-
章愛斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 吉西他濱和順鉑聯(lián)合度伐利尤單抗目前是轉(zhuǎn)移性膽管癌采用一線治療。FOLFOX是二線治療方案，其益處有限。隨著靶向特定突變、基因擴(kuò)增或基因重排的活性藥物的出現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性膽管癌患者二代測(cè)序成為必須實(shí)施的檢查。韓國首爾蔚山大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hyung等報(bào)道了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NIFTY)的研究結(jié)果。NIFTY試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱb期臨床試驗(yàn)，于2018年9月5日至2021年12月31日在韓國的5個(gè)三級(jí)轉(zhuǎn)診中心進(jìn)行。入組患者標(biāo)準(zhǔn)為：晚期BTC患者在接受一線吉西他濱聯(lián)合順鉑治療時(shí)疾病進(jìn)展，且根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶。數(shù)據(jù)分析于2022年5月9日完成。患者被按照1︰1的比例隨機(jī)分配入組接受脂質(zhì)體伊立替康(nal-IRI)聯(lián)合氟尿嘧啶(FU)和亞葉酸(LV)治療或者單純FU/LV治療?；颊呓邮苤委熤敝良膊∵M(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。主要終點(diǎn)為根據(jù)盲法獨(dú)立中心評(píng)估的PFS。次要終點(diǎn)為研究人員評(píng)估的PFS、總生存期和客觀緩解率。178例患者(女性75例，中位年齡為64歲，IQR為38~84歲)被隨機(jī)分配，174例患者被納入全分析集(nal-IRI聯(lián)合FU/LV組88例，F(xiàn)U/LV單獨(dú)組86例)。在174例患者中，57%患者的原發(fā)灶在肝外或膽囊，64%的患者在接受不到6個(gè)月吉西他濱和順鉑治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，71%的患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。在中位33.2個(gè)月隨訪時(shí)，根據(jù)盲法獨(dú)立中心評(píng)估的結(jié)果，nal-IRI聯(lián)合FU/LV組的中位無進(jìn)展生存期（主要終點(diǎn)）為4.2個(gè)月，而對(duì)照組為1.7個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比，0.61；P=0.004）。nal-IRI聯(lián)合FU/LV組的中位總生存期也超過對(duì)照組（8.6個(gè)月vs.5.3個(gè)月；HR，0.68；P=0.02），前者的客觀緩解率也較高（12.5%vs.3.5%；P=0.04）。NIFTY試驗(yàn)的這些最新結(jié)果證實(shí)了脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU在二線治療中的顯著活性，并且其結(jié)果優(yōu)于FOLFOX?；?-FU/伊立替康的療法現(xiàn)在被視為膽管癌的二線治療方案。2024年08月09日
602
6
47
-
黃亮主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 本期由海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院（東方肝膽外科醫(yī)院）嚴(yán)以群、黃亮教授團(tuán)隊(duì)分享了1例下段膽管癌綜合治療病例：患者男性，57歲，診斷為膽總管下段癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移。入院后患者接受了射波刀放療[DT45Gy/5F/7d]、序貫6周期度伐利尤單抗聯(lián)合GEMOX方案。治療后患者的腫瘤體積縮小，腫瘤標(biāo)志物CA199明顯降低，快速達(dá)到部分緩解（PR）。隨后，繼續(xù)接受9周期度伐利尤單抗+奧拉帕利片+吉西他濱，療效持續(xù)維持在PR狀態(tài)。然后使用度伐利尤單抗+奧拉帕利維持治療持續(xù)至今，未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，患者的無進(jìn)展生存期（PFS）已超過3年零7個(gè)月。2024年07月22日358
0
3
-
殷保兵主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 普外科 膽道腫瘤（BTC）發(fā)病率逐年上升，其初診時(shí)大多處于中晚期，根治性手術(shù)不足30%。膽道腫瘤惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，根治性切除術(shù)仍是膽道腫瘤患者的主要治愈手段，如何提高膽道腫瘤根治性手術(shù)切除率是面臨的難點(diǎn)問題。對(duì)晚期不可切除或者邊界可切除的膽道腫瘤進(jìn)行新輔助/轉(zhuǎn)化治療，可達(dá)到術(shù)前降期、增加R0切除率、進(jìn)而減少術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善生存率，是目前膽道腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。一、根治性手術(shù)切除是治愈膽道腫瘤的希望根治性切除是目前治愈BTC的唯一機(jī)會(huì)，術(shù)前手術(shù)方案規(guī)劃需要考慮手術(shù)切除范圍、殘肝體積（若合并肝切除）、切緣陰性（包括膽管、肝臟、神經(jīng)等）、淋巴結(jié)清掃范圍等。以肝內(nèi)膽管癌為例，大多肝內(nèi)膽管癌往往合并肝硬化，術(shù)前腫瘤三維重建規(guī)劃精準(zhǔn)肝切除，盡量保證殘肝體積＞40%。根據(jù)目前中國腫瘤學(xué)會(huì)膽道腫瘤指南建議進(jìn)行第8、12、13組淋巴結(jié)清掃，檢出淋巴結(jié)數(shù)目建議不少于6枚，有助于N分期。術(shù)中距離腫瘤肝臟切緣1cm、膽管切緣5mm，并進(jìn)行術(shù)中病理學(xué)檢查，盡量保證切緣陰性，達(dá)到根治性切除。二、膽道腫瘤的新輔助/轉(zhuǎn)化治療新輔助治療是指對(duì)于外科技術(shù)上可切除、但同時(shí)具有高危復(fù)發(fā)因素的BTC，在術(shù)前先進(jìn)行系統(tǒng)治療或局部治療等，及早控制不可見的微小病灶，或使腫瘤降期達(dá)到更易R(shí)0切除，增加手術(shù)切緣陰性可能性，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高生存率。轉(zhuǎn)化治療利用多種系統(tǒng)治療或局部治療，使初始不可切除的BTC轉(zhuǎn)化為可切除BTC，使病人獲得根治性切除和延長(zhǎng)生存期。旨在提高手術(shù)切除率，針對(duì)初始不可切除，讓“不可切除”轉(zhuǎn)化為“可切除”，目前BTC轉(zhuǎn)化治療率并不理想。一項(xiàng)針對(duì)不可切除患者的Ⅱ期臨床研究顯示，吉西他濱+白蛋白紫杉醇+順鉑聯(lián)合方案有效率高達(dá)45%，PFS達(dá)11.8月，OS達(dá)19.2個(gè)月，較傳統(tǒng)方案OS延長(zhǎng)50%以上。2020年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)表的報(bào)道顯示，度伐利尤單抗+替西木單抗+吉西他濱+順鉑四藥治療未經(jīng)化療的晚期BTC客觀緩解率達(dá)到73.3%，同時(shí)耐受性良好。2020年，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)上的相關(guān)報(bào)道指出，吉西他濱+奧沙利鉑+特瑞普利單抗+侖伐替尼一線治療肝內(nèi)膽管癌療效顯著，30名未經(jīng)治療且不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者中客觀緩解率達(dá)80%，6個(gè)月生存率達(dá)到了90%。大量不可切除BTC轉(zhuǎn)化治療臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2022年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上，NEO-GAP試驗(yàn)評(píng)估了吉西他濱+順鉑+白蛋白紫杉醇聯(lián)合用于肝內(nèi)膽管癌(ICC)患者新輔助治療的療效，試驗(yàn)顯示，72.7%的患者實(shí)現(xiàn)了R0切除，疾病控制率為90%。2022年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)不可切除BTC患者發(fā)現(xiàn)，與單用吉西他濱和順鉑相比，加用替吉奧三藥合延長(zhǎng)生存期，其中有3名患者成功降級(jí)行根治性手術(shù)切除腫瘤。因此，該研究組亦準(zhǔn)備進(jìn)一步研究對(duì)可切除BTC患者上術(shù)前三藥合用作新輔助化療的可行性及臨床獲益與否。