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王堅(jiān)主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 肝膽胰外科 王堅(jiān)：仁濟(jì)醫(yī)院膽胰外科科主任，教授，博士生導(dǎo)師。目前擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會外科分會青年學(xué)組組長、中華醫(yī)學(xué)會膽道外科學(xué)組委員、中華醫(yī)學(xué)會數(shù)字醫(yī)學(xué)分會青年委員、中國醫(yī)師協(xié)會膽道外科委員會常委、上海醫(yī)學(xué)會普外專業(yè)委員會委員、上海醫(yī)學(xué)會膽道外科學(xué)組副組長、上海醫(yī)學(xué)會疝與腹壁外科學(xué)組副組長、上海醫(yī)學(xué)會腫瘤分會膽道學(xué)組組長、上海中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會外科分會副主任委員、上海中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會圍手術(shù)學(xué)組委員、上海膽道疾病會診中心副主任。膽胰惡性腫瘤包括膽管癌、膽囊癌和胰腺癌，由于大部分患者發(fā)現(xiàn)時均已是中晚期，所以預(yù)后極差，5年生存率僅為5%，被稱為是“癌中之王”。但是研究表明早期的膽胰惡性腫瘤手術(shù)切除率可大于60%，5年生存率大于50%，究竟是什么導(dǎo)致了膽胰惡性腫瘤早期診治的困難？是什么使得“癌中之王”長期以來難以被攻克？患者看病就醫(yī)過程中又存在著哪些常見的誤區(qū)呢？誤區(qū)1：自以為小病膽管癌、膽囊癌和胰腺癌的早期癥狀均不明顯，甚至可以完全無癥狀，導(dǎo)致了疾病容易被遺漏，部分患者表現(xiàn)為隱痛、腹脹等卻不重視，自以為是胃炎、胃病等小病、沒有及時就醫(yī)，等到出現(xiàn)黃疸、腹痛加重、消瘦等明顯癥狀到醫(yī)院就診時，已轉(zhuǎn)為中晚期，失去了最佳的治療時機(jī)。誤區(qū)2：體檢均正常目前健康體檢已被越來越多的人接受，許多患者歷年來體檢均正常，卻突然發(fā)現(xiàn)已是膽胰惡性腫瘤晚期又是為何呢？因?yàn)槟懸饶[瘤的常見的腫瘤指標(biāo)是CA199升高，而該項(xiàng)目在很多體檢中心并未被納入體檢項(xiàng)目，腹部的B超僅適用于檢查膽囊，而膽管、胰腺由于氣體的干擾，影響了膽管癌、胰腺癌的檢出。體檢報告正常，反而使很多患者產(chǎn)生不愿就醫(yī)的心理，而忽視了膽胰惡性腫瘤的存在。誤區(qū)3：病急亂投醫(yī)當(dāng)出現(xiàn)腹痛等不適時，很多患者第一時間想到的是胃炎、胃病、膽囊炎，所以自行服用胃藥、首次至消化內(nèi)科就診治療胃炎、合并膽囊結(jié)石的病人至普外科就診治療膽囊炎，亦有至中醫(yī)科調(diào)理，這些常見的誤區(qū)，導(dǎo)致患者經(jīng)歷了一系列的治療后，癥狀沒有好轉(zhuǎn)，才發(fā)現(xiàn)膽胰惡性腫瘤，此時卻錯失了手術(shù)機(jī)會。所以當(dāng)出現(xiàn)腹痛時，應(yīng)警惕膽胰惡性腫瘤的可能。誤區(qū)4：有病亂醫(yī)治膽胰惡性腫瘤，需要多個學(xué)科合作的規(guī)范化治療，而不是胡亂醫(yī)治。研究表明，膽胰惡性腫瘤的切除率不到30%，但是在專業(yè)化團(tuán)隊(duì)的治療下，切除率可以達(dá)到70%，甚至很多中晚期的膽胰腫瘤，亦可達(dá)到根治性切除?？上Ш芏嗷颊唠y以得到專業(yè)化團(tuán)隊(duì)的規(guī)范化治療。此外，金屬支架的放置需要格外的慎重，許多本有手術(shù)機(jī)會的患者，因放置了金屬支架，恰恰導(dǎo)致失去了手術(shù)機(jī)會，切記有病亂醫(yī)治不可取。提示一：出現(xiàn)以下情況：不明原因的消瘦或糖尿病、腰背部疼痛、無痛性黃疸，需及時就醫(yī)，警惕膽胰惡性腫瘤的可能性。提示二：膽胰良性疾病定期隨訪，包括：膽囊息肉、膽囊結(jié)石、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽總管囊腫、膽囊腺肌癥、慢性胰腺炎。我科特色：我科以“提高根治性切除率、延長患者生命、改善生活質(zhì)量”為目標(biāo)，大力開展各種膽胰惡性腫瘤根治性手術(shù)，包括IV型肝門膽管癌根治術(shù)、聯(lián)合半肝切除的膽囊癌根治術(shù)、擴(kuò)大的胰十二指腸根治術(shù)、保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)等，對局部晚期胰腺癌患者采取放、化療綜合治療，取得較好的臨床療效。通過精準(zhǔn)的術(shù)前影像與全身情況評估、精密的手術(shù)規(guī)劃、精細(xì)的手術(shù)操作挽救了一大批膽胰惡性腫瘤患者的生命。2015年02月10日
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徐協(xié)群主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 基本外科 肝內(nèi)膽管癌手術(shù)徹底切除是長期生存的唯一途徑。R0切除預(yù)后稍好。淋巴結(jié)：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不良。一些地方常規(guī)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)廓清，但有少量證據(jù)認(rèn)為淋巴結(jié)廓清會影響患者的生存率所以一些地方只清可疑淋巴結(jié)。肝移植：原位肝移植的復(fù)發(fā)率高，且和切除病灶比并不能提高生存率。如果臨床特點(diǎn)有多發(fā)病灶、神經(jīng)周圍或血管、淋巴受侵犯或有原發(fā)性硬化性膽管炎的病史，提示病人更可能從原位肝移植中獲益。輔助治療：系統(tǒng)性的化療可以作為輔助治療或腫瘤不可切除病人的輔助療法。以前，只有5氟尿嘧啶可用，而且效果不好?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用順鉑-二氟脫氧胞嘧啶核苷的系統(tǒng)性化療可以提高腫瘤不可切除患者的總體生存率，比單用二氟脫氧胞嘧啶核苷好。還沒有關(guān)于ICC輔助化療效果的隨機(jī)對照研究，只有回顧性的研究表明輔助或新輔助治療都不能提升生存率。單用二氟脫氧胞嘧啶核苷或和順鉑、奧沙利鉑一起進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管動脈化學(xué)栓塞（TACE）也是不可切除ICC患者的治療方法。平均進(jìn)行3.5個TACE后，單用二氟脫氧胞嘧啶核苷的平均生存期是6.3個月，而聯(lián)用二氟脫氧胞嘧啶核苷和順鉑是9.1個月。肝門部膽管細(xì)胞癌唯一可能治愈的方式是徹底切除，大約有30%-40%的病人可以。切掉受侵犯的肝外膽管，如果腫瘤侵犯肝臟，切掉侵犯更重的半肝，還有淋巴廓清術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。切多少肝取決于腫瘤的位置（右下那個圖是個小示意）。切除尾狀葉可以提高R0切除率。肝腸循環(huán)可以通過Roux-en-Y肝管空腸吻合術(shù)重新建立。要考慮患者的營養(yǎng)不良、黃疸等情況。如果用了支架，最好先解決黃疸再行手術(shù)切除。保留的肝臟至少是30%-35%的有正常功能的肝臟。可以通過栓塞要切掉半肝的門靜脈來促進(jìn)剩余肝的增生手術(shù)的禁忌證：病人：①無嚴(yán)重合并癥，如心肺疾病、肝硬化 ②優(yōu)化營養(yǎng)狀態(tài)和凝血功能 ③合適的年齡和身體狀態(tài) ④膽紅素小于等于10mg/dl腫瘤：①未包繞或阻塞門靜脈、肝動脈 ②未侵及雙側(cè)的二級膽管也不能有一側(cè)侵及膽管、另一側(cè)侵及血管 ③無一側(cè)肝萎縮伴對側(cè)二級膽管或門靜脈受侵犯 ④沒有超過局部淋巴結(jié)以外的轉(zhuǎn)移移植：經(jīng)過嚴(yán)格挑選的不能手術(shù)切除腫瘤的病人或者本身肝臟有PSC之類問題的病人經(jīng)過術(shù)前放化療和腹腔鏡分期后行肝移植的病人，等移植時要是病情沒進(jìn)展，5年生存率可高達(dá)70%，有約20-44%的患者會有腫瘤復(fù)發(fā)輔助治療：雖然腫瘤復(fù)發(fā)經(jīng)常是局部復(fù)發(fā)，提示輔助放療可能有用。但是數(shù)據(jù)上并沒看出生存率的差異。所以由于數(shù)據(jù)的缺乏，無論輔助放療還是化療都未被證明有效，不適于常規(guī)使用。姑息治療：一般進(jìn)行聯(lián)用二氟脫氧胞嘧啶核苷和順鉑的化療，伴或不伴放療。TACE也可以，單用二氟脫氧胞嘧啶核苷或聯(lián)用順鉑都可以。如果有膽道梗阻，在有膽管炎、頑固的瘙癢和需要將膽紅素降至正常水平以進(jìn)行化療是干預(yù)的指征。雖然有時要放2-3個支架，但經(jīng)皮引流還是比較好的。有50%之前覺得可以做的病人在腹腔鏡時發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移切不了，那這時可以做一個膽腸旁路，一般是III段肝和空腸在肝緣靜脈裂的吻合。本文系徐協(xié)群醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2014年09月07日20283
