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余再新主任醫(yī)師 湘雅醫(yī)院 心血管內(nèi)科 中華心血管病雜志2007年11月第35卷第11期Chin J Cardio1．November 2007．Vo1．35 No．11肺動(dòng)脈高壓篩查診斷與治療專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì) 中華心血管病雜志編輯委員會(huì)刖 茜肺動(dòng)脈高壓的主要特征是肺動(dòng)脈阻力進(jìn)行性升高，最終導(dǎo)致患者因右心衰竭死亡。右心衰竭是所有類型肺動(dòng)脈高壓患者致殘、致死的共同途徑，而肺動(dòng)脈高壓是右心衰竭的最主要原因，其病因復(fù)雜、診斷治療棘手，致使該領(lǐng)域長期發(fā)展緩慢。然而，右心衰竭的防治也是心血管科醫(yī)師無法回避，且越來越重要的衛(wèi)生保健問題。在西方國家，隨著研究的進(jìn)展，肺動(dòng)脈高壓已逐漸成為備受重視的一大類心血管疾病。2004年美國胸科醫(yī)師學(xué)院(ACCP)及歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)分別依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定了各自的肺動(dòng)脈高壓診斷治療指南，規(guī)范了臨床的診斷和治療行為，提出了標(biāo)準(zhǔn)的診斷和治療流程，使患者預(yù)后得到很大改善 。盡管我國有些單位目前已采用2003年WHO關(guān)于肺高血壓(簡稱肺高壓)的最新診斷分類標(biāo)準(zhǔn)，但是大多數(shù)單位在臨床工作中仍然存在以下問題：(1)診斷術(shù)語混亂，概念不清晰。(2)缺乏規(guī)范的診斷流程及標(biāo)準(zhǔn)，不重視右心導(dǎo)管檢查和急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)(acute pulmonary vasodilatortesting)，基本沒有開展6 min步行距離試驗(yàn)。(3)缺乏統(tǒng)一的治療方案，醫(yī)師往往根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)來制定治療方案，導(dǎo)致濫用鈣通道阻滯劑及某些血管擴(kuò)張劑。因此，迫切需要制定一個(gè)適合我國臨床實(shí)際的肺動(dòng)脈高壓規(guī)范化診斷治療的專家共識(shí)來指導(dǎo)臨床和研究。為了便于讀者了解某一診療方法的價(jià)值或意義，本專家共識(shí)對(duì)支持各診療方法循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)，以國際通用的方式表達(dá)如下：I類：已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)某診療措施有益、有用和有效。Ⅱ類：某診療措施的有用性和有效性的證據(jù)尚有矛盾或存在不同觀點(diǎn)。II a類：有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)傾向于有用和有效。IIb類：有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)尚不能充分說明有用和有效。Ⅲ類：已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)某診療措施無用和無效并在有些病例可能有害。對(duì)證據(jù)來源的水平表達(dá)如下：證據(jù)水平A：資料來源于多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或匯總通訊作者：胡大一，Email：heart@gw·icc．org· 979 ·． 對(duì)策研究．分析。證據(jù)水平B：資料來源于單項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或多項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)。證據(jù)水平C：專家共識(shí)和(或)小型試驗(yàn)結(jié)果。專用術(shù)語說明與定義一、專用術(shù)語說明主要有肺高血壓、肺動(dòng)脈高壓和特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓三個(gè)概念。肺高血壓是指肺內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生高血壓，包括肺動(dòng)脈高壓、肺靜脈高壓和混合性肺高壓。整個(gè)肺循環(huán)，任何系統(tǒng)或者局部病變而引起的肺循環(huán)血壓增高均可稱為肺高血壓(簡稱：肺高壓)，對(duì)應(yīng)英文為“pulmonary hypertension”。目前可將肺高壓分為5大類，具體分類見肺高壓的診斷分類。肺動(dòng)脈高壓是指孤立的肺動(dòng)脈血壓增高，而肺靜脈壓力正常，主要原因是肺小動(dòng)脈原發(fā)病變或其他的原發(fā)疾病而導(dǎo)致的肺動(dòng)脈阻力增加，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓力升高而肺靜脈壓力在正常范圍內(nèi)，所以需要肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)正常才能診斷，對(duì)應(yīng)英文為“pulmonary arterial hypertension”。目前被劃分為肺高壓的第一大類。需要強(qiáng)調(diào)：本文所敘述的診斷治療規(guī)范均限于肺動(dòng)脈高壓。特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓是肺動(dòng)脈高壓的一種，指沒有發(fā)現(xiàn)任何原因，包括遺傳、病毒或藥物而發(fā)生的肺動(dòng)脈高壓，并需排除肺靜脈壓力增高，對(duì)應(yīng)英文為“idiopathic pulmonary arterialhypertension”。二、定義肺高壓是由多種病因引起肺血管床受累而肺循環(huán)阻力進(jìn)行性增加，最終導(dǎo)致右心衰竭的一類病理生理綜合征。目前肺高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：在海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)、右心導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈收縮壓>30 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)和(或)肺動(dòng)脈平均壓>25 mm Hg，或者運(yùn)動(dòng)時(shí)肺動(dòng)脈平均壓>30 mm Hg。此外，診斷肺動(dòng)脈高壓，除了上述肺高壓的標(biāo)準(zhǔn)之外，尚需包括PCWP≤15 mm Hg[41。需要強(qiáng)調(diào)，嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照右心導(dǎo)管檢查數(shù)據(jù)，并非無創(chuàng)檢查手段估測(cè)的數(shù)據(jù)。肺高壓的診斷分類1998年以前，肺高壓僅分為原發(fā)性肺高壓和繼發(fā)性肺高壓兩大類。1998年法國Evian會(huì)議，將肺高壓分為5個(gè)大類，2003年威尼斯會(huì)議對(duì)Evian診斷分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，將肺高壓共分為5大類，17個(gè)亞類(表1)。其中最大的變化是廢除原發(fā)性肺高壓的概念，而將其細(xì)分為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、家族性肺動(dòng)脈高壓、相關(guān)因素引起的肺動(dòng)脈高壓(例如減肥藥、HIV感染、膠原血管病和先天性心臟病等)。另外，將肺靜脈閉塞病及肺毛細(xì)血管瘤這兩類疾病分別從肺靜脈高壓和混合性肺高壓系列轉(zhuǎn)列入肺動(dòng)脈高壓系列里 。肺高壓分類是根據(jù)病因、病理生理及治療方法的不同而進(jìn)行的診斷分類，只有將肺高壓患者的診斷定位清楚，才能制定下一步治療方案。每一大類肺高壓的基本治療原則都有很大區(qū)別。表1 2003年威尼斯會(huì)議肺高壓臨床診斷分類一、肺動(dòng)脈高壓1．特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓2．家族性肺動(dòng)脈高壓3．相關(guān)因素所致膠原血管病先天性體一肺分流性心臟病門靜脈高壓HIV感染藥物和毒物其他：甲狀腺疾病，糖原累積癥，Gaucher病，遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，血紅蛋白病，骨髓增生性疾病，脾切除4．因肺靜脈或毛細(xì)血管病變導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓肺靜脈閉塞病肺毛細(xì)血管瘤新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓二、左心疾病相關(guān)的肺高壓1．主要累及左房或左室的心臟疾病2．左心瓣膜病三、與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺高壓1．慢性阻塞性肺疾病2．間質(zhì)性肺疾病3．睡眠呼吸障礙4．肺泡低通氣綜合征5．慢性高原病6．肺泡一毛細(xì)血管發(fā)育不良四、慢性血栓和(或)栓塞性肺高壓1．血栓栓塞近端肺動(dòng)脈2．血栓栓塞遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈3．非血栓性肺栓塞[腫瘤、蟲卵和(或)寄生蟲、外源性物質(zhì)]五、混合性肺高壓類肉瘤樣病，組織細(xì)胞增多癥，淋巴血管瘤病，肺血管壓迫(腺瘤，腫瘤，纖維性縱隔炎)建議：我國應(yīng)采用威尼斯WHO肺動(dòng)脈高壓專題會(huì)議對(duì)肺高壓的診斷分類原則。按照本分類原則明確患者具體診斷分類。廢棄使用“原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、無法解釋的肺動(dòng)脈高壓和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓”的診斷名詞。病理解剖肺動(dòng)脈高壓患者的各級(jí)肺動(dòng)脈均可發(fā)生結(jié)構(gòu)重建，且嚴(yán)重程度和患者的預(yù)后有一定的相關(guān)性。肌型和彈性肺動(dòng)脈、微細(xì)肺動(dòng)脈的主要病理改變是中膜肥厚、彈性肺動(dòng)脈擴(kuò)張及內(nèi)膜粥樣硬化。各級(jí)N4~"t前或小葉內(nèi)肺動(dòng)脈主要表現(xiàn)為狹窄型動(dòng)脈病變和復(fù)合型動(dòng)脈病變：狹窄型病變包括肺動(dòng)脈中膜平滑肌肥厚、內(nèi)膜及外膜增厚；復(fù)合病變則包括叢樣病變、擴(kuò)張性病變和動(dòng)脈炎性病變 。對(duì)臨床表現(xiàn)復(fù)雜、診斷困難的肺動(dòng)脈高壓患者，盡量爭取行肺動(dòng)脈病理解剖學(xué)檢杏。診 斷鑒于肺動(dòng)脈高壓診斷的復(fù)雜性 ，建議患者到肺血管疾病專科中心或者具有肺血管專業(yè)醫(yī)師的心血管內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、免疫內(nèi)科或4,JI,內(nèi)科就診，進(jìn)行全面的診斷和功能評(píng)價(jià)。建議我國各省市自治區(qū)應(yīng)在本地區(qū)建立肺血管病專業(yè)中心，培訓(xùn)?？漆t(yī)師，建立相應(yīng)的?？崎T診和病房。建議非肺血管病專業(yè)醫(yī)師，在接診到可疑肺動(dòng)脈高壓患者時(shí)，應(yīng)及時(shí)將患者轉(zhuǎn)診到?？漆t(yī)師處進(jìn)行診斷評(píng)價(jià)。危重患者不宜轉(zhuǎn)診時(shí)，應(yīng)邀請(qǐng)?？漆t(yī)師參與診治。一、病史1．癥狀：肺動(dòng)脈高壓本身沒有特異性臨床表現(xiàn)。最常見的首發(fā)癥狀是活動(dòng)后氣短、乏力，其他癥狀有胸痛、咯血、眩暈或暈厥、干咳。氣短往往標(biāo)志肺動(dòng)脈高壓患者出現(xiàn)右心功能不全。而當(dāng)發(fā)生暈厥或眩暈時(shí)，則往往標(biāo)志患者心輸出量已經(jīng)明顯下降。需要強(qiáng)調(diào)，肺高壓患者首次出現(xiàn)癥狀至確診的時(shí)間間距與預(yù)后有明確的相關(guān)性 ，因此病歷采集時(shí)應(yīng)準(zhǔn)確記錄首次出現(xiàn)癥狀的時(shí)間。2．危險(xiǎn)因素：(1)既往史：先天性心臟病、結(jié)締組織病、HIV感染史、減肥藥物治療史、肝病及貧血等都是肺動(dòng)脈高壓病因分類的重要線索，故需要全面采集患者的既往史，這樣既有助明確診斷分類，也有助于發(fā)現(xiàn)新的危險(xiǎn)因素。(2)個(gè)人史：需要注意患者有無危險(xiǎn)因素接觸史，如印刷廠和加油站工人接觸油類物品、HIV感染、同性戀、吸毒及染發(fā)劑等特殊接觸史。(3)婚育史：女性要注意有無習(xí)慣性流產(chǎn)史，男性要注意其母親、姐妹等直系親屬有無習(xí)慣流產(chǎn)等病史。(4)家族史：家族有無肺動(dòng)脈高壓患者至關(guān)重要，有無其他家族遺傳病史對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的危險(xiǎn)因素、幫助診斷分類亦具有重要意義。二、體格檢查肺動(dòng)脈高壓的體征：因肺動(dòng)脈壓力升高而出現(xiàn)P：亢進(jìn)；肺動(dòng)脈瓣開放突然受阻出現(xiàn)收縮早期噴射性喀喇音；三尖瓣關(guān)閉不全引起三尖瓣區(qū)的收縮期反流雜音；晚期右心功能不全時(shí)出現(xiàn)頸靜脈充盈或怒張；下肢浮腫；紫紺；右室充盈『玉升高可出現(xiàn)頸靜脈巨大“a”波；右室肥厚可導(dǎo)致劍突下出現(xiàn)抬舉性搏動(dòng)；出現(xiàn)S 表示右心室舒張充盈壓增高及右心功能不全，約38％的患者可聞及右室S 奔馬律。頸靜脈檢查有助于幫助判斷右心房壓力。患者采取45。半臥位．