朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）武漢市第六醫(yī)院腫瘤一科|新面貌?新征程大病灶放射治療新技術(shù)朗格漢斯組織細(xì)胞型組織細(xì)胞增多癥（LCH）的放射治療一、概述朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhanscellhistiocytosis,LCH）是一種較罕見(jiàn)和具有多樣性的樹(shù)突狀細(xì)胞的腫瘤性疾病。是兒童組織細(xì)胞病最常見(jiàn)的類(lèi)型，常伴隨酸性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞的聚集。1865年ThomasSmith首先描述這一疾病。1985年組織細(xì)胞協(xié)會(huì)將其更名為朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。該病好發(fā)于兒童，但也不乏成人病例報(bào)道。可累及全身各個(gè)臟器，以骨骼、皮膚、垂體和肺多見(jiàn)。15歲以下兒童的發(fā)病率在2%~10%，男女比例相當(dāng)，中位年齡在30個(gè)月左右。研究發(fā)現(xiàn)約1%的病例有LCH家族病史。高危因素包括：患者本人或家族中有甲狀腺疾病史，圍生期感染，父母有金屬、礦塵、木質(zhì)粉塵等職業(yè)接觸史，不同種族的差別和較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位。目前發(fā)現(xiàn)約50%LCH患者的病變組織存在著B(niǎo)RAFV600E突變，在BRAF野生型患者中，33%~50%可以發(fā)現(xiàn)MAP2K1（編碼MEK1的基因）突變或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路中其他基因突變（如ARAF和ERBB3等）。BRAFV600E突變可發(fā)生在造血細(xì)胞的不同發(fā)育階段，這也會(huì)影響LCH的臨床表現(xiàn)和分型。例如，如果突變發(fā)生在骨髓干細(xì)胞階段，臨床多表現(xiàn)為多系統(tǒng)高危型，而僅發(fā)生于朗格漢斯細(xì)胞階段時(shí)，則多表現(xiàn)為單系統(tǒng)低危型。因此，目前認(rèn)為L(zhǎng)CH是一種以MAPK信號(hào)通路激活為主要特征的克隆性血液系統(tǒng)腫瘤，屬于炎性髓系腫瘤。二、病理學(xué)表現(xiàn)國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)制定了兒童組織細(xì)胞增生癥的分類(lèi)系統(tǒng)，主要類(lèi)型分為3類(lèi)（表30-1）。LCH病灶大體上觀察成肉芽腫樣，略呈黃色，光鏡下可見(jiàn)朗格漢斯細(xì)胞。表達(dá)CD1a抗原，有助于朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥，CD1a抗原表達(dá)也可見(jiàn)于皮質(zhì)胸腺細(xì)胞中，交織網(wǎng)狀細(xì)胞罕見(jiàn)CDla表達(dá)。皮病性淋巴結(jié)炎中的CDla反應(yīng)細(xì)胞即是浸潤(rùn)的朗格漢斯細(xì)胞。正常朗格漢斯細(xì)胞存在于表皮中，骨髓起源的前體細(xì)胞(CD34陽(yáng)性)可能在粒細(xì)胞-巨細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子作用下成熟和分化，經(jīng)抗原刺激后，由表皮經(jīng)傳入淋巴管遷移至區(qū)域淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，提呈抗原至CD4陽(yáng)性T細(xì)胞。LCH中的朗格漢斯細(xì)胞高表達(dá)淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3和白細(xì)胞黏附分子1，提示病理朗格漢斯細(xì)胞與正常朗格漢斯細(xì)胞并不一致，朗格漢斯細(xì)胞具有特征性的超微結(jié)構(gòu)（細(xì)胞器）-電子可見(jiàn)的Birbeck顆粒，Birbeck顆粒有時(shí)如同棒狀，在電子顯微鏡下可通過(guò)測(cè)量其直徑來(lái)確定是否為Birbeck顆粒。LCH可存在BRAFV600E突變，其突變與吸煙明顯相關(guān)，成人吸煙LCH多與吸煙有關(guān)，已有研究發(fā)表在某些惡性腫瘤（如淋巴瘤）的淋巴結(jié)中具有LCH的組織病理學(xué)特點(diǎn)，這些表現(xiàn)可能是整個(gè)疾病過(guò)程中的伴隨改變，并不具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。三、臨床表現(xiàn)LCH的好發(fā)部位依次是骨（80%）、皮膚（33%）、垂體（25%）、肝（15%）、脾（15%）、造血系統(tǒng)（15%）、肺（15%）、淋巴結(jié)（5%～10%），以及不包括垂體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（2%～4%）。臨床表現(xiàn)因病變累及部位、范圍和程度而異。1.單系統(tǒng)LCH侵襲指病變只侵犯一個(gè)部位或器官，包括骨、皮膚和指甲、口腔、淋巴結(jié)、垂體、甲狀腺及胸腺等。臨床表現(xiàn)如下。（1）骨受侵1）顱頂骨受侵是兒童最常見(jiàn)的骨受侵部位，伴有疼痛或無(wú)癥狀，往往伴隨周?chē)浗M織腫脹，腫物向內(nèi)可侵及硬腦膜。2）股骨、肋骨、肱骨和椎骨是其他常見(jiàn)的骨受侵部位，椎骨受侵可見(jiàn)于任何節(jié)段的椎體，頸椎最常見(jiàn)，椎體受侵常伴有其他部位骨受侵，椎骨受侵可導(dǎo)致椎體壓縮性骨折，椎骨病變可侵犯鄰近軟組織，引起疼痛和神經(jīng)癥狀，這種情況下MRI檢查很重要。3）其他骨眶骨受侵伴軟組織形成可迫眼球外凸，顴骨、前或中顱窩骨受侵(顳骨、眶骨、蝶骨、骨、顴弓等)向顱內(nèi)侵犯可引起尿崩癥，需要積極治療。（2）皮膚和指甲：嬰兒皮膚受侵可表現(xiàn)為全身皮疹，全身皮疹可以為單系統(tǒng)受侵的唯一表現(xiàn)或多系統(tǒng)受侵表現(xiàn)之一。對(duì)于廣泛的皮疹、伴有疼痛、潰瘍形成或出血的皮疹也需要積極治療?？杀憩F(xiàn)為腹股溝、腹壁背部、胸壁等處紅色丘疹。頭皮的脂溢性皮疹往往被當(dāng)作大塊的頭皮屑，耳后潰瘍性病變、頭皮、乳腺皮膚、外生殖器、肛周等處病變易誤診為真菌或細(xì)菌感染，皮膚水皰形成易誤認(rèn)為帶狀皰疹。（3）口腔：表現(xiàn)為牙齦過(guò)度增生，軟腭、頰黏膜和舌等處潰瘍形成。牙齒松動(dòng)或脫落，口腔表現(xiàn)可以先于其他部位出現(xiàn)。（4）淋巴結(jié)和胸腺：頸部淋巴結(jié)受侵最常見(jiàn)，質(zhì)軟到硬的結(jié)節(jié)可融合成塊，胸腺增大或縱隔淋巴結(jié)受侵類(lèi)似于炎癥過(guò)程，可引起哮喘，縱隔受侵可出現(xiàn)呼吸困難、上腔靜脈壓迫綜合征，出現(xiàn)咳嗽和氣促癥狀。