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黃程輝主任醫(yī)師 湘雅三醫(yī)院 腫瘤科 The Lancet：膽管癌研究最新進(jìn)展及治療綜述膽管癌是一類起源于上皮細(xì)胞的腫瘤，診斷較晚，預(yù)后差。不同部位（肝內(nèi)膽管，肝門部膽管，肝外膽管）膽管癌有其特殊的診斷和治療方法，混合肝細(xì)胞型膽管癌是原發(fā)性肝癌的一種特殊亞型，在臨床工作中需要注意由肝硬化引起的肝內(nèi)膽管癌，肝門部膽管癌的膽道梗阻情況必須嚴(yán)格控制。諸如熒光原位雜交這類先進(jìn)的細(xì)胞學(xué)檢查有助于膽管癌診斷。肝移植雖然是肝門部膽管癌的一種治療手段，但不適宜于肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌。全球的臨床醫(yī)生和科學(xué)家正致力于尋找膽管癌的致病基因，這將為膽管癌的早期診斷和個體化治療帶來新思路。背景膽管癌是一類起源于上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，根據(jù)其解剖部位可分為以下幾種類型：肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。肝內(nèi)膽管癌(ICC)是指左右肝管匯合部以上的膽管上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤。其惡性程度高、癥狀隱匿，預(yù)后差。由于ICC位于肝內(nèi)，臨床某些方面類似肝細(xì)胞癌(HCC)。大多數(shù)膽管癌都是高，中，低分化的腺癌，很少有其他組織類型。所有類型的膽管癌首選手術(shù)治療，但要考慮腫瘤是否侵犯了血管和淋巴結(jié)，膽管癌高度促結(jié)蹄組織增生能力、豐富的腫瘤微環(huán)境及異質(zhì)性決定了其對治療的耐藥性。雖然手術(shù)和肝移植可治療部分肝門部膽管癌患者，但5年生存率仍然很低。吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療方案通常用于不能手術(shù)的患者。局部治療可用于肝內(nèi)膽管癌，但是否有確鑿的療效證據(jù)還不足。充分了解膽管癌的生物學(xué)機(jī)制、致病基因以及其腫瘤微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用可為患者選擇最佳治療方案并提高患者生存率。鑒于近期很多專家學(xué)者關(guān)注膽管癌的研究進(jìn)展及治療方法，對其進(jìn)行系統(tǒng)回顧還是很有必要的。該篇綜述中，研究人員主要回顧了肝內(nèi)膽管癌和肝門部膽管癌，因?yàn)檫@兩種類型最近有很多新的研究進(jìn)展。流行病學(xué)和危險因素膽管癌中肝門部膽管癌占50%，肝外膽管癌占40%，肝內(nèi)膽管癌不到10%。根據(jù)WHO分類，混合肝細(xì)胞型膽管癌（也稱膽管癌合并肝癌）是最近才被認(rèn)識的一種肝外膽管癌亞型，在所有類型肝癌中占不到1%。盡管肝內(nèi)膽管癌不常見，但其發(fā)病率在西方國家似乎有上升趨勢。經(jīng)年齡校正后的膽管癌發(fā)病率在西班牙裔和亞洲人群中最高，在非西班牙裔白人和黑人中最低。本病男性患者發(fā)病率較女性高，但西班牙裔女性人群除外，其肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率較男性高；膽管癌在兒童中很少見。由于發(fā)病率上升，累計膽管癌死亡率增加了39%，男性和男孩死亡率較女性和女孩高。肝內(nèi)膽管癌死亡率在美國印度安人部落和阿拉斯加土著居民以及亞洲人群中最高，在白人和黑人中最低。發(fā)病率的上升及診療手段的提高增加了膽管癌的發(fā)病率。大多數(shù)膽管癌是原發(fā)性的，沒有其他危險因素。最近一些研究人員認(rèn)為肝硬化，乙肝和丙肝是膽管癌的危險因素（特別是肝內(nèi)膽管癌），乙肝和丙肝對腫瘤發(fā)生的影響在西方國家意見不一。西方國家丙肝多見，亞洲乙肝常見。來自美國和歐洲的研究發(fā)現(xiàn)，丙肝是膽管癌最重要的危險因素（特別是肝內(nèi)膽管癌），但來自韓國和中國的研究卻發(fā)現(xiàn)乙肝是肝內(nèi)膽管癌的危險因素。一個來自日本的研究證實(shí)了歐美國家的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為丙肝是肝內(nèi)膽管癌更重要的危險因素。以上所有的研究都證實(shí)肝硬化是膽管癌的危險因素。從致病機(jī)制方面來看，炎癥因子的釋放、細(xì)胞死亡在使細(xì)胞增值的同時促進(jìn)了肝臟纖維化，但由病毒性肝炎導(dǎo)致的膽管癌患者并不都合并有肝硬化。一項(xiàng)針對肝內(nèi)膽管癌危險因素的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化危險比為22.92，丙肝4.84，乙肝5.10。原發(fā)性硬化性膽管炎可發(fā)展為膽管癌（特別是肝門部膽管癌），該病的特點(diǎn)是慢性炎癥合并肝損傷且可能有祖細(xì)胞的增殖，這些患者膽管癌終生發(fā)病率為5%-10%。大約50%原發(fā)性硬化性膽管炎患者診斷后24個月內(nèi)被診斷為膽管癌。原發(fā)性硬化性膽管炎患者被診斷為膽管癌的平均年齡為40歲左右，而普通人群為70歲左右。盡管有許多危險因素可促進(jìn)原發(fā)性硬化性膽管炎發(fā)展為膽管癌，但這些危險因素還不足以指導(dǎo)危險分層的疾病監(jiān)測。診斷早期還應(yīng)考慮是否患有膽管囊性疾病，包括Caroli氏?。╟aroli’sdisease），這些患者膽管癌終生發(fā)病率為6%-30%，中位年齡為32歲。東南亞膽管癌的發(fā)病率也很高，主要是因?yàn)檫@些地區(qū)肝吸蟲病、泰國肝吸蟲病和華支睪吸蟲病非常流行，這些都是膽管癌的危險因素。7%的肝內(nèi)膽管結(jié)石患者可發(fā)展為肝內(nèi)膽管癌。膽腸內(nèi)引流術(shù)可誘發(fā)腸道細(xì)菌膽管定植和感染，同樣也是膽管癌的危險因素。一些基因的多態(tài)性已確定可提高膽管癌的患病風(fēng)險，這些基因可分為以下幾種類型：參與細(xì)胞DNA修復(fù)的編碼蛋白(MTHFR,TYMS,GSTO1,andXRCC1)；保護(hù)細(xì)胞對抗毒素因子(ABCC2,CYP1A2,andNAT2)；免疫監(jiān)視基因(KLRK1,MICA,andPTGS2)。目前關(guān)于飲酒和吸煙與膽管癌的關(guān)系報道不一。根據(jù)SSER數(shù)據(jù)庫分析，代謝綜合征可增加肝內(nèi)膽管癌的患病風(fēng)險。同時，來自美國和丹麥的薈萃分析結(jié)果表明，糖尿病與肥胖可增加肝內(nèi)膽管癌的風(fēng)險，盡管研究人員推測肥胖是膽管癌的危險因素，但目前為止這方面的證據(jù)還不足。分子機(jī)制隨著個體化醫(yī)療和靶向治療時代的到來，需要提高對腫瘤生物學(xué)和腫瘤分子機(jī)制的認(rèn)識。癌變涉及特定細(xì)胞基因組的紊亂。遺傳途徑?jīng)Q定腫瘤的選擇性生長、腫瘤的分化與增值、細(xì)胞的存活且可維持基因組的完整性?，F(xiàn)代研究技術(shù)可以鑒別膽管癌中這些遺傳學(xué)的改變。然而在分子表達(dá)譜技術(shù)的回顧性研究分析中，早期研究把肝門部膽管癌錯誤的劃分為肝內(nèi)膽管癌應(yīng)考慮在內(nèi)。更深入的研究可以找出膽管癌的突變基因，針對該基因進(jìn)行靶向治療可提高患者生存率。但由于患者之間存在極大的異質(zhì)性及腫瘤基因演進(jìn)導(dǎo)致的耐藥性，很難找到實(shí)體瘤的治療方法。目前為止，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些參與腫瘤形成的信號通路及針對這些通路的靶向藥物。關(guān)于膽管癌遺傳學(xué)改變的研究已有報道，但大部分只是單個研究的數(shù)據(jù)，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。但愿在不久的將來，個體化醫(yī)療和靶向治療可用于膽管癌。細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路Ras-MAPK信號傳導(dǎo)通路是膽管癌生物學(xué)最主要的傳導(dǎo)通路之一，已在一些研究中報道。例如：Sia和他的同事對119例膽管癌患者的基因表達(dá)譜分析，篩選出了兩組不同的基因標(biāo)簽：增殖類和炎癥類。增殖類與一些致癌基因拷貝數(shù)的差異有關(guān)，包括KRAS和BRAF信號通路，同時也包括RAS，MAPK和MET等信號傳導(dǎo)通路。由這些基因編碼的蛋白組成RAS-RAF-MEK-ERK信號傳導(dǎo)通路的一部分。RAS-RAF-MEK-ERK信號傳導(dǎo)通路可促進(jìn)細(xì)胞增殖或激活PI3K-AKT-mTOR信號通路促進(jìn)細(xì)胞存活。炎癥類信號通路可激活炎癥通路，導(dǎo)致細(xì)胞因子和STAT3的過表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子STAT3調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和存活并參與細(xì)胞癌變。另一項(xiàng)研究中，研究人員對膽管癌患者切除術(shù)后進(jìn)行高通量表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)，KRAS突變與EGFR和ERBB2（也稱HER2）信號傳導(dǎo)通路異常有關(guān)。參與調(diào)節(jié)蛋白酶體活性的基因出現(xiàn)異常與預(yù)后不良相關(guān)。抑制膽管癌細(xì)胞株的酪氨酸激酶抑制劑可激活EGFR和HER2信號通路。雖然EFGR可能作為一種信號因子激活RAS-MAPK，JAK-STAT和PI3K-mTOR通路，但更可能的情況是各種酪氨酸激酶受體之間存在相互作用。研究人員對221例肝外膽管癌患者進(jìn)行芯片分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制基因PTEN的遺傳學(xué)改變及AKT或mTOR的激活與預(yù)后不良相關(guān)。但在另外一項(xiàng)對101例肝內(nèi)膽管癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，有這些基因的遺傳學(xué)改變患者預(yù)后良好。細(xì)胞的生長與分化Notch信號通路在細(xì)胞的生長發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用并可調(diào)節(jié)膽道的形成，其在膽管癌的生物學(xué)過程同樣發(fā)揮重要作用。Notch信號通路的激活可使成熟的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)變成肝內(nèi)膽管癌前體細(xì)胞。這些研究挑戰(zhàn)了膽管癌細(xì)胞來源于膽管上皮細(xì)胞、膽囊周圍腺體細(xì)胞或肝前體細(xì)胞的理論。肝內(nèi)膽管癌不同起源的細(xì)胞研究人員同時也強(qiáng)調(diào)了不同分化狀態(tài)肝細(xì)胞的可塑性并注意肝細(xì)胞癌和膽管癌印記重疊的轉(zhuǎn)錄體學(xué)研究。一個動物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在二乙基亞硝胺誘發(fā)肝細(xì)胞癌的過程中，Notch2信號通路的持續(xù)激活可誘發(fā)低分化肝細(xì)胞癌并可促進(jìn)膽管上皮細(xì)胞的增生。以上研究表明，即使分化的肝細(xì)胞也具有可塑性，不同致癌途徑?jīng)Q定不同腫瘤的細(xì)胞組織學(xué)特性（如肝細(xì)胞癌、膽管癌）。一些實(shí)驗(yàn)性的研究表明，Hh信號途徑在膽管癌中也起重要作用，抑制該途徑可抑制腫瘤的生長。該機(jī)制包括抑制轉(zhuǎn)錄的激活以及遷移和miRNA表達(dá)。Hh信號途徑與成纖維細(xì)胞聚集的膽管癌微環(huán)境之間相互作用也被發(fā)現(xiàn)。