盡量取頸靜脈搏動(dòng)最高點(diǎn)至胸骨柄之間的距離，用厘米表示，再加上5 cm(代表右心房到胸骨柄的距離)即為估測(cè)的右心房壓力(cm H：O，1 cm H：O=0．098 kPa)。右心房壓力是判斷患者預(yù)后的重要指標(biāo)。需要強(qiáng)調(diào)與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)疾病的特殊體征往往可提示診斷。1．左向右分流的先天性心臟病出現(xiàn)紫紺和杵狀指(趾)，往往提示艾森曼格綜合征；差異性紫紺和杵狀趾(無杵狀指)是動(dòng)脈導(dǎo)管未閉合并阻力型肺高壓(艾森曼格綜合征)的特征性表現(xiàn)。2．反復(fù)自發(fā)性鼻衄、特異性體表皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張往往提示遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。3．皮疹、面部紅斑、黏膜潰瘍、關(guān)節(jié)腫脹畸形、外周血管雜音等是提示結(jié)締組織病的征象。三、實(shí)驗(yàn)室檢查1．心電圖：肺動(dòng)脈高壓患者的心電圖表現(xiàn)缺乏特異性，但有助于評(píng)價(jià)：(1)病情嚴(yán)重程度。(2)治療是否有效。(3)肺動(dòng)脈高壓分類。有以下心電圖改變時(shí)往往提示存在肺動(dòng)脈高壓：(1)電軸右偏。(2)l導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)S波。(3)右心室高電壓。(4)右胸前導(dǎo)聯(lián)可出現(xiàn)sT段壓低、T波低平或倒置。其發(fā)生機(jī)制是由于肺動(dòng)脈高壓造成右室肥厚，繼而心包心肌張力增加影響心肌供血。肺動(dòng)脈阻力越高，增加的速度越快(所用時(shí)間越短)，心電圖反映心肌缺血的敏感性越高。需要強(qiáng)調(diào)的是：心電圖正常不能排除肺動(dòng)脈高壓。2．胸部x線片檢查：肺動(dòng)脈高壓患者胸部x線檢查征象可能有：肺動(dòng)脈段凸出及右下肺動(dòng)脈擴(kuò)張，伴外周肺血管稀疏一“截?cái)喱F(xiàn)象”；右心房和右心室擴(kuò)大。胸部X線檢查還助于發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肺部疾病、胸膜疾病、心包鈣化或者心內(nèi)分流性畸形。胸部x線檢查對(duì)于中、重度的肺動(dòng)脈高壓患者有更高的診斷價(jià)值，胸部x線正常并不能排除肺動(dòng)脈高壓。3．超聲心動(dòng)圖：超聲心動(dòng)圖是篩查肺動(dòng)脈高壓最重要的無創(chuàng)性檢查方法，在不合并肺動(dòng)脈口狹窄、肺動(dòng)脈閉鎖及右室流出道梗阻時(shí)，肺動(dòng)脈收縮壓(sPAP)等于右室收縮壓(sRVP)?？赏ㄟ^多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)量收縮期右室與右房壓差來估測(cè)RVSP。按照改良柏努力公式，右房、室壓差大約等于4V ，V是三尖瓣最大反流速度(m／s)。RVSP=4V +RAP(右房壓)，右房壓可以用標(biāo)準(zhǔn)右房壓5～10 ITlm Hg計(jì)算，也可以用吸氣末下腔靜脈塌陷程度估測(cè)值。目前國際推薦超聲心動(dòng)圖擬診肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)為：肺動(dòng)脈收縮壓1>40Inn Hg㈨。有些患者只有運(yùn)動(dòng)時(shí)才會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓升高，因此有必要對(duì)有危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷或者藥物負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢查(常用中心靜脈泵入腺苷注射液)，進(jìn)行肺動(dòng)脈高壓的早期篩查。總之，超聲心動(dòng)圖在肺動(dòng)脈高壓診斷中的重要價(jià)值有：(1)估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓。(2)評(píng)估病情嚴(yán)重程度和預(yù)后：包括有房壓、左右室大小、Tel指數(shù)以及有無心包積液等。(3)病因診斷：發(fā)現(xiàn)心內(nèi)畸形、大血管畸形等，并叮排除左心病變所致的被動(dòng)性肺動(dòng)脈壓力升高。4．肺功能評(píng)價(jià)：肺功能評(píng)價(jià)是鑒別診斷常規(guī)檢查方法之一，如無禁忌，所有肺動(dòng)脈高壓患者均應(yīng)進(jìn)行肺功能檢查和動(dòng)脈血?dú)夥治?，了解患者有無通氣障礙及彌散障礙。5．睡眠監(jiān)測(cè)：約有15％阻塞性睡眠呼吸障礙的患者合并肺高壓，肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)。6．胸部CT：主要目的是了解有無肺間質(zhì)病變及其程度、肺及胸腔有無占位病變、肺動(dòng)脈內(nèi)有無占位病變、血管壁有無增厚、主肺動(dòng)脈及左右肺動(dòng)脈有無淋巴結(jié)擠壓等。進(jìn)行CT肺動(dòng)脈造影可使大多數(shù)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓確診，從而避免風(fēng)險(xiǎn)更大的肺動(dòng)脈造影檢查。7．肺通氣灌注掃描：肺動(dòng)脈高壓患者的肺通氣灌注掃描可以完全正常，也可在外周發(fā)現(xiàn)～ 些小的非節(jié)段性缺損。由于肺動(dòng)脈高壓通氣功能一般正常，所以往往會(huì)呈現(xiàn)V／Q比例失調(diào)。肺通氣灌注掃描對(duì)于診斷慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)有比較重要的價(jià)值。8．右心導(dǎo)管檢查：右心導(dǎo)管檢查不僅是確診肺動(dòng)脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，也是指導(dǎo)確定科學(xué)治療方案必不可少的手段 。對(duì)病情穩(wěn)定、WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)I～Ⅲ級(jí)、沒有明確禁忌證的患者均應(yīng)積極開展標(biāo)準(zhǔn)的右心導(dǎo)管檢查。一般認(rèn)為以下指標(biāo)是右心導(dǎo)管檢查過程中所必須獲得的參數(shù)：(1)心率和體循環(huán)血壓。(2)上下腔靜脈壓力、血氧飽和度和氧分壓。(3)右心房、右心室壓力和血氧飽和度。(4)肺動(dòng)脈壓力、血氧飽和度。(5)心輸出量、心搏指數(shù)。(6)肺循環(huán)阻力。(7)肺動(dòng)脈阻力。(8)體循環(huán)阻力。(9)PCW P。臨床診斷肺動(dòng)脈高壓時(shí)，PCWP必須≤15 mm Hg。為測(cè)量PCWP和心輸出量，推薦使用帶有氣囊的四腔或者六腔漂浮導(dǎo)管進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查。心導(dǎo)管室工作站應(yīng)該配備心輸出量測(cè)量相應(yīng)插件與導(dǎo)線，或者單獨(dú)配備血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)設(shè)備。9．急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)：部分肺動(dòng)脈高壓，尤其是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，發(fā)病機(jī)制可能與肺血管痙攣有關(guān)，肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)是篩選這些患者的有效手段。急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性提示肺循環(huán)內(nèi)有相當(dāng)多的小肺動(dòng)脈處于痙攣狀態(tài)。研究證實(shí)，采用鈣通道阻滯劑治療可顯著改善試驗(yàn)結(jié)果陽性患者的預(yù)后 。另外，首次急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)總肺阻力指數(shù)下降>50％的患者預(yù)后優(yōu)于反應(yīng)相對(duì)較低的患者 。因此，患者首次行右心導(dǎo)管檢查時(shí)，行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)尤為重要。試驗(yàn)藥物與方法：目前國際上公認(rèn)可用于急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)的藥物有3種：依前列醇(epoprosteno1)、腺苷(adenosine)和一氧化氮(nitric oxide，NO)。在國內(nèi)主要有2種藥物：吸入用伊洛前列素液(iloprost，商品名：萬他維，德國拜耳先靈公司)和腺苷注射液(商品名：艾朵，遼寧諾康醫(yī)藥有限公司)。吸入用伊洛前列素試驗(yàn)方法：在右 導(dǎo)管檢查獲取了基線血液動(dòng)力學(xué)資料之后，開始進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。吸入用伊洛前列素劑量是5～10 g，持續(xù)吸入約10 min，吸入結(jié)束立即重復(fù)測(cè)定肺動(dòng)脈平均壓、心輸出量等參數(shù)，觀察吸入前后患者的血液動(dòng)力學(xué)變化，判斷患者是否試驗(yàn)陽性。腺苷注射液是國際公認(rèn)急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)用藥。具體試驗(yàn)方法：在右心導(dǎo)管檢查獲取了基線血液動(dòng)力學(xué)資料之后，開始從中心靜脈或肺動(dòng)脈泵人腺苷，起始劑量為50 g·kg～ 。min～，每2 min遞增25 g·kg～ ·min～，直至達(dá)到最大劑量(200～300 Ixg·kg～ ·min )或最大耐受量。終止急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)的指征包括以下情況：(1)體循環(huán)收縮壓下降超過30％或低于85 mm Hg。(2)心率增加超過40％ 或大于10 次／min。(3)心率低于60~／min并出現(xiàn)體循環(huán)低血壓。(4)發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。(5)肺動(dòng)脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值。(6)血管擴(kuò)張劑已應(yīng)用至最大劑量。急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性標(biāo)準(zhǔn)：平均肺動(dòng)脈壓下降到40 mm Hg之下；平均肺動(dòng)脈壓下降幅度超過10 mm Hg；心輸出量增加或至少不變。必須滿足此三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，才可將患者診斷為試驗(yàn)結(jié)果陽性。陽性患者可以口服鈣通道阻滯劑治療。但在治療12個(gè)月后需復(fù)查急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，以判斷患者對(duì)鈣通道阻滯劑是否持續(xù)敏感。國外研究表明，初次急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性患者中僅54％能夠從鈣通道阻滯劑治療中長期獲益，另約46％的患者則變?yōu)殛幮?。因此建議對(duì)初次檢查陽性的患者接受鈣通道阻滯劑治療1年后再次行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，結(jié)果仍陽性則表示該患者持續(xù)敏感，可繼續(xù)給予鈣通道阻滯劑治療J。國內(nèi)外的研究已經(jīng)證實(shí)，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中僅約10％急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)呈陽性，其他類型患者陽性率更低 。但國際上仍建議對(duì)所有類型的肺動(dòng)脈高壓患者在行首次右心導(dǎo)管檢查時(shí)完成急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，以間接判斷患者肺血管的病理改變嚴(yán)重程度和可逆性。10．肺動(dòng)脈造影檢查指征：(1)臨床懷疑有慢性血栓栓塞性肺高壓而無創(chuàng)檢查不能提供充分證據(jù)。(2)慢性血栓栓塞性肺高壓術(shù)前評(píng)價(jià)。(3)臨床診斷為肺血管炎，需要了解肺血管受累程度。(4)診斷肺動(dòng)脈內(nèi)腫瘤。需要注意的是：肺動(dòng)脈造影并非肺動(dòng)脈高壓常規(guī)的檢查項(xiàng)目。血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行肺動(dòng)脈造影可能會(huì)導(dǎo)致右心功能衰竭加重，甚至猝死。四、心肺功能評(píng)價(jià)1．6 min步行距離試驗(yàn)(6 minutes walk test)：6 min步行距離試驗(yàn)是評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓患者活動(dòng)耐量最重要的檢查方法 ’ 。在西方肺動(dòng)脈高壓臨床診治中心，肺動(dòng)脈高壓患者首次入院后常規(guī)進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，而且首次住院的6 min步行距離與預(yù)后有明顯的相關(guān)性。此外，6 min步行距離試驗(yàn)也是評(píng)價(jià)治療是否有效的關(guān)鍵方法，幾乎所有的肺動(dòng)脈高壓新藥臨床研究均采用6 min步行距離作為主要觀察終點(diǎn)[13-14]。建議每例肺動(dòng)脈高壓患者在住院過程中，均進(jìn)行6 min步行距離試驗(yàn)檢測(cè)。