除此之外，亦有關(guān)于使用mFOLFOXIRI和替吉奧、白蛋白紫杉醇進(jìn)行新輔助治療等的研究。三、免疫治療度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案已被NCCN和CSCO作為進(jìn)展期膽道腫瘤一類推薦。TOPAZ-1和KEYNOTE-966臨床研究皆指出聯(lián)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)和化療與單用化療相比，在不可切除BTC患者上會(huì)有更好的臨床獲益。免疫治療靶點(diǎn)包括免疫檢查點(diǎn)（PD-1/PD-L1/CTLA-4）、LAG3等。同時(shí)亦對(duì)ICI應(yīng)用在新輔助/轉(zhuǎn)化治療帶來希望。盡管兩個(gè)研究均無提及合用ICI和化療藥物的腫瘤降級(jí)作用，但目前仍有相關(guān)的臨床研究在進(jìn)行，例如對(duì)可切除BTC患者使用度伐利尤單抗、瑞普利單抗+侖伐替尼、替雷利珠單抗合用吉西他濱和順鉑作新輔助治療等。四、靶向治療膽道腫瘤的靶向治療的位點(diǎn)主要FGFR2、IDH1、HER-2、NTRK等。2022中國腫瘤學(xué)會(huì)指南推薦相關(guān)藥物的有恩曲替尼、拉羅替尼等。除此之外也有近期發(fā)布研究結(jié)果的澤尼達(dá)妥單抗、富替巴替尼等，但皆為治療不可切除膽道腫瘤的方案?，F(xiàn)已開展合用靶向藥物(如英菲替尼、樂伐替尼)及傳統(tǒng)化療藥物作為膽道腫瘤患者新輔助治療方案的臨床研究。五、放療放療可以用作不能耐受手術(shù)的患者以及不可切除膽道腫瘤患者的治療手段之一﹐通常與化療合用。隨著科技發(fā)展，更大劑量的照射也成為可能。有研究指出對(duì)化療后的晚期膽道腫瘤患者而言，放療的劑量與患者的OS成正比。但對(duì)于BTC腫瘤降級(jí)的作用亦有待研究，亦缺乏將放療作為新輔助化療的研究。六、肝動(dòng)脈灌注化療(HAIC)HAIC主要與系統(tǒng)化療一起應(yīng)用于不可切除BTC病人中，以加強(qiáng)全身化療的效果。2022年發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)不可切除肝內(nèi)膽管癌患者聯(lián)合使用動(dòng)脈灌注氟尿苷+吉西他濱+奧沙利鉑的2期臨床研究顯示PFS達(dá)11.8月，中位數(shù)OS達(dá)25.0月，當(dāng)中有10.5%患者成功達(dá)成R0切除。指出HAIC用于轉(zhuǎn)化治療的可能性。可惜暫時(shí)尚未有使用HAIC作新輔助/轉(zhuǎn)化治療的臨床研究，HAIC在新輔助/轉(zhuǎn)化治療中的角色仍有待探索。小結(jié)新輔助/轉(zhuǎn)化治療為不可切除或邊界可切除膽道腫瘤患者帶來了希望和曙光，拓展了膽道腫瘤的手術(shù)指證。新輔助/轉(zhuǎn)化治療應(yīng)聯(lián)合使用化療、靶免、放療和HAIC等多種手段，發(fā)揮多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，消除外科和腫瘤學(xué)意義上的不可切除，提高膽道腫瘤腫瘤手術(shù)切除率，達(dá)到延長(zhǎng)患者生命、提高生活質(zhì)量的目的。目前，針對(duì)膽道腫瘤圍手術(shù)期的新輔助和轉(zhuǎn)化治療多個(gè)臨床研究正在進(jìn)行中，未來會(huì)有更多模式協(xié)助臨床研究的開展，擴(kuò)大患者的獲益。2023年08月02日170
0
0
-
2023年04月29日55
0
0
-
章愛斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 膽管癌（BiliaryTractCancers,BTC）是一種少見疾病。膽管癌根據(jù)腫瘤部位分為肝門內(nèi)膽管癌、肝門外膽管癌和膽囊癌。手術(shù)治療仍然是目前膽管癌唯一的根治性治療方式，但是膽管癌發(fā)現(xiàn)時(shí)僅20%左右的患者可行根治性手術(shù)，且手術(shù)的病人大多數(shù)術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此預(yù)后差，總體5年總生存率不超過10％。對(duì)于不可切除膽管癌患者，一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為順鉑聯(lián)合吉西他濱，但目前對(duì)于可手術(shù)切除BTC患者，術(shù)后是否需要化療，該采用什么樣的化療方案，目前尚無定論。近期的一項(xiàng)命名BILCAP的隨機(jī)對(duì)照、多中心的Ⅲ期研究結(jié)果表明，對(duì)于根治性手術(shù)后的膽管癌病人，長(zhǎng)程卡培他濱治療可以有效延長(zhǎng)病人總體生存時(shí)間。這項(xiàng)研究由英國的研究團(tuán)隊(duì)，在44個(gè)肝膽胰中心開展。納入了447例膽管癌或肌層浸潤(rùn)性膽囊癌患者，都是R0/R1切除的BTC患者，定義為意向性治療人群。入組患者按1∶1隨機(jī)分配至卡培他濱組（n=223）或觀察組（n=224）。卡培他濱組患者口服卡培他濱1250mg/m2，每3周為1個(gè)周期，第1~14天用藥，連用8個(gè)周期。其中遵循方案的人群為430例，卡培他濱組和觀察組分別為201例和220例。主要研究終點(diǎn)為意向性（ITT）人群的OS，次要研究終點(diǎn)為遵循方案分析的OS，中位無復(fù)發(fā)生存期，毒性，健康經(jīng)濟(jì)學(xué)和生活質(zhì)量?？ㄅ嗨麨I是一個(gè)口服的氟尿嘧啶前體藥物，單藥或聯(lián)合用藥用于結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌和胰腺癌均顯示出療效，且耐受性良好，目前已在臨床廣泛使用。研究結(jié)果顯示，2006年3月15日至2014年12月4日期間，共有447名患者入組，被隨機(jī)分配到卡培他濱組（n＝223）和觀察組（n＝224）。截止到2021年1月21日，所有患者的中位隨訪時(shí)間為106個(gè)月（95%CI：98-108）。在意向治療分析中，卡培他濱組患者的中位OS為49.6個(gè)月（95%CI：35.1-59.1），而觀察組患者為36.1個(gè)月（95%CI：29.7-44.2）（調(diào)整后的HR＝0.84；95%CI：0.67-1.06）?？ㄅ嗨麨I組病人的中位無復(fù)發(fā)生存期(RFS)為24.3個(gè)月，觀察組為17.4個(gè)月，HR為0.81。意向治療分析人群的5年RFS比例為：卡培他濱組為34%，觀察組為31%。研究者還進(jìn)一步描述了切除邊緣狀態(tài)、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)和性別等因素對(duì)預(yù)后影響。研究結(jié)果表明，與R0相比，R1人群的生存率顯著更差（HR1.60），淋巴結(jié)陽性與陰性相比（HR2.22），低分化腫瘤與高分化腫瘤相比（HR1.90），生存率顯著更差。女性相比男性患者生存率更高（HR0.78）。沒有證據(jù)表明疾病部位或ECOG體能狀態(tài)與不同的生存率相關(guān)。晚期膽管癌治療的最新進(jìn)展是可操作的基因變異的靶向治療，包括FGFR、IDH1和BRAF等。BILCAP研究的分子描述目前正在進(jìn)行中，可能會(huì)為單個(gè)亞組的生物學(xué)和其他預(yù)后變量提供進(jìn)一步的見解。BILCAP研究數(shù)據(jù)是目前膽管癌病人接受根治性手術(shù)后輔助治療的最大宗的前瞻性研究數(shù)據(jù)集，表明卡培他濱在膽道癌切除術(shù)后用作輔助化療時(shí)可以改善患者總體生存率，應(yīng)被視為膽管癌根治術(shù)后的輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇。2023年02月27日2080
3
23
-
2023年02月04日171
0
0
-
史憲杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 原創(chuàng)?中國實(shí)用外科雜志?中國實(shí)用外科雜志?2022-09-0113:33?發(fā)表于遼寧收錄于合集#2022年第8期#膽道#腫瘤#靶向治療#免疫治療通信作者：張學(xué)文教授通信作者：盛基堯教授王?星醫(yī)師【引用本文】王??星，盛基堯，張學(xué)文.?膽道系統(tǒng)腫瘤靶向聯(lián)合免疫治療研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用外科雜志,2022,42(8):940-946.膽道系統(tǒng)腫瘤靶向聯(lián)合免疫治療研究進(jìn)展王??星，盛基堯，張學(xué)文中國實(shí)用外科雜志,2022,42(8):940-946?摘要?膽道系統(tǒng)腫瘤（BTN）是起源于膽道系統(tǒng)上皮細(xì)胞、高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，分為膽囊和膽管來源。目前，包括化療及分子靶向治療在內(nèi)的系統(tǒng)治療手段有限，預(yù)后不理想。近年來，隨著對(duì)BTN研究的逐漸深入，有關(guān)靶向聯(lián)合免疫治療方案的基礎(chǔ)和臨床研究蓬勃發(fā)展，并得出令人振奮的研究結(jié)果，為進(jìn)一步改善BTN預(yù)后帶來希望。在剖析BTN的靶向或免疫單藥治療療效欠佳的原因的基礎(chǔ)上，討論靶向聯(lián)合免疫治療的優(yōu)勢(shì)及目前基礎(chǔ)、臨床研究的進(jìn)展，將會(huì)為進(jìn)一步聯(lián)合治療方案的提出和選擇提供新思路?