在Hh依賴的體外環(huán)境和動物模型中，血小板源性生長因子BB促進(jìn)腫瘤的生長。異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變與表觀遺傳學(xué)改變遺傳學(xué)的改變在促進(jìn)細(xì)胞生長的同時也可導(dǎo)致DNA編碼的表觀遺傳學(xué)改變。最近一些研究小組發(fā)現(xiàn)，編碼IDH1和IDH2蛋白的基因熱點(diǎn)突變可導(dǎo)致肝內(nèi)膽管癌和其他一些胃腸道腫瘤（10-23%）。這些突變通常和DNA甲基化有關(guān)，DNA甲基化可導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)的改變。這些突變基因的發(fā)現(xiàn)非常有意義，因?yàn)镮DH1和IDH2蛋白酶活性的產(chǎn)物是2-羥戊二酸，可在血清中檢測到并可作為生物標(biāo)記物。最重要的是，抑制IDH蛋白的功能獲得可逆轉(zhuǎn)表觀基因甲基化并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化。膽管癌或許可用這些抑制劑治療。細(xì)胞毒性與靶向治療在ABC-2研究中提出了膽囊癌的經(jīng)驗(yàn)治療方案，該研究共納入410例膽道腫瘤患者，隨機(jī)接受吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療或單用吉西他濱化療。接受吉西他濱+順鉑化療的患者中位總生存期為11.7個月，單用吉西他濱化療患者的中位總生存期為8.1個月。該方案對膽囊癌和肝內(nèi)膽管癌效果良好。然而，聯(lián)合化療方案的效果有限。靶向治療可能會提高治療的有效率并且更安全，一些與膽囊癌相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路可能是潛在靶點(diǎn)。目前已有許多靶向治療或靶向治療聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。一個隨機(jī)的、開放的單中心3期臨床試驗(yàn)比較了厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱+奧沙利鉑方案與單用吉西他濱+奧沙利鉑對膽囊癌的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合靶向藥物厄洛替尼治療的患者中位無進(jìn)展生存期更長。肝內(nèi)膽管癌1、臨床分類和診斷肝內(nèi)膽管癌根據(jù)形態(tài)學(xué)大體表現(xiàn)可分為：腫塊型、管周浸潤型、管內(nèi)生長型、表淺浸潤型和未定義的子類型。表淺浸潤型管內(nèi)生長型預(yù)后最好，腫塊型和管周浸潤型預(yù)后最差。肝內(nèi)膽管癌通常表現(xiàn)為肝內(nèi)惡性病變。如果肝硬化的影像學(xué)表現(xiàn)為肝內(nèi)病變，下一步就應(yīng)該鑒別是膽管癌還是肝細(xì)胞癌。影像學(xué)檢查是診斷肝內(nèi)膽管癌的重要手段。其特征性表現(xiàn)包括病灶邊界不清、膽管擴(kuò)張、少數(shù)合并膽管結(jié)石以及病灶包膜回縮等。肝內(nèi)膽管癌的影像學(xué)特點(diǎn)如下：在超聲檢查中肝內(nèi)膽管癌多為低回聲，如門靜脈受侵，則局部管壁及血流多顯示不清，這一特點(diǎn)與肝細(xì)胞癌明顯不同，可作鑒別。在超聲造影中ICC多呈“快進(jìn)快出”。在增強(qiáng)CT中ICC在動脈期多為病灶邊緣不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化，并在門脈期及延遲期呈向心性逐漸充填，且低密度增強(qiáng)多見，中央更低密度區(qū)可始終無強(qiáng)化。肝癌在同一結(jié)節(jié)內(nèi)既可表現(xiàn)為膽管癌又可表現(xiàn)為肝細(xì)胞癌，稱為混合肝細(xì)胞-膽管癌?；旌细渭?xì)胞-膽管細(xì)胞癌在影像學(xué)上有其獨(dú)特的表現(xiàn)。釓酸(gadoxetic acid)增強(qiáng)MRI有邊緣增強(qiáng)和形狀不規(guī)則提示混合肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌，分葉狀、弱邊緣則提示腫塊型肝內(nèi)膽管癌。特定的外觀還有助于把混合肝細(xì)胞-膽管癌同不典型的供血較少的肝細(xì)胞癌區(qū)分開來。肝內(nèi)病變?nèi)绻懈文沂湛s和膽管擴(kuò)張還應(yīng)考慮肝內(nèi)膽管癌。PET-CT檢查對轉(zhuǎn)移性疾病診斷價值高，但許多膽管癌在PET-CT上顯示不出來。與MRI、CT相比，超聲造影誤診率很高。鑒別肝細(xì)胞癌與肝內(nèi)膽管癌還須病理活檢，特別是當(dāng)肝細(xì)胞癌影像學(xué)檢查不典型時更需要病理活檢。CA19-9是診斷膽管癌常用的血清標(biāo)志物。原發(fā)性硬化性膽管炎患者如果CA19-9>129U/ml，高度懷疑肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。這種監(jiān)測方法的靈敏度、特異度和調(diào)整后陽性預(yù)計值分別為79%、98%和57%。但超過30% CA19-9>129U/mL的原發(fā)性硬化性膽管炎患者在長期的隨訪中并沒有發(fā)展為肝內(nèi)膽管癌。其中，細(xì)菌性膽管炎也可以導(dǎo)致CA19-9值的升高。CA19-9>1000U/mL高度懷疑晚期疾病已累及腹膜。測定CA19-9值時還應(yīng)考慮部分患者（約7%）Lewis抗原陰性的情況。以上研究表明，診斷肝內(nèi)膽管癌還需要一種更好的血清標(biāo)志物。2、手術(shù)切除與肝移植肝內(nèi)膽管癌患者是否建議手術(shù)需要考慮以下幾種情況：腫瘤的生化特性，病灶的大小，是否有轉(zhuǎn)移、是否有血管和淋巴結(jié)的浸潤。了解患者的腫瘤負(fù)荷還應(yīng)行胸腹部影像學(xué)檢查，如果淋巴結(jié)>2cm，還應(yīng)行淋巴結(jié)活檢。小于30%腫塊邊緣未累及的肝內(nèi)膽管癌患者可通過手術(shù)根治性切除。意向處理分析發(fā)現(xiàn)平均存活時間在36個月時應(yīng)接受手術(shù)切除。如果出現(xiàn)以下幾種情況手術(shù)效果不好：腫瘤邊緣累及，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝硬化(特別是晚期肝硬化，Child-Pugh評分<5分)，門靜脈高壓。盡管一些肝門部膽管癌患者建議進(jìn)行肝移植，但目前的研究不推薦肝內(nèi)膽管癌患者進(jìn)行肝移植。實(shí)際上，混合肝細(xì)胞-膽管癌患者肝移植后1年和5年累及復(fù)發(fā)率分別為42%、65%。3、姑息治療：局部區(qū)域療法和肝細(xì)胞癌一樣，肝內(nèi)膽管癌常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟，因此，局部療法可能是一種有效的治療方案，但到目前為止還沒有高質(zhì)量的隨機(jī)研究支持該療法。射頻消融術(shù)也有其局限性，對>5cm的病灶及靠近大血管和肝囊部位的腫瘤效果有限；即使做了射頻消融術(shù)，復(fù)發(fā)的幾率仍很高。大多數(shù)關(guān)于經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）的研究都是回顧性研究，并沒有用標(biāo)準(zhǔn)化的化療藥物或方案。然而，研究數(shù)據(jù)表明接受TACE治療的患者耐受性良好且可提高患者的生存率。藥物洗脫微球-TACE（DEB-TACE）可能和全身化療的療效類似，比傳統(tǒng)TACE效果更好。關(guān)于使用????Y進(jìn)行選擇性動脈內(nèi)放療的安全性和有效性最近已有報道，中位總生存期為22個月，沒有主要毒性相關(guān)事件發(fā)生。另一研究報道，????Y治療后1年生存期為56%。對膽管癌進(jìn)行現(xiàn)代立體定向放療可引起以下并發(fā)癥：急性放療引起的肝功能異常，膽管狹窄和胃腸道粘膜損傷。肝門部膽管癌1、臨床分類和診斷肝門部膽管癌是指累及肝總管、左右肝管及其匯合部的膽管黏膜上皮癌，形態(tài)學(xué)分類主要有外生型和管內(nèi)型。管內(nèi)型可以再細(xì)分為管周浸潤型（最常見的肝門部膽管癌類型）、腫塊型和結(jié)節(jié)型。導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭膽管癌常常分化良好且預(yù)后較好，但較容易轉(zhuǎn)移。最近被發(fā)現(xiàn)的一種管狀乳頭膽管癌預(yù)后較外生型肝門部膽管癌好。90%的膽管癌患者首發(fā)癥狀是急性發(fā)作的無痛性黃疸。影像學(xué)檢查與超聲內(nèi)鏡有助于區(qū)分腫瘤的部位，大小，形態(tài)，肝動脈和門靜脈受累情況，將來殘留肝臟體積，是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。影像學(xué)檢查在肝門部膽管癌中的作用有限。CT掃描往往不能發(fā)現(xiàn)腹膜是否受累。MRI檢查類似于CT，可發(fā)現(xiàn)近端和狹窄膽管的擴(kuò)張以及肝門周圍腫塊，但磁共振膽道造影（MRC）增加了另一個層面的研究，更好的確定膽管病變的程度。MRC增強(qiáng)的MRI的敏感性和準(zhǔn)確率分別為89%、76%。如果肝門部膽管癌患者可以進(jìn)行肝移植，在移植前用超聲內(nèi)鏡評估患者病情時不能同時進(jìn)行腫瘤采樣，因?yàn)獒槒椒N植有很大的風(fēng)險性；這在一定程度上限制了這種手術(shù)。相較而言，淋巴結(jié)細(xì)針穿刺對診斷晚期肝門部膽管癌有很大的價值。CA19-9值在診斷肝門部膽管癌中的作用與肝內(nèi)病變相似。除此之外，還應(yīng)檢查IgG4的血清濃度以排除IgG4相關(guān)的膽管病變，然而，膽管癌的血清IgG4濃度也可升高。內(nèi)鏡逆行膽道造影（ERCP）在膽道系統(tǒng)最初評估中非常重要且是第一個治療方法。在用MRI/MRC或CT（或兩者結(jié)合）進(jìn)行膽道造影定位前應(yīng)在內(nèi)鏡的引導(dǎo)下進(jìn)行。如果有狹窄，無論上游膽管是否擴(kuò)張都應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查。細(xì)胞學(xué)檢查有傳統(tǒng)方法，如果條件允許，可以做熒光原位雜交（FISH）。FISH可以直接與染色體進(jìn)行雜交從而將特定的基因在染色體上定位，這種檢查方法可使傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查的靈敏度從15%提高到38-58%。2、手術(shù)治療和肝移植新提出的外科分期系統(tǒng)可對手術(shù)方案進(jìn)行指導(dǎo)并篩選出適宜手術(shù)的患者。