具體試驗(yàn)操作方法請(qǐng)參閱文獻(xiàn)[15]。試驗(yàn)結(jié)果需要按照標(biāo)準(zhǔn)格式記錄(表2)。Borg呼吸困難分級(jí)指數(shù)與6 min步行距離試驗(yàn)結(jié)合可用來評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓患者的心肺功能狀態(tài)，具體分級(jí)方法見表3。2．WHO肺動(dòng)脈高壓功能評(píng)級(jí)：1998年第二次WHO肺動(dòng)脈高壓專題會(huì)議上就已經(jīng)提出對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的活動(dòng)耐量應(yīng)該有一個(gè)統(tǒng)一的分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其分級(jí)原則可根據(jù)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)修訂，但加入了肺動(dòng)脈高壓癥狀的描述(表4)。國外研究證實(shí)，患者首次入院時(shí)的肺動(dòng)脈高壓功能評(píng)級(jí)與預(yù)后密切相關(guān) 'l6_。國內(nèi)的研究也表明，首次人院肺動(dòng)脈高壓功能Ⅱ級(jí)的患者預(yù)后遠(yuǎn)好于Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的患者 。因此，本共識(shí)建議對(duì)每例肺動(dòng)脈高壓患者都應(yīng)該進(jìn)行準(zhǔn)確的功能評(píng)級(jí)。治療之后功能評(píng)級(jí)的變化，是療效評(píng)價(jià)重要指標(biāo)。五、早期篩查目前已知結(jié)締組織病患者、先天性心臟病患者、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓及家族性肺動(dòng)脈高壓患者的親屬、肝硬化患者、溶血性貧血患者、服用減肥藥人群、HIV感染患者、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者及親屬等均是肺動(dòng)脈高壓危險(xiǎn)人表2 6 min步行距離試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告表姓名 性別 年齡 病區(qū) 病案號(hào)目前診斷心功能分級(jí)試驗(yàn)日期步行距離試驗(yàn) l 試驗(yàn)后心率血壓血氧飽和度Borg呼吸困難分級(jí)試驗(yàn)中患者出現(xiàn)的癥狀備注試驗(yàn)者：報(bào)告者：表3 Borg scale分級(jí)沒有任何呼吸困難癥狀呼吸困難癥狀非常非常輕微(剛剛能覺察到)呼吸困難癥狀非常輕微呼吸困難癥狀輕微(輕)有中等程度的呼吸困難癥狀呼吸困難癥狀稍微有點(diǎn)重呼吸困難癥狀嚴(yán)重(重)呼吸困難癥狀非常重呼吸困難癥狀非常非常嚴(yán)重(最重)表4 WHO肺動(dòng)脈高壓患者功能分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)T缸 患者體力活動(dòng)不受限，日常體力活動(dòng)不會(huì)導(dǎo)致氣短、乏縱 力、胸痛或黑嚎TT罐 患者體力活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無不適，但日?；顒?dòng)會(huì)“縱 出現(xiàn)氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥TⅡ細(xì) 患者體力活縱 動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無不適，但低于日?；顒?dòng)量時(shí)即出現(xiàn)氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥n 鈕 “縱 患者不能進(jìn)行任何體力活動(dòng)，有右心衰竭的征象，休息時(shí)可有氣短和(或)乏力，任何體力活動(dòng)都可加重癥狀群。本共識(shí)建議臨床醫(yī)師應(yīng)積極對(duì)肺動(dòng)脈高壓高危人群定期進(jìn)行超聲心動(dòng)圖的篩查，必要時(shí)進(jìn)行腺苷藥物負(fù)荷超聲心動(dòng)圖篩查，以便于早期發(fā)現(xiàn)其中的肺動(dòng)脈高壓患者并早進(jìn)行干預(yù)治療 。關(guān)于肺動(dòng)脈高壓診斷的建議：I類：1．對(duì)疑診肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)行右心導(dǎo)管檢查。以明確診斷并判斷嚴(yán)重程度(證據(jù)水平：A)。2．對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查及急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，以指導(dǎo)選擇治療方案(證據(jù)水平：B)。3．對(duì)確診或疑診的肺高壓患者，應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查以明確是否存在左心室或右心室功能障礙、是否合并心臟瓣膜病、測(cè)量左心房和左心室大小(證據(jù)水平：A)。4．應(yīng)選擇短效藥物如腺苷或伊洛前列素對(duì)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)(證據(jù)水平：A)。5．對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者常規(guī)進(jìn)行6 rain步行距離試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)患者的活動(dòng)耐量、疾病的嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)及預(yù)后(證據(jù)水平：B)。6．對(duì)無明確病因的肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)進(jìn)行結(jié)締組織疾病和HⅣ 感染相關(guān)的血清學(xué)篩查(證據(jù)水平：C)。II a類：1．對(duì)疑診肺動(dòng)脈高壓的患者，應(yīng)采用超聲心動(dòng)圖估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓，觀察有無右心房擴(kuò)大、右心室擴(kuò)大及心包積液等心臟異常(證據(jù)水平：C)。2．對(duì)肺高壓患者應(yīng)進(jìn)行肺功能檢查和動(dòng)脈血?dú)夥治鲆悦鞔_是否存在肺疾病(證據(jù)水平：C)?！?983 ·3．對(duì)肺動(dòng)脈高壓高危險(xiǎn)人群定期進(jìn)行超聲心動(dòng)圖或負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢查，有助于及早發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓(證據(jù)水平：C)。4．對(duì)系統(tǒng)性硬化患者應(yīng)定期(每6一l2個(gè)月)進(jìn)行肺功能檢查(如DL 。)以明確是否存在肺血管疾病或肺間質(zhì)疾病(證據(jù)水平：B)。II b類：1．對(duì)疑診肺動(dòng)脈高壓的患者，心電圖并不是一種有效篩查肺動(dòng)脈高壓的手段，但心電圖可以評(píng)估已確診肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后(證據(jù)水平：C)。2．對(duì)疑診肺動(dòng)脈高壓的患者，胸部x線檢查有助于發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓征象，并可對(duì)其他相關(guān)疾病進(jìn)行篩查(證據(jù)水平：C)。3．對(duì)肺高壓確診或疑診患者，應(yīng)進(jìn)行多普勒超聲心動(dòng)圖檢查以明確是否存在心內(nèi)或大血管分流(證據(jù)水平：C)。4．應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的肺血管專業(yè)內(nèi)科醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)(證據(jù)水平：C)。肺動(dòng)脈高壓診斷流程見圖1。治 療鑒于肺動(dòng)脈高壓患者治療方法的復(fù)雜性，建議肺動(dòng)脈高壓患者到?？漆t(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療。非肺血管病專業(yè)醫(yī)師在接診肺動(dòng)脈高壓患者后，建議盡量將患者轉(zhuǎn)送到專科醫(yī)師處進(jìn)行治療。如因病情危重不宜轉(zhuǎn)診，應(yīng)及時(shí)請(qǐng)?？漆t(yī)師會(huì)診。一、肺動(dòng)脈高壓的傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)內(nèi)科治療包括吸氧、利尿、強(qiáng)心和抗凝。主要是針對(duì)右心功能不全和肺動(dòng)脈原位血栓形成。先天性心臟病患者應(yīng)盡早行介入封堵或外科修補(bǔ)矯治術(shù)。1．氧療：肺動(dòng)脈高壓患者吸氧治療的指征是血氧飽和度低于90％ ；先天性體．肺分流性心臟病引起的肺動(dòng)脈高壓則無此限制。2．利尿劑：對(duì)于合并右心功能不全的肺動(dòng)脈高壓患者，初始治療應(yīng)給予利尿劑。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血鉀，使血鉀維持在正常水平。3．地高辛：心輸出量低于4 L／min或心搏指數(shù)低于2．5L·min～ ·m-2是應(yīng)用地高辛的絕對(duì)指征；另外，右心室明顯擴(kuò)張、基礎(chǔ)心率大于100~／min、心室率偏快的心房顫動(dòng)等均是應(yīng)用地高辛的指征【l 。4．華法林：為了對(duì)抗肺動(dòng)脈原位血栓形成，一般使INR控制在1．5～2．0之間。5．多巴胺：是重度右心衰竭(心功能Ⅳ級(jí))和急性右心衰竭患者首選的正性肌力藥物，一般起始劑量為3—5 g·kg～ ·min～，可逐漸加量到8—10 g·kg～ ·min 甚至更高。二、肺血管擴(kuò)張劑目前臨床上應(yīng)用的血管擴(kuò)張劑有：鈣通道阻滯劑、前列環(huán)素及其結(jié)構(gòu)類似物、內(nèi)皮素受體拈抗劑和5型磷酸二酯酶抑制劑。肺高壓由左心疾病引起? L否肺高壓由先天性心臟病引起?否是左心收縮功能紊亂、舒張功能紊亂、瓣膜病：給予相應(yīng)治療或進(jìn)一步檢查，如左心或右心導(dǎo)管檢查結(jié)構(gòu)異常、分流：外科手術(shù)、內(nèi)科治療或進(jìn)一步檢查明確病因，如右心或左心導(dǎo)管檢查肺高壓由結(jié)締組織病或HⅣ引起? L墨否肺高壓由慢性血栓栓塞所致?是否l 至肺高壓由肺部疾病或缺氧所致?否I 是肺高壓對(duì)活動(dòng)耐量的影響?準(zhǔn)確檢測(cè)血液動(dòng)力學(xué)手段?右心導(dǎo)管檢查硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他結(jié)締組織病、HIV：內(nèi)科治療、進(jìn)一步檢查如右心導(dǎo)管檢查慢性肺栓塞是否確診?能否手術(shù)治療?肺血管造影是進(jìn)一步行CT、MRI檢查協(xié)助診斷：外科血栓取除術(shù)或內(nèi)科治療；抗凝治療肝性肺病、缺氧或睡眠障礙： 內(nèi)科治療、吸氧、給予適當(dāng)?shù)恼龎和?；進(jìn)一步檢查如右心導(dǎo)管檢查對(duì)每例患者進(jìn)行活動(dòng)耐量測(cè)試：基線狀態(tài)、估計(jì)預(yù)后，治療過程中動(dòng)態(tài)記錄變化測(cè)量肺動(dòng)脈壓、右心房壓、肺毛細(xì)血管楔壓、跨肺壓差、心輸出量、肺血管阻力、混合靜脈血氧飽和度及進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)圖1 肺動(dòng)脈高壓診斷流程圖1．鈣通道阻滯劑：只有急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)結(jié)果陽性的患者才能從鈣通道阻滯劑治療中獲益。由于鈣通道阻滯劑有導(dǎo)致體循環(huán)血壓下降、矛盾性肺動(dòng)脈壓力升高、心功能衰竭加重、誘發(fā)肺水腫等危險(xiǎn)，故對(duì)尚未進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)的患者不能盲目應(yīng)用鈣通道阻滯劑。對(duì)正在服用且療效不佳的患者應(yīng)逐漸減量至停用。對(duì)急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)結(jié)果陽性的患者應(yīng)根據(jù)心率情況選擇鈣通道阻滯劑，基礎(chǔ)心率較慢的患者選擇二氫吡啶類(fluazifop)；基礎(chǔ)心率較快的患者則選擇地爾硫革(dilitazem)。為避免并發(fā)癥的發(fā)生，推薦使用短效藥物，并從小劑量開始應(yīng)用，在體循環(huán)血壓沒有明顯變化的情況下，逐漸遞增劑量，爭取數(shù)周內(nèi)增加到最大耐受劑量。然后維持應(yīng)用。應(yīng)用1年還應(yīng)再次行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)重新評(píng)價(jià)患者是否持續(xù)敏感，只有長期敏感者才能繼續(xù)應(yīng)用。2．前列環(huán)素類藥物：靜脈依前列醇(epoprosteno1)是第一個(gè)在歐洲上市的前列環(huán)素類藥物，對(duì)各類肺動(dòng)脈高壓患者都有明顯療效。后來依次有伊洛前列素、曲前列環(huán)素、貝前列環(huán)素等藥物相繼在歐洲、美國、日本等國家上市用于治療肺動(dòng)脈高壓。除了貝前列環(huán)素之外，其他前列環(huán)素類藥物均取得較好療效。目前在我國只有吸入用伊洛前列素(商品名：萬他維)上市。該藥可選擇性作用于肺血管，其化學(xué)性質(zhì)較依前列醇明顯穩(wěn)定。國內(nèi)已經(jīng)有不同類型肺動(dòng)脈高壓患者在使用吸入用伊洛前列素，療程長短不一。