；痦?xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（No.81902484）；中國博士后科學(xué)基金（No.2020M670864）作者單位：吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰外科，吉林長(zhǎng)春130021通信作者：盛基堯，E-mail：shengjiyao@jlu.edu.cn；張學(xué)文，E-mail：zhangxw@jlu.edu.cn注：盛基堯?yàn)椤爸袊胀ㄍ饪魄嗄陮W(xué)者攀登計(jì)劃”成員???膽道系統(tǒng)腫瘤（biliarytractneoplasm，BTN）作為最具侵襲性的惡性腫瘤之一，具有異質(zhì)性高、腫瘤微環(huán)境復(fù)雜的特點(diǎn)。由于早期診斷困難、易發(fā)生化療耐藥，其發(fā)病率和死亡率均在逐年增長(zhǎng)，預(yù)后較差。BTN按照解剖部位可以分為膽囊癌（gallbladdercancer，GBC）和膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA），CCA又可分為肝門周圍膽管型、遠(yuǎn)端膽管型和肝內(nèi)膽管型［1］。不同的解剖分型由于所處宏觀、微觀環(huán)境不同，在病因、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等方面也有所差異。CCA在早期診斷后的平均中位生存期僅為24個(gè)月［2］，轉(zhuǎn)移性CCA病人平均中位生存期更短，采用吉西他濱聯(lián)合順鉑的標(biāo)準(zhǔn)化療方案僅為11.7個(gè)月［3］；GBC是最具侵襲性的BTN，中位生存期最短且因地區(qū)而異，國家癌癥數(shù)據(jù)庫提示不同分期的GBC5年生存率分別為：0期80%，Ⅰ期50%，Ⅱ期28%，ⅢA期8%，ⅢB期7%，ⅣA期4%，ⅣB期2%［3］，將各種類型的BTN綜合分析，5年生存率約為5%～15%［4］。????BTN的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，是多因素、多步驟的復(fù)雜過程，受遺傳、環(huán)境雙重因素的影響，包括乙型、丙型肝炎病毒及肝吸蟲的感染、毒素積累、過量飲酒和代謝紊亂如糖尿病、肥胖等［5-6］。目前，只有20%的BTN病人能夠被早期診斷，有接受外科治療的機(jī)會(huì)，這極大地限制了可供選擇的治療方案、降低了總生存率。盡管在早期檢測(cè)、手術(shù)安全性等方面的改進(jìn)，但BTN病人的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍居高不下，預(yù)計(jì)60%～70%的病人有術(shù)后復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。對(duì)于不適合手術(shù)的局部晚期及發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人，化療仍然是主要的治療方法。10年來，以吉西他濱和順鉑（GC）為主的聯(lián)合化療方案是晚期或轉(zhuǎn)移性BTN病人的一線治療方法，接受該化療方案的病人總中位生存期為11.7個(gè)月；二線療法包括化療和（或）小分子抑制劑的各種組合，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑、異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（FGFR2）抑制劑、NTRK基因融合陽性時(shí)使用的entrectinib、larotrectinib等［7］。盡管有多種組合和靶向藥物可供選擇，但BTN的療效仍不滿意，對(duì)于BTN新治療方案的研究具有重要意義。????近年來，在靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療BTN方面開展了一定的基礎(chǔ)和臨床研究［8］，并帶來了令人振奮的結(jié)果，為提高BTN手術(shù)根治機(jī)會(huì)，改善BTN病人的預(yù)后帶來了新的希望。因此，本文主要就靶向聯(lián)合免疫療法在BTN治療方面的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。1??BTN的免疫微環(huán)境和免疫治療以癌細(xì)胞與環(huán)境之間相互作用為特征的腫瘤微環(huán)境在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、形成腫瘤異質(zhì)性中起著至關(guān)重要的作用，也是影響B(tài)TN治療敏感性、導(dǎo)致耐藥甚至治療失敗的主要因素［9］。不同的BTN病人有其獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境，在癌細(xì)胞的基因組學(xué)、表觀遺傳組學(xué)等多組學(xué)層面均存在顯著差異［10-11］。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）和免疫抑制細(xì)胞（髓源性抑制細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）是BTN的腫瘤微環(huán)境中重要的組成，其內(nèi)CD8+T細(xì)胞程序性死亡受體1（programmeddeath1，PD-1）等抗原表達(dá)下調(diào)，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatoryTcells，Treg）如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）和FoxP3表達(dá)上調(diào)［12-13］，這些均有助于形成高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫逃逸。在BTN中，免疫治療能否較好地調(diào)控免疫微環(huán)境成為熱門研究的熱點(diǎn)問題。近來，分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等技術(shù)取得極大飛躍，推動(dòng)了免疫治療在BTN中的應(yīng)用，亟待進(jìn)一步深入探索［14］。????目前主要的腫瘤免疫療法包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitor，ICI）、雙特異性抗體、腫瘤疫苗、溶瘤病毒以及免疫細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移療法等。BTN病人的免疫治療越來越受到關(guān)注。針對(duì)PD-1［15］、細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmedcelldeath1ligand1,PD-L1）［16］、CTLA-4［16］等的ICI，已成為BTN治療的重要手段之一。ICI的作用主要在于調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)或阻止腫瘤生長(zhǎng)的不同細(xì)胞間的平衡［17］。除PD-1和CTLA-4兩種目前研究最多的免疫治療靶點(diǎn)外，日本大型BTN隊(duì)列［260例，包括145例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC），86例肝外膽管細(xì)胞癌（extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC）和29例GBC］的全外顯子組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)：45%的BTN表達(dá)高水平的IDO-1、LAG-3、HAVCR2、TNFRSF9、BTLA、CD274、PDCD1和TNFRSF4等其他免疫檢查點(diǎn)分子，其活性增加與BTN的不良預(yù)后相關(guān)，有望成為潛在的免疫治療靶點(diǎn)［18］。????不幸的是，單獨(dú)使用抗PD-1［19］、CTLA-4［20］的ICI均未表現(xiàn)出對(duì)CCA及GBC強(qiáng)大的效用；另外，由于復(fù)雜、多樣的免疫通路，免疫系統(tǒng)在機(jī)體中除發(fā)揮免疫監(jiān)視作用清除腫瘤細(xì)胞外，也可能通過誘導(dǎo)自由基生成、DNA損傷等作用促進(jìn)癌癥的發(fā)展。因此，在某些情況下，ICI的使用甚至可能造成腫瘤的進(jìn)展，形成相反的效果［21］；ICI使用不當(dāng)還可導(dǎo)致由調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性異常所致的免疫激活，進(jìn)而引發(fā)免疫治療相關(guān)性的肺炎、肝炎等并發(fā)癥的發(fā)生，尤其是在幾種ICI聯(lián)合使用時(shí)［22］。因此，鑒于在BTN中ICI單藥有效率低，ICI單藥臨床應(yīng)用有限，提示開展靶向聯(lián)合免疫治療對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)相關(guān)研究的必要性。2??BTN現(xiàn)有的靶向治療方案及瓶頸BTN是一種基因異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病［23-24］，對(duì)BTN分子亞型的鑒定促進(jìn)了分子靶向治療的發(fā)展，更多潛在治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)為治療帶來了新的希望。