該手術(shù)相當(dāng)復(fù)雜，需要進(jìn)行肝葉和膽管切除，區(qū)域淋巴結(jié)清掃以及Roux—Y術(shù)。目前手術(shù)技術(shù)已日益成熟，且已經(jīng)可以用計算機(jī)來輔助進(jìn)行肝葉切除術(shù)，血管重建術(shù)和術(shù)前門靜脈栓塞術(shù)。該手術(shù)可促進(jìn)未損傷肝葉的增生并提高殘肝體積。手術(shù)的成功與否主要取決于血管解剖。門靜脈結(jié)扎術(shù)和原位劈肝術(shù)可促進(jìn)肝細(xì)胞快速增生。但該技術(shù)發(fā)病率和死亡率都很高，需要進(jìn)一步評估。手術(shù)前是否應(yīng)植入支架還有待討論。不能進(jìn)行手術(shù)的患者，切除50%或更多的肝實(shí)質(zhì)可以提高患者的生存率。肝門部膽管癌治療方案確定之前應(yīng)置入塑料膽道或覆膜自膨式金屬支架。覆膜支架可阻止腫瘤生長，但可能會導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移并提高急性膽囊炎和胰腺炎的發(fā)病率。肝移植輔助放化療是晚期癌癥最好的方法，但只有一小部分患者適宜手術(shù)。手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)包括：直徑>3cm不可切除的肝門部膽管癌且無肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移，手術(shù)后5年無復(fù)發(fā)生存率為68%。肝門部膽管癌合并原發(fā)性硬化性膽管炎患者應(yīng)積極肝移植。晚期膽管癌治療如果患者不適宜手術(shù)或肝移植，應(yīng)考慮使用吉西他濱+順鉑化療。但在ABC-02研究中，聯(lián)合吉西他濱+順鉑并不能明顯提高肝門部膽管癌患者的生存率。化療前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)備，包括膽道支架置入。如果采用姑息療法且患者的生存目標(biāo)不超過4-6個月應(yīng)使用金屬支架，因?yàn)榻饘僦Ъ苣陀眯愿?，較少對患者進(jìn)行侵入性操作，與塑料支架相比性價比更高。同時，金屬支架相較于塑料支架可提高患者生存率。閱讀原文舉報2014年04月02日13584
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曹俊主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 消化內(nèi)科 一、概述膽管癌通常指肝外膽管癌，包括從左右肝總管下段的原發(fā)于膽管粘膜上皮的惡性腫瘤，不包括乳頭壺腹部的腫瘤，來源于肝內(nèi)小膽管的腫瘤屬于膽管細(xì)胞性肝癌。膽管癌可發(fā)生于在上、中和下各段，其中上端膽管癌的發(fā)生率最高，占50-80%，由于處于肝管匯合處，又稱肝門膽管癌，或Klaskin瘤。膽管癌的病因目前尚不明了，其危險因素包括膽道先天性疾患（如先天性膽總管囊腫）、慢性膽道炎癥（如原發(fā)性硬化性膽管炎）、肝膽結(jié)石（如肝內(nèi)膽管結(jié)石）、寄生蟲感染（如華支睪吸蟲）、肝硬化、丙型肝炎等。膽管癌為肝臟膽道系統(tǒng)第二大惡性腫瘤,近年來發(fā)病率目前在全球呈增加趨勢。早期膽管癌患者根治性手術(shù)切除率約30～40%,手術(shù)死亡率為12%，但大多數(shù)膽管癌患者起病隱匿，發(fā)病時大多數(shù)已屬晚期，并失去了根治性治療的機(jī)會，多采用姑息治療。近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)和影像學(xué)的發(fā)展以及對膽管癌認(rèn)識的加深，診療膽管癌患者的水平亦有所增加。目前內(nèi)鏡下膽管引流，對于那些不能外科切除的膽管癌患者已被作為一線的姑息性治療手段。對于肝門部的膽管癌，法國學(xué)者Bismuth-Corette 在1975年將其分為四型，即BismuthⅠ型,腫瘤位于肝總管,未侵犯左右肝管的匯合部；BismuthⅡ型,腫瘤侵犯肝總管及左右肝管匯合部；BismuthⅢ型，在Ⅱ型的基礎(chǔ)上又根據(jù)侵犯左右肝管分為Ⅲa和Ⅲb兩型,同時侵犯右肝管者為Ⅲa型，同時侵犯左肝管者為 Ⅲb型；BismuthⅣ型,腫瘤侵犯肝總管,左右肝管匯合部并同時侵犯左右肝管。肝門部膽管癌Bismuth分型現(xiàn)已被廣泛使用，對于不能根治切除的肝門部腫瘤患者，Bismuth分型可指導(dǎo)我們內(nèi)鏡下的治療。由于膽管癌發(fā)病部位的不同，又將內(nèi)鏡下膽管引流分為肝門部膽管癌的內(nèi)鏡下引流和膽總管遠(yuǎn)端（中下端）的內(nèi)鏡下引流。二、內(nèi)鏡治療2.1膽總管遠(yuǎn)端腫瘤的內(nèi)鏡治療對于膽總管遠(yuǎn)段的膽管癌患者，通常內(nèi)鏡下放置一個支架即可緩解梗阻性黃疸。對于放置塑料支架還是金屬支架，目前已經(jīng)通過費(fèi)用-效果分析隨機(jī)研究的結(jié)果表明了自擴(kuò)張金屬支架（SEMS）具有更好的療效，由于這種金屬支架具有良好的通暢性，這樣可減少反復(fù)內(nèi)鏡下再次干預(yù)解除復(fù)發(fā)的梗阻性黃疸。Davids PH等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，對105例不能外科切除的遠(yuǎn)端膽管癌患者進(jìn)行內(nèi)鏡下支架置入姑息治療，49例放置了金屬支架，56例放置了塑料支架。結(jié)果金屬支架的平均通暢時間明顯高于塑料支架（273：126，p=0.006)。2.2 肝門部膽管癌的內(nèi)鏡治療1. 單側(cè)支架與雙側(cè)支架對于Bismuth I型的肝門膽管癌患者，由于腫瘤造成的狹窄并沒有影響到左右肝管匯流處，這類狹窄引起的梗阻可完全被單側(cè)支架所緩解，因此和遠(yuǎn)端膽管癌一樣可放置單側(cè)金屬支架來緩解梗阻性黃疸。目前爭議最大的就是Bismuth Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型的肝門部膽管癌放置單側(cè)支架還是雙側(cè)支架效果更好?？v所周知，引流肝臟的25-30%就足以緩解梗阻癥狀。因此，如果一葉肝臟沒有疾病的話，那么放置一個支架引流就足以緩解梗阻解除黃疸。國內(nèi)外一些學(xué)者對于置入單側(cè)支架和雙側(cè)支架的引流效果比較進(jìn)行了一些臨床實(shí)驗(yàn)研究，但是由于實(shí)驗(yàn)本身的樣本偏少、造影劑的滯留、術(shù)后未用抗生素以及實(shí)驗(yàn)設(shè)計的不合理等，得出了一些不十分科學(xué)的結(jié)果。目前唯一的一個前瞻性研究就是De Palma GD,et a設(shè)計的比較單側(cè)支架和雙側(cè)支架的療效的臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，他們采用的是意愿治療分析（ITT）對157例肝門部膽管癌患者引流療效進(jìn)行科學(xué)性評價。157例患者分為A（單側(cè)支架組）和B組（雙側(cè)支架組），結(jié)果ITT分析結(jié)果是單側(cè)支架引流組的支架置入成功率（88.6%：76.9%，p＜0.0.5）和成功引流率（81%：739%，p＜0.05）均明顯高于雙側(cè)支架引流組，且早期并發(fā)癥低于雙側(cè)支架組(18.9%:26.9%，p＜0.026）。但兩組的相關(guān)手術(shù)死亡率、遲發(fā)并發(fā)癥、中位數(shù)生存率和30天死亡率無統(tǒng)計學(xué)意義。該前瞻性隨機(jī)研究結(jié)果提示置入單側(cè)支架引流足以緩解肝門部膽管癌的梗阻癥狀。我們曾統(tǒng)計分析了我院的內(nèi)鏡治療的52例膽管癌患者，結(jié)果與上述的結(jié)果一致。然而對于置入單側(cè)支架還是雙側(cè)支架仍需進(jìn)行多中心研究。2. 塑料支架和金屬支架對于肝門部膽管癌引起的狹窄，放置塑料支架還是金屬支架爭議也是頗大。如果放置塑料支架于肝門部具有幾個缺點(diǎn)，一是由于塑料支架管腔直徑比較小，通暢性有限及到底肝內(nèi)膽管需多長的支架；二是放置10F以上的塑料支架技術(shù)難度非常大，再者放置肝門部的塑料支架非常容易移位堵塞二級肝內(nèi)膽管（引起沒有網(wǎng)孔），這樣理論上增加了感染的危險。金屬支架帶有有網(wǎng)孔不會阻塞肝內(nèi)二級膽管，直徑較大可以保持長時通暢，再次干預(yù)的可能性小。同時金屬支架長度短，當(dāng)在膽管內(nèi)打開喇叭口后，可以防止十二指腸的內(nèi)容物反流到膽管系統(tǒng)，進(jìn)而減少膽管炎發(fā)生的可能。但是雙側(cè)金屬支架放置在肝門部，由于遠(yuǎn)端不在同一水平，可能會導(dǎo)致一側(cè)膽道引流功能喪失，且這樣當(dāng)支架被堵塞，再次在內(nèi)鏡下進(jìn)行干預(yù)時則變的非常困難。De Palma GD et al研究單側(cè)金屬支架治療61例肝門部膽管癌的療效，結(jié)果顯示成功引流率為96.7%，黃疸完全緩解率為86%，早期膽管炎發(fā)生率為4.9%，提示單側(cè)金屬支架置入是一種安全、有效的姑息治療方法。我們曾對52例膽管癌患者進(jìn)行了相關(guān)研究，從并發(fā)癥、堵塞率和支架更換率等看，與上述結(jié)論一致。3. MRCP引導(dǎo)下的ERCP支架置入對于膽管系統(tǒng)造影MRCP優(yōu)于ERCP，它可以清楚的顯示左右肝管和膽管各級分支，這就在行ERCP時可以避免將支架置入萎縮的肝段并可減少向多個肝段注射造影劑，從而降低ERCP后的膽管炎。內(nèi)鏡專家應(yīng)用一根可操控的導(dǎo)絲選擇性將導(dǎo)管插入MRCP確定的靶肝管，從而最低限度的降低了造影劑的污染。MRCP是非侵襲的檢查手段，可三維成像，能清楚顯示膽管狹窄部位近段和遠(yuǎn)段的膽管系統(tǒng)，沒有感染危險且膽管惡性腫瘤的診斷率為80-90%，優(yōu)于ERCP。MRCP后再行ERCP時可以避免將支架置入萎縮的肝段并可減少向多個肝段注射造影劑，從而降低ERCP后的膽管炎。Hintze RE et al應(yīng)用MRCP引導(dǎo)下ERCP單側(cè)支架置入治療51例膽管癌患者，結(jié)果顯示支架置入成功率為100%，黃疸緩解率為86%，平均中位數(shù)生存期是11個月，且具有較低的死亡率和并發(fā)癥。4. 光動力治療德國學(xué)者Raab于1887年發(fā)現(xiàn)光敏效應(yīng)，于20世紀(jì)美國應(yīng)用到臨床。近年來隨著激光和光敏技術(shù)的不斷進(jìn)步,光動力治療（photodymatic therapy, PDT）迅速發(fā)展,并成為治療體表和內(nèi)腔腫瘤等安全有效的方法。