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2012年04月29日
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薛松主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 心血管外科 肺動脈高壓是肺高血壓病臨床診斷分類中的第一大類，包括特發(fā)性肺動脈高壓、家族性肺動脈高壓、相關(guān)因素所致肺動脈高壓、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓、肺靜脈閉塞病和肺毛細(xì)管瘤共5個亞類。本文將介紹肺動脈高壓的聯(lián)合治療方法。 仁濟(jì)醫(yī)院心外科專家介紹，肺動脈高壓(PH)是肺血管和肺實(shí)質(zhì)發(fā)生病變的主要表現(xiàn)，是由于肺大小動脈、肺微血管和肺靜脈受損引起的臨床常見病癥。嬰兒先天性心臟病經(jīng)常并發(fā)肺動脈高壓，在治療先天性心臟病的統(tǒng)計資料中，可發(fā)現(xiàn)合并肺動脈高壓的嬰兒先天性心臟病相對于無肺動脈高壓患兒手術(shù)后并發(fā)癥多(肺動脈高壓危象、呼吸機(jī)撤離 困難是諸多并發(fā)癥中較嚴(yán)重的，是其術(shù)后死亡的重要原因)，監(jiān)護(hù)難度大，病死率高。 一、肺動脈高壓的藥物治療方法 近年來針對以上的肺動脈高壓多種發(fā)病機(jī)制及其不同環(huán)節(jié)已開發(fā)出或正在研制某些針對性的靶向治療藥物，與原有的傳統(tǒng)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，極大豐富了肺動脈高壓藥物治療手段。肺動脈高壓的聯(lián)合治療方法為肺動脈高壓患者提供新的恢復(fù)健康的機(jī)會。 仁濟(jì)醫(yī)院心外科專家指出，肺動脈高壓的形成是一個多因素的病理生理過程，采用不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行干預(yù)治療，可能是一種頗有吸引力的選擇。聯(lián)合用藥時可選擇兩種作用機(jī)制不同的藥物同時應(yīng)用或序貫應(yīng)用，聯(lián)合用藥后需要重新評價其有效性和不良反應(yīng)。 1.基線治療靶點(diǎn) (l)改變生活方式 肺動脈高壓患者常有不同程度的精神緊張和心理抑郁，醫(yī)師應(yīng)重視這一治療靶點(diǎn)，積極開展患者教育，告知患者不要長期臥床，鼓勵適當(dāng)活動。避免過重體力活動或去高原旅行(海拔高于1500m)，乘飛機(jī)需補(bǔ)充氧氣，限鈉飲食(＜2400mg/日)，提高機(jī)體免疫力，盡量預(yù)防流感和肺炎鏈球菌肺炎，避免服用食欲抑制劑，收縮鼻竇藥。注意某些藥物與治療肺動脈高壓藥物的相互作用，如優(yōu)降糖或環(huán)抱菌素與波生坦，硝酸鹽類與西地那非。避免妊娠、分娩和強(qiáng)體力勞動，雌激素避孕藥可能會增加靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險。肺動脈高壓患者選擇性外科手術(shù)應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險／利益比。 (2)傳統(tǒng)治療 根據(jù)患者心功能情況適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，減輕右心衰竭。應(yīng)用過程中應(yīng)密切觀察電解質(zhì)與腎功能變化。艾森曼格綜合征患者應(yīng)用利尿劑更需謹(jǐn)慎。 低氧是導(dǎo)致肺血管收縮的主要因素之一。持續(xù)低流量吸氧能夠改善缺氧和降低肺動脈壓力，慢性低氧血癥患者(Pa02＜60mmHg)應(yīng)長程氧療，使動脈血氧飽和度達(dá)90%以上。 地高辛可改善肺動脈高壓患者的右室功能不全，并能增加靜息時右心排血量約10%，繼而緩解左心室受擠壓的情況，可應(yīng)用于心臟擴(kuò)大、心輸出量低的患者。尤其是并發(fā)心房顫動的患者。 特發(fā)性肺動脈高壓患者給予華法林治療后可延長生存時間，主要原因是患者肺血管床可原位血栓形成，加重肺血管病變。因此建議肺動脈高壓病人常規(guī)服用華發(fā)林并使INR維持在1.5-2.0之間。相關(guān)因素導(dǎo)致的肺動脈高壓是否應(yīng)用抗凝藥意見尚不一致，結(jié)締組織病或門脈高壓患者雖可增加胃腸道出血，但一般還是建議在無禁忌的情況下適當(dāng)給予抗凝治療。應(yīng)注意與一些藥物的相互作用。 2.鈣通道阻滯劑 約10%的特發(fā)性肺動脈高壓患者的急性肺血管擴(kuò)張試驗(yàn)為長期陽性，因而對鈣通道阻滯劑敏感。對鈣通道阻滯劑長期敏感患者的生活質(zhì)量和生存率顯著優(yōu)于不敏感的患者，其10年生存率幾乎為100%，而短期敏感的生存率則會明顯下降。所以需要強(qiáng)調(diào)，急性肺血管擴(kuò)張試驗(yàn)陰性患者應(yīng)用鈣通道拮抗劑基本沒有益處，還可能導(dǎo)致惡化，因此禁忌在缺乏血管藥物試驗(yàn)基礎(chǔ)上使用鈣通道拮抗劑。用藥過程中須密切觀察鈣通道阻滯劑的安全性和有效性，根據(jù)病情調(diào)整劑量。