但靶向藥物的療效尚未達(dá)到理想狀態(tài)：評(píng)價(jià)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑治療有效性的研究顯示出相互矛盾的結(jié)果，而靶向ALK、ROS1、HER（ERBB）、HGF/c-MET、Hedgehog、KRAS-BRAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等其他信號(hào)通路及血管生成途徑抑制的相關(guān)藥物并未表現(xiàn)出相對(duì)傳統(tǒng)化療方案的優(yōu)勢(shì)［3］。最近，CCA細(xì)胞中一些新的靶點(diǎn)越來越受到關(guān)注，尤其是FGFR2基因融合、BRAF和HER2基因擴(kuò)增及IDH1、ROS1/ALK、c-met［25-28］等基因突變，有望為BTN的治療帶來新的思路。????然而，BTN中信號(hào)通路存在復(fù)雜的交叉對(duì)話，僅針對(duì)一種途徑的方案可能導(dǎo)致耐藥性出現(xiàn)，甚至治療失敗。另外，一些在腫瘤驅(qū)動(dòng)、發(fā)展、演變中發(fā)揮關(guān)鍵作用的治療靶點(diǎn)也直接或間接參與調(diào)控腫瘤微環(huán)境。例如，MEK的抑制可影響T細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)，還可上調(diào)腫瘤主要組織相容性復(fù)合體-I（majorhistocompatibilitycomplex-I，MHC-I）進(jìn)而影響腫瘤微環(huán)境的免疫功能狀態(tài)［29］；抗血管生成的靶向藥物可調(diào)節(jié)PD-1等的表達(dá)來發(fā)揮免疫抑制作用［30］；KRAS、BRAF、BRCA2、RNF43、TP53、ERBB2/3等基因與BTN腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)高低存在顯著相關(guān)性［31-32］。提示，靶向治療中伴隨的這些分子改變會(huì)影響B(tài)TN的腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而影響治療效果。因此，靶向治療過程中腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的表面抗原如PD-L1、PD-1及MHC分子等的改變，可能影響腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤逃逸，而聯(lián)用免疫治療可以增強(qiáng)機(jī)體針對(duì)腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。因此，兩者聯(lián)合可能達(dá)到協(xié)同增強(qiáng)的效果。實(shí)際上，相關(guān)的研究已經(jīng)啟動(dòng)，一些基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)正在探索靶向治療方案與ICI聯(lián)合應(yīng)用于BTN治療的可能性，這將對(duì)合理組合策略的選擇和臨床研究的設(shè)計(jì)具有積極的指導(dǎo)意義。3??BTN聯(lián)合治療的基礎(chǔ)及現(xiàn)狀3.1??抗血管生成靶向藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??靶向免疫抑制腫瘤微環(huán)境的一種方法是將PD-1/PD-L1抑制劑與靶向VEGF/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的抗血管生成藥物聯(lián)合使用［30,33-34］。除在介導(dǎo)血管生成方面的良好作用外，VEGF還是一個(gè)腫瘤免疫逃逸強(qiáng)有力的驅(qū)動(dòng)因子［30］。VEGF可抑制樹突狀細(xì)胞的功能和成熟，減少CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、骨髓源性抑制細(xì)胞、Treg等的浸潤(rùn)，上調(diào)免疫檢查點(diǎn)PD-1等的表達(dá)來發(fā)揮免疫抑制作用［30,35-37］。臨床前研究表明，抗血管生成藥物包括大分子單克隆抗體bevacizumab或口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），既可以靶向作用于VEGFR1-3和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）改善微環(huán)境，又可以作用于集落刺激因子1受體（CSF1R）調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，減弱Treg的免疫抑制作用，增強(qiáng)PD-1和PD-L1抑制劑的活性，促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)［30］。????在基礎(chǔ)研究已驗(yàn)證機(jī)制的基礎(chǔ)上，不斷出現(xiàn)了抗血管生成的靶向藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用的個(gè)案報(bào)道。1例根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的GBC病人（ⅣB期），在接受PD-1單克隆抗體camrelizumab和VEGFR2抑制劑apatinib聯(lián)合治療5個(gè)周期后完全應(yīng)答。這是首例描述apatinib靶向治療聯(lián)合camrelizumab免疫治療PD-1和PD-L1弱表達(dá)、低腫瘤突變負(fù)荷的報(bào)道，提示此方案可能成為復(fù)發(fā)性GBC的一種潛在治療選擇［38］。另外，1例ⅢB期肝內(nèi)CCA病人在接受靶向VEGFR等多靶點(diǎn)TKIlenvatinib及PD-1單克隆抗體tislelizumab聯(lián)合治療后獲得部分緩解，進(jìn)一步行手術(shù)治療，隨訪未見復(fù)發(fā)［39］，提示靶向聯(lián)合免疫治療有前景作為有效的術(shù)前轉(zhuǎn)化治療方案；而針對(duì)復(fù)發(fā)性肝內(nèi)CCA，1例伴骨轉(zhuǎn)移病人在接受nivolumab與lenvatinib聯(lián)合治療后，影像學(xué)和癥狀均改善明顯，獲得部分應(yīng)答［40］，在一定程度上證實(shí)靶向聯(lián)合免疫治療在挽救治療中的作用。但也有報(bào)道復(fù)發(fā)性肝內(nèi)CCA在接受camrelizumab聯(lián)合apatinib治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展伴CA19-9升高，而在更換apatinib為lenvatinib后疾病才再次被控制［41］。以上提示：靶向聯(lián)合免疫治療方案有潛力成為治療難治性GBC、肝內(nèi)CCA等BTN的一種有效方法。????為進(jìn)一步權(quán)衡不同治療方案在BTN病人群體中的利弊情況，目前開展了一系列臨床研究，試圖探討PD-1/PD-L1的抑制劑和靶向VEGF的TKI或單克隆抗體聯(lián)用的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。目前已完成或者現(xiàn)階段正在開展靶向VEGF的抗血管生成與免疫治療聯(lián)合療效評(píng)價(jià)相關(guān)的臨床試驗(yàn)歸納詳見表1和表2。其中，已完成的臨床研究表明該方案具有良好的治療效果和相對(duì)可控的毒性：一項(xiàng)單臂、單中心的臨床試驗(yàn)共入組30例不可切除肝內(nèi)CCA病人，接受GEMOX化療聯(lián)合靶向PD-1的toripalimab和lenvatinib治療，在中位隨訪時(shí)間16.6個(gè)月后，客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）達(dá)80%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）達(dá)93.3%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）為10個(gè)月，ORR的改善十分顯著，并且在這種高強(qiáng)度的治療下，3/4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（treatment-relatedadverseevents，TRAE）的發(fā)生率為40%，耐受性尚可。進(jìn)一步探討上述化療、靶向治療及免疫治療的聯(lián)合方案中究竟哪兩種組合發(fā)揮主要作用，后續(xù)納入31例病人的隊(duì)列研究結(jié)果顯示：toripalimab聯(lián)合lenvatinib方案的ORR為32.3%，DCR為74.2%，相比之前聯(lián)合方案有所下降，安全性方面，3/4級(jí)TRAE的發(fā)生率為32.3%［42］；一項(xiàng)評(píng)估靶向PD-1的pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib對(duì)31例非初治BTN病人有效性的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)：ORR為10%，DCR為68%，中位PFS為6個(gè)月［43］。