（5）垂體：可侵犯垂體后葉和垂體柄引起中樞性尿崩癥，垂體前葉受侵出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩，青春期前或延后，下丘腦受侵可引起肥胖。（6）甲狀腺：侵犯甲狀腺可引起甲狀腺增大，甲狀腺功能減退或呼吸迫癥狀。2.LCH多系統(tǒng)受侵指病變侵犯多個(gè)器官或系統(tǒng)，包括骨、胃腸道系統(tǒng)（肝、脾）、肺、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、皮膚和淋巴結(jié)等。臨床表現(xiàn)如下。（1）骨和其他器官受侵：LCH可表現(xiàn)為多處骨受侵（定義為單系統(tǒng)多處骨受侵）或者骨受侵伴隨其他器官或系統(tǒng)累及（定義為包含骨的多系統(tǒng)受侵），包含骨的多系統(tǒng)LCH易出現(xiàn)顳骨、乳突骨、巖骨、眼眶、顴弓等處骨受侵，易于出現(xiàn)尿崩癥。（2）消化系統(tǒng)：肝臟是高危器官，肝脾受侵會(huì)影響預(yù)后，主要表現(xiàn)為圍繞膽道和門(mén)脈系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞激活和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致膽管或小血管的硬化閉塞和膽汁淤積，經(jīng)皮肝穿刺有時(shí)難以找到浸潤(rùn)的LCH細(xì)胞。肝受侵可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、堿性磷酸酶升高低蛋白血癥、腹水、膽紅素升高、凝血因子缺乏等，超聲、CT或肝MRI可見(jiàn)到膽道或門(mén)靜脈的異常。如果已出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能院礙，肝移植可能是唯一治療方法。脾受侵引起脾大、脾功能亢進(jìn)和全血細(xì)胞減少，脾巨大時(shí)可引起呼吸困難。（3）肺:因?yàn)槲鼰熓欠蜭CH的主要病因，兒童肺LC日較成人少見(jiàn)。肺LCH表現(xiàn)為肺囊性或結(jié)節(jié)性改變，可對(duì)稱(chēng)性出現(xiàn)在雙肺的中上野，肋膈角很少受侵，在高分CT上表現(xiàn)很典型，囊性病變?nèi)诤峡尚纬煞未蟀挘园l(fā)性氣胸有時(shí)是肺LCH的首要表現(xiàn)、肺彌散受限可引起肺動(dòng)脈高壓。（4）骨髓:兒童LCH骨髓受侵往往伴有彌漫性全身病變，合并肝、脾、淋巴結(jié)、皮膚等處侵犯、伴有血小板明顯下降、貧血和(或)中性粒細(xì)胞減少。骨髓中可見(jiàn)巨噬細(xì)胞活化增生。通過(guò)敏感性免疫組織化學(xué)或流式細(xì)胞儀技術(shù)可檢測(cè)到早期骨髓受侵。LCH的細(xì)胞因子微環(huán)境引起巨噬細(xì)胞活化，導(dǎo)致全血細(xì)胞下降和高鐵蛋白血癥。（5）內(nèi)分泌系統(tǒng):尿崩癥是LCH常見(jiàn)內(nèi)分泌失調(diào)表現(xiàn)，MRI掃描表現(xiàn)為垂體結(jié)節(jié)狀改變、垂體柄增厚或12垂體高信號(hào)消失。約4%的LCH病例就診時(shí)伴有尿崩癥，約50%的尿崩癥病例就診后10年內(nèi)出現(xiàn)垂體前葉功能受損，表現(xiàn)為閉經(jīng)、垂體功能低下、生長(zhǎng)激素缺乏、腎上腺功能減退和促性腺激素異常等。（6）眼:較少見(jiàn)，可導(dǎo)致失明，往往伴有其他部位受侵，眼LCH對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)差。（7）CNS:表現(xiàn)為下丘腦-垂體區(qū)域、脈絡(luò)膜叢、腦灰質(zhì)或腦白質(zhì)區(qū)域的占位，活檢可查見(jiàn)活化的LCH病灶(CDla陽(yáng)性的LCH細(xì)胞和CD8陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞)，垂體腫瘤較大時(shí)(＞6.5mm)可出現(xiàn)垂體前葉功能受損和視神經(jīng)退行性變，LCH相關(guān)CNS神經(jīng)變性綜合征是一種慢性的中樞神經(jīng)退行性變表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性發(fā)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、辨距困難及偶發(fā)精神行為異常。四、診斷和分期LCH的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查。病理檢查是確診本病最可靠的依據(jù)，尤其是免疫組織化學(xué)CD1a和（或）CD207陽(yáng)性是診斷本病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，電鏡下找到具有Birbeck顆粒的組織細(xì)胞與CD207陽(yáng)性意義相同。BRAFV600E突變有助于LCH的診斷。若臨床和影像學(xué)高度懷疑LCH，但病變位于特殊部位，如垂體、單個(gè)椎體及齒突等，為明確診斷行活檢術(shù)要權(quán)衡利弊，若不能明確診斷則需要臨床密切觀察隨診至少6個(gè)月，根據(jù)病情及時(shí)重新評(píng)估做活檢的必要性以及除外其他惡性腫瘤。目前在臨床上采用較為廣泛的分期法為Greenberger分期（表30-2）。LCH病變侵犯范圍較廣或生物學(xué)行為千差萬(wàn)別，從自發(fā)緩解即可危及患者生命安全，從數(shù)年不變到數(shù)月致命，為便于指導(dǎo)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和推薦臨床治療策略，國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)制定了指導(dǎo)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療的LCH風(fēng)險(xiǎn)分組方案（表30-3）。注：a.可以伴或不伴BM受累，符合以下3條中的2條及以上：1.貧血：Hb＜100g/L。嬰兒Hb＜90g/L（除外缺鐵性貧血）；2.白細(xì)胞下降：＜4.0×109/L；Ⅲ.血小板下降：＜100×109/L。骨髓受累：骨髓涂片中組織細(xì)胞CD1a或Langerin陽(yáng)性為明確的骨髓受累。骨髓低增生，噬血細(xì)胞增多、骨髓病態(tài)造血和(或)骨髓纖維化被認(rèn)為是繼發(fā)的現(xiàn)象;b.脾受累：左鎖骨中線肋下＞2cm；c.肝受累：右鎖骨中線肋下＞3cm和（或）肝功能不良，其中包括低蛋白（＜55g/L）、低白細(xì)胞（＜25g/L）和（或）組織病理診斷。