光動力治療是先用MRCP確定腫瘤分散及擴(kuò)散的程度,ERC確定膽管通暢度和定位腫瘤邊緣(內(nèi)鏡超聲)需作多次腫瘤活檢。再在患者的機(jī)體內(nèi)注射無毒的、選擇性聚集在腫瘤組織中的光敏劑（血卟啉或其衍生物），然后在ERCP下應(yīng)用激光激活光敏劑并產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的氧自由基，氧自由基導(dǎo)致膽管癌細(xì)胞局部缺血、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等導(dǎo)致細(xì)胞死亡。光動力治療的殺傷深度達(dá)4～4.5cm,因此不適合根治深達(dá)7～9cm的腫瘤。Ortner ME et al進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)光動力治療的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，膽管支架置入聯(lián)合光動力治療與單純支架置入治療相比，中位數(shù)生存率明顯增加，膽汁淤積明顯好轉(zhuǎn)及生活質(zhì)量也明顯提高。Berr F，et al認(rèn)為, 光動力治療能有效阻抑肝門部膽管閉塞,提高患者生存率。但目前臨床上應(yīng)用PDT這種治療方法仍不多，隨著對該治療方法的進(jìn)一步研究，相信會越來越多的應(yīng)用在臨床，與內(nèi)鏡下支架置入引流一并成為外科不能切除的膽管癌患者之重要治療方法。5. 管腔內(nèi)近距離放射治療管腔內(nèi)近距離放射治療（intraluminal brachytherapy，ILBT）是在內(nèi)鏡下或經(jīng)皮進(jìn)行操作，用裝有放射源I192的膽道內(nèi)支撐管通過T 管、U 管或ERCP、PTC送入膽管道并通過狹窄部位， 射源近端的腫瘤可以高劑量照射。管腔內(nèi)近距離放射治療可防止腫瘤侵犯肝內(nèi)膽管分支而延長黃疸的緩解時間。目前有關(guān)管腔內(nèi)近距離放射治療的研究結(jié)果不統(tǒng)一，有的研究表明其可延長不能手術(shù)膽管癌患者的生存期，而另一些研究卻有表明該治療手段對于膽管癌患者沒有明顯的益處且增加膽管炎等并發(fā)癥。因此有關(guān)ILBT是否對膽管癌患者有明顯療效仍需進(jìn)一步研究?？偠灾?，內(nèi)鏡治療已經(jīng)成為不能手術(shù)切除膽管患者的首選的姑息療法，但在日后相當(dāng)長的一段時間，對于置入金屬支架抑或塑料支架，單側(cè)抑或雙側(cè)支架都會存在很大的爭議。但不管怎樣，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡治療將得到進(jìn)一步的發(fā)展，更好地改善膽管癌患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。2012年02月23日10204
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施偉斌主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 普外科 肝門部膽管癌(Hilar cholangiocarcinoma,HCCA)是指累及膽囊管開口及以上1/3的肝外膽管,并常擴(kuò)展至肝膽管匯合部，一側(cè)或雙側(cè)肝管的惡性腫瘤,又稱中央型膽管癌或Klatskin腫瘤。約占肝外膽管癌的58%～75%,近年來發(fā)現(xiàn)率及發(fā)病率有上升趨勢。由于特殊解剖關(guān)系及生物學(xué)特征,很長時間內(nèi)HCCA早期診斷較困難,誤診率高,手術(shù)切除率低,預(yù)后極差。隨著對其生物學(xué)特性的深入了解，核磁共振膽道造影（MRC）、螺旋CT等先進(jìn)的臨床成像技術(shù)的出現(xiàn)和外科手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步,膽管癌的診斷率及可手術(shù)患者的數(shù)量均有增加，其治療理念及方法也不斷得到更新。目前影響手術(shù)遠(yuǎn)期療效的因素主要為殘留癌細(xì)胞和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后切緣陰性者的生存期較切緣陽性者明顯延長。根治性切除仍然是唯一能治療膽管癌的方法，目前已有幾種術(shù)式應(yīng)用于臨床，其中半肝擴(kuò)大切除術(shù)被認(rèn)為是治療膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。近年來手術(shù)均有術(shù)區(qū)逐漸擴(kuò)大的趨勢,但切除范圍大,手術(shù)風(fēng)險也隨之上升。Gerhards報道12例肝擴(kuò)大切除和血管切除者,圍手術(shù)期死亡率達(dá)到50%(6/12),且均死于術(shù)后肝腎功能衰竭。肝大部分切除術(shù)往往會切除大于70%的肝實(shí)質(zhì)并且導(dǎo)致門靜脈壓力的突然增加。這些打擊都會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率并可能最終導(dǎo)致致命的肝衰竭的發(fā)生。因此,肝門膽管癌的外科治療的研究方向,仍然是如何使病人安全地耐受因擴(kuò)大的手術(shù)范圍所帶來的機(jī)體功能改變。術(shù)前門靜脈栓塞（Portal vein embolization, PVE）是一種介入治療，1986年日本學(xué)者Kinoshita 等首次報道了門靜脈栓塞術(shù)(PVE)的應(yīng)用，并觀察到栓塞側(cè)的肝葉萎縮，未栓塞側(cè)肝葉肥大的現(xiàn)象。這些增生的將來殘存肝葉（Future liver remnant, FLR)可以為肝大部分切除術(shù)提供足夠的肝功儲備。隨后，Matsuoka又對 PVE術(shù)和栓塞材料作了進(jìn)一步研究，在1989年指導(dǎo)性地提出了PVE術(shù)的4個主要目的:1）擴(kuò)大外科手術(shù)適應(yīng)證；2）防止腫瘤沿門靜脈播散；3）防止門靜脈瘤栓形成；4）配合動脈灌注使腫瘤完全壞死；近年來，因其能有效誘導(dǎo)將來殘余肝(future remnant liver，F(xiàn)RL)的體積增大和功能增強(qiáng)，PVE術(shù)廣泛用于外科肝腫瘤的肝切除術(shù)前，以擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證、減少術(shù)后肝功能衰竭、感染、出血的發(fā)生。PVE作為一種術(shù)前輔助性治療可增加肝門膽管癌，轉(zhuǎn)移性肝癌和肝細(xì)胞癌手術(shù)切除的安全性。本章，我們就近年來PVE治療肝門膽管癌的研究現(xiàn)狀進(jìn)行介紹，闡明其對病變肝臟的作用機(jī)制以及在手術(shù)治療中扮演的角色和療效。一、門靜脈系統(tǒng)解剖 圖一 腹腔門靜脈系統(tǒng)肝臟是一個實(shí)質(zhì)性器官，內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，豐富的血循環(huán)長期以來阻礙著肝外科的發(fā)展。門靜脈是肝臟血液的主要來源（約占70％），起源于腹腔消化器官（消化管和胰）、脾等的毛細(xì)血管，經(jīng)逐級匯集最后形成門靜脈（如圖1所示）。在行PVE之前準(zhǔn)確的掌握門靜脈的解剖結(jié)構(gòu)位置關(guān)系以及常見的分支變異情況對每一個外科醫(yī)師來說都是十分必要的。1.1門靜脈的主要屬支：（一）腸系膜上靜脈，位于同名動脈的右側(cè)并與之伴行，除收集同名動脈分布區(qū)的血液外，還收納胃十二腸動脈分布區(qū)的血液。（二）脾靜脈，由脾的數(shù)支靜脈組成，在胰腺后方走行，除收集同名動脈分布區(qū)的血液外，還接受腸系膜下靜脈的匯入。（三）腸系膜下靜脈，收納同名動脈分布區(qū)的血液，居于同名動脈的左側(cè)，在胰腺后面匯入脾靜脈，有時匯入腸系膜上靜脈或直接匯入門靜脈（在脾靜脈和腸系膜上靜脈匯合的交角處）。（四）胃左靜脈，胃冠狀靜脈，與同名動脈伴行并收集同名動脈分布區(qū)的血液，沿胃小彎左行再轉(zhuǎn)向右后匯入門靜脈干。在賁門處食管靜脈叢有小支匯入胃左靜脈，其主支食管靜脈匯入奇靜脈或半奇靜脈，從而使門靜脈系和上腔靜脈系溝通。（五）胃右靜脈，與同名動脈伴行，匯入門靜脈干。胃右靜脈常接受幽門前靜脈的匯入，該靜脈在手術(shù)中常用以作為確定幽門的標(biāo)志。（六）膽囊靜脈，收集膽囊壁的血液，匯入門靜脈干或其右支。（七）附臍靜脈，為數(shù)條細(xì)小的靜脈，起于臍周靜脈網(wǎng)，沿肝圓韌帶走行，匯入門靜脈或其左支。 在肝十二指腸韌帶游離緣，一般沒有門靜脈的屬支。在十二指腸第一部后方，有來自胃、胰十二指腸的靜脈直接注入門靜脈。在第一肝門的位置，門靜脈分為粗短的右干和細(xì)長的左干，門靜脈左干和右干分別發(fā)出1-3條小靜脈至尾狀葉至左右段，有部分病人的右前葉門靜脈也直接從門靜脈主干發(fā)出，或來自門靜脈左干的橫部。門靜脈在胰頸后方約相當(dāng)于第二腰椎高度，下腔靜脈的前方，由腸系膜上靜脈和脾靜脈以直角匯成。腸系膜下靜脈匯入脾靜脈者占52.02%；腸系膜下靜脈匯入腸系膜上靜脈者占24.60%；或由脾靜脈，腸系膜上、下靜脈共同匯成門靜脈，占13.29%。1.2門靜脈的常見變異： 門靜脈的變異雖不常見（10％--15％），但熟知門靜脈變異對于術(shù)前PVE以及手術(shù)切除的成功尤為重要。有11％的門靜脈為3叉，門靜脈也可以是分4叉的。只有1％的門靜脈是沒有分叉的，其中以右側(cè)門靜脈的肝內(nèi)分支的類型變異較多。圖2所示的是常見的三種變異情況。 圖二 門靜脈右支的三種變異 門靜脈在肝內(nèi)反復(fù)分支，最終形成小葉間靜脈（如圖3所示），與肝動脈的小分支一起進(jìn)入肝小葉內(nèi)的肝血竇，經(jīng)中央靜脈匯入小葉下靜脈，最后經(jīng)肝靜脈進(jìn)入下腔靜脈。小葉間靜脈在進(jìn)入肝血竇前，與肝動脈的小分支之間存在著交通支。正常情況下這些交通支不開放，但在肝硬化竇狀間隙變窄時才開放，壓力高的肝動脈血流又流入壓力低的門靜脈，從而增高門靜脈的壓力。不能熟悉這些結(jié)構(gòu)，錯誤的選擇分支栓塞會導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。 圖3 門靜脈在肝內(nèi)分支二、門靜脈栓塞的應(yīng)用指證PVE作為一種術(shù)前輔助介入治療適用于術(shù)前估計行肝大部分切除后將來殘存肝不足以滿足肝功需要的患者。通過術(shù)前對將來殘存肝體積的判斷，運(yùn)用栓塞技術(shù)使未栓塞部位代償性增大，可充分滿足術(shù)后肝功儲備要求。另一方面，對于某些已經(jīng)不具備手術(shù)條件的患者，PVE聯(lián)合TCAE可以通過阻斷腫瘤供血的途徑使腫瘤體積縮小甚至死亡。