與之前相似的研究結(jié)果對(duì)比［44］，在ORR和PFS改善方面各有優(yōu)勢(shì)。因此，在一線化療疾病進(jìn)展后，pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib是可供選擇的二線治療方案之一，但應(yīng)注意保證lenvatinib的足夠劑量；另一項(xiàng)小分子多靶點(diǎn)TKIanlotinib聯(lián)合靶向PD-L1的人源化單克隆抗體TQB2450用于BTN二線治療的研究在可評(píng)估的24例病人中療效顯著，ORR為41.7%，PFS達(dá)8個(gè)月，可能是目前BTN二線治療所取得的最好數(shù)據(jù)，且3/4級(jí)TRAE的發(fā)生率僅16.7%［45］?；谶@些臨床研究的積極結(jié)果,合理的聯(lián)合方案將在BTN一線或二線治療中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。????但由于BTN高度異質(zhì)性和多種致癌通路間復(fù)雜交互的特點(diǎn)，需要更多前瞻性臨床試驗(yàn)來證實(shí)其有效性和安全性，進(jìn)一步探索聯(lián)合治療方式的內(nèi)在作用機(jī)制，指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的選擇。國內(nèi)外諸多臨床研究正在進(jìn)行中見表2，這些研究主要以晚期CCA、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌及GBC病人為主體，評(píng)估靶向聯(lián)合免疫治療方案的安全性、耐受性，以期揭示最佳的給藥計(jì)劃和檢測(cè)方案：一項(xiàng)大型、開放標(biāo)簽、匯集西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心及加州大學(xué)戴維斯綜合癌癥中心等多中心的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03797326）正在對(duì)pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib治療CCA的效果進(jìn)行評(píng)估；一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03797326）正在對(duì)PD-L1單克隆抗體atezolizumab單一治療或與人源化抗VEGF單克隆抗體bevacizumab聯(lián)合治療初治的進(jìn)展期CCA效果進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果有待報(bào)道；在以胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為代表的多種實(shí)體瘤中取得突出療效的口服TKIsurufatinib由于抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)的雙重活性，其與免疫治療聯(lián)合能否在BTN中獲益也受到研究者的廣泛關(guān)注，surufatinib聯(lián)合PD-1單克隆抗體toripalimab治療BTN的Ⅰb期臨床研究正在探索之中（NCT03879057）?？寡苌砂邢蛩幬锱cICI聯(lián)合應(yīng)用可能是未來BTN治療中極具潛力的聯(lián)合方案之一。3.2??靶向DNA損傷反應(yīng)（DDR）相關(guān)基因藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??研究報(bào)道，與DDR相關(guān)的基因改變與PD-L1陽性率增加相關(guān)，而10%～15%的BTN具有DNA修復(fù)相關(guān)基因的突變，腫瘤中出現(xiàn)大量突變新抗原，為提高ICI免疫治療療效帶來了希望［52］?；诖?，現(xiàn)已有200多個(gè)DDR靶向藥物如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑與免疫治療相結(jié)合的臨床試驗(yàn)，涉及多種惡性腫瘤［53］。在BTN臨床研究階段，對(duì)PARP抑制劑rucaparib聯(lián)合nivolumab治療使用鉑類化療藥物后進(jìn)展或者轉(zhuǎn)移BTN的效果進(jìn)行評(píng)估的一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03639935）正在進(jìn)行中，該研究擬納入3家中心35例病人，試圖探索一線以鉑為基礎(chǔ)的化療后，rucaparib聯(lián)合nivolumab對(duì)BTN病人的PFS和總生存期的改善作用。除PARP外，ATR激酶是DNA損傷修復(fù)的另一種關(guān)鍵蛋白，評(píng)估ATR激酶抑制劑ceralasertib（AZD6738）與PD-1抑制劑durvalumab或PARP抑制劑olaparib聯(lián)合治療晚期BTN療效的Ⅱ期傘式研究-TPS4166正在開展中（NCT04298021），結(jié)果值得期待。因此，靶向DDR相關(guān)基因藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用的方案選擇目前仍處于積極的探索階段，揭示兩者聯(lián)合作用的具體機(jī)制、選擇合適的組合方式進(jìn)而實(shí)現(xiàn)良好的臨床效應(yīng)仍需進(jìn)一步的研究、發(fā)掘。3.3??靶向KRAS基因藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??KRAS基因突變，作為BTN常見的突變基因之一，與BTN的PD-L1表達(dá)增加有關(guān)［54］。盡管目前已有靶向KRAS基因的藥物出現(xiàn)，但仍未廣泛應(yīng)用于臨床。而KRAS基因突變可導(dǎo)致Raf-MEK-ERK下游通路失調(diào)和激活，使MEK抑制成為靶向KRAS的一個(gè)常用的靶點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)曲美替尼（MEK1/2抑制劑）可提高KRAS野生型小鼠肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌細(xì)胞——SB1細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，降低CD8+T細(xì)胞功能，產(chǎn)生免疫抑制的效應(yīng)。同時(shí)，抑制MEK還可上調(diào)MHC-I的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞更具免疫原性。因此，添加PD-1/PD-L1藥物的聯(lián)合治療可以克服潛在的免疫抑制作用，同時(shí)通過增強(qiáng)免疫原性使抗腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)［29,55］。而在臨床研究階段，一項(xiàng)觀察PD-L1單克隆抗體atezolizumab作為單藥治療或聯(lián)合MEK抑制劑cobimetinib治療BTN病人療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以接受一、二線治療后病情惡化的轉(zhuǎn)移性不可切除的BTN病人（包括GBC、Ⅳ期肝內(nèi)CCA及不可切除CCA）為研究對(duì)象，30例聯(lián)合治療病人中1例（17.6%）達(dá)到部分緩解，中位PFS為5.7個(gè)月。腫瘤活檢顯示，聯(lián)合治療后腫瘤抗原加工、呈遞相關(guān)基因的表達(dá)增強(qiáng)，CD8/FoxP3比值增加。積極的治療結(jié)果為晚期BTN病人提高生存率帶來新的曙光［56］，而更多致力于揭示其內(nèi)在分子機(jī)制、明確最佳的藥物劑量實(shí)現(xiàn)增效、減少不良反應(yīng)效果的基礎(chǔ)和臨床研究亟需進(jìn)一步開展。3.4??其他靶向藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??ErbB/HER家族包括四個(gè)不同的酪氨酸激酶受體：EGFR/ErbB1/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中，ErbB2的表達(dá)水平從0～82%不等［57］；ErbB3的表達(dá)水平在11.8%～39%之間，并與BTN病人生存率降低有關(guān)［58］，ErbB2/ErbB3在BTN中的共表達(dá)率為9%～53%，相關(guān)信號(hào)通路被證實(shí)參與到AKT的磷酸化過程，與BTN的發(fā)生、預(yù)后及耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)［59］。近來，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明ErbB2/ErbB3突變的GBC腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)增加、PI3K/Akt信號(hào)通路激活、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）活性受到抑制、促進(jìn)GBC在體內(nèi)的生長(zhǎng)和進(jìn)展，而ErbB2/ErbB3抑制劑與PD-L1單克隆抗體聯(lián)合治療GBC效果顯著［32］，為其臨床應(yīng)用提供了重要基礎(chǔ)，我國正在開展的一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入了174例病人，旨在探究靶向EGFR的afatinib聯(lián)合nivolumab治療ErbB2/ErbB3突變的GBC的療效和安全性。