五、臨床治療顱骨、乳突、眶骨區(qū)域的LCH由于存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵風(fēng)險(xiǎn)建議6～12個(gè)月的長(zhǎng)春堿+潑尼松治療。顳骨、乳突、眶骨以外的局限性顱骨病變可通過(guò)手術(shù)切除。下頜骨手術(shù)可能影響恒牙生長(zhǎng)也不再使用，腹股溝和生殖器部位由于化療有效也不再使用手術(shù)。放療在兒童LCH治療中使用越來(lái)越少，即使低劑量放療，也只用于單發(fā)椎體受侵或病灶壓迫脊髓或壓迫視神經(jīng)化療無(wú)效時(shí)使用。（一）外科治療LCH的病例可以在輕微的機(jī)械刺激后完全消退。而不可切除的局部骨病灶可用小的研磨針獲取組織標(biāo)本并進(jìn)入骨髓腔作刮除治療。在寰椎、樞椎或股骨頸因可能造成骨結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，引起嚴(yán)重后果，不能行刮除術(shù)，牙槽局部的刮除術(shù)可能有效。刮除術(shù)的相對(duì)禁忌證包括可能產(chǎn)生功能障礙、嚴(yán)重的畸形殘缺和毀容。（二）化療對(duì)于單發(fā)骨（除外CNS危險(xiǎn)部位）受累或單純皮膚受累患者，可先不給予化療，每3個(gè)月評(píng)估，根據(jù)評(píng)估情況酌情給予繼續(xù)觀察或開(kāi)始化療。對(duì)于脊柱受累（如頸椎、胸椎、腰椎）的患者易出現(xiàn)脊髓損傷，建議佩戴相關(guān)支具并限制活動(dòng)，若合并脊髓受壓則需化療。（三）放射治療LCH發(fā)病多為兒童，而兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育期，射線對(duì)其影響較大，因此LCH的放射治療方案應(yīng)個(gè)體化。射線對(duì)患兒的影響不應(yīng)大于其本身對(duì)患兒的危害。目前兒童LCH局部照射的推薦劑量為700～1000cGy，分次劑量依據(jù)患兒年齡和生長(zhǎng)發(fā)育情況選擇每次100～200cGy。LCH病灶多較表淺，因此單野電子線或電子束與高能X線混合照射應(yīng)用較多。深在病灶可考慮適形放療或調(diào)強(qiáng)適形放療，射野以病灶并外放1～2cm為宜，并可根據(jù)病灶所在部位及與重要器官關(guān)系作適當(dāng)調(diào)整。Kotecha通過(guò)放射治療治療了69例兒童病例，169個(gè)病灶，主要為骨受侵病灶，中位放射劑量為10Gy，中位隨訪6年，局部控制率為91.4%，癥狀穩(wěn)定或緩解率為90.4%。盡管LCH并不多見(jiàn)，但有關(guān)LCH的臨床和基礎(chǔ)研究卻在不斷進(jìn)展，兒童LCH的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，兒童LCH的治療也越來(lái)越規(guī)范，放療技術(shù)在發(fā)展，放射損傷風(fēng)險(xiǎn)在下降，放療在LCH的局部治療中仍有用武之地，放療聯(lián)合其他治療方法緩解LCH患者的痛苦，提高腫瘤控制率。六、預(yù)后及隨訪單一骨病灶的LCH患者的生存率幾乎達(dá)100%，無(wú)器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的生存率為82%～96%，有器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的生存率為33%～54%?；純涸诨煹?、12、25、52周、停藥后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年和3年均需行病情評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果酌情調(diào)整治療方案以及了解疾病復(fù)發(fā)情況。未治療的單一皮膚受累LCH患者應(yīng)進(jìn)行特別的密切監(jiān)測(cè)（每次2～4周：所有患者均應(yīng)定期隨訪，單一皮膚受累的LCH患者應(yīng)在完全好轉(zhuǎn)后，每6個(gè)月隨訪一次，持續(xù)5年；對(duì)于有器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的患者，在好轉(zhuǎn)后前兩年，應(yīng)該每3～6個(gè)月隨訪一次，在隨訪的前2年，最常見(jiàn)的部位是骨、皮膚、中耳和下丘腦，在2年以后每6個(gè)月到1年隨訪1次，隨訪時(shí)間至少大于10年。

1歲多朗格漢斯細(xì)胞增生，左側(cè)股骨多處破壞，和兒科同事討論后還是決定化療。12個(gè)月后效果拔群！雖然過(guò)程很艱苦，還是希望小朋友以后也健健康康！#朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥#骨腫瘤#保守治療#兒童

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhanscellhistiocytosis,LCH)是一種罕見(jiàn)的以朗格漢斯細(xì)胞(Langerhanscell,LC)彌漫增殖浸潤(rùn)為主的組織細(xì)胞增生性疾病。在修訂的2016年組織細(xì)胞增生癥的分類(lèi)中，朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥已被定義為炎性髓樣腫瘤[1]。其臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，易于延誤診斷。其發(fā)生于任何年齡，主要常見(jiàn)于兒童，成人較罕見(jiàn)，兒童的年發(fā)病率為5/100萬(wàn)，而成人為(1-2)/100萬(wàn)[2],男性稍多。發(fā)生機(jī)制LCH的發(fā)病機(jī)制尚不明確。過(guò)去LCH被認(rèn)為是免疫失調(diào)性疾病。LCH組織中LC的良性形態(tài)和特征性炎性浸潤(rùn)提示LCH是一種炎性疾病[3],其機(jī)制可能是LC表達(dá)CD1a+,其刺激機(jī)體產(chǎn)生炎性趨化因子，可募集自身T細(xì)胞到炎癥部位聚集并滯留，促進(jìn)LCH的發(fā)生。隨著基因測(cè)序技術(shù)的普及，2010年有研究發(fā)現(xiàn)，LCH患者中約60%的病例帶有BRAFV600E突變，BRAF基因是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的重要組成部分，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、衰老和凋亡。BRAFV600E突變與危險(xiǎn)器官受累、化療療效欠佳以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[4],對(duì)BRAFV600E突變型ctDNA進(jìn)行血液定量評(píng)估可監(jiān)測(cè)療效，其在血漿中消失反映治療有效，再現(xiàn)則預(yù)示疾病的活動(dòng)和復(fù)發(fā)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E突變頻率在中國(guó)及日本等亞洲國(guó)家成人LCH患者中分別為20%-30%和39%[6],均低于北美和歐洲以往報(bào)道的比例，表明BRAF突變頻率可能存在人種差異。