國外研究表明，對(duì)于大部分肺動(dòng)脈高壓患者，該藥可以快速降低肺血管阻力，增加心輸出量 ’ J。該藥靜脈注射表現(xiàn)為雙相消除的特點(diǎn)，平均半衰期分別為3—5 min以及15—30 min。起效迅速，但作用時(shí)間較短。因此建議，每天吸入治療次數(shù)為6—9次。每次吸入的劑量應(yīng)該因人而異，具體需要急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)確定。根據(jù)目前國內(nèi)的經(jīng)驗(yàn)，每次吸入劑量至少在5—20 g，每天吸入6次。長期應(yīng)用該藥，可降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力。提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量。應(yīng)強(qiáng)調(diào)，使用該藥吸入治療的肺動(dòng)脈高壓患者需接受霧化器使用培訓(xùn)，以避免不恰當(dāng)應(yīng)用而浪費(fèi)藥品，并確保達(dá)到最佳療效。3．內(nèi)皮素受體拮抗劑：內(nèi)皮素受體拮抗劑目前在國外已經(jīng)有雙重內(nèi)皮素受體拈抗劑波生坦和選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑西他生坦上市。二者都是口服治療肺動(dòng)脈高壓的藥物。其中波生坦是2002年正式在歐洲批準(zhǔn)上市，目前已經(jīng)有多項(xiàng)多中心對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，均證實(shí)該藥可改善肺動(dòng)脈高壓患者的臨床癥狀和血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量和生存率，推遲I臨床惡化的時(shí)間 。歐洲和美國的指南認(rèn)為該藥是治療心功能Ⅲ級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者首選治療藥物 j。西他生坦剛剛在國外上市，其療效、不良反應(yīng)及安全性需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)。我國目前僅有波生坦(bosentan，商品名：全可利，瑞士愛可泰隆公司產(chǎn))上市，其在我國注冊(cè)的適應(yīng)證有特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓以及硬皮病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓，在國外還有先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)證。目前推薦用法是初始劑量62．5 mg，2次／d，連用4周后加量至125 mg，2次／d維持治療。需要特別注意，由于具有潛在的肝臟毒性，建議治療期間至少每月監(jiān)測(cè)1次肝功能。如轉(zhuǎn)氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以繼續(xù)用藥觀察；3～5倍之間，可以減半劑量繼續(xù)使用或暫停用藥，每2周監(jiān)測(cè)1次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后再次使用；5—8倍之間，暫停用藥，每2周監(jiān)測(cè)1次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后可考慮再次用藥；但當(dāng)達(dá)8倍以上時(shí)，需要立即停止使用，終生不再考慮重新用藥。國內(nèi)已有近80例患者接受了波生坦治療，主要是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓以及先心病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的患者。治療初步結(jié)果顯示，療效明顯、安全性好?？梢越档头巫枇?，增加心輸出量，改善患者的運(yùn)動(dòng)耐量。4．5型磷酸二酯酶抑制劑：目前國外治療肺動(dòng)脈高壓的此類藥物只有西地那非(sildenafil，美國輝瑞公司)正式上市，商品名為“REVATIO”[23 3。我國目前尚未批準(zhǔn)西地那非用于肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)證，也沒有用于治療肺動(dòng)脈高壓的專用劑型。需要注意，國內(nèi)已有患者正在使用西地那非或伐地那非(vardenafil)治療肺動(dòng)脈高壓，但劑量與方法較混亂。西地那非的用法建議按照國外推薦的劑量即20 mg，3次／d治療¨ 。而伐地那非治療劑量的國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)為5 mg，1次／d持續(xù)2～4周后過渡為5 mg，2次／d，略低于國外應(yīng)用的劑量 。5．聯(lián)合藥物治療：聯(lián)合藥物治療能夠增強(qiáng)療效，減輕單一藥物劑量過大引起的不良反應(yīng)，是肺動(dòng)脈高壓治療研究的方向。但目前國內(nèi)外均尚無大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照臨床研究試驗(yàn)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持聯(lián)合藥物治療。6．其他：NO吸入治療，因無法監(jiān)測(cè)吸入濃度，不便長期應(yīng)用，因此缺乏長期應(yīng)用的臨床資料。國內(nèi)外均不建議將其作為長期治療藥物。精氨酸是合成NO的底物，補(bǔ)充L一精氨酸能增加NO的合成，降低肺動(dòng)脈壓，是一種輔助性治療 ]。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)院陳君柱等 嘗試使用內(nèi)皮祖細(xì)胞移植治療了15例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，初步取· 985 ·得較好的療效，但病例數(shù)尚少，且遠(yuǎn)期預(yù)后有待觀察。三、房間隔造口術(shù)經(jīng)充分上述內(nèi)科治療之后，患者癥狀仍無明顯好轉(zhuǎn)，即可推薦患者進(jìn)行房間隔造口術(shù)。入選標(biāo)準(zhǔn)：重度肺動(dòng)脈高壓(重度肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)為肺動(dòng)脈收縮壓>70 mm Hg)患者；經(jīng)過充分的內(nèi)科治療仍然反復(fù)發(fā)生暈厥和(或)右心衰竭等待肺移植或心肺聯(lián)合移植；靜息狀態(tài)下動(dòng)脈血氧飽和度>90％ ，紅細(xì)胞壓積>35％ ，確保術(shù)后能維持足夠的體循環(huán)血氧運(yùn)輸；患者及家屬同意進(jìn)行治療并簽署知情同意書 ]。排除標(biāo)準(zhǔn)：超聲心動(dòng)圖或者右心導(dǎo)管證實(shí)存在解剖上的房間交通；右房壓>20 mm Hg。目前，房間隔造口術(shù)國內(nèi)報(bào)道較少，對(duì)于沒有條件使用前列環(huán)素的發(fā)展中國家和地區(qū)，WHO推薦開展此項(xiàng)技術(shù)。主要目的是減輕右心負(fù)荷，增加左心搏出量而改善癥狀。四、肺移植在國外，單側(cè)肺移植、雙肺移植、活體肺葉移植及心肺移植已較廣泛應(yīng)用于肺動(dòng)脈高壓患者的治療，主要指征：經(jīng)充分內(nèi)科治療而無明顯療效的患者。肺移植術(shù)明顯延長了這些患者的壽命和生活質(zhì)量，術(shù)后患者可以停止使用治療肺動(dòng)脈高壓的藥物 ]。我國已有肺移植治療肺動(dòng)脈高壓的報(bào)道，建議有條件的單位，在嚴(yán)格掌握手術(shù)指征的前提下積極開展此項(xiàng)技術(shù)治療終末期肺動(dòng)脈高壓。五、基因治療國外已有成功報(bào)道，但距離臨床推廣使用尚需時(shí)日[31j。關(guān)于肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療的建議：I類：1．對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)給予吸氧治療。使動(dòng)脈血氧飽和度始終維持在9o％以上(證據(jù)水平：C)。2．如果缺乏血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性證據(jù)，不能僅憑借經(jīng)驗(yàn)對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用鈣通道阻滯劑治療(證據(jù)水平：C)。3．WHO功能分級(jí)Ⅲ級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者，如果不適合應(yīng)用鈣通道阻滯劑治療或治療無效。建議長期應(yīng)用波生坦治療(證據(jù)水平：A)。Ⅱa類：1．特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)接受華法林抗凝治療(證據(jù)水平：B)。2．對(duì)不合并右心功能衰竭且血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性的肺動(dòng)脈高壓患者，給予口服鈣通道阻滯劑治療(證據(jù)水平：c)。3．WHO功能分級(jí)Ⅲ級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者．如果不適合應(yīng)用鈣通道阻滯劑治療或治療無效，適合長期吸入伊洛前列素治療(證據(jù)水平：B)。4．WHO功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者，應(yīng)用波生坦治療(證據(jù)水平：A)。Ⅱb類：1．對(duì)結(jié)締組織病或先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)(證據(jù)水平：C)。2．對(duì)結(jié)締組織病或先天性心臟病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓患者考慮抗凝治療(證據(jù)水平：C)。3．WHO功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者。選擇吸入伊洛前列素治療(證據(jù)水平：C)。4．WHO功能分級(jí)Ⅲ級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者。選擇西地那非或伐地那非治療(證據(jù)水平：C)。Ⅲ類：1．未進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。僅憑經(jīng)驗(yàn)即對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用鈣通道阻滯劑治療(證據(jù)水平：A)。2．WHO功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者選擇前列腺素E1地爾治療(證據(jù)水平：C)。3．WHO功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者選擇ACEI或ARB治療(證據(jù)水平：C)。肺動(dòng)脈高壓治療流程見圖2。圖2 肺動(dòng)脈高壓治療流程圖編寫組成員(按姓氏筆畫排序)：王廣義朱鮮陽余再新 吳炳祥 張維君胡大一荊志成專家組成員(按姓氏筆畫排序)：馬長生王廣義 王樂民 寧田海 劉雪芹阮英卯 何建國 余再新 吳炳祥張衛(wèi)澤 張維君 李廣平 李新立王樂民沈節(jié)艷馬愛群朱鮮陽張 運(yùn)沈衛(wèi)峰劉雪芹陳君柱方 全許玉韻張 曉沈節(jié)艷陳君柱 周達(dá)新 林曙光荊志成 高潤霖 戚文航黃德嘉 傅向華 程顯聲霍 勇秘書組：荊志成徐希奇蔣柯元南黃 嵐葛均波鑫張參考文獻(xiàn)柳志紅黃 峻蔣文平煒胡大一黃從新韓雅玲[1]Proceeding of 3rd World Symposium on Pulmonary ArterialHypertension． Venice， Italy， June 23-25，2003． J Am CoilCardiol，2004，43(2 Suppl S)：lS-90S．[2]Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension：ACCP evidence—based clinical practice guidelines．Chest，2004．126(Suppl 1)：lS_92S．[3]Galie N，Torbicki A，BarstA，eta1．Guidelines on diagnosisandtreatment of pulmonary arterial hypertension． The Task Force onDiagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hyoertension of theEuropean Society of Cardiology．Eur Heart J，2004，25(24)：2243-2278．[4]Barst RJ，McGoon M，Torbicki A，et a1．Diagnosis and diferentialassessment of pulmonary arterial hypertension．J Am Coil Cardio1．2004，43(12 Suppl 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何建國主任醫(yī)師 阜外醫(yī)院 心血管內(nèi)科 今天要說說大家關(guān)心的問題，肺動(dòng)脈高壓會(huì)遺傳嗎？ 肺動(dòng)脈高壓是有遺傳性的。如果在你的家族中有一個(gè)以上成員患肺動(dòng)脈高壓，則可診斷為家族性肺動(dòng)脈高壓。在這種類型的肺動(dòng)脈高壓中，一種錯(cuò)誤（“突變”）基因隨時(shí)間推移導(dǎo)致肺動(dòng)脈的發(fā)生；這種基因被認(rèn)為是遺傳性的，即在家族成員中代代相傳。 但是，有家族性肺動(dòng)脈高壓并不意味著你的孩子一定會(huì)發(fā)病。如果父母一方帶有致病基因，孩子有50%的機(jī)會(huì)遺傳此基因。即使帶有那種致病的突變基因，他們發(fā)生家族性肺動(dòng)脈高壓的可能性僅為10%~20%。除遺傳因素外，環(huán)境因素也可能起一定作用。但需要關(guān)注家庭成員是否有相關(guān)的不適，必要時(shí)做臨床檢查和基因篩查。最后，我要重點(diǎn)提醒一下，肺動(dòng)脈高壓的女性盡量避免懷孕或遵循醫(yī)囑。2010年03月22日12583