另外，有研究顯示免疫治療與BRAF抑制相結(jié)合可以產(chǎn)生優(yōu)異的抗腫瘤活性［60］，而BTN病人BRAF突變和PD-L1陽性之間具有顯著關(guān)聯(lián)，評(píng)估BRAF抑制劑靶向治療BRAF突變的BTN病人的臨床研究也在大量開展［61］，但在BTN中免疫治療與BRAF抑制相結(jié)合是否能產(chǎn)生預(yù)期效果尚需進(jìn)一步探討?？傊邢蚵?lián)合免疫治療方案開拓了BTN治療的新途徑、新思維方式：靶向藥物的應(yīng)用不應(yīng)拘泥于經(jīng)驗(yàn)性的靶點(diǎn)，基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的個(gè)體化靶向藥物篩選聯(lián)合免疫治療將是未來聯(lián)合治療的趨勢(shì)。????綜上所述，經(jīng)過數(shù)十年對(duì)BTN發(fā)病機(jī)制不斷深入探索，BTN的治療進(jìn)入了靶向聯(lián)合免疫治療的新篇章。但BTN的治療仍面臨一定挑戰(zhàn)：首先，多中心、大樣本、高質(zhì)量的前瞻性臨床研究有待于進(jìn)一步開展。而且靶向聯(lián)合免疫治療的分子基礎(chǔ)、內(nèi)在機(jī)制仍需更多、更深入的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步闡明，而臨床前模型如類器官、人源腫瘤組織來源移植瘤（patient-derivedxenograft，PDX）模型［62］的應(yīng)用以及生物標(biāo)記物如外泌體［63］等的研究將在揭示腫瘤微環(huán)境中錯(cuò)綜復(fù)雜的細(xì)胞、分子間交叉對(duì)話等方面發(fā)揮重要作用。針對(duì)不同BTN亞群，基于多學(xué)科積極的個(gè)體化、精準(zhǔn)、交錯(cuò)、序貫的綜合治療方案仍需進(jìn)一步完善。參考文獻(xiàn)（在框內(nèi)滑動(dòng)手指即可瀏覽）［1］??BlechaczB,KomutaM,RoskamsT,etal.Clinicaldiagnosisandstagingofcholangiocarcinoma［J］.NatRevGastroenterolHepatol,2011,8(9):512-522.［2］??RizviS,GoresGJ.Pathogenesis,diagnosis,andmanagementofcholangiocarcinoma［J］.Gastroenterology,2013,145(6):1215-1229.［3］??TsimafeyeuI,TemperM.Cholangiocarcinoma:Anemergingtargetformoleculartherapy［J］.GastrointestTumors,2021,8(4):153-158.［4］??LamarcaA,EdelineJ,McNamaraMG,etal.Currentstandardsandfutureperspectivesinadjuvanttreatmentforbiliarytractcancers［J］.CancertreatmentRev,2020,84:101936.［5］??PetrickJL,YangB,AltekruseSF,etal.RiskfactorsforintrahepaticandextrahepaticcholangiocarcinomaintheUnitedStates:Apopulation-basedstudyinSEER-Medicare［J］.PloSone,2017,12(10):e0186643.［6］??WelzelTM,MellemkjaerL,GloriaG,etal.Riskfactorsforintrahepaticcholangiocarcinomainalow-riskpopulation:anationwidecase-controlstudy［J］.IntJCancer,2007,120(3):638-641.［7］??FosteaRM,FontanaE,TorgaG,etal.Recentprogressinthesystemictreatmentofadvanced/metastaticcholangiocarcinoma［J］.Cancer,2020,12(9):2599.［8］??李茂嵐，劉穎斌.膽道惡性腫瘤臨床研究進(jìn)展與展望［J］.中國實(shí)用外科雜志,2020,40(2):167-170.［9］??NguyenCT,CarusoS,MailléP,etal.Immuneprofilingofcombinedhepatocellular-cholangiocarcinomarevealsdistinctsubtypesandactivationofgenesignaturespredictiveofresponsetoimmunotherapy［J］.ClinCancerRes,2021,28(3):540-551.［10］??RimassaL,PersoneniN,AghemoA,etal.Theimmunemilieuofcholangiocarcinoma:Frommolecularpathogenesistoprecisionmedicine［J］.JAutoimmun,2019,100:17-26.［11］??李永盛，李茂嵐，劉穎斌.膽囊癌相關(guān)基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀與展望［J］.中國實(shí)用外科雜志,2021,41(1):52-55.［12］??GhidiniM,CascioneL,CarotenutoP,etal.Characterisationoftheimmune-relatedtranscriptomeinresectedbiliarytractcancers［J］.EurJCancer,2017,86:158-165.［13］??MaC,PengC,LuX,etal.DownregulationofFOXP3inhibitsinvasionandimmuneescapeincholangiocarcinoma［J］.BiochemBiophysResCommun,2015,458(2):234-239.［14］??謝智華，程慶保，姜小清.膽道惡性腫瘤免疫治療進(jìn)展［J］.中國實(shí)用外科雜志,2021,41(9):1056-1061.［15］??KimRD,ChungV,AleseOB,etal.Aphase2multi-institutionalstudyofnivolumabforpatientswithadvancedrefractorybiliarytractcancer［J］.JAMAOncol,2020,6(6):888-894.［16］??IokaT,UenoM,OhD-Y,etal.Evaluationofsafetyandtolerabilityofdurvalumab(D)withorwithouttremelimumab(T)inpatients(pts)withbiliarytractcancer(BTC)［J］.2019,37(suppl4):387-387.［17］??JakubowskiCD,AzadNS.Immunecheckpointinhibitortherapyinbiliarytractcancer(cholangiocarcinoma)［J］.ChinClinlOncol,2020,9(1):2.［18］??NakamuraH,AraiY,TotokiY,etal.Genomicspectraofbiliarytractcancer［J］.NatGenet,2015,47(9):1003-1010.［19］??Piha-PaulSA,OhDY,UenoM,etal.Efficacyandsafetyofpembrolizumabforthetreatmentofadvancedbiliarycancer:ResultsfromtheKEYNOTE-158andKEYNOTE-028studies［J］.InternatJCancer,2020,147(8):2190-2198.［20］??LimYJ,KohJ,KimK,etal.Clinicalimplicationsofcytotoxictlymphocyteantigen-4expressionontumorcellsandtumor-infiltratinglymphocytesinextrahepaticbileductcancerpatientsundergoingsurgeryplusadjuvantchemoradiotherapy［J］.TargetOncol,2017,12(2):211-218.［21］??FrelautM,LeTourneauC,BorcomanE.HyperprogressionunderImmunotherapy［J］.IntJMolSci,2019,20(11):2674.［22］??GomatouG,TzilasV,KotteasE,etal.ImmuneCheckpointInhibitor-RelatedPneumonitis［J］.Respiration,2020,99(11):932-942.［23］??ChuriCR,ShroffR,WangY,etal.Mutationprofilingincholangiocarcinoma:prognosticandtherapeuticimplications［J］.PloSOne,2014,9(12):e115383.