除了BRAFV600E突變外，LCH涉及的其他突變還包括MAP2K1、KRAS、ARAF、ERBB3、NRAS、PTPN11、NF1、CBL[7,8],這些基因均與MAPK通路有關(guān)，其他通路包括PI3K信號(hào)通路的激活突變、c-KIT突變等[7,9]。據(jù)報(bào)道，LCH患者在診斷為L(zhǎng)CH之前、并發(fā)和之后都有較高的血液學(xué)和實(shí)體惡性腫瘤患病率[10],說(shuō)明LCH與腫瘤發(fā)生具有一定相關(guān)性。LCH細(xì)胞起源方面，有假說(shuō)認(rèn)為，高危(MS-RO+)LCH來(lái)自造血祖細(xì)胞突變，而低危(MS-RO-和SS)LCH來(lái)自組織限制性前體樹(shù)突狀細(xì)胞突變。但Xiao等[11]研究指出，高危和低危LCH均起源于骨髓來(lái)源的造血祖細(xì)胞。臨床表現(xiàn)成人LCH臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度可以從單一的自限性疾病到嚴(yán)重危及生命的全身性疾病不等，累及單器官或多器官。根據(jù)累及器官或系統(tǒng)的數(shù)量分為單系統(tǒng)LCH(SS-LCH)和多系統(tǒng)LCH(MS-LCH),單系統(tǒng)LCH指僅有單個(gè)器官或系統(tǒng)受累，分為單灶型(SS-s)或多灶型(SS-m)單系統(tǒng)LCH,而多系統(tǒng)LCH根據(jù)是否累及危險(xiǎn)器官(RiskOrgan,RO)分為低風(fēng)險(xiǎn)(RO-)和高風(fēng)險(xiǎn)(RO+),RO+包括骨髓、脾臟和肝臟，肺除外。成人LCH最常見(jiàn)的是骨骼受累，其次為皮膚、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓、內(nèi)分泌器官?；颊咄ǔo(wú)癥狀或僅出現(xiàn)輕度癥狀，最常見(jiàn)的癥狀是骨痛、受累的骨骼上方軟組織異常生長(zhǎng)、皮疹、瘙癢、呼吸困難、咳嗽和淋巴結(jié)腫大，其他體征包括疲勞、全身無(wú)力、體重減輕、盜汗、惡心和發(fā)熱等。診斷針對(duì)這一組織細(xì)胞增生性疾病，診斷要結(jié)合細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型和影像學(xué)，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理組織活檢。LC是正常情況下來(lái)源于骨髓，分布于皮膚和淋巴結(jié)中的樹(shù)突狀細(xì)胞，因與皮膚朗格漢斯細(xì)胞的形態(tài)相似而得名，細(xì)胞大，橢圓形，細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性，其病變中的髓系細(xì)胞包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣細(xì)胞，被稱(chēng)為“多核巨細(xì)胞”,此外，還包括T、B和NK細(xì)胞[11]。確診還需要免疫組化檢查，巨細(xì)胞的Langerin(CD207)、CD1a以及S100均為陽(yáng)性，電鏡下可以在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)Birbeck顆粒[1]。對(duì)病理組織進(jìn)行BRAFV600E測(cè)定及二代測(cè)序檢測(cè)有助于診斷及鑒別診斷。對(duì)于診斷有困難、病變部位難以進(jìn)行活檢的患者需借助影像學(xué)協(xié)助診斷，如使用肺部高分辨CT(HRCT)診斷肺LCH;PET-CT診斷多系統(tǒng)、多灶型或難以診斷的LCH,同時(shí)可用于評(píng)估LCH的程度、進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)[12]。根據(jù)全身評(píng)估確定LCH的疾病程度進(jìn)行準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)于確定成人LCH患者的治療方案和預(yù)后至關(guān)重要。治療SS-sLCH患者多采用局部治療方案可基本達(dá)到痊愈，而SS-mLCH及MS-LCH多采用化療、靶向治療、造血干細(xì)胞移植方案，免疫治療成為當(dāng)前治療新的研究方向。由于疾病的異質(zhì)性，因此成人LCH高度強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，建議基于疾病程度及風(fēng)險(xiǎn)分層制定治療方案。局部治療手術(shù)對(duì)于孤立性骨病變(病變<5cm)、孤立性皮膚病變或神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，病灶清除術(shù)是治療成人LCH的有效方法。Chen等[13]報(bào)道，首次使用整塊椎骨切除術(shù)治療成年LCH患者，手術(shù)可有效快速緩解疼痛癥狀并防止局部復(fù)發(fā)。放療適用于患有較大病變范圍(病變>5cm)、有病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)后復(fù)發(fā)、手術(shù)切除會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾或有CNS受累的SS-LCH患者。據(jù)報(bào)道，中值劑量(10-20Gy)的放療治療成人LCH具有較高的疾病控制率和癥狀改善率[14]。光療窄譜紫外線、光化學(xué)療法、激光療法均有報(bào)道稱(chēng)對(duì)皮膚受累的LCH患者治療有效，通常也可與局部類(lèi)固醇、咪喹莫特或氮芥聯(lián)合應(yīng)用。窄譜紫外線能將LC從表皮清除，并增加IL-10、TNF等細(xì)胞因子的釋放，相比于寬譜安全有效。光化學(xué)療法可減少細(xì)胞過(guò)度增殖，雖然清除LC能力較弱，但是對(duì)真皮有較深的穿透作用，常用于治療LCH。文獻(xiàn)報(bào)道，脈沖染料激光療法可以作為L(zhǎng)CH皮膚病變的替代療法或輔助療法[15]。局部藥物局部使用皮質(zhì)類(lèi)固醇可以抑制腫瘤進(jìn)展，局部小病灶進(jìn)行大劑量甲潑尼龍沖擊可快速痊愈。咪喹莫特屬于小分子免疫調(diào)節(jié)劑，可通過(guò)上調(diào)TNF的表達(dá)起到抗LC增生的作用，可在短期內(nèi)改善局部癥狀?？鼓[瘤藥物氮芥屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，可通過(guò)作用于細(xì)胞周期，改變DNA結(jié)構(gòu)，影響細(xì)胞代謝，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。