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何建國主任醫(yī)師 阜外醫(yī)院 心血管內(nèi)科 肺動(dòng)脈高壓是一個(gè)醫(yī)學(xué)術(shù)語，是指一組肺血管中壓力增高的復(fù)雜疾病。它既可能是肺循環(huán)本身血管病變，也可以在其他疾病進(jìn)展中發(fā)生。該病往往是由于擴(kuò)張血管的物質(zhì)缺乏而收縮血管的物質(zhì)增加，使肺血管處于收縮狀態(tài)，或者由于肺血管結(jié)構(gòu)改變，以及肺血管內(nèi)有血凝塊（稱為“血栓”）形成等多種原因造成，從而使肺血管內(nèi)壓力增加、心臟到肺臟的血流減少，疾病過程會(huì)逐步發(fā)展，最后發(fā)生右心衰竭。 肺動(dòng)脈高壓與我們常說的“高血壓”是兩種截然不同的疾病?！案哐獕骸敝阁w循環(huán)動(dòng)脈高血壓，可以通過袖帶測(cè)量上肢得出，比較容易測(cè)量和診斷。而肺動(dòng)脈高壓的診斷比較棘手。肺動(dòng)脈高壓后期，由于從肺循環(huán)流到心臟的血液減少，體循環(huán)血壓也會(huì)降低，變成“低血壓”。2010年02月25日5757
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何建國主任醫(yī)師 阜外醫(yī)院 心血管內(nèi)科 肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生涉及一個(gè)復(fù)雜的過程。有一些患者原因“未知”，有一些是遺傳性的，有一些有特殊的病因。但總體而言，誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓的具體機(jī)制還不十分清楚。一般認(rèn)為，當(dāng)肺動(dòng)脈的內(nèi)層發(fā)生異常過程時(shí)，可能引起肺動(dòng)脈高壓。 肺動(dòng)脈高壓的內(nèi)層由內(nèi)皮細(xì)胞組成，能夠分泌許多保持血管正常功能的化學(xué)物質(zhì)。當(dāng)你患有肺動(dòng)脈高壓時(shí)，這些化學(xué)物質(zhì)間的平衡喪失。內(nèi)皮素和血栓素的水平增加，前列環(huán)素和一氧化氮的水平下降，導(dǎo)致肺動(dòng)脈功能異常：·血管的異常收縮和舒張；·細(xì)胞不可控制的生長；·控制血管收縮和舒張的細(xì)胞（平滑肌細(xì)胞）變大并被疤痕組織（由于“纖維化”）覆蓋，不能發(fā)揮其正常的功能；·應(yīng)死亡并被清除的衰老細(xì)胞繼續(xù)存活，并存留在血管中使每層血管襯層的細(xì)胞量增多；·血細(xì)胞，如血小板和紅細(xì)胞，連同過多的纖維樣物質(zhì)，在血管內(nèi)互相粘結(jié)，形成大的、被稱為“血栓”的血凝塊。2010年02月20日7478
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陳偉丹副主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 心臟中心 摘要：肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一類以肺血管病變、肺血管阻力進(jìn)行性增加為特征的疾病，是先天性心臟病最常見的和較嚴(yán)重的并發(fā)癥，晚期可導(dǎo)致右心功能衰竭?；颊呖沙霈F(xiàn)呼吸困難、乏力、心悸、心前區(qū)疼痛和暈厥，肺動(dòng)脈瓣聽診區(qū)第二心音亢進(jìn)等臨床表現(xiàn)。近20年來對(duì)于先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的基礎(chǔ)研究、診斷和治療有了很大的進(jìn)步。2008年第四次世界肺動(dòng)脈高壓會(huì)議對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療和診斷也提出了很多新的觀點(diǎn)。本文主要介紹肺動(dòng)脈高壓的分類與診斷、先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的臨床表現(xiàn)、體液因素的研究和治療方法的進(jìn)展。關(guān)鍵詞：先天性心臟病 肺動(dòng)脈高壓 艾森曼格綜合征 1.分類與診斷 按照2003年WHO在意大利威尼斯舉辦的第三次肺動(dòng)脈高壓專家工作組會(huì)議制定的肺動(dòng)脈高壓診斷分類標(biāo)準(zhǔn)（詳見表1）[1]，可以大致分為：1肺動(dòng)脈高壓（其中包括分流性先天性心內(nèi)畸形所致肺動(dòng)脈高壓）；2合并左心功能衰竭的肺動(dòng)脈高壓；3與呼吸系統(tǒng)或缺氧相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓；4慢性血栓和（或）栓塞性肺動(dòng)脈高壓；5混合性肺動(dòng)脈高壓。表12003年威尼斯會(huì)議制定的肺循環(huán)高壓診斷分類標(biāo)準(zhǔn)一、肺動(dòng)脈高壓1.特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓2.家族性肺動(dòng)脈高壓3.相關(guān)因素所致（1）膠原性血管病（2）分流性先天性心內(nèi)畸形（3）門靜脈高壓（4）HIV感染（5）藥物/ 毒性物質(zhì)：a:食欲抑制劑；b:BMPR-2（6）其他：1 型糖原過多癥，Gaucher’s 病，甲狀腺疾病，遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，血紅蛋白病4.新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓5.因肺靜脈和（或）毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓（1）肺靜脈閉塞?。?）肺毛細(xì)血管瘤二、肺靜脈高壓1.主要累及左房或左室的心臟疾病2.二尖瓣或主動(dòng)脈瓣疾病三、與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓1.慢性阻塞性肺疾病2.間質(zhì)性肺疾病3.睡眠呼吸障礙4.肺泡低通氣綜合征5.慢性高原病6.新生兒肺病7.肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良四、慢性血栓和（或）栓塞性肺動(dòng)脈高壓1.血栓栓塞近端/ 遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈2.遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈梗阻（1）肺栓塞［血栓，腫瘤，蟲卵和（或）寄生蟲，外源性物質(zhì)］（2）原位血栓形成五、混合性肺動(dòng)脈高壓1.類肉瘤樣病2.組織細(xì)胞增多癥3.纖維素性縱隔炎4.淋巴結(jié)增大/ 腫瘤5.淋巴管瘤病第一類肺動(dòng)脈高壓（包括合并先天性心臟病的PAH）的診斷是首先病人有肺動(dòng)脈高壓，即靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈壓大于25mmHg，運(yùn)動(dòng)時(shí)平均肺動(dòng)脈壓大于30mmHg并且除外明顯的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病，同時(shí)符合特殊血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，包括肺毛細(xì)血管鍥壓或者左室舒張末壓小于15 mmHg，肺血管阻力大于3個(gè)WOOD單位[2]。先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率高，且缺乏特異的臨床癥狀和體征，當(dāng)進(jìn)展為重度肺動(dòng)脈高壓時(shí)，其預(yù)后比較差、死亡率比較高，病人往往死亡于右心功能衰竭。根據(jù)靜息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓的水平可分為輕度（26～35mmHg）、中度(36～45mmHg)和重度(＞45mmHg)。因?yàn)榉蝿?dòng)脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)界定善無證據(jù)支持，且運(yùn)動(dòng)時(shí)肺動(dòng)脈壓力有強(qiáng)烈的年齡相關(guān)性，2008年世界肺動(dòng)脈高壓會(huì)議引進(jìn)了新的閾值，平均肺動(dòng)脈壓力小于21 mmHg為正常，21～25mmHg為臨界值，大于25mmHg為明確的肺動(dòng)脈高壓，相應(yīng)的，超聲心動(dòng)圖收縮期三尖瓣返流速度小于2.5 m/s為正常，2.5～2.8m/s為臨界值，大于2.8m/s為明確的肺動(dòng)脈高壓，并且去除了運(yùn)動(dòng)時(shí)肺動(dòng)脈壓力對(duì)肺動(dòng)脈高壓的界定[48]。2.病理生理 先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的病理生理學(xué)過程一直是研究的熱點(diǎn)，但具體的病理生理學(xué)機(jī)制善不清楚。病理學(xué)特征性改變是致叢性肺動(dòng)脈病，按照Heath-Edards病理學(xué)分級(jí)可分為6級(jí)：Ⅰ級(jí)表現(xiàn)為中膜增厚；Ⅱ級(jí)中膜增厚合并細(xì)胞性內(nèi)膜反應(yīng)；Ⅲ級(jí)出現(xiàn)進(jìn)行性內(nèi)膜纖維化，管腔阻塞；Ⅳ級(jí)有廣泛進(jìn)行性加重的動(dòng)脈擴(kuò)張病變，并叢樣病變形成；Ⅴ級(jí)者多數(shù)血管擴(kuò)張性病變形成，含鐵血黃素沉積；Ⅵ級(jí)出現(xiàn)壞死性動(dòng)脈炎[46]。據(jù)報(bào)道有5％到10％的心天性心臟病患者發(fā)展成不同程度的肺動(dòng)脈高壓。先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓臨床比較最常見的有：室間隔缺損、房間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。由于先天心臟畸形，出現(xiàn)體肺分流，肺血管流量增加，剪切力和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。肺動(dòng)脈高壓是一個(gè)伴隨著血管收縮、血管重構(gòu)的、進(jìn)行性的、多因素作用的過程。早期肺動(dòng)脈壓力低于體循環(huán)壓力，出現(xiàn)左向右分流，隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展，肺血管壁重構(gòu)，細(xì)小動(dòng)脈中膜增厚，內(nèi)皮纖維化，管腔阻塞，肺血管阻力進(jìn)一步增加，肺動(dòng)脈壓力大于主動(dòng)脈壓力，出現(xiàn)了雙向分流或者右向左分流，即艾森曼格綜合征，隨著疾病的發(fā)展，右心室負(fù)荷增加，心肌增生、肥大，最終導(dǎo)致難以控制的右心功能衰竭，降低了患者的生活質(zhì)量，增加了死亡率。1998年法國Evian會(huì)議上NYHA心功能分級(jí)方法肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度分級(jí)[49]（見表2）表2 Evian會(huì)議制定的肺動(dòng)脈高壓病人功能分級(jí)Ⅰ級(jí)： 患者有肺動(dòng)脈高壓，但體力活動(dòng)不受限一般體力活動(dòng)不會(huì)引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅱ級(jí)： 患者有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)輕度受限休息是沒有不適，但一般體力活動(dòng)可引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅲ級(jí)： 患者有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)明顯受限休息是無不適，但小于一般體力活動(dòng)的運(yùn)動(dòng)量即可引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅳ級(jí)： 患者有肺動(dòng)脈高壓并且任何活動(dòng)都可引起癥狀的出現(xiàn)有右心功能衰竭的體征，休息時(shí)可有呼吸困難和（或）乏力，輕微體力活動(dòng)即可引起明顯的上述癥狀3.體液研究 對(duì)于先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓體液因素的研究一直是研究的熱點(diǎn)，包括內(nèi)皮素1、前列環(huán)素、NO、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、 FGF-2、鉀離子通道等。（1）內(nèi)皮素1及其受體 內(nèi)皮素1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，含有21個(gè)氨基酸的多肽，具有強(qiáng)烈的血管收縮作用，同時(shí)可刺激肺血管平滑肌細(xì)胞增生[21]。肺動(dòng)脈高壓病人血清中內(nèi)皮素1水平增加，并且內(nèi)皮素1水平與肺血流量和心輸出量呈負(fù)相關(guān)[9，10，21]。內(nèi)皮素1通過與內(nèi)皮素受體A、B結(jié)合發(fā)揮作用，血管平滑肌A受體介導(dǎo)血管收縮作用，而血管內(nèi)皮B受體介導(dǎo)血管舒張作用。2007年AP. Gomez等第一次報(bào)道了在肺動(dòng)脈高壓的雞肺中內(nèi)皮素mRNA水平、結(jié)締組織生長因子和腎上腺髓質(zhì)素比非肺動(dòng)脈高壓的明顯增高，相反，內(nèi)皮素A受體卻比非肺動(dòng)脈高壓的降低[3]。而組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，艾森曼格綜合癥的病人肺動(dòng)脈內(nèi)皮素受體表達(dá)增加[4]。