［24］??Chan-OnW,KuwaharaK,KobayashiN,etal.Cholangiocarcinomasassociatedwithlong-terminflammationexpresstheactivation-inducedcytidinedeaminaseandgerminalcenter-associatednuclearproteininvolvedinimmunoglobulinV-regiondiversification［J］.InternatJOncol,2009,35(2):287-295.［25］??WainbergZA,LassenUN,ElezE,etal.Efficacyandsafetyofdabrafenib(D)andtrametinib(T)inpatients(pts)withBRAFV600E-mutatedbiliarytractcancer(BTC):AcohortoftheROARbaskettrial［J］.2019,37(suppl4):187-187.［26］??JavleM,ChuriC,KangHC,etal.HER2/neu-directedtherapyforbiliarytractcancer［J］.JHematolOncol,2015,8:58.［27］??LoweryMA,Abou-AlfaGK,BurrisHA,etal.PhaseIstudyofAG-120,anIDH1mutantenzymeinhibitor:Resultsfromthecholangiocarcinomadoseescalationandexpansioncohorts［J］.2017,35(suppl15):4015-4015.［28］??JavleM,LoweryM,ShroffRT,etal.PhaseIIStudyofBGJ398inPatientsWithFGFR-AlteredAdvancedCholangiocarcinoma［J］.JClinOncol,2018,36(3):276-282.［29］??EbertPJR,CheungJ,YangY,etal.MAPkinaseinhibitionpromotesTcellandanti-tumoractivityincombinationwithPD-L1checkpointblockade［J］.Immunity,2016,44(3):609-621.［30］??Moreno-CuberoE,LarrubiaJR.SpecificCD8(+)Tcellresponseimmunotherapyforhepatocellularcarcinomaandviralhepatitis.［J］.WorldJGastroenterol,2016,22(28):6469-6483.［31］??ModyK,StarrJ,SaulM,etal.PatternsandgenomiccorrelatesofPD-L1expressioninpatientswithbiliarytractcancers.［J］.JGastrointestOncol,2019,10(6):1099-1109.［32］??LiM,LiuF,ZhangF,etal.GenomicERBB2/ERBB3mutationspromotePD-L1-mediatedimmuneescapeingallbladdercancer:awhole-exomesequencinganalysis［J］.Gut,2019,68(6):1024-1033.［33］??VanDoornDJ,TakkenbergRB,KlümpenHJ.ImmuneCheckpointInhibitorsinHepatocellularCarcinoma:AnOverview.［J］.Pharmaceuticals(Basel),2020,14(1):3.［34］??KelleyRK,SangroB,HarrisWP,etal.Efficacy,tolerability,andbiologicactivityofanovelregimenoftremelimumab(T)incombinationwithdurvalumab(D)forpatients(pts)withadvancedhepatocellularcarcinoma(aHCC)［J］.2020,38(suppl15):4508-4508.［35］??WooSR,TurnisME,GoldbergMV,etal.ImmuneinhibitorymoleculesLAG-3andPD-1synergisticallyregulateT-cellfunctiontopromotetumoralimmuneescape［J］.CancerRes,2012,72(4):917-927.［36］??LiFJ,ZhangY,JinGX,etal.ExpressionofLAG-3iscoincidentwiththeimpairedeffectorfunctionofHBV-specificCD8(+)TcellinHCCpatients［J］.ImmunolLett,2013,150(1-2):116-122.［37］??DuffyAG,UlahannanSV,Makorova-RusherO,etal.Tremelimumabincombinationwithablationinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma［J］.JHepatol,2017,66(3):545-551.［38］??RaoJ,XiaJ,YangW,etal.Completeresponsetoimmunotherapycombinedwithanantiangiogenicagentinmultiplehepaticmetastasesafterradicalsurgeryforadvancedgallbladdercancer:acasereport［J］.AnnTranslMed,2020,8(23):1609.［39］???DingY,HanX,SunZ,etal.SystemicsequentialtherapyofCisGem,tislelizumab,andlenvatinibforadvancedintrahepaticcholangiocarcinomaconversiontherapy［J］.FrontOncol,2021,11:691380.［40］??ChenWX,LiGX,HuZN,etal.Significantresponsetoanti-PD-1basedimmunotherapypluslenvatinibforrecurrentintrahepaticcholangiocarcinomawithbonemetastasis:Acasereportandliteraturereview［J］.Medicine,2019,98(45):e17832.［41］??HuangP,ZhouY,ChenY.SignificantResponsetoCamrelizumabPlusTargetedDrugsinRecurrentIntrahepaticCholangiocarcinoma:acasereportandliteraturereview［J］.JGastrointestCancer,2021.Doi:10.1007/s12029-021-00637-7.［Onlineaheadofprint］.［42］??JianZ,FanJ,ShiGM,etal.Gemoxchemotherapyincombinationwithanti-PD1antibodytoripalimabandlenvatinibasfirst-linetreatmentforadvancedintrahepaticcholangiocarcinoma:Aphase2clinicaltrial［J］.JClinOncol,2021,39(suppl15):4094.［43］??VillanuevaL,LwinZ,ChungHC,etal.LenvatinibpluspembrolizumabforpatientswithpreviouslytreatedbiliarytractcancersinthemulticohortphaseIILEAP-005study［J］.2021,39(suppl3):321-321.［44］??LinJ,YangX,LongJ,etal.Pembrolizumabcombinedwithlenvatinibasnon-first-linetherapyinpatientswithrefractorybiliarytractcarcinoma［J］.HepatobiliarySurgNutr,2020,9(4):414-424.［45］??ZhouJ,GongJ,CaoY,etal.AnlotinibplusTQB2450inpatientswithadvancedrefractorybiliarytractcancer(BTC):Anopen-label,dose-escalating,anddose-expansioncohortofphaseIbtrial［J］.2021,39(suppl3):292.［46］??ZongH,ZhongQ,ZhaoR,etal.PhaseIIstudyofanlotinibplussintlimabassecond-linetreatmentforpatientswithadvancedbiliarytractcancers［J］.2021,39(suppl3):307-307.［47］??ArkenauHT,Martin-LiberalJ,CalvoE,etal.RamucirumabPlusPembrolizumabinPatientswithPreviouslyTreatedAdvancedorMetastaticBiliaryTractCancer:Nonrandomized,Open-Label,PhaseITrial(JVDF)［J］.Oncologist,2018,23(12):1407-e1136.