最新研究指出局部氮芥可有效治療兒童和成人皮膚LCH,甚至可以達(dá)到完全緩解(CR)[16]。全身化療長(zhǎng)春新堿+潑尼松(VP)該方案對(duì)年齡<20歲的LCH患者有效，隨著年齡增大，表現(xiàn)出較高的神經(jīng)毒性，導(dǎo)致總體反應(yīng)較差。有研究證實(shí)，使用環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿和潑尼松(CEVP)強(qiáng)化方案治療成人LCH的ORR(70%)高于VP方案(64.3%)[17],強(qiáng)化及延長(zhǎng)病程治療可顯著提高RO+?MS-LCH患者的快速反應(yīng)率和降低死亡率，但對(duì)于難治/復(fù)發(fā)的成人RO+MS-LCH患者療效有限。甲氨蝶呤+阿糖胞苷(MA)阿糖胞苷(Ara-C)可通過(guò)p38MAPK和JNK通路誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，已被推薦用于RO+或MS受累的成人LCH患者，具體劑量為Ara-C100mg/m2,每28d連用5d,達(dá)CR或PR后維持6-12個(gè)月。據(jù)報(bào)道，Ara-C相比于VP方案、克拉屈濱治療成人骨病變具有較強(qiáng)的療效。甲氨蝶呤(MTX)(每周20mg)對(duì)于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的腫瘤具有顯著療效。同時(shí)，MTX和Ara-C都能通過(guò)血腦屏障，有學(xué)者將MA作為一線方案用于治療成人LCH的前瞻性研究中，ORR為100%,總復(fù)發(fā)率為27.8%,與經(jīng)典VP方案以及強(qiáng)化CEVP方案相比，總復(fù)發(fā)率明顯降低[18]。表明，MA方案對(duì)成人LCH具有良好的療效和安全性，而MS-RO+組預(yù)后相對(duì)較差。克拉屈濱克拉屈濱(2-氯脫氧腺苷，2-CdA)是一種嘌呤核苷類(lèi)似物，對(duì)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞具有直接毒性，被批準(zhǔn)用于治療毛細(xì)胞白血病，也可有效治療其他惰性淋巴細(xì)胞增生性或髓系疾病，已在MS-LCH中用作二線治療，也可與Ara-C聯(lián)合治療難治性RO+?LCH。一項(xiàng)回顧性研究指出，中等劑量2-CdA(90mg/m2,每28d服用4d)治療成人LCH的ORR為91%,2年和5年疾病進(jìn)展率分別為20%和30%[19]。單用2-CdA作為一線治療成人LCH的ORR與單用長(zhǎng)春新堿相當(dāng)(91%?vs?82.5%),但長(zhǎng)春新堿的5年進(jìn)展率為40%,無(wú)法改善肺部受累患者的呼吸功能，相比之下，2-CdA可能對(duì)成人肺受累的LCH患者有效，但2-CdA劑量較大可造成嚴(yán)重的骨髓抑制毒副反應(yīng)。因此，2-CdA治療成人LCH的確切療效和安全性需要進(jìn)一步評(píng)估，但中等劑量的2-CdA與CR相關(guān)，是相對(duì)安全的。依托泊苷依托泊苷一般與其他藥物聯(lián)合用于治療SS-m或MSLCH,單藥劑量為100mg/m2,每28d連用5d,最多6個(gè)周期。研究表明，甲氨蝶呤+阿霉素、環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松和博來(lái)霉素(MACOP-B)方案治療成人LCH具有高反應(yīng)性，且長(zhǎng)期治療有效(ORR為100%,PFS率為64%,中位隨訪時(shí)間6.7年，總生存率為82%)[20]。吲哚美辛吲哚美辛作為非甾體類(lèi)消炎藥，研究證實(shí)對(duì)骨受累的LCH療效顯著，適用于SS或MS受累的成人LCH,作為一線治療具有較小的副作用。最新研究報(bào)道，吲哚美辛治療成人LCH的ORR為98%,中位生存時(shí)間為44.9個(gè)月[21],一定程度上說(shuō)明控制炎性反應(yīng)在LCH中具有治療意義。靶向治療BRAF抑制劑近年來(lái)，BRAF抑制劑已被證明對(duì)復(fù)發(fā)難治性BRAFV600E突變的MS-LCH患者治療有效。目前已知的BRAF抑制劑有2種，一種是維莫非尼(vemurafenib),另一種是達(dá)拉非尼(dabrafenib)。一項(xiàng)開(kāi)放、多隊(duì)列研究表明，維莫非尼對(duì)BRAFV600E突變的組織細(xì)胞疾病具有長(zhǎng)期療效(ORR為61.5%,2年P(guān)FS和OS率分別為86%、96%),其中包括4名成人LCH,其ORR為100%(CR為25%,PR為75%)[22]。Antonious等[23]通過(guò)回顧性單中心研究表明BRAF抑制劑治療成人LCH的ORR為83.3%,發(fā)現(xiàn)達(dá)拉非尼單藥治療的療效可能優(yōu)于維莫非尼。據(jù)報(bào)道，在BRAF基因突變的黑色素瘤中，與BRAF抑制劑單藥治療相比，使用BRAF與MEK抑制劑聯(lián)合雙重阻斷MAPK途徑可產(chǎn)生更高的療效和更低的毒性[24]。Awada等[5]報(bào)道，應(yīng)用BRAF-MEK抑制劑作為一線治療成功治愈BRAFV600E突變型LCH患者。表明，相比于單藥使用BRAF抑制劑，聯(lián)合使用BRAF-MEK抑制劑對(duì)復(fù)發(fā)難治性MS-LCH療效及預(yù)后更好。因此，針對(duì)BRAF抑制劑治療成人LCH的前瞻性研究是有必要的，以評(píng)估BRAF抑制劑的劑量、最佳治療時(shí)間、單藥或聯(lián)合治療的安全性和有效性。MEK抑制劑MEK1/2抑制劑考比替尼(cobimetinib)可用于RO+或難治性BRAFV600E野生型的成人LCH。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)證實(shí)，考比替尼治療18例組織細(xì)胞增多癥患者有效(ORR為89%,CR為72%,PR為17%)[25]。另有報(bào)道稱(chēng)，MAP2K1突變對(duì)MEK1/2抑制劑曲美替尼(trametinib)耐藥，曲美替尼目前已被證明可在BRAFV600E突變的LCH患者中誘導(dǎo)應(yīng)答[26],適用于微小殘留病灶(MRD)。由于MEK抑制劑中斷治療可能導(dǎo)致迅速?gòu)?fù)發(fā)，所以需要長(zhǎng)期維持治療，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生皮損及肌酶升高的毒副作用。因此，MEK抑制劑治療目前不作為MS-LCH的一線治療方案。