 (ABC-06)的研究結(jié)果將會(huì)回答這個(gè)問(wèn)題。個(gè)體化醫(yī)療 系統(tǒng)化療方面的研究進(jìn)展甚微，這就突出了改進(jìn)治療方法的必要性；其中上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)軸是目前研究最多的。盡管在單臂研究中將EGFR靶向單克隆抗體西妥昔單抗添加到吉西他濱和奧沙利鉑中（導(dǎo)致了9（30%）名患者需要行搶救手術(shù)）有很好的應(yīng)答率（63%），但在隨機(jī)2期BINGO研究中，將西妥昔單抗添加到吉西他濱和奧沙利鉑中并沒(méi)有觀察到額外的獲益；埃羅替尼或帕尼單抗也有類似的陰性結(jié)果，與EGFR過(guò)度表達(dá)或k-ras突變狀態(tài)無(wú)明顯相關(guān)性。針對(duì)EGFR的前瞻性隨機(jī)對(duì)照2期臨床試驗(yàn)顯示，將索拉菲尼（一類口服VEGFR-1、-2、-3、PDGF及c-Kit酪氨酸激酶抑制劑）聯(lián)合吉西他濱或西地尼布應(yīng)用，相比于順鉑和吉西他濱的聯(lián)合應(yīng)用，并未顯示出明顯的獲益優(yōu)勢(shì)。目前還沒(méi)有證據(jù)支持在臨床試驗(yàn)范圍之外應(yīng)用靶向治療。對(duì)膽道腫瘤分子病理學(xué)更好的理解可能會(huì)有助于明確合適的治療目標(biāo)。分子分析已經(jīng)確定了膽管細(xì)胞癌和膽囊癌之間的明顯差異；此外，肝內(nèi)和肝外膽管細(xì)胞癌也有各自的特點(diǎn)（如IDH-1和FGFR的融合重排只出現(xiàn)于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌中）。確認(rèn)這些特征的意義和臨床相關(guān)性(特別是與治療目的)的研究正在評(píng)估中。小結(jié)目前對(duì)于晚期和轉(zhuǎn)移性膽管細(xì)胞癌，有很多有益的嘗試，也有很多陽(yáng)性結(jié)果報(bào)道。不過(guò)總的來(lái)說(shuō)，醫(yī)學(xué)界并沒(méi)有對(duì)這類患者的有效治療達(dá)成一致。很多新的治療方式還在不斷產(chǎn)生，在驗(yàn)證。我們拭目以待，希望能有突破性的進(jìn)展。2020年03月11日2529
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吳軍副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科 膽管癌是來(lái)源于膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，由于膽管癌起病隱匿，確診時(shí)往往已到中晚期而失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)。僅20-30%患者有根治性切除機(jī)會(huì)，且術(shù)后仍有較高復(fù)發(fā)率。對(duì)于無(wú)法手術(shù)的患者，主要姑息性治療手段包括內(nèi)鏡下膽道支架置入，經(jīng)皮經(jīng)肝外引流等，盡管膽道引流解除了黃疸并很大程度上改善了患者的生活質(zhì)量，但患者的生存期仍然十分有限。其他治療方案包括放療、化療、靶向治療及免疫治療等，但絕大部分患者均無(wú)法從中獲益。 光動(dòng)力治療（Photodynamic Therapy, PDT）是一種光激發(fā)的化學(xué)療法。光敏劑注入患者體內(nèi)后，會(huì)在腫瘤組織中形成相對(duì)較高的蓄積，尤其高分布于腫瘤組織的新生血管，48小時(shí)通過(guò)激光照射，使腫瘤發(fā)生壞死凋亡。 光動(dòng)力治療作為一項(xiàng)相對(duì)新的局部治療方法，近年來(lái)在膽管癌治療中的獲得廣泛應(yīng)用，研究證實(shí)該方法是安全有效的，可以顯著提高患者生存期和生活質(zhì)量。 目前東方肝膽外科醫(yī)院內(nèi)鏡科，已正式開(kāi)展膽管癌光動(dòng)力治療技術(shù)，歡迎患者朋友前來(lái)咨詢。2019年11月03日4307
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