［48］??CousinS,BelleraCA,GueganJP,etal.Regomune:AphaseIIstudyofregorafenibplusavelumabinsolidtumors-Resultsofthebiliarytractcancer(BTC)cohort［J］.JClinOncol,2021,39(suppl15):4019.［49］??WangD,YangX,LongJ,etal.Theefficacyandsafetyofapatinibpluscamrelizumabinpatientswithpreviouslytreatedadvancedbiliarytractcancer:Aprospectiveclinicalstudy［J］.FrontOncol,2021,11:646979.［50］??RaoJH,WuC,ZhangH,etal.Efficacyandbiomarkeranalysisofneoadjuvantcarrizumabplusapatinibinpatientswithlocaladvancedbiliarytractcancers.［J］.JClinOncol,2021,39(suppl15):e16126.［51］??HackSP,VerretW,MullaS,etal.IMbrave151:arandomizedphaseIItrialofatezolizumabcombinedwithbevacizumabandchemotherapyinpatientswithadvancedbiliarytractcancer［J］.TherAdvMedOncol,2021,13:17588359211036544.［52］??AhnDH,JavleM,AhnCW,etal.Next-generationsequencingsurveyofbiliarytractcancerrevealstheassociationbetweentumorsomaticvariantsandchemotherapyresistance.［J］.Cancer,2016,122(23):3657-3666.［53］??BrownJS,SundarR,LopezJ.CombiningDNAdamagingtherapeuticswithimmunotherapy:morehaste,lessspeed［J］.BrJCancer,2018,118(3):312-324.［54］??JavleM,Bekaii-SaabT,JainA,etal.Biliarycancer:Utilityofnext-generationsequencingforclinicalmanagement［J］.Cancer,2016,122(24):3838-3847.［55］??LoeuillardE,GoresGJ,IlyasSI.MEKInhibition:ANewAllyinImmunotherapyforIntrahepaticCholangiocarcinoma［J］.CellMolGastroenterolHepatol,2021,12(3):1153-1154.［56］??YarchoanM,CopeL,RuggieriAN,etal.MulticenterrandomizedphaseIItrialofatezolizumabwithorwithoutcobimetinibinbiliarytractcancers［J］.JClinInvest,2021,131(24):e152670.［57］??PellatA,VaqueroJ,FouassierL.RoleofErbB/HERfamilyofreceptortyrosinekinasesincholangiocytebiology［J］.Hepatology,2018,67(2):762-773.［58］??KiguchiK,CarbajalS,ChanK,etal.ConstitutiveexpressionofErbB-2ingallbladderepitheliumresultsindevelopmentofadenocarcinoma［J］.CancerRes,2001,61(19):6971-6976.［59］??GaldyS,LamarcaA,McNamaraMG,etal.HER2/HER3pathwayinbiliarytractmalignancies;systematicreviewandmeta-analysis:apotentialtherapeutictarget?［J］.CancerMetastasisRev,2017,36(1):141-157.［60］??Hu-LieskovanS,MokS,HometMorenoB,etal.ImprovedantitumoractivityofimmunotherapywithBRAFandMEKinhibitorsinBRAF(V600E)melanoma［J］.SciTranslMed,2015,7(279):279ra241.［61］??RizzoA,FedericoAD,RicciAD,etal.TargetingBRAF-MutantBiliaryTractCancer:RecentAdvancesandFutureChallenges［J］.CancerControl,2020,27(1):1073274820983013.［62］??龔偉，吳向嵩，楊自逸.膽囊癌轉(zhuǎn)化治療模式探索與思考［J］.中國實(shí)用外科雜志,2022,42(2):163-166.［63］??李永盛，王許安，吳文廣，等.外泌體在膽道惡性腫瘤診治中應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國實(shí)用外科雜志,2021,41(10):1178-1180,1185（2022-05-01收稿??2022-06-27修回）2022年09月01日610
0
2
-
何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 膽管癌分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，此處闡述的是肝外膽管癌的數(shù)據(jù)。肝外膽管癌是指左右肝管、肝總管、胰腺上膽總管的原發(fā)惡性腫瘤。還可以按照位置分為肝門部膽管癌（手術(shù)難度通常非常高）和遠(yuǎn)端膽管癌。肝門膽管癌是指起源于肝總管、左右一級(jí)肝管匯合部的肝外上段膽管惡性腫瘤；遠(yuǎn)端膽管癌是指原發(fā)腫瘤起源于膽總管中下段的膽管惡性腫瘤?？傮w來說，肝外膽管癌是相對(duì)少見的惡性腫瘤，預(yù)后不好。來自美國的SEER數(shù)據(jù)庫資料，結(jié)果顯示：早期肝外膽管癌的5年生存率17%。中期肝外膽管癌的5年生存率16%。晚期肝外膽管癌的5年生存率2%。在美國，所有肝外膽管癌整體的5年生存率為10%，預(yù)后也同樣是非常的差，90%的肝外膽管癌會(huì)在診斷后5年內(nèi)死亡。一些小知識(shí)和注意事項(xiàng)：1、膽管從肝內(nèi)延續(xù)到肝外，最后匯入十二指腸。發(fā)生在肝內(nèi)的膽管癌稱為肝內(nèi)膽管癌，大約占10%左右，相對(duì)少見。2、肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌、膽囊癌的危險(xiǎn)因素基本一致：年齡大、吸煙、飲酒、家族史、患有原發(fā)性硬化性膽管炎、肝硬化、膽管結(jié)石、乙肝和丙肝等疾病。3、膽管癌最常見的癥狀：皮膚和眼睛黃染（黃疸）、食欲下降、體重下降、疲乏、發(fā)熱。2022年05月06日1085
1
19
-
李永亮主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 線上診療科 膽管癌應(yīng)該如何護(hù)理？患上膽管癌，對(duì)患者來說無疑是一種折磨，這個(gè)疾病是一種惡性腫瘤，對(duì)于膽管癌，我們不僅要積極做到正確的治療，同時(shí)也要做好對(duì)膽管癌患者的護(hù)理，那么，膽管癌應(yīng)該如何護(hù)理？下面一起來了解了解。 膽管癌護(hù)理措施有以下幾點(diǎn)： 一、注意飲食的調(diào)節(jié) 膽管癌病人因膽汁排泄不暢影響食物的消化和吸收，特別是對(duì)脂肪性食物更難消化，病人常表現(xiàn)食少、腹脹、大便不調(diào)。選擇低脂易消化吸收并富有營養(yǎng)的食物。如新鮮水果和蔬菜，少吃或不吃高脂肪食物，禁煙酒，多飲開水。 二、密切觀察 密切觀察體溫、脈搏、呼吸、血壓的變化，防止合并癥的發(fā)生。 三、休息要注意體位 靜臥休息時(shí)應(yīng)保持舒適的臥位。一般以左側(cè)臥位、仰臥位為佳，以防膽囊部位受壓。 四、心理護(hù)理 情緒因素對(duì)疾病的發(fā)展和治療效果及預(yù)后都有著重要關(guān)系。樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)鼓勵(lì)病人保持愉快的心情，充分發(fā)揮機(jī)體的潛在能力，使患者能夠積極配合治療，提高治療效果。2021年10月14日2142
0
0
-
2021年08月19日2436
1
10
膽管癌相關(guān)科普號(hào)
陸崇德醫(yī)生的科普號(hào)
陸崇德 副主任醫(yī)師
海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院
肝膽外科
7302粉絲26.9萬閱讀
曹亞娟醫(yī)生的科普號(hào)
曹亞娟 副主任醫(yī)師
南京鼓樓醫(yī)院
肝膽與肝移植外科
2415粉絲3.9萬閱讀
徐力醫(yī)生的科普號(hào)
徐力 副主任醫(yī)師
中日友好醫(yī)院
普外科·肝膽胰外科一部
1471粉絲2.1萬閱讀