KIT抑制劑伊馬替尼是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，具有BCR-ABL、c-KIT受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體酪氨酸激酶的抑制活性，可抑制CD34祖細(xì)胞分化為樹(shù)突狀細(xì)胞。有個(gè)例報(bào)道表明，伊馬替尼成功用于少數(shù)難治性腦和肺受累的MS-LCH患者[27]。也有研究表明，KIT抑制劑可能在治療BRAFV600E野生型LCH患者中發(fā)揮作用[9]。CSF-1R抑制劑LC的發(fā)育受CSF-1受體(CSF-1R)的調(diào)控，在成熟時(shí)表達(dá)下調(diào)，未成熟的LCs向CSF-1遷移，而非IL-34,表明阻斷CSF-1R的信號(hào)表達(dá)是治療LCH(包括BRAFV600E野生型)的一種備選的合理方法[28]。免疫治療鑒于BRAFV600E突變型成人LCH患者普遍存在化療難治性，免疫治療成為RO+或難治性BRAFV600E突變型成人LCH新的治療研究突破點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)M2極化的巨噬細(xì)胞和Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)在BRAFV600E突變型LCH中高表達(dá)[29],M2極化的巨噬細(xì)胞可引起病變組織重塑和血管生成，F(xiàn)oxp3+Treg可分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和IL-10,抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤發(fā)展。因此，下調(diào)M2極化的巨噬細(xì)胞和Foxp3+Treg的表達(dá)可作為BRAFV600E突變型LCH的前瞻性免疫治療靶點(diǎn)。此外，致癌突變使得從癌基因編碼的蛋白質(zhì)中提取新抗原成為免疫治療的靶點(diǎn)，要求腫瘤部位具有足夠數(shù)量的CD8+T細(xì)胞穩(wěn)定呈遞新抗原。有研究表明，LCH病變的免疫抑制微環(huán)境可能阻礙CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)、抗原識(shí)別和細(xì)胞溶解功能[30],提高BRAFV600E特異性CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和效應(yīng)功能可能有效治療RO+LCH。然而，免疫治療仍處于小鼠及體外實(shí)驗(yàn)階段，需要臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其治療BRAFV600E突變型LCH的有效性。造血干細(xì)胞移植(HSCT)針對(duì)復(fù)發(fā)難治性RO+MS-LCH的成人患者，自體或異基因HSCT可能是一種能有效達(dá)到根治的治療選擇。據(jù)報(bào)道，一例BRAFV600E野生型的成人RO+MS-LCH患者測(cè)定出MAP2K1突變，經(jīng)過(guò)4次環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+依托泊苷+地塞米松(COEP)方案化療后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)后，PET-CT提示CR[31]。一例RO+MS-LCH患者依次經(jīng)歷了5個(gè)周期2-CdA化療、手術(shù)及異基因造血干細(xì)胞移植治療，3個(gè)月后復(fù)查PET-CT提示CR[32]。據(jù)報(bào)道，成人進(jìn)行HSCT后應(yīng)首選較低強(qiáng)度的化療(RIC)作為挽救方案[33]來(lái)降低復(fù)發(fā)率和死亡率。盡管已有成功的個(gè)例證實(shí)進(jìn)行HSCT后達(dá)到完全緩解，但HSCT相比于靶向治療的優(yōu)勢(shì)尚不明確，應(yīng)結(jié)合患者病情制定個(gè)性化治療方案。預(yù)后疾病預(yù)后與患者的發(fā)病年齡、病變部位及程度有關(guān)[34]。發(fā)病年齡越早，病變累及高風(fēng)險(xiǎn)器官，病變?cè)钤蕉鄤t患者預(yù)后更差。有報(bào)道指出，初診時(shí)外周血單核細(xì)胞增多以及鐵蛋白升高也是成人LCH患者重要的預(yù)后不良因素[35]。對(duì)于成人LCH,選用合適的治療方案治愈率可達(dá)80%以上，但30%-50%的患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[36]。因此，長(zhǎng)期隨訪對(duì)于患者的規(guī)范化管理十分重要，分別在治療后3個(gè)月、1年內(nèi)行PET-CT檢查評(píng)估疾病預(yù)后，有助于對(duì)該疾病的治療和預(yù)后評(píng)估的研究，提高患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)患者生存周期。結(jié)語(yǔ)綜上所述，成人LCH是一種炎性腫瘤疾病，BRAFV600E突變是LCH最常見(jiàn)的基因突變，與LCH的發(fā)生有關(guān)。成人LCH預(yù)后差，治療應(yīng)根據(jù)疾病程度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層嚴(yán)格制定個(gè)體化治療方案，同時(shí)應(yīng)注重隨訪，評(píng)估預(yù)后，及時(shí)根據(jù)病情調(diào)整治療方案。局部治療、全身化療是成人LCH常用的治療策略，針對(duì)MS受累或難治性成人LCH患者，新型聯(lián)合化療、靶向治療、靶向治療聯(lián)合化療以及免疫治療是成人LCH的治療研究突破點(diǎn)。參考文獻(xiàn)[1]?EmileJF,AblaO,FraitagS,etal.Revisedclassificationofhistiocytosesandneoplasmsofthemacrophage-dendriticcelllineages.Blood,2016,127(22):2672-2681.[2]?AllenCE,LadischS,McclainKL.HowItreatLangerhanscellhistiocytosis.Blood,2015,126(1):26-35.[3]?AblaO,EgelerRM,WeitzmanS.Langerhanscellhistiocytosis:currentconceptsandtreatments.CancerTreatRev,2010,36(4):354-359.[4]?MastropoloR,CloseA,AllenSW,etal.BRAF-V600E-mutatedRosai-Dorfman-DestombesdiseaseandLangerhanscellhistiocytosiswithresponsetoBRAFinhibitor.BloodAdv,2019,3(12):1848-1853.