對于PVE治療的適應(yīng)證，目前國際上沒有一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但眾多學(xué)者和專家比較同意PVE治療應(yīng)依肝功情況和將來殘存肝體積而定。Kubota等指出了通過對擬行切除肝體積決定PVE的標(biāo)準(zhǔn)，這一標(biāo)準(zhǔn)通過CT和ICG R15的值計算獲得。在肝功能正常的病人中，如ICG R15小于10%，當(dāng)將來殘存肝體積小于40%時可進(jìn)行PVE。對于患有黃疸或ICG R15大于10%的患者，當(dāng)將來殘存肝體積小于50%時進(jìn)行PVE。Tadatoshi Takayama提出以下幾項(xiàng)來作為需接受肝切除的病人行PVE的標(biāo)準(zhǔn)：1.肝功能正常需行60％以上肝切除的患者；2.ICG- R15值偏離正常值10％到20％，或有梗阻性黃疸史的需行40％-60％的肝切除術(shù)的患者；3.需行胰頭切除術(shù)的患者。第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院認(rèn)為，肝門膽管癌術(shù)前PVE選擇標(biāo)準(zhǔn)為：1.無肝硬化且黃疸/膽管擴(kuò)張至PVE時間糖尿病患者，存在基礎(chǔ)肝病如肝硬化的患者栓塞后非栓塞葉的體積增大比例較小。Farges 和Wakabayashi 的兩組患者均發(fā)現(xiàn)，慢性肝損害患者的未栓塞葉的肥大程度(23-35%)明顯低于正常肝的患者(34-44%)。伴有慢性肝炎、肝硬化等肝損害的患者未栓塞葉的肥大程度較低或許與肝細(xì)胞對肝營養(yǎng)因子的反應(yīng)能力下降有關(guān)。此外非栓塞區(qū)肝體積的肥大還與所使用的栓塞劑有關(guān)，但目前無法肯定那種栓塞劑最好。在隨后的肝切除術(shù)中我們也可以清楚的看見栓塞肝葉表面會出現(xiàn)細(xì)小的結(jié)節(jié)，病理結(jié)果顯示肝小葉中央靜脈周圍肝細(xì)胞變性、壞死及凋亡發(fā)生。九、PVE在手術(shù)中的作用研究 日本學(xué)者Tadatoshi Takayama 和 Masatoshi Makuuchi曾對20世界90年代203例接受PVE和肝切除的患者進(jìn)行了系統(tǒng)回顧。右肝PVE后，左肝體積從107ml急速擴(kuò)大到299ml（中值標(biāo)準(zhǔn)差，148 69）。在PVE兩到四周后行肝切除術(shù)，有70％的患者可以耐受半肝切除。肝切除術(shù)后的發(fā)病率從16％至46％不等，總體死亡率為5.3％（187例中10例手術(shù)時死亡）。大部分這些患者都接受肝大部分切除，肝胰十二指腸切除術(shù)或擴(kuò)大的半肝切除術(shù)。因此，右肝PVE后左葉的增生可導(dǎo)致發(fā)病率的下降。目前多家機(jī)構(gòu)的結(jié)果均證實(shí)了對于需要行擴(kuò)大切除的患者行術(shù)前PVE的臨床作用。九、 PVE手術(shù)禁忌證及并發(fā)癥：9.1絕對禁忌證：腫瘤廣泛全肝轉(zhuǎn)移、明顯的門靜脈高壓癥，靶靜脈已受侵閉塞，嚴(yán)重的凝血功能障礙等。9.2相對禁忌證：區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤侵犯門靜脈、將來殘存肝（FLR）膽道擴(kuò)張，輕度門靜脈高壓等。9.3 PVE的并發(fā)癥：PVE是一個安全的方法，相關(guān)的并發(fā)癥一般也以輕度多見如腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等。Nagino 等報道經(jīng)皮經(jīng)肝插入三腔球囊導(dǎo)管，38例患者全部成功，無膽道出血、腹腔內(nèi)出血之類早期并發(fā)癥，有1例出現(xiàn)腹痛。Kodama等報道47例經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺插管操作，45例(95.7%)成功，并發(fā)癥7例(14.9%)，包括氣胸(2)，穿中動脈(1)，假性動脈瘤(1)，膽道出血 (1)，門靜脈血栓(1)，無1例死于并發(fā)癥。Jirtle RL 等報道47例行肝細(xì)針穿刺的患者，副作用包括不同程度的肝區(qū)疼痛(80%，38例)，低熱(57.4%，27例)，惡心嘔吐(19.1%，9例)，未出現(xiàn)異位栓塞、局部出血、膽漏等嚴(yán)重并發(fā)癥。綜上總體來說PVE的成功率接近100％，一般無特殊處理，僅需1-2天的住院觀察。50％的患者無明顯改變，一般術(shù)后1、2天會有轉(zhuǎn)氨酶等酶標(biāo)的升高但不會超過PVE前基線的三倍且常在術(shù)后一周降至基線水平。PVE的嚴(yán)重并發(fā)癥有肝包膜下出血、膽道出血、假性動脈瘤、動靜脈漏等一般很少發(fā)生。。十、PVE的應(yīng)用拓展10.1 PVE聯(lián)合選擇性導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（TACE）的治療肝門膽管癌因其位置的特殊性，晚期極易向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。肝內(nèi)的腫瘤供血一方面受門靜脈供應(yīng)，另一方面還受肝動脈供應(yīng)，且受肝動脈供應(yīng)的比例較多。在栓塞部位阻斷門靜脈的血流會增加動脈血流從而在PVE治療后引起腫瘤細(xì)胞的快速增殖。此外存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)肝病患者的PVE療效也不明顯。血管分流在肝硬化病人以及肝轉(zhuǎn)移癌患者中也很常見，會造成PVE效果的不理想。我們建議對有慢性肝病的患者進(jìn)行肝切除手術(shù)之前將選擇性肝動脈化療栓塞（TACE）和PVE結(jié)合起來，結(jié)合的目的：（1）在PVE和肝切除手術(shù)之間的時間里應(yīng)用TACE阻止腫瘤的增殖；在等待將來殘存肝增生的過程中腫瘤的變化是非常重要的，無論是在栓塞肝段還是非栓塞肝段，經(jīng)PVE治療后轉(zhuǎn)移性肝腫瘤體積比肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞體積的增加快很多。對于這一批患者，等待時間內(nèi)腫瘤的變化可被TACE所抑制。 （2）通過運(yùn)用TACE來阻斷任何一個可能存在的動脈分支，增強(qiáng)PVE治療效果。目前所有接受連續(xù)治療的患者在治療初始階段均先接受TACE治療，再進(jìn)行PVE治療，動脈和門靜脈雙重閉塞可引起未栓塞的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的發(fā)生梗阻可能。前面我們提到PVE引起的門靜脈栓塞不會引起壞死和炎癥反應(yīng)，且治療之后AST和ALT的水平基本保持穩(wěn)定。但是，患者在接受TACE治療后再接受PVE治療，AST和ALT水平有顯著提高，這說明TACE后肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞會發(fā)生炎癥反應(yīng)，不過這些改變都是暫時的。10.2 PVE治療復(fù)雜性難治性瘺Yamakado 等報道1例患者肝前上段膽管和空腸形成難治性瘺，用無水乙醇選擇性栓塞了該段門靜脈分支，導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域肝葉萎縮，不能分泌膽汁，成功治愈了這一瘺.Yoshimitsu也報道PVE用于治療肝內(nèi)門靜脈系統(tǒng)多發(fā)瘺患者的案例。10.3 PVE聯(lián)合基因治療PVE時促進(jìn)有絲分裂的生長因子（表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6）分泌量增加，加速了基因誘導(dǎo)及再生。利用PVE誘導(dǎo)肝細(xì)胞分裂的特點(diǎn)，配合逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染肝細(xì)胞，可達(dá)到將目的基因整合到宿主細(xì)胞基因的目的。10.4 PVE聯(lián)合干細(xì)胞治療干細(xì)胞是一種未充分分化，尚不成熟的細(xì)胞，具有再生各種組織器官的潛在功能，醫(yī)學(xué)界稱之為“萬用細(xì)胞”。自體骨髓干細(xì)胞移植就是采集患者自身的骨髓將其分離出干細(xì)胞，并將干細(xì)胞經(jīng)肝動脈輸入到肝臟內(nèi)。干細(xì)胞能夠多方向分化繁殖，在肝臟這一特殊環(huán)境內(nèi)，干細(xì)胞會分化成肝細(xì)胞，同時修復(fù)受損的細(xì)胞。Am Esch等報告了在PVE時，自體CD133+骨髓干細(xì)胞通過門靜脈輸注到肝臟。在PVE完成后，CD133+細(xì)胞選擇性地作用于非栓塞肝臟門靜脈分支。臨床中發(fā)現(xiàn)在PVE后聯(lián)合骨髓干細(xì)胞的應(yīng)用組，非栓塞肝區(qū)日平均體積漲幅高于單純PVE組。對于行單純PVE后體積增加不充分的患者，這一方法可能為將來的治療開辟一種新的思路。十一、PVE技術(shù)本身目前有待研究和解決的問題在上面的內(nèi)容中我們敘述了很多有關(guān)于PVE的在增加將來殘存肝體積上的作用。眾多的實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐證明了PVE在提高患者行肝大部分切除術(shù)的耐受性、擴(kuò)大手術(shù)指征、增加手術(shù)的安全性、改善患者的長期預(yù)后中的效果。但隨著實(shí)驗(yàn)研究的進(jìn)一步深入、臨床操作樣本量的不斷增多，一些新的問題和爭議也不斷出現(xiàn)，例如：擬行右三葉切除前是否有必要栓塞IV段、部分患者FLR增生不全后處理、PVE反應(yīng)性的循環(huán)生長因子釋放促進(jìn)非栓塞側(cè)轉(zhuǎn)移瘤增生、新型栓塞劑的研究、PVE聯(lián)合其他術(shù)前輔助治療等問題。這些問題都需要我們各位醫(yī)學(xué)同仁通過實(shí)踐中的不斷探索和研究來解決。 施偉斌 江翰參考文獻(xiàn)：[1]D’Angelica MI,Jarnagin WR,Blumgart LH.Resectable hi-ar cholangiocarcionma:surgical treatment and long-term out-come[J].Surg Today,2004;34(11):885.[2]Lillemoe KD,Cameron JL.Surgery for hilar cholangiocarci-noma[J].J Hepatobiliary Pancreas Surgery,2000;7(2):115.[3]Tsao JI,Nimura Y,Kamiya J,et al.Managemen of hilarcholangiocarcinoma[J].Ann Surg,2000;232(2):166.