(2)前列環(huán)素 前列環(huán)素由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，通過與靶細(xì)胞特殊受體結(jié)合增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而對(duì)肺血管有較強(qiáng)舒張作用，還可以抑制血小板凝集和血管平滑肌細(xì)胞的增生，防止血管重構(gòu)。另外前列環(huán)素還可抑制平滑肌細(xì)胞釋放內(nèi)皮素1[35]。肺動(dòng)脈高壓時(shí)，肺血管前列環(huán)素生成減少[12]。前列環(huán)素是主要的花生四烯酸代謝產(chǎn)物，具有強(qiáng)烈舒張血管、抑制血小板活性和抗細(xì)胞增殖特性。在肺動(dòng)脈高壓患者尿液中，前列環(huán)素代謝產(chǎn)物水平下降，并且在肺動(dòng)脈高壓患者肺中、小血管中前列環(huán)素合成酶生成減少[11]。(3)NO及NOS NO由NOS合成，具有強(qiáng)烈舒張血管作用，抑制血小板活性及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖作用。NOS可以分為3個(gè)亞型：內(nèi)皮性NOS、神經(jīng)元性NOS和可誘導(dǎo)性NOS，分別出現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到切應(yīng)力的刺激或者一些特殊的血管舒張因子與受體結(jié)合時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放NO，NO進(jìn)入鄰近的血管平滑肌細(xì)胞，激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞間cGMP增加并且引起平滑肌舒張的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。體肺分流后肺血流量增加，NO基礎(chǔ)生成量減少或NO生成能力下降在肺血管反應(yīng)性的改變中發(fā)揮了重要作用[18]。肺動(dòng)脈高壓患者肺血管內(nèi)皮源性NO生成減少[11，13]。1998年Black. Stephen M等報(bào)道了肺血流量增加的4周齡的羊肺組織中eNOS蛋白表達(dá)量和mRNA均增加，而且僅局限于肺血管內(nèi)皮中，而且全肺eNOS活性增加，說明了體肺分流所致肺動(dòng)脈高壓早期，eNOS基因表達(dá)和活性均增加[14]。2005年Jae W. Lee等報(bào)道了NO可以減少2型肺泡上皮細(xì)胞肺表面活性物質(zhì)的表達(dá)，且部分是通過增加內(nèi)皮素1的分泌和減少細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2MAPKs起作用的。同時(shí)NO還可以降低肺泡表面活性物質(zhì)的活性[15，16，17]。（4）其他 FGF-2在肺動(dòng)脈高壓時(shí)肺血管重構(gòu)發(fā)揮了重要作用。2007年Wedgwood S等報(bào)道了肺血流量增加和肺動(dòng)脈高壓對(duì)FGF-2表達(dá)的影響的研究中，發(fā)現(xiàn)體肺分流致肺血流量增加和肺動(dòng)脈高壓的羊出生4周后，F(xiàn)GF-2及其mRNA表達(dá)量均增加[19]。鉀離子通道在血管舒張是也起了一定作用，如氧含量增加、NO、堿中毒和切應(yīng)力所致肺血管的舒張作用，都有鉀離子通道的參與。2002年Cornfield DN等報(bào)道了肺血流量增加對(duì)鉀離子通道的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，肺血流量增加時(shí)鈣敏感性鉀離子通道表達(dá)增加，而PH敏感性鉀離子通道表達(dá)減少[8]。VEGF和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶1可能也是促進(jìn)血流量增加時(shí)肺血管的重構(gòu)。2007年Gorenflo M等報(bào)道了在肺血流量增加3個(gè)月的小豬肺血管中，發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力明顯增加，血管中膜增厚，血管內(nèi)皮VEGF-A增加，內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶1mRNA相關(guān)基因表達(dá)增高1.8倍， VEGF-A mRNA比對(duì)照組增高2.5倍，而VEGF受體1和受體2mRNA卻下降[20]。另外，肺血流增加可導(dǎo)致2型肺泡細(xì)胞上皮細(xì)胞肺表面活性物質(zhì)生成減少，但Jorge A. Gutierrez等發(fā)現(xiàn)肺血流量增加早期，肺表面活性物質(zhì)并不減少[23，24]。TGF-beta1（轉(zhuǎn)化生長因子）在先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的肺血管中表達(dá)也增加，與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展相關(guān)系[40]。4.治療 小兒先天性心臟病術(shù)后嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓治療與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓很相似，具有典型艾森曼格綜合癥癥狀的兒童根據(jù)年齡、性別和成熟情況給與內(nèi)皮素受體拮抗劑或者sildenafil（西地那非）治療，肺血管阻力較高且未接受手術(shù)治療的兒童通常早期就可出現(xiàn)癥狀，也需要相似的治療。近20年來體液因素研究的進(jìn)展給肺動(dòng)脈高壓的治療帶來了很多進(jìn)步，肺動(dòng)脈高壓基礎(chǔ)治療包括：抗凝治療、NO吸入、強(qiáng)心藥物、利尿劑等。以下主要介紹與內(nèi)皮素1、前列環(huán)素和磷酸二酯酶-5相關(guān)治療和肺動(dòng)脈高壓患者的肺移植治療。（1）內(nèi)皮素受體拮抗劑 血管內(nèi)皮源性內(nèi)皮素在缺氧時(shí)肺血管收縮、肺動(dòng)脈高壓、右心室肥大和肺血管重構(gòu)發(fā)揮著重要的作用，這預(yù)示著內(nèi)皮素受體阻滯劑對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療可能是有效的。內(nèi)皮素1通過與內(nèi)皮素受體A、B結(jié)合發(fā)揮作用，血管平滑肌A受體介導(dǎo)血管收縮作用，而血管內(nèi)皮B受體介導(dǎo)血管舒張作用。 1993年內(nèi)皮素雙重受體拮抗劑Bosentan（波生坦）問世，Bosentan可以選擇性作用于肺血管，使血管舒張，降低肺動(dòng)脈壓力；在慢性缺氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠研究中發(fā)現(xiàn)Bosentan可逆轉(zhuǎn)血管壁增生、肥厚；抑制內(nèi)皮素1介導(dǎo)的膠原形成，抗纖維化作用，抑制心肌纖維化，還可通過NO的生成使血管內(nèi)皮舒張功能得到恢復(fù)。Bosentan的臨床應(yīng)用明顯提高了患者的運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量，改善心功能。2007年M D’Alto報(bào)道了22名先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的患者，平均年齡28歲，以口服Bosentan治療，每天兩次，每次62.5mg，治療4周后改為125mg每天兩次，所有患者對(duì)Bosentan耐受好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，隨訪1年，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3，患者血氧飽和度增加，心功能改善，運(yùn)動(dòng)耐量增加，肺血管阻力明顯降低，且均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，肝功能檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶均在正常高值3倍以內(nèi)[27]。2006年Sitbon等報(bào)道了Bosentan用于治療先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓可改善大部分病人的運(yùn)動(dòng)耐量、功能分級(jí)和血流動(dòng)力學(xué)，而未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[45]。也有證據(jù)表明Bosentan具有潛在性肝臟毒性，并且具有潛在致畸作用[28]。Lubin LJ也報(bào)道了Bosentan的治療導(dǎo)致了患者的死亡，死亡的原因?yàn)樾墓δ芩ソ呋蛘吆粑到y(tǒng)并發(fā)癥[5，6，7]。Ambrisentan（安貝生坦）是選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑，2007年6月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于2級(jí)到4級(jí)肺動(dòng)脈高壓的治療，Galie N等報(bào)道了Ambrisentan可以顯著提高患者6分鐘步行距離，肝功能異常大于正常高值3倍以上的僅有3.1％，且未發(fā)現(xiàn)與華法令有臨床相關(guān)相互作用[25]。選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑Ambrisentan治療肺動(dòng)脈高壓比非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑（Bosentan）更具有優(yōu)越性,肝功能異常發(fā)生率較低[26]。2007年Rondelet 等利用Sitaxsentan（西它生坦）干預(yù)體肺分流所致肺動(dòng)脈高壓的研究中發(fā)現(xiàn)，行體肺分流術(shù)并且給與Sitaxsentan和給與安慰劑的豬相比，肺血管阻力降低，血管中膜增厚減少64％，完全阻止了BMPR2（骨形成蛋白受體2）和限制了內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素受體B和血管生成素1的過度表達(dá)，同時(shí)還限制了BMPR1A的表達(dá)減少，說明選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑可以在一定程度上預(yù)防體肺分流所致的肺動(dòng)脈高壓[33]。表3 Bosentan治療效果對(duì)比項(xiàng)目治療前治療后P值氧飽和度（SO2％）81（9）87（6）＜0.001心率（次/分）87（14）81（10）＜0.05WHO心功能分級(jí)3.1（0.7）2.5（0.7）＜0.056分鐘步行距離（米）320（108）394（73）＜0.001肺血流量(l/m/m2)2.8（0.9）4.0（1.3）＜0.001全射血流量(l/m/m2)3.4（1.1）4.2（1.4）＜0.05肺血管阻力指數(shù)（WU.m2）22（12）14（9）＜0.001全血管阻力指數(shù)（WU.m2）27（10）23（11）＜0.01（2）前列環(huán)素及其類似物 靜脈注射的依前列醇首先被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的治療。前列環(huán)素類似物已經(jīng)被證明可以改善先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患者的功能能力、血氧飽和度和血流動(dòng)力學(xué)。前列環(huán)素有多種制劑，有靜脈注射的、皮下注射的、口服的和吸入的。靜脈注射前列環(huán)素已成為肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)治療，在美國、歐洲和日本的肺動(dòng)脈高壓治療指南中都強(qiáng)烈推薦在嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓病人中應(yīng)用，盡管持續(xù)靜脈注射可能帶來一些威脅生命的不良反應(yīng)，如輸液泵的故障、導(dǎo)管堵塞和感染，持續(xù)靜脈注射前列環(huán)素依然是值得應(yīng)用的有效治療[36]。依前列醇善可與NO用于支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，特別是心臟移植前的病人[37]。Treprostinil是性質(zhì)穩(wěn)定的可皮下注射的前列環(huán)素類似物，藥理學(xué)性質(zhì)與相對(duì)血流動(dòng)力學(xué)效果的依前列醇相似，試驗(yàn)表明皮下注射Treprostinil可以改善肺動(dòng)脈高壓病人的運(yùn)動(dòng)耐量、BDS（伯格呼吸困難分?jǐn)?shù)）、心功能分級(jí)、臨床癥狀和體征，并且長期生存率與持續(xù)靜脈注射前列環(huán)素相似[38]。2002年Olschewski等報(bào)道前列環(huán)素吸入制劑可以改善嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量、心功能和生活質(zhì)量[39]。2008年Ivy DD等報(bào)道了吸入性伊洛前列醇用于治療兒童肺動(dòng)脈高壓的短期和長期療效，研究選取了22名年齡在4.5到17.7歲之間的兒童，其中12名為原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，10名為合并先天心臟病，伊洛前列醇吸入前后行心導(dǎo)管介入檢查及標(biāo)準(zhǔn)肺功能測(cè)試，評(píng)估6分鐘步行距離、WHO心功能分級(jí)和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果證明吸入伊洛前列醇可以使一些兒童獲得長期的功能改善，雖然吸入伊洛前列醇偶爾可以使支氣管收縮，而且大部分病人能夠耐受從靜脈內(nèi)的過渡到吸入性的治療[32]。在日本已經(jīng)開發(fā)了一個(gè)新的口服前列環(huán)素類似物Beraprost sodium（貝前列醇鈉），可明顯改善肺動(dòng)脈高壓患者的血流動(dòng)力學(xué)[22]。