用藥原則為基礎(chǔ)心率快的患者考慮地爾硫卓類藥物，基礎(chǔ)心率慢(＜60bpm)的患者考慮二氫吡啶類藥物不良反應(yīng)： ①通氣／灌注失調(diào)加重，增加肺內(nèi)分流，動脈血氧分壓下降； ②矛盾性肺動脈壓升高； ③誘發(fā)心力衰竭或肺水腫； ④猝死。 因此，重癥肺動脈高壓患者使用鈣通道阻滯劑時應(yīng)住院觀察，通常從小劑量開始，并需密切觀察用藥反應(yīng)，特別是用藥早期和增加劑量時。 3.新型靶向藥物 (1)內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1(Endothelin-1，ET-1)是有效的內(nèi)源性血管收縮劑和平滑肌細(xì)胞促分裂素，可以使肺血管收縮和過渡增生引起肺動脈高壓。ET-1的作用由ETA和ETB受體介導(dǎo)。 波生坦(Bosentan)是一種非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑，可競爭性地抑制ET-1與ET-A受體和ET-B受體的結(jié)合，從而阻斷ET-1的作 用。波生坦可明顯改善6min步行距離和血流動力學(xué)，并延長生存時間。適用于WHO功能分級II_IV級特發(fā)性肺動脈高壓、先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓 和結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓患者的治療。 由于波生坦有潛在肝損害的不良反應(yīng)，因此建議治療期間至少每月監(jiān)測1次肝功能。如轉(zhuǎn)氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以繼續(xù)用藥觀察；3-5倍之 間，可以減半劑量繼續(xù)使用或暫停用藥，每2周監(jiān)測1次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后再次使用；5-8倍之間，暫停用藥，每2周監(jiān)測一次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù) 正常后可考慮再次用藥，達(dá)8倍以上時，需要停止使用，不再考慮重新用藥。 目前在歐洲和美國已經(jīng)上市選擇性ETA受體拮抗劑，西他生坦和安貝生坦，初步臨床研究顯示對肺動脈高壓患者安全有效，長期療效有對于進(jìn)一步研究。 (2)前列環(huán)素及結(jié)構(gòu)類似物 最早上市的肺動脈高壓治療藥物是FLOLAN，就是內(nèi)源性前列環(huán)素(epoprostenol)，至今為止仍然是心功能IV級患者首選治療方法，但是我國目前沒有上市。另外，此藥價格昂貴，使用復(fù)雜，不良反應(yīng)較多。 吸入伊洛前列素(llalprost)與內(nèi)源性前列環(huán)素結(jié)構(gòu)類似，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，半衰期較短。多項臨床試驗(yàn)包括AIR研究證實(shí)，伊洛前列素可以安全 有效的治療中重度肺動脈高壓，短期內(nèi)應(yīng)用可改善6min步行距離，血流動力學(xué)參數(shù)和生存時間。2004年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療WHO功能分級III- IV級的肺動脈高壓患者。該藥于2006年3月在我國上市。由于肺泡內(nèi)小動脈與終末細(xì)支氣管和肺泡解剖關(guān)系毗鄰，伊洛前列素吸入后首先沉積在肺泡表面，使緊鄰肺泡的小肺動脈、微動脈平滑肌和毛細(xì)血管前括約肌優(yōu)先擴(kuò)張，避免首過效應(yīng)的影響而最大程度發(fā)揮藥物的治療作用。 伊洛前列素每次吸入的劑量應(yīng)因人而異，具體需要急性肺血管擴(kuò)張試驗(yàn)來評價。長期應(yīng)用該藥，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運(yùn)動耐量，改善生活質(zhì)量。兒童患者依從性差，一般不使用此類藥物。吸入伊洛前列素的常見不良反應(yīng)有咳嗽、頭痛、充血，個別可引起發(fā)熱。另外在國外已經(jīng)被批準(zhǔn)上市前列環(huán)素類藥物還有曲前列環(huán)素、貝前列環(huán)素等。特別是曲前列環(huán)素，長期療效比較獲得國外醫(yī)生的認(rèn)可。 (3)磷酸二酯酶抑制劑 肺動脈高壓患者肺動脈內(nèi)皮受損，NO合成下降，補(bǔ)充NO是一理想靶向治療方法，但是劑量控制很難操作，特別在國內(nèi)暫時無法實(shí)現(xiàn)。NO可直接激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(cGMP)，而cGMP可激活cGMP激酶，使鉀離子通道開放，抑制鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒張血管效應(yīng)依賴于能夠增加并維持血管平滑肌細(xì)胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依賴磷酸二酯酶5(PDE5)，PDE-5抑制 劑可在這一環(huán)節(jié)阻止cGMP降解，增加cGMP的細(xì)胞內(nèi)濃度，發(fā)揮其擴(kuò)血管作用。