[5]?AwadaG,SeremetT,FostierK,etal.Long-termdiseasecontrolofLangerhanscellhistiocytosisusingcombinedBRAFandMEKinhibition.BloodAdv,2018,2(16):2156-2158.[6]?KobayashiM,AndoS,KawamataT,etal.ClinicalfeaturesandoutcomesofadultLangerhanscellhistiocytosis:asingle-centerexperience.IntJHematol,2020,112(2):185-192.[7]?ShanmugamV,GriffinGK,JacobsenED,etal.IdentificationofdiverseactivatingmutationsoftheRAS-MAPKpathwayinhistiocyticsarcoma.ModPathol,2019,32(6):830-843.[8]?KhuranaS,SluzevichJC,HeR,etal.Associationbetweenhigh-grademyelodysplasticsyndromeandcutaneousLangerhanscellhistiocytosissuggestedbynext-generationsequencing.JAMADermatol,2020,156(7):817-819.[9]?TóthB,KissN,HársingJ,etal.FrequentKITmutationsinskinlesionsofpatientswithBRA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朗格漢斯組織細(xì)胞型組織細(xì)胞增多癥良性前列腺增生癥(benignprostaticperplasia,BPH)的放射治療皮膚良性病的放射治療/放療概述自身免疫性疾病之多發(fā)性硬化（MS）/類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的放射治療-全淋巴結(jié)放療（TNI）--TOMO放療熱和射線的相互作用/熱療與放療/熱療的放射生物學(xué)作用曾輝博士在301醫(yī)院參加TOMO臨床培訓(xùn)曾輝博士談-兒童腫瘤的診療穿潛水衣/1例（男/5歲）B系急淋-全皮膚+全骨髓+海馬保護(hù)全中樞+全淋巴結(jié)+睪丸保護(hù)-TOMO放療皮膚癢疹（慢性濕疹/神經(jīng)性皮炎/其他瘙癢癥）的放射治療慢性扁桃體炎-TOMO放療朗格漢斯組織細(xì)胞型組織細(xì)胞增多癥(Langerhans’cellhistiocytosis,LCH)是于組織細(xì)胞疾病中的一型?；诮M織細(xì)胞的新分類(lèi),目前將組織細(xì)胞疾病也分為巨噬細(xì)胞疾病及朗格罕細(xì)胞疾病兩大類(lèi),再按細(xì)胞增生行為分為良性(反應(yīng)性)和惡性?xún)煞N類(lèi)型。2021年在301醫(yī)院師從曲寶林教授學(xué)習(xí)放療LCH是一組病因未明的少見(jiàn)疾病。1868年德國(guó)病理學(xué)家PaulLangerhens最早在上皮組織中描述了郎格罕細(xì)胞(langerhanscell，LC),但未被重視,后來(lái)才以他的名字命名此細(xì)胞。1953年Lichtenstein將以LC增生為主的三種獨(dú)立的疾病,即萊特勒西韋病(Letter-Sivedisease,LS)、漢-許-克病(Hand-Shuller-Christiansyndrome,HSC)及單發(fā)或多發(fā)嗜酸性肉芽腫(eosinophilicgranuloma,EG)統(tǒng)一命名為組織細(xì)胞增多X(histiocytosis,HX),X系指其病因未明。HX這一名稱(chēng)曾沿用30余年，后隨著電子顯微鏡及免疫學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)HX中的組織細(xì)胞實(shí)為與正常LC無(wú)法區(qū)分的LC。1985年國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)推薦美國(guó)明尼蘇達(dá)研究組的建議,以LCH替代HX。[病理]LCH病變可累及任何器官和部位，但最多見(jiàn)于骨,尤其是顱骨,其次為皮膚,肝、脾和淋巴結(jié),下丘腦、垂體也是易受累器官,偶而波及胃腸道。病理上除LC明顯增生外，病變區(qū)域尚有嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管及纖維組織增生，形成肉芽腫。有時(shí)可見(jiàn)伴中心壞死的嗜酸性囊腫。病程晚期增生現(xiàn)象消失,代之以黃色瘤形成的纖維化,前者即在組織內(nèi)出現(xiàn)空泡，似泡沫細(xì)胞。有作者將上述病理過(guò)程分為增殖期,肉芽腫期，黃脂期及纖維化期。臨床病情急，進(jìn)展快的病例，病理上以組織細(xì)胞增生為主,可伴出血、壞死，原有組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)常遭破壞;起病慢，病情輕的病例，病理上除組織細(xì)胞增生外,可見(jiàn)多核巨細(xì)胞和泡沫細(xì)胞。進(jìn)展慢的病例,病理上以嗜酸細(xì)胞增生為主和伴纖維化。[臨床表現(xiàn)]LCH呈散發(fā),以?xún)和佣?男女比例絲為1.5:1。LCH隨著年齡增長(zhǎng),發(fā)病逐漸下降,而男性患者比例明顯上升。臨床病變以骨、皮膚、軟組織最多見(jiàn),其次為肝、脾、淋巴結(jié)及肺,再次為下丘腦-垂體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。1.骨骼病變以扁骨為主，也可侵及長(zhǎng)骨。病變呈孤立或多發(fā),也可與其他器官同時(shí)受累。無(wú)任何癥狀者居多,也可有局部疼痛。眼眶病變,可引起眼球突出,出現(xiàn)本病的特殊性臨床表現(xiàn)。頜骨,脊柱均可受侵。2.皮膚,軟組織的損害以濕疹樣皮炎最常見(jiàn),其次為類(lèi)似脂溢性皮炎的皮損、丘疹或結(jié)節(jié)。軟組織受累時(shí),局部出現(xiàn)腫塊,易發(fā)生于頭、頸部。3.肝、脾、淋巴結(jié)腫大較為常見(jiàn),腫大程度不一。4.肺部病變可以局限，但更多為全身病變的一部分。5.尿崩癥及神經(jīng)系統(tǒng)損害神經(jīng)系統(tǒng)受損通常局限于下丘腦-垂體,約1/4可并發(fā)尿崩癥,并往往有多臟器累及和受損，而且常伴有發(fā)育障礙。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有幾種形式,包括硬腦膜下侵犯,局部斑塊形成，腦實(shí)質(zhì)的損害;發(fā)生的部位在丘腦和小腦半球,其次是額、題葉。[診斷]主要依靠骨髓和活組織病理診斷。X線對(duì)骨損害的范圍做出判斷。其他CT,MR等必要時(shí)皆要使用。[分期]本病分類(lèi)方法很多,其預(yù)后又大不相同，故做出診斷后進(jìn)行分型、分期對(duì)指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后還是有意義的。