前列環(huán)素與其他靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療肺動(dòng)脈高壓是安全而有效的。（3）PDE5（磷酸二酯酶-5）抑制劑 血管內(nèi)皮舒張因子NO作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過提高cGMP水平而發(fā)揮血管舒張作用，而PDE5在肺血管中高度表達(dá)，PDE5可迅速降解cGMP，而它的抑制劑可以維持NO的血管舒張作用,PDE5抑制劑如sildenafil（西地那非）對(duì)肺動(dòng)脈高壓病人肺血管有舒張作用[34]。2003年Bharani A等報(bào)道sildenafil應(yīng)用于中重度肺動(dòng)脈高壓的療效和耐受性研究中發(fā)現(xiàn)，sildenafil治療過程中因未出現(xiàn)不良反應(yīng)而具有很好的耐受性[31]。2008年Cong Wang等報(bào)道了sildenafil對(duì)鈣離子通道途徑的影響的研究，發(fā)現(xiàn)sildenafil對(duì)肺血管平滑肌細(xì)胞增殖具有抑制作用，這作用部分是通過鈣離子通道途徑的作用下調(diào)TPRC1基因的表達(dá)，而TPR1基因的表達(dá)又可調(diào)控對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增生具有調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)[29]。2005年Galie N等報(bào)道了sildenafil治療肺動(dòng)脈高壓的研究中采用了雙盲、安慰劑對(duì)照研究的方法，隨機(jī)選取了278名原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、合并結(jié)締組織病的肺動(dòng)脈高壓和合并先天性體肺分流已行修補(bǔ)的肺動(dòng)脈高壓病人，予口服安慰劑或者sildenafil（20、40或者80mg）12周，每天3次，結(jié)果經(jīng)安慰劑組校正，20mg組、40mg組和80mg組分別提高6分鐘步行距離平均45米、46米和50米，均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，改善了WHO功能分級(jí)，并且其中220名參加了sildenafil治療1年的研究，治療組的6分鐘步行距離增加了51米，證明sildenafil可以改善運(yùn)動(dòng)耐量、WHO心功能分級(jí)和血流動(dòng)力學(xué)[30]。功能分級(jí)2級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者推薦實(shí)用內(nèi)皮素受體拮抗劑或PDE5抑制劑的靶向治療，單一藥物治療無效可采用聯(lián)合藥物治療，內(nèi)皮素受體拮抗劑和/或PDE5抑制劑和/或前列環(huán)素類似物[47]。 (4)肺或者心肺聯(lián)合移植 對(duì)于嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓病人，藥物治療無效、病情持續(xù)惡化時(shí)，可選擇移植治療，而且繼發(fā)于肺動(dòng)脈高壓的右心功能衰竭不是肺移植的禁忌癥，隨著術(shù)后肺動(dòng)脈高壓病情的好轉(zhuǎn)，肺動(dòng)脈壓和肺循環(huán)阻力減低，右心功能可逐漸恢復(fù)。移植方式包括：心肺聯(lián)合移植、雙肺移植、單肺移植、活體肺葉移植、異位心臟移植和多米諾心臟移植。先天性心臟病晚期出現(xiàn)艾森曼格綜合征時(shí)行心肺聯(lián)合移植不必再修補(bǔ)心臟缺損，且術(shù)后雙肺通氣和血流灌注受影響較小[41]。對(duì)于左心功能基本正常，不伴有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病的可采用雙肺移植。雙肺移植所需器官較心肺聯(lián)合移植少，等待供體所需時(shí)間短，且術(shù)后無需長期心臟監(jiān)護(hù)，預(yù)后受移植肺相關(guān)并發(fā)癥的影響，且與心肺聯(lián)合移植預(yù)后無明顯差別。單肺移植供體較雙肺移植容易得到，供肺缺血時(shí)間、心肺轉(zhuǎn)流時(shí)間和手術(shù)時(shí)間也較短，但是術(shù)后兩肺通氣血流比率失調(diào)，且術(shù)后感染和排斥反應(yīng)會(huì)使比率失調(diào)加重，出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥和呼吸困難，長期生存率和肺功能恢復(fù)較雙肺移植差[42]?；铙w肺葉移植適用于兒童或者身材較小的成年病人，以雙下肺葉移植最常見。2005年Barr ML等報(bào)道了133例活體肺葉移植，1年和5年生存率分別為70%、50%，術(shù)后肺功能和活動(dòng)能力與雙側(cè)尸肺移植無明顯差異，且細(xì)支氣管阻塞綜合征的發(fā)生率明顯低于尸肺移植，提示對(duì)于嚴(yán)重肺疾病不能等待尸體器官的或者病情進(jìn)一步惡化可能不適合尸肺移植的患者，活體肺葉移植是一個(gè)更佳的選擇[43]。異位心臟移植保留了原有心臟，主要適合于左心功能衰竭導(dǎo)致左房壓力增高，進(jìn)而出現(xiàn)的不可逆肺循環(huán)阻力增加，長期生存率較低。多米諾心臟移植是采用心肺聯(lián)合移植治療對(duì)心臟結(jié)構(gòu)影響較小的肺部疾病時(shí)，受體心臟提供給其他等待原位心臟移植的患者。這種手術(shù)方式不適合于繼發(fā)于先天性心臟病的終末期肺動(dòng)脈高壓患者。繼發(fā)于先天性心臟病的肺動(dòng)脈高壓終末期，肺動(dòng)脈壓大于50mmHg,肺循環(huán)阻力大于9個(gè)WOOD單位或者跨肺壓差大于15個(gè)WOOD單位，不宜采用原位心臟移植，而應(yīng)該考慮肺移植+心臟缺損修補(bǔ)或者心肺聯(lián)合移植，二者存活率相似[44]。隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，治療靶點(diǎn)和治療方式不斷改進(jìn)，將會(huì)有更多的肺動(dòng)脈高壓病人得到更好的治療效果，特別是嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)的先天性心臟病病人。5.未來研究方向 肺血流增加、血管壁切應(yīng)力和血管內(nèi)皮功能的紊亂在先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，近20年來對(duì)于其分子、信號(hào)研究取得了很大的進(jìn)步，但仍然有很多不清楚的機(jī)制，需要在未來的研究中深入探討，這將可能使血管內(nèi)皮功能的恢復(fù)、血管重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)成為可能?；蚬こ桃矊榉蝿?dòng)脈高壓的研究提供更多的研究方法，隨著研究的進(jìn)一步深入，基因治療也將會(huì)成為可能。2010年01月28日14087
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王啟賢主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心臟內(nèi)科 概述 關(guān)于肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全同一，目前多主張以海平面靜息狀態(tài)下肺動(dòng)脈平均壓PAPm≥20mmHg為顯性肺動(dòng)脈高壓，運(yùn)動(dòng)時(shí)的PAPm≥30mmHg為隱性肺動(dòng)脈高壓。 按發(fā)病原因是否明確，分為特發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。 按肺動(dòng)脈阻力、心排出量和肺動(dòng)脈楔壓PAWP增高情況分為三類。由肺動(dòng)脈阻力增大引起的稱為毛細(xì)血管前性肺動(dòng)脈高壓，如原發(fā)性的肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞等；由心排出量增加引起的稱高動(dòng)力性肺動(dòng)脈高壓，如先天性心臟病、甲亢等；由PAWP增高引起的稱為毛細(xì)血管后性肺動(dòng)脈高壓，如二尖瓣狹窄、左心衰等，又稱為被動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓。有些肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生不是由單一因素所致，稱為多因性肺動(dòng)脈高壓，又稱為反應(yīng)性肺動(dòng)脈高壓。 根據(jù)靜息PAPm可將肺動(dòng)脈高壓進(jìn)行分級(jí)，輕度為26~35mmHg；中度為36~45mmHg；重度>45mmHg。 肺動(dòng)脈高壓早期常無明顯自覺癥狀，有時(shí)雖然肺動(dòng)脈高壓已引起右心室肥厚及慢性高壓性肺源性心臟病，但癥狀并不一定顯著，而多在20～40歲間才逐漸出現(xiàn)氣急、乏力、呼吸困難或有咯血、心悸、聲音嘶啞等癥狀。由于心排血量降低，可有四肢寒冷、脈搏細(xì)小、周圍性紫紺、心絞痛、暈厥等，紫紺在早期常不嚴(yán)重，但在有右至左分流的情況下卻可出現(xiàn)顯著的紫紺。 體格檢查根據(jù)肺動(dòng)脈高壓的程度、原發(fā)病的性質(zhì)和心臟的代償情況等而有不同的表現(xiàn)，主要有心濁音界向左側(cè)擴(kuò)大，胸骨左下緣可們及抬舉性搏動(dòng)，肺動(dòng)脈瓣區(qū)第二心音增強(qiáng)并分裂，有收縮期噴射性雜音和相對(duì)性肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的 舒張期吹風(fēng)樣雜音，頸靜脈處可見大的心房收縮波。出現(xiàn)右心衰竭時(shí)，有頸靜脈怒張、肝腫大、腹水、水腫等，胸骨左下緣常聽到相對(duì)性三尖瓣關(guān)閉不全的收縮期吹風(fēng)樣雜音和舒張期奔馬律，可有第四心音。 病情案例 這是一種極度惡性的疾病，七成多患者是年輕人 幾乎每個(gè)人都知道癌癥愈后差，但沒人知道肺動(dòng)脈高壓是一種極度惡性疾病，其愈后是災(zāi)難性的，可以說，這種病就是心血管疾病中的癌癥。 肺動(dòng)脈高壓分為原發(fā)性（或特發(fā)性）和繼發(fā)性兩類。其中原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓是肺動(dòng)脈的內(nèi)皮腫瘤，相當(dāng)于內(nèi)皮細(xì)胞惡變后快速在肺動(dòng)脈血管腔中生長并長滿，所有靜脈血因此都被肺動(dòng)脈擋在一側(cè)。如無正確治療，患者很快會(huì)死于難以糾正的右心衰竭。 肺動(dòng)脈高壓患者75％病人死于診斷后的5年內(nèi)，癥狀出現(xiàn)后平均生存期為1.9年；有右心衰表現(xiàn)者，平均生存時(shí)間小于1年。隨著治療手段的進(jìn)步，患者生存時(shí)間在逐年增加。及時(shí)早期診斷治療可使20％病人的病情穩(wěn)定，甚至痊愈。 這種疾病平均發(fā)病年齡是36歲，75％患者集中于20～40歲年齡段，還有15％患者年齡在20歲以下，幾歲的孩子也會(huì)發(fā)病。 這是一種極易被誤診的疾病，臨床應(yīng)提高警惕 肺動(dòng)脈高壓臨床少見，臨床癥狀缺乏特異性，如果接診醫(yī)師對(duì)肺動(dòng)脈高壓的診斷程序不清楚，不熟悉肺動(dòng)脈高壓的分類，易誤診為一般心臟病或者哮喘。北京阜外醫(yī)院曾統(tǒng)計(jì)1996年～2005年接診的各類肺動(dòng)脈高壓患者8520例，發(fā)現(xiàn)患者初診誤診率高達(dá)94％。 如臨床醫(yī)師注意到X線胸片有右心室肥大、肺動(dòng)脈段突出而不能以常見的慢性阻塞性肺病、風(fēng)心病、先心病、冠心病等疾病解釋，即應(yīng)想到本病可能，這時(shí)應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖、心導(dǎo)管等檢查檢測(cè)肺動(dòng)脈壓力，并作有關(guān)系列檢查。 這是一種能夠治療的疾病，但目前尚無特效治愈方法 被診斷為肺動(dòng)脈高壓的患者，經(jīng)常會(huì)在臨床醫(yī)師那里得到這樣的信息：這個(gè)病沒法治，回家好好生活吧。即使在很多大醫(yī)院，醫(yī)師們?nèi)匀桓畹俟痰卣J(rèn)為：這是不治之癥。其實(shí)，這是相當(dāng)陳舊的觀念。 在上世紀(jì)90年代以前，醫(yī)學(xué)界對(duì)這種疾病確實(shí)缺少治療手段。但此后一些新的藥物陸續(xù)被研發(fā)出來，患者5年或10年平均生存率可提高數(shù)倍。藥物之外，近幾年基因治療、活體肺移植、房間隔造瘺等新療法也不斷出現(xiàn)，也就是說，對(duì)于肺動(dòng)脈高壓，現(xiàn)在已經(jīng)有了多種治療手段。 但是，目前肺動(dòng)脈高壓沒有特效治愈方法。治療目標(biāo)是延遲或者阻止病程進(jìn)展，如果可能則誘導(dǎo)疾病逆轉(zhuǎn)。 這是一種治療費(fèi)用極為昂貴的疾病，患者急需幫助 幾乎所有肺動(dòng)脈高壓患者都會(huì)產(chǎn)生疑惑：傾家蕩產(chǎn)換5年生命，值嗎？一些臨床醫(yī)生也認(rèn)為該病治療價(jià)值不大。 這種疾病治療費(fèi)用非常昂貴。在西方，患者每月的藥物費(fèi)用約為3000美元，但一些國家這些費(fèi)用通常由社會(huì)福利部門建立的罕見病基金承擔(dān)。在中國，估計(jì)每位患者每月需要2萬元藥物費(fèi)用。 【病理改變】 主要累及肺動(dòng)脈和右心，表現(xiàn)為右心室肥厚，右心房擴(kuò)張。肺動(dòng)脈主干擴(kuò)張，周圍肺小動(dòng)脈稀疏。肺小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生肥大，血管內(nèi)膜纖維化增厚，中膜肥厚，管腔狹窄，閉塞，扭曲變形，呈叢狀改變。肺小靜脈也可以出現(xiàn)內(nèi)膜纖維增生和管腔阻塞。 IPAH特征性的病理改變?yōu)榉涡?dòng)脈管壁增厚，可涉及中層、內(nèi)膜和外膜。有肺小動(dòng)脈閉塞、向心性內(nèi)膜增厚的改變。較大的血管可有叢狀損傷和偏心性內(nèi)膜增厚。肺動(dòng)脈高壓與肺動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄和原位血栓形成的聯(lián)合效應(yīng)有關(guān)。IPAH常見的肺小動(dòng)脈的病理改變?nèi)缦拢? 1．