[4] 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余飛主任醫(yī)師 火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心 腫瘤放療中心 膽道癌指原發(fā)于左右肝管匯合部至總膽管下端的肝外膽道惡性腫瘤，其臨床表現(xiàn)主要為伴有上腹部不適的進(jìn)行性黃疸，食欲不振、消瘦、瘙癢等，如合并膽結(jié)石及膽管感染可有發(fā)冷、發(fā)熱等，而且有陣發(fā)性腹痛及隱痛。如位于一側(cè)肝管，癌腫開始常無癥狀，當(dāng)影響至對側(cè)肝管開口時才出現(xiàn)阻塞性黃疸；如膽道中部癌不伴有膽石及感染，多為無痛性進(jìn)行性阻塞性黃疸，黃疸一般進(jìn)展較快，不呈波動性。檢查可見肝腫大，質(zhì)硬，膽囊不腫大；如為總膽管下端部，則可捫及腫大的膽囊，如腫瘤破潰出血，可有黑便或大便隱血試驗(yàn)陽性，貧血等表現(xiàn)。 據(jù)了解，伽馬刀治療對晚期膽道癌有一定的效果因其會使癌細(xì)胞變性壞死與抑制其生長可延長晚期膽道癌患者的生存期。那么，什么是伽馬刀呢？伽馬刀的治療原理類似于放大鏡的聚焦過程。把放大鏡置于陽光下，放大鏡下面會形成一個耀眼奪目的光斑，即焦點(diǎn)。焦點(diǎn)以外的地方，人的感覺如常，但在焦點(diǎn)處卻有非常高的熱度，足以把一些物體點(diǎn)燃。利用伽馬射線幾何聚焦方式，將經(jīng)過規(guī)劃的 30個鈷 60的能量依照計算好的劑量集中射于預(yù)照靶點(diǎn)，一次性、致死性地?fù)v毀靶點(diǎn)內(nèi)的組織，可以有外科手術(shù)切除同樣的效果，且規(guī)避了手術(shù)風(fēng)險。2011年03月03日7499
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張繼紅主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 肝膽外科 肝門部膽管癌又稱高位膽管癌、Klastin瘤，是指發(fā)生于左右肝管及其匯合部的惡性腫瘤，是最常見的肝外膽管癌（占肝外膽管癌的58%～75%）。由于其病變解剖部位特殊，進(jìn)展快，容易侵犯肝動脈和門靜脈，臨床治療困難，遠(yuǎn)期療效不佳，是早年肝膽外科醫(yī)生的攔路虎。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步與完善，肝門部膽管癌的診斷和治療均取得了較大進(jìn)展，臨床檢出率明顯提高，手術(shù)切除率及術(shù)后生存率均有顯著改善。肝門部膽管癌的手術(shù)治療是我科的技術(shù)強(qiáng)項(xiàng)之一，現(xiàn)簡單介紹如下。 一、臨床表現(xiàn) 肝門部膽管癌早期無特殊臨床表現(xiàn)，常見臨床表現(xiàn)以無痛性梗阻性黃疸為主要表現(xiàn)，呈進(jìn)行性加重，可伴有上腹隱痛、納差、乏力等癥狀，同時可出現(xiàn)惡性梗阻性黃疸的相應(yīng)癥狀如皮膚瘙癢、尿黃、大便呈白色或顏色變淺，晚期出現(xiàn)消瘦、衰竭等惡液質(zhì)變現(xiàn)。 二、臨床分型 目前肝膽外科學(xué)界廣泛采用是分型是Bismuth 分型：Ⅰ型腫瘤位于肝總管分叉處，左右肝管之間相通；Ⅱ型腫瘤占據(jù)左右肝管匯合部，兩者之間無通道；Ⅲ型腫瘤侵犯一側(cè)肝管，累及右肝管者為Ⅲａ型，累及左肝管者為Ⅲｂ型；Ⅳ型腫瘤雙側(cè)肝管均受累。 三、轉(zhuǎn)移途徑 肝門部膽管癌的轉(zhuǎn)移途徑有局部浸潤、血管侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、腹膜腔種植5種形式。其中神經(jīng)侵犯和向周圍纖維組織侵犯可以認(rèn)為是膽管癌轉(zhuǎn)移的重要特點(diǎn)，也是難以根治和高復(fù)發(fā)率的首要原因。大多數(shù)病例肝門膽管癌早期臨床表現(xiàn)隱匿，腫瘤多呈浸潤性、跳躍性生長，常會累及神經(jīng)束膜、侵犯血管及肝臟組織、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后甚不理想。 四、分期系統(tǒng) 1、美國癌癥聯(lián)合會肝外膽管癌分期系統(tǒng) Tis原位癌T1：組織學(xué)上腫瘤局限在膽管； T2：腫瘤腫瘤侵犯超過膽管壁；T3：腫瘤侵犯肝臟、膽囊、胰腺或單側(cè)門靜脈分支或單側(cè)肝動脈分支； T4：腫瘤侵犯下列任何部位：門靜脈主干、肝總動脈或其它臨近組織（結(jié)腸、胃、十二指腸、腹壁）。N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N1：有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。0期：原位癌I期：Ia:T1N0M0，Ib:T2N0M0。Ⅱ期: Ⅱa:T3N0M0, Ⅱb: T1-3N1M0。Ⅲ期：局部侵犯難以切除的腫瘤:T4任何NM0Ⅳ期：有遠(yuǎn)轉(zhuǎn)移即任何T，任何N，Ｍ１。2、國際抗癌聯(lián)盟（UICC）對膽管癌的分期： 0期：原位癌。I期：腫瘤侵及粘膜下層或肌層。Ⅱ期: 腫瘤侵及漿膜及周圍結(jié)締組織。Ⅲ期：上述情況伴a淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 Ⅳ期：Ⅳ腫瘤侵犯臨近器官，有或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳb：上述情況伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移。 3、肝門部膽管癌Ｔ分期系統(tǒng)T1：可以切除的腫瘤：腫瘤侵及膽管匯合部±單側(cè)二級膽管根部； T2：可能切除的腫瘤：腫瘤侵及膽管匯合部±單側(cè)二級膽管根部，同時侵犯同側(cè)門靜脈±同側(cè)肝葉萎縮；T3：不可切除的腫瘤：腫瘤侵及膽管匯合部±雙側(cè)二級膽管根部；或腫瘤侵及單側(cè)二級膽管根部與對側(cè)門靜脈；或者腫瘤侵及單側(cè)二級肝管根部與對側(cè)肝葉萎縮；或者腫瘤侵犯門靜脈主干或雙側(cè)門靜脈分支。 五、診斷肝門部膽管癌的診斷主要依賴于影像學(xué)技術(shù)，如B超、CT、MRI、PTC、ERCP等影像學(xué)技術(shù)。磁共振膽胰管成像（MRCP）是目前比較理想的無創(chuàng)性檢查方法，能清晰準(zhǔn)確地顯示肝門部腫物的部位、范圍及梗阻上下端的情況，對肝門部膽管癌的定位和定性診斷的準(zhǔn)確率幾乎可達(dá)到100％。目前MRCP已成為B超初篩后的首要檢查方法，近5年來臨床上MRCP基本上已完全取代診斷性PTC及ERCP。MRCP亦可提示有無門靜脈受侵、肝內(nèi)及周圍淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移等，為術(shù)前腫瘤可切除性評估提供了可靠的依據(jù)。應(yīng)用多種腫瘤標(biāo)志物檢測有助于肝門部膽管癌的早期診斷，A19-9、CA242敏感性和特異性均較好，可作為肝門部膽管癌的篩查指標(biāo)之一。因此，對有非特異性消化道癥狀，B超發(fā)現(xiàn)輕度肝內(nèi)膽管擴(kuò)張及CA19-9、CA242異常升高時應(yīng)高度懷疑膽管癌。六、治療肝門部膽管癌的首選治療方式是手術(shù)切除，近年來因診斷和治療技術(shù)的進(jìn)步，以及積極爭取手術(shù)切除的治療理念，外科治療水平有了長足進(jìn)步，目前大型醫(yī)學(xué)?？浦行目傮w切除率為60%-70％，5年生存率為10%-30％。血管骨骼化、聯(lián)合肝葉切除、擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃和膽道重建是肝門部膽管癌根治術(shù)的主要方面。必要時聯(lián)合各類肝葉和血管切除技術(shù)，可以提高根治切除率。 1、手術(shù)治療肝門部膽管癌根治術(shù)是目前唯一能提高患者術(shù)后長期生存率的治療手段。肝門部膽管癌的根治切除標(biāo)準(zhǔn)是整塊切除腫瘤及其周圍被侵犯的肝、血管、淋巴及神經(jīng)等組織，切除標(biāo)本病理全周切緣顯微鏡下無殘存癌細(xì)胞，膽管無癌細(xì)胞邊緣大于5 mm，否則屬姑息性切除。對于累積肝動脈和門靜脈的肝門部膽管癌，只要能夠達(dá)到根治目的，仍然應(yīng)該積極爭取切除。保留肝側(cè)的門靜脈受累行局部切除后一定要進(jìn)行重建，以保證肝功能恢復(fù)。有資料顯示，肝葉和肝外膽管切除加受侵門靜脈切除重建的療效與門靜脈未受侵而單純行肝葉和肝外膽管切除的療效接近。而肝動脈切除后是否需要重建尚存不同看法，有試驗(yàn)研究表明在肝動脈結(jié)扎阻斷后，有1-2 h短暫的血流中斷期，第2小時動脈血供開始恢復(fù)，第12小時即能達(dá)到阻斷前的血液壓力。因而認(rèn)為，單純阻斷肝動脈并不會對肝膽系統(tǒng)帶來實(shí)質(zhì)性的損傷。但亦有學(xué)者認(rèn)為在聯(lián)合肝葉切除的肝門部膽管癌的聯(lián)合根治術(shù)中，由于肝門部的清掃和對肝臟的游離，肝臟周圍的動脈交通支多被離斷，此時切斷肝動脈后交通支的重建與單純肝動脈結(jié)扎或栓塞后肝門區(qū)側(cè)支循環(huán)可以較快恢復(fù)完全不同，側(cè)支循環(huán)很難建立，肝臟將要經(jīng)歷較長時間的動脈缺血期，因此肝損害程度較一般結(jié)扎和栓塞為重，術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的情況將大為增加，而肝動脈重建后增加肝細(xì)胞的供血和供氧，同時保證了膽管周圍血管叢結(jié)構(gòu)，對肝細(xì)胞功能的恢復(fù)、防治膽腸吻合口漏有重要作用。我們的經(jīng)驗(yàn)支持前一觀點(diǎn)，肝動脈切斷后不需要重建，在健側(cè)肝動脈切斷后早期肝功能有一定影響，但經(jīng)過一段時間后可逐漸恢復(fù)正常。當(dāng)然術(shù)中應(yīng)盡可能保留肝動脈，除非影響到膽管癌的根治效果。 2、姑息手術(shù) 肝門部膽管癌早期膽管黏膜向膽管近側(cè)浸潤性生長，侵犯肝十二指腸韌帶的神經(jīng)、淋巴及血管，并沿神經(jīng)周圍間隙以“跳躍”形式轉(zhuǎn)移，可侵及高位膽管和肝門組織，在肝門區(qū)如此狹小的空間里很難做到根治性切除，再加黃疸就診者多屬中晚期，故切除率低，根治性切除率更低，此時只能選擇姑息治療。姑息治療的有效手段是建立膽道內(nèi)引流或外引流通路，以達(dá)到解除梗阻的目的，主要包括膽腸吻合、膽道內(nèi)支架、內(nèi)鏡置管、PTCD等。有文獻(xiàn)報道，對不能切除的肝門部膽管癌如不行有效的膽道減壓引流治療，患者的平均生存期僅為3個月，死亡原因?yàn)槟懙拦Ｗ杷碌哪懝苎缀透喂δ芩ソ?