傳統(tǒng)上將LCH分為L(zhǎng)S、HSC及EG。LS主要見(jiàn)于嬰兒，常急性起病,伴發(fā)熱,呈多器官受侵,皮膚、肺、淋巴結(jié)、肝、脾易累及，溶骨病變相對(duì)較少,繼發(fā)感染頻率較高,病情重,常在6個(gè)月內(nèi)死亡有人稱(chēng)之為“嬰兒型惡性組織細(xì)胞瘤”或稱(chēng)“惡性或進(jìn)行性LCH”。HSC以幼兒居多,常隱匿起病,骨骼損害者多,典型癥狀有突眼、顱骨缺損及尿崩三聯(lián)癥,疾病進(jìn)行緩慢少數(shù)能痊愈，病死率低于LS,但可留后遺癥如尿崩、發(fā)育障礙等。EG多見(jiàn)于年長(zhǎng)兒及成人,起病緩慢,單發(fā)于骨的EG最多見(jiàn),也可為多發(fā)性骨損害,大多臨床呈良性過(guò)程,少做評(píng)分依據(jù)。數(shù)病例臨床表現(xiàn)介于LS和HSC之間或EG轉(zhuǎn)變?yōu)镠SC或LS,稱(chēng)為中間型。小部分病人的病變始終局限于骨以外的某一器官,稱(chēng)為單器官型。另外少數(shù)病例表現(xiàn)特殊,難以歸人某一型,稱(chēng)為難分型。目前,一些作者將LCH分為兩大類(lèi)。一類(lèi)完全以良性表現(xiàn)為特征,病灶為單發(fā),僅需最低限度的治療即可有良好的效果。另一類(lèi)則完全表現(xiàn)為進(jìn)行性惡化的特征,發(fā)病年齡＜2歲,常伴身體其他臟器的多系統(tǒng)、多部位的病灶,并有功能障礙,預(yù)后極差。中間類(lèi)則較難定義。因此這是一個(gè)一直未被接受和應(yīng)用的分類(lèi)系統(tǒng)，主要因?yàn)閷?duì)預(yù)后因素的判斷結(jié)果常不一致。一個(gè)滿意合理的分類(lèi)系統(tǒng),應(yīng)反映病變的程度、年齡因素、侵犯的部位、數(shù)目和類(lèi)型,以及病情的嚴(yán)重程度。目前有兩種較合理的分期方法:另一類(lèi)分期方法為以三個(gè)最影響預(yù)后的因素即年齡、器官累及數(shù)、器官有無(wú)功能損害做評(píng)分依據(jù)。1.年齡:小于2歲的1分,2歲和2歲以上的0分;2.器官累及數(shù):小于4個(gè)為0分,4個(gè)及4個(gè)以上為1分;3.肺、肝、造血系統(tǒng)等器官功能受損的為1分,未受損的為0分。然后統(tǒng)計(jì)總分,將總分0、1、2、3分別定為I、II、III、IV期。越小病情越輕,預(yù)后越好。[治療]許多LCH患者病情呈緩慢進(jìn)展的過(guò)程,有的可自行緩解。因此在選擇治療方法時(shí)，應(yīng)在疾病狀況與治療危險(xiǎn)之間權(quán)衡利弊得失，并盡量避免毒性作用的發(fā)生。治療方法包括:手術(shù)治療、化療、免疫治療及放射治療。這里只介紹放射治療。1.LCH治療原則(1)局部病灶無(wú)器官功能障礙,無(wú)癥狀無(wú)骨或軟組織侵犯,可采用切除、刮除術(shù)或穿刺活檢,獲得細(xì)胞學(xué)診斷及治療作用,也可進(jìn)行隨訪觀察。(2)局部病灶無(wú)器官功能障礙，病灶發(fā)生于骨、軟組織或皮膚,有疼痛或局部功能受限;病灶位于非重要的骨或軟組織，可行穿刺、穿刺注射、切除或刮除等方法治療。承重的骨,鄰近眼、耳、和脊髓部的病灶,可行局部放療。皮膚病灶可用氮芥濕敷或放療。(3)多病灶而無(wú)器官功能障礙,無(wú)癥狀者,可隨訪(完全無(wú)癥狀的極少見(jiàn))。(4)多病灶而有器官障礙,癥狀可有發(fā)熱、體重減輕、生長(zhǎng)停滯、骨或軟組織的局部癥狀等,可在開(kāi)始時(shí)使用大劑量激素沖擊治療;如失敗,可用單或多化療藥聯(lián)合治療。(5)多病灶,伴肝、脾和造血系統(tǒng)功能障礙,立即用序貫法治療;如失敗,在生命危機(jī)狀態(tài),可行骨髓移植。2.放療指征不同資料表明,孤立的骨病灶行刮除術(shù)后局部完全治愈率達(dá)70%~90%，手術(shù)后即刻開(kāi)始，并未提高療效。因而對(duì)無(wú)臨床癥狀和無(wú)放療指征的病例,應(yīng)持保留態(tài)度。(1)局部手術(shù)后單灶性復(fù)發(fā);(2)由于部位等原因行刮除術(shù)較困難或易引起并發(fā)癥,如眼眶周?chē)⒑Y竇、關(guān)節(jié)、顱’底、椎體等處;(3)病灶鄰近重要器官,如脊髓、大腦半V球、視神經(jīng)等,需要一個(gè)快速、有效的治療方法時(shí),可采用放療;(4)病變范圍大,僅行活檢,如承重骨;(5)止痛:放療對(duì)緩解骨病變引起的疼痛有良好效果。對(duì)椎體病變,部分或全部被壓縮引起局部疼痛,可行放射治療。有些作者認(rèn)為,放療對(duì)部分壓縮或溶骨破壞有良好效果,對(duì)完全壓縮,若無(wú)癥狀則不需放療;(6)乳突病變對(duì)放療效差，一般刮除術(shù)后放療7)皮膚、外陰、口腔等表淺病灶,可用電子線或深、淺部X線治療;(8)全身性病變,在使用化療效果很好的病例，如骨和齒齦等處病變?nèi)杂羞M(jìn)展時(shí),可配合放療。注意:沒(méi)有癥狀的骨的病變,X線片顯示有硬化邊緣常可自然吸收,因此不是放療的適應(yīng)癥。3.放療方法對(duì)骨的病變，照射野應(yīng)包括病變周?chē)＝M織1~2cm范圍。若病變?cè)诟啥?應(yīng)避開(kāi)骨骺。按病變部位不同選擇不同能量的射線。放療劑量與局部控制率的關(guān)系不十分清楚,一般主張用低劑量,高劑量不能增高療效,反而可能引起不良的并發(fā)癥。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告組織量從6Gy到35Gy皆可獲得良好效果。我國(guó)程廣源報(bào)告病灶組織12~24Gy,每次1~2Gy,每周2~3次療效很好。一般主張劑量在20~30Gy,2~3周。較高的劑量用于較大的病變。照射時(shí)應(yīng)注意對(duì)周?chē)舾衅鞴偃缪?、甲狀腺、生殖器官的保護(hù)。尿崩癥患者，照射野要充分覆蓋下丘腦和垂體,約5cmX5cm至7cmX7cm照射野。Greenberger等報(bào)道21例患者，劑量在3.45~16Gy,有4例獲得完全反應(yīng)，另4例部分反應(yīng)。Minehan等報(bào)道＞15Gy劑量的反應(yīng)率為3/5,＜15Gy的反應(yīng)率為7/23。4.放療評(píng)價(jià)(1)骨病變對(duì)放療效果好,約87%病變好轉(zhuǎn)。單發(fā)的骨LCH生存率為100%,無(wú)臟器障礙的多灶LCH生存率為82%~96%。(2)尿崩癥總放療有效率約為28%。尿崩癥癥狀發(fā)生在1周內(nèi)開(kāi)始治療效果較好長(zhǎng)期尿崩癥,行放療有利于防止局部病灶進(jìn)展和神經(jīng)內(nèi)分泌功能進(jìn)一步損害。(3)對(duì)腦內(nèi)的局部病灶,放療有良好的效果。(4)對(duì)全身廣泛病灶,有作者主張行半身放療。除肺內(nèi)病灶外,亦可得到良好效果。