小動(dòng)脈中膜肥厚和細(xì)動(dòng)脈肌化 ： 是IPAH早期的血管改變。以顯著的小動(dòng)脈中膜增厚和無肌層的泡內(nèi)動(dòng)脈肌化為特征。 2．內(nèi)膜增生： 內(nèi)膜增生主要有兩種類型：①內(nèi)膜細(xì)胞性增生，此時(shí)疾病處于較早的階段，病變具有可逆性；②向心性板層性（洋蔥皮樣）內(nèi)膜纖維化，由肌成纖維細(xì)胞和彈力纖維組成，被豐富的無細(xì)胞結(jié)締組織基質(zhì)分隔，多屬于不可逆性改變，反映病情進(jìn)展到了較嚴(yán)重的階段。內(nèi)膜增生導(dǎo)致肺血管床減少。 3．原位血栓形成 ： 偏心性內(nèi)膜板層樣纖維化于肺血管隨機(jī)分布,是局部血栓形成和再通的結(jié)果,盡管有人認(rèn)為這可能是肺內(nèi)微血栓栓塞,然而至今尚未發(fā)現(xiàn)IPAH患者有微栓子來源。 4．叢樣病變： 叢樣病變是由成肌纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和結(jié)締組織基質(zhì)作為襯里的內(nèi)皮管道局灶性增生，局限于小肺動(dòng)脈和泡內(nèi)肺動(dòng)脈，并有動(dòng)脈壁擴(kuò)張和部分破壞，病變內(nèi)有纖維蛋白血栓和血小板，病變可進(jìn)入血管周圍結(jié)締組織。多發(fā)生在動(dòng)脈分叉或新生動(dòng)脈發(fā)源處。特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓易發(fā)生在血管外徑小于100um的動(dòng)脈。叢樣病變并非是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓所特有的病理改變，其實(shí)也見于其他疾病，如先心病左向右分流性肺動(dòng)脈高壓。 【治療】 肺動(dòng)脈高壓的治療除一般性治療如病因治療、減肥、瓣膜外科手術(shù)和治療伴發(fā)疾?。ㄐ牧λソ吆透哐獕旱龋┲?，還包括以下一些特異性的藥物治療措施。 1.鈣離子拮抗劑：如氨氯地平，可對(duì)10％的肺動(dòng)脈高壓病例治療有效。前列環(huán)素：前列環(huán)素很早就用于肺動(dòng)脈高壓的治療。目前開發(fā)成功的新的前列環(huán)素制劑依前列醇，已經(jīng)成為治療肺動(dòng)脈高壓的金方法，尤其適用于原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，效果顯著，對(duì)于其他原因引起者效果一般。但依前列醇的臨床應(yīng)用還存在一些問題，除必須中心導(dǎo)管給藥和留置導(dǎo)管外，還有一些藥物不良反應(yīng)，如不可處理的腹瀉、下頜疼痛、血小板減少、系統(tǒng)性高血壓、臉紅等。此外，該藥的價(jià)格亦非常昂貴。2.內(nèi)皮素受體阻滯劑：如波生坦，其改善肺動(dòng)脈高壓的能力不如依前列醇，且亦有一些不良反應(yīng)，如30％的患者出現(xiàn)肝毒性、貧血等。3.其他如西地那非、NO等，亦可用于經(jīng)選擇的肺動(dòng)脈高壓的治療。4.肺動(dòng)脈高壓由反復(fù)發(fā)作的肺動(dòng)脈栓塞引起者，可采用抗凝、下肢靜脈濾網(wǎng)置入、肺動(dòng)脈血栓切除等治療方法。其中值得注意的是，血栓切除術(shù)的死亡率可達(dá)5％～15％。5.其他一些更新的治療措施如基因治療正在研究，這有賴于對(duì)肺動(dòng)脈高壓致病基因的識(shí)別、篩選和調(diào)控，前景雖然光明，但若短期應(yīng)用于臨床卻并不可能。] 6.肺動(dòng)脈高壓的藥物治療進(jìn)展 -------------------------------------------------------------------------------- 肺動(dòng)脈高壓分為特發(fā)性（即原發(fā)性）和繼發(fā)性兩種，近年來，隨著該病病理學(xué)研究的進(jìn)展，治療措施也不斷增多，但是藥物治療的療效甚微。目前，肺動(dòng)脈高壓的藥物治療包括肺血管擴(kuò)張劑和（或）肺血管重構(gòu)復(fù)原劑等。前列腺素 Kuhn等觀察了依前列醇治療91例肺動(dòng)脈高壓患者（特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓49例，繼發(fā)性42例）的結(jié)果。所有患者的1年、2年和3年的生存率分別為79％、70％和50％，預(yù)后不良的顯著預(yù)測(cè)因素為發(fā)病年齡較大（44歲以上患者的風(fēng)險(xiǎn)比為3．2）、WHO功能為Ⅳ級(jí)（風(fēng)險(xiǎn)比為 3．07）和伴有硬皮?。L(fēng)險(xiǎn)比為2．32）。血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)不能預(yù)測(cè)預(yù)后。 雖然該研究結(jié)果顯示依前列醇治療的1年和2年生存率超過了預(yù)期值，但3年生存率降低，這表明肺動(dòng)脈高壓仍缺乏有效的治療手段。 Barst等研究了口服貝前列素（前列環(huán)素類似物）對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療作用，116例肺動(dòng)脈高壓患者隨機(jī)接受最大耐受劑量的貝前列素和安慰劑治療，為期12個(gè)月。結(jié)果顯示，同安慰劑組相比，治療組患者在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)6分鐘步行距離分別較基線值提高了22米和31米，但在9個(gè)月或12個(gè)月時(shí)無改變。 內(nèi)皮素拮抗劑 Sitaxsentan是一種口服的選擇性內(nèi)皮素受體A拮抗劑，Barst 等研究了sitaxsentan在肺動(dòng)脈高壓治療中的安全性和有效性。將患者分為安慰劑組（60例）、100 mg sitaxsentan組（55例）和300 mg sitaxentan組（63例），治療期為12周。Sitaxsentan 100 mg／d和300 mg／d組患者6分鐘步行距離分別增加了35米和33米，顯著好于安慰劑組。因此，研究者認(rèn)為，Sitaxsentan可有效提高運(yùn)動(dòng)耐量，但其長期療效有待進(jìn)一步明確。 Bosentan是一種內(nèi)皮素受體的非選擇性拮抗劑，Sitbon等進(jìn)行了口服bosentan治療肺動(dòng)脈高壓的長期療效及安全性的研究。研究表明，Bosentan長期治療超過1年可明顯改善患者血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和修定的紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)，但需要進(jìn)行大樣本的臨床研究來明確對(duì)生存率的影響。 磷酸二酯酶抑制劑 西地那非是磷酸二酯酶抑制劑，Bhatia等觀察了西地那非對(duì)接受血管擴(kuò)張劑治療的肺動(dòng)脈高壓患者血液動(dòng)力學(xué)和臨床療效的影響?；颊咴诜梦鞯啬欠呛?～2小時(shí)，心輸出量明顯增加，而肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力和平均肺動(dòng)脈壓則明顯降低。服用后8小時(shí)的肺動(dòng)脈壓和平均動(dòng)脈壓仍顯著低于用藥前的基線值。隨訪（117±70）天的結(jié)果顯示，所有患者右心室收縮壓和右心指數(shù)無明顯改善?；颊叩腘YHA心功能分級(jí)變化不一致，6分鐘步行距離的增加也不顯著。 Ghofrani等前瞻性地研究了伊洛前列素吸入治療失敗的重癥肺動(dòng)脈高壓患者口服西地那非的作用。結(jié)果顯示，西地那非與伊洛前列素的聯(lián)合治療可逆轉(zhuǎn)患者的病情惡化，在接受聯(lián)合治療的前3個(gè)月內(nèi)，患者的6分鐘步行距離增加至（346±26）米，而且這種作用持續(xù)至12個(gè)月（349±32米）?；颊叩腘YHA心功能分級(jí)、所有血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均得到改善。因此，對(duì)于肺動(dòng)脈高壓的治療，前列環(huán)素類藥物和西地那非聯(lián)合治療可能有應(yīng)用前景。2010年01月24日20382
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2009年12月07日6390
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郝燕捷主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 “肺動(dòng)脈高壓”這個(gè)病名也許對(duì)于很多讀者是陌生的，或者僅有耳聞而并不了解這種疾病。其實(shí)肺動(dòng)脈高壓是一種發(fā)病率較高、而且危害性很強(qiáng)的疾病，致死率很高。然而這一點(diǎn)在我國并沒有被大家所認(rèn)識(shí)，甚至被許多醫(yī)生所忽視，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的誤診誤治率很高。筆者撰寫本文的目的就是想引起廣大讀者對(duì)本病的關(guān)注，同時(shí)也希望對(duì)于那些已經(jīng)確診肺動(dòng)脈高壓的患者增進(jìn)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)能夠有所幫助。1. 什么是肺動(dòng)脈高壓？ 肺動(dòng)脈高壓可以說是另外一種“高血壓”。人的心臟分為左心系統(tǒng)和右心系統(tǒng)，平時(shí)我們所說的高血壓是指從左心發(fā)出的給全身供血的動(dòng)脈壓力升高，而從右心發(fā)出的動(dòng)脈專門負(fù)責(zé)給肺部供血，被稱為肺動(dòng)脈，這部分動(dòng)脈壓力升高則被稱為肺動(dòng)脈高壓。與普通的高血壓不同的是，肺動(dòng)脈高壓不能用普通血壓計(jì)從體表測(cè)出，需要特殊的檢測(cè)方法（超聲心動(dòng)圖、右心導(dǎo)管），而且比普通的高血壓要復(fù)雜難治的多，危害也更大。2. 患了肺動(dòng)脈高壓有什么癥狀？ 肺動(dòng)脈高壓的癥狀并不特異，包括氣短（尤其是在活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)，比如走路、上樓、進(jìn)餐時(shí)）、胸痛、干咳、頭暈甚至?xí)炟省⑷矸α?、下肢水腫等，疾病嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)心臟功能衰竭甚至猝死。由于癥狀不特異，在其他許多疾病中都可以出現(xiàn)，所以很容易被患者甚至醫(yī)生所忽視或誤診，延誤了治療。因此，在這里要提醒讀者，如果出現(xiàn)上述不適癥狀，而且持續(xù)不能緩解或者逐漸加重，就應(yīng)該及時(shí)到醫(yī)院就診，尋找原因。如果找不到其他原因，要想到肺動(dòng)脈高壓的可能。另外，雷諾現(xiàn)象（手指遇冷變白變紫的現(xiàn)象）是肺動(dòng)脈高壓常常伴隨的癥狀，尤其在結(jié)締組織病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓患者中容易出現(xiàn)，因此，對(duì)于存在雷諾現(xiàn)象的患者更應(yīng)該警惕自己是否存在肺動(dòng)脈高壓。3. 哪些人易患肺動(dòng)脈高壓？ 造成肺動(dòng)脈高壓的原因非常多，結(jié)締組織病、先天性心臟病、慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暫停綜合征、慢性高原病、肺血栓栓塞、肝硬化門靜脈高壓、艾滋病毒感染等疾病以及服用某些食欲抑制藥物都可以引起肺動(dòng)脈高壓。還有一些患者的肺動(dòng)脈高壓是家族遺傳因素造成的。如果任何因素都沒有，則稱為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。這里需要強(qiáng)調(diào)的是結(jié)締組織病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓，結(jié)締組織病屬于風(fēng)濕免疫性疾病中的一大類，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、混合性結(jié)締組織病等，目前發(fā)現(xiàn)這些疾病是引起肺動(dòng)脈高壓的非常重要的原因之一，風(fēng)濕科醫(yī)生也越來越多地發(fā)現(xiàn)他們的病人存在肺動(dòng)脈高壓。4. 肺動(dòng)脈高壓如何治療？ 首先，對(duì)于繼發(fā)于其他疾病的肺動(dòng)脈高壓，治療原發(fā)病是至關(guān)重要的。其次，吸氧、抗凝等治療是基礎(chǔ)。除此之外，近年來降低肺動(dòng)脈壓力的靶向藥物也出現(xiàn)了很多，比如鈣離子拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素類似物等，多數(shù)患者還需要根據(jù)具體情況選擇其中之一進(jìn)行治療。由于有了這些治療措施，肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后已經(jīng)有了較大的改善。早期診斷早期治療至關(guān)重要，到疾病晚期藥物治療無效時(shí)，只有心肺移植手術(shù)是可能幫助患者的唯一方法了。自2005年起，北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科開始與心內(nèi)科、呼吸科等醫(yī)生一道從事肺動(dòng)脈高壓治療，相關(guān)研究已經(jīng)在多家國內(nèi)外刊物上發(fā)表。依據(jù)現(xiàn)在國內(nèi)肺動(dòng)脈高壓患者就診難、專業(yè)門診少、治療不規(guī)范的現(xiàn)狀，北大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科開設(shè)了肺動(dòng)脈高壓專業(yè)門診，希望通過此門診提高肺動(dòng)脈高壓的早期診斷率，讓患者得到專業(yè)、規(guī)范、系統(tǒng)的治療，以改善患者的預(yù)后。2009年09月25日24620
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肺動(dòng)脈高壓相關(guān)科普號(hào)
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