，而非腫瘤擴(kuò)散，這也說明積極的外科治療的必要性和延長生命的可能性。姑息性膽汁內(nèi)/外引流可以延長膽管癌患者生存時間（約6-12月），改善了生活質(zhì)量。3、其他姑息性治療臨床實(shí)踐表明，肝門部膽管癌對放、化療等手段均不敏感，免疫治療及中藥調(diào)理僅具有輔助治療價值，而膽道內(nèi)、外引流聯(lián)合上述非手術(shù)治療手段雖可使部分病例有效減黃并延緩病情進(jìn)展，但存在癌灶繼續(xù)生長，整體病情實(shí)質(zhì)性惡化。 相關(guān)文獻(xiàn)觀點(diǎn)： 1、R0切除是改善預(yù)后的關(guān)鍵 目前手術(shù)切除仍然是肝門膽管癌唯一可能獲得治愈希望的方法。隨著切肝技術(shù)的發(fā)展，聯(lián)合肝葉切除的根治性切除和擴(kuò)大根治性切除的逐漸普遍開展，手術(shù)切除率逐步提高，根治性切除率、生存率得到改善。近二十年來，國內(nèi)的手術(shù)切除率由10%上升至54.3%～83.3%，其中根治切除率為30%～50%左右。日本一些醫(yī)療中心的聯(lián)合肝葉切除率為60%～90%。肝門部膽管癌的根治性切除率達(dá)50%～80%，5年生存率達(dá)30%～50%。 根據(jù)切緣有無癌細(xì)胞將手術(shù)方式分類如下。R0切除：切緣無癌細(xì)胞；R1切除：切緣鏡下可見癌細(xì)胞；R2切除：切緣肉眼可見癌細(xì)胞。美國Lahey中心(100例)和日本Nagoya中心(155例)肝門部膽管癌統(tǒng)計顯示，患者總體5、10年存活率分別為7%、0和16%、12%，其中，R0 切除患者5、10 年存活率則分別為43%、0和25%、18%。鄭樹國等對201例肝門部膽管癌回顧分析，后期75例R0切除患者的術(shù)后1、3、5年存活率分別為90%～91%，40%～91%和13%～64%；而非R0切除僅為55%、10%和0。 2、聯(lián)合肝切除在肝門部膽管癌根治術(shù)中的地位 根治性切除腫瘤，使切緣陰性，僅切除腫瘤通常是不夠的，許多臨床研究表明，僅切除肝門區(qū)腫瘤的結(jié)果往往是R1 或R2 切除，切緣陽性。近年來，切除膽道腫瘤同時行部分肝切除術(shù)越來越得到人們的認(rèn)可。為達(dá)到切緣5 mm內(nèi)無癌的根治性切除標(biāo)準(zhǔn)，除Ⅰ型和部分Ⅱ型可僅做肝門膽管切除和淋巴清掃外，其余類型一般都需合并部分肝臟切除。 根據(jù)肝門膽管癌Bismuth 分型，對肝門膽管癌采用下列術(shù)式最為合理：Ⅰ型行腫瘤局部切除；Ⅱ型可在局部切除的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體情況加尾葉切除或肝葉切除；Ⅲa型行局部切除+左半肝切除，Ⅲb型行局部切除+右半肝切除或肝中葉切除；Ⅳ型只能選擇姑息引流術(shù)或行肝臟移植術(shù)。我科一直是按照上述原則制定手術(shù)方案。 附加尾葉切除的依據(jù)：肝門部膽管癌呈浸潤性生長，其特點(diǎn)是肝端浸潤大于十二指腸端浸潤，黏膜下層浸潤多于黏膜層浸潤，故而很容易浸潤尾狀葉膽管。也可侵入門靜脈系統(tǒng)后，經(jīng)血行播散至尾狀葉。肝門部膽管癌外科治療肝尾葉切除是必要的。一般認(rèn)為肝門部膽管癌多有尾狀葉浸潤，侵犯匯合部或左、右肝管者均須切除尾狀葉，是否合并尾狀葉切除是影響肝門部膽管癌患者長期生存的主要相關(guān)因素之一。不少學(xué)者主張連同尾狀葉切除是為了增加手術(shù)徹底性，但此觀點(diǎn)尚未獲得普遍贊同。我們對Ⅱ型以上的肝門部膽管癌附加尾狀葉切除。 3、淋巴結(jié)清掃在肝門部膽管癌根治中的作用 肝門部膽管癌多為腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%～60%。淋巴結(jié)清掃是提高療效的最重要措施之一。對于淋巴結(jié)清掃的范圍，目前主流的觀點(diǎn)是需從肝總動脈開始，整塊切除肝十二指腸韌帶上的淋巴、神經(jīng)和纖維脂肪組織，包括肝動脈和門靜脈的骨骼化。是否需要清掃腸系膜上動脈旁和腹主動脈旁的淋巴結(jié)的問題上，仍有爭議。 4、血管切除/重建在肝門部膽管癌根治中的作用 肝門部膽管與肝動脈、門靜脈間距平均不足2 mm，血管受侵多見。肝門部膽管癌浸潤肝動脈或門靜脈以往被認(rèn)為是手術(shù)禁忌證。隨著血管外科技術(shù)的提高，這些禁忌被打破，浸潤的門靜脈連同腫瘤一并切除，門靜脈主干之間、主干-門靜脈左支間端端吻合、髂外靜脈補(bǔ)片移植重建門靜脈等技術(shù)應(yīng)用于重建。 關(guān)于累及門靜脈的肝門部膽管癌處理觀點(diǎn)多持積極態(tài)度：一方面，聯(lián)合門靜脈切除能夠減少腫瘤細(xì)胞殘留，提高根治切除率；另一方面，此術(shù)式也能避免術(shù)中觸摸擠壓腫瘤，減少轉(zhuǎn)移機(jī)會，更符合“無瘤術(shù)”原則。門靜脈為肝臟提供70%～75%的供血量，進(jìn)入肝內(nèi)，其分支主要營養(yǎng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，因此對肝功能的維持和恢復(fù)具有至為重要的作用。目前公認(rèn)的是，門靜脈切除后必須予以重建，且保留充足的血供。對于門靜脈切除重建的療效，有學(xué)者認(rèn)為門靜脈切除可以顯著提高進(jìn)展期肝門部膽管癌患者的存活率。而且，門靜脈切除重建并沒有帶來更高的手術(shù)死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率。 目前聯(lián)合肝動脈的肝門部膽管癌切除術(shù)仍然存在爭議。主要為肝動脈切除后是否重建的問題。部分學(xué)者認(rèn)為肝動脈切除后不需重建，理由是動脈重建后有一定的吻合口出血、血栓形成等并發(fā)癥發(fā)生率，尤其對于腫瘤較大、已經(jīng)包繞肝動脈者，肝動脈有可能已經(jīng)閉塞，側(cè)支循環(huán)已經(jīng)形成。但對于動脈僅局部受侵者，多數(shù)學(xué)者主張行肝動脈切除后重建。肝動脈切斷后側(cè)支循環(huán)很難短期內(nèi)建立，肝內(nèi)外膽管要經(jīng)歷較長時間的缺血期。文獻(xiàn)報道行肝動脈切除術(shù)后未重建者，術(shù)后膽道并發(fā)癥發(fā)生率為100%；而行動脈重建者，并發(fā)癥的發(fā)生率僅為20%。因此，肝動脈切除后即時重建，對術(shù)后減少并發(fā)癥的發(fā)生有著重要的意義 5、門靜脈栓塞在肝門部膽管癌根治中的作用 肝門部膽管癌根治性手術(shù)常需聯(lián)合肝葉切除，必須考慮殘存肝臟功能容量的問題。意大利學(xué)者提出對欲切除的半肝，術(shù)前通過門靜脈栓塞，使其萎縮，使保留的半肝代償性肥大，以減少術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率。不同的研究表明，實(shí)施門靜脈栓塞2周后，對側(cè)正常肝臟的體積可以增加9%～25%。目前國際上對殘肝小到何種程度才需要進(jìn)行患側(cè)肝臟的門靜脈栓塞目前尚無定論，一般認(rèn)為當(dāng)殘余肝臟體積為全肝體積的25%～40%時，實(shí)施門靜脈栓塞可以有效降低術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率。日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肝臟大部分切除的患者術(shù)前進(jìn)行門靜脈栓塞，術(shù)后肝臟功能衰竭的發(fā)生率從該方法實(shí)施前的33.3%降低到23.8%，圍手術(shù)期死亡率從21.9%降低到9.5%，而從2001年到報道時的死亡率更是低至1.6%。但是也應(yīng)當(dāng)看到門靜脈栓塞可能發(fā)生的并發(fā)癥，包括正常肝臟的異位栓塞、腹腔內(nèi)出血、膽道出血、腫瘤進(jìn)展以及健側(cè)肝臟無代償性肥大可能。以上并發(fā)癥的總體發(fā)生率不同的報道從7.5%到14.8%不等。即便如此，目前日本大部分外科醫(yī)生仍然將術(shù)前PVE作為常規(guī)手段。 6、日本的三聯(lián)手段 為達(dá)到聯(lián)合多段肝、門靜脈切除增加根治性、減少術(shù)后復(fù)發(fā)的目的，又要防止術(shù)后肝功能衰竭，日本學(xué)者提出了三聯(lián)手段：（1）引流減黃：先行肝管引流減黃，使血膽紅素降至較低水平，以消除梗阻性黃疸對患者的損害。（2）門脈栓塞：栓塞受侵犯、需切除側(cè)肝門靜脈約2～3周，使保留側(cè)肝增生肥大，以提高多肝段聯(lián)合切除肝儲備。（3）手術(shù)切除：肝門部膽管癌聯(lián)合多肝段和門靜脈切除。 日本學(xué)者報道應(yīng)用三聯(lián)手段治療79例肝門部膽管癌，R0切除的5年存活率達(dá)40%。 7、肝移植 此種術(shù)式目前尚有爭議。反對者認(rèn)為花費(fèi)大量的人力、物力，同時耗費(fèi)寶貴的供肝資源而僅僅達(dá)到改善生活質(zhì)量的目的，不值得。提倡者認(rèn)為肝門部膽管癌具有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、生長緩慢、肝外轉(zhuǎn)移較晚的特點(diǎn)，是肝移植的良好適應(yīng)證。有人提出的肝門部膽管癌肝移植術(shù)的適應(yīng)證為：①已確診為Ⅱ期患者，開腹探查無法切除者；②擬行R0 切除但因腫瘤中心型浸潤，只能作R1或R2切除者；③手術(shù)后肝內(nèi)局部復(fù)發(fā)者。2010年11月25日13010
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張繼紅主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 肝膽外科 肝癌合并膽管癌栓時，腫瘤體積與膽管癌栓形成無直接關(guān)系。肝癌合并膽管癌栓常出現(xiàn)阻塞性黃疸，但此時肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶不一定很大，仍有手術(shù)治療的機(jī)會。 肝癌合并癌栓的治療方法和肝癌未合并膽管癌栓有同樣多的治療方法，但手術(shù)是獲得長期生存的唯一途徑。我科能熟練應(yīng)用肝切除聯(lián)合膽管切開取栓術(shù)治療肝癌合并膽管癌栓。 根治性切除的關(guān)鍵應(yīng)包括肝內(nèi)瘤灶的切除、肝內(nèi)瘤灶侵入膽管部位的切除和膽管瘤栓的清除、通暢膽汁引流（去除病灶、取盡癌栓、通暢引流）。手術(shù)處理時雖然難以完全做到“腫瘤的無接觸原則”，但是應(yīng)盡可能減少肝內(nèi)瘤灶和膽管癌栓的擠壓。為避免膽管種植，手術(shù)時先解剖肝十二指腸韌帶和肝門，行癌栓遠(yuǎn)側(cè)膽管和健側(cè)膽管的阻斷控制。2010年10月27日5467
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