同時PDE-5在肺血管平滑肌中高表達(dá)是應(yīng)用選擇性PDE5抑制劑治療肺 動脈高壓的的分子基礎(chǔ)。 目前已經(jīng)上市的PDE5抑制劑有西地那非(Sildenafi1)和伐地那非等藥物，其中西地那非在國外已經(jīng)增加肺動脈高壓的適應(yīng)癥，是一強(qiáng)力、高選擇性的PDE-5抑制劑，能改善肺動脈高壓患者的運(yùn)動耐量、功能分級及血流動力學(xué)。西地那非的不良反應(yīng)有頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血。 新型PDE-5抑制劑伐地那非在國內(nèi)的臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出較好療效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍；而且價格較西地那非更為低廉， 但國際上對其研究較少，僅有小規(guī)模研究提示其可能對肺動脈高壓患者有益；國內(nèi)正在進(jìn)行相關(guān)臨床研究，初步結(jié)果顯示安全有效。長期結(jié)果有待于進(jìn)一步研究。 (4)聯(lián)合治療 仁濟(jì)醫(yī)院心外科專家提出，根據(jù)已闡明的肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制，聯(lián)合應(yīng)用針對不同治療靶點(diǎn)的藥物，將成為肺動脈高壓更為有效的治療選擇。一些藥物如PDE抑制劑可以提高和延長其 它藥物如前列環(huán)素的作用。聯(lián)合治療的目的在于充分發(fā)揮各種藥物的作用，最大程度降低不良反應(yīng)的發(fā)生。目前的聯(lián)合用藥方案往往從伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意選擇兩種或三種聯(lián)合，目前多數(shù)專家推薦PDE-5抑制劑和波生坦的聯(lián)合，用于患者長期治療。對于急性右心衰竭和嚴(yán)重心力衰竭的患者，可以考慮短期聯(lián)合伊洛前列素和PDE-5抑制劑，但是注意，這個方案不適合長期應(yīng)用。2011年12月13日11401
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李昀主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院（深圳） 胸外科 先天性心臟?。–HD）的患病率約8‰，是導(dǎo)致肺動脈高壓（PAH）的原因之一，某多中心注冊研究示CHD-PAH（先心病肺高壓）占PAH人群的11.3%。2008年在美國加州戴納波恩特（Danapoint）舉辦的第四次WHO（世界衛(wèi)生組織）肺高壓會議上，CHD-PAH被歸為第一大類第四亞類相關(guān)因素所致的PAH中。CHD-PAH生存率高于特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH），Hopkins等給出的一項調(diào)查顯示，CHD-PAH的1年，2年，3年生存率分布為97%，89%和77%，而IPAH分別為77%，69%和35%。隨著現(xiàn)代診療意識的提高，越來越多的患者獲得較好預(yù)后。 2010新修訂的《中國肺高血壓診治指南》對PAH提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在海平面狀態(tài)下，靜息時，右心導(dǎo)管檢查測定，肺動脈平均壓（mPAP）≥25mmHg，肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）≤15mmHg，肺循環(huán)阻力（PVR）＞3Wood。停止使用“運(yùn)動時右心導(dǎo)管測量的mPAP＞30mmHg，”作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。 PAH-CHD的分類 2008年NADA肺高壓會議對PAH-CHD做了臨床和解剖-病理生理分類，共分為四大類： 第一類：艾森曼格綜合征，指包括所有由于先天性大缺損導(dǎo)致的肺血管阻力明顯增加，體-肺分流方向發(fā)生逆轉(zhuǎn)或雙向分流，臨床表現(xiàn)為發(fā)紺、紅細(xì)胞增多癥及多器官受累等； 第二類：體-肺分流相關(guān)性PAH，由中-大缺損導(dǎo)致肺血管阻力輕中度增加，以左向右分流為主，靜息時不表現(xiàn)紫紺； 第三類：PAH合并小缺損，WHO以及歐洲心臟病學(xué)會指南（ESC）等國外文件建議超聲心動圖評價室缺＜1cm，房缺＜2cm為小缺損，我國部分專家建議室缺＜5mm，房缺＜10mm為小缺損，臨床特點(diǎn)與特發(fā)性肺動脈高壓相似； 第四類：心臟修補(bǔ)術(shù)后PAH，該類先心病患者已經(jīng)通過手術(shù)矯正了先天畸形，沒有明顯的手術(shù)后殘留的缺損或者手術(shù)損害，但是手術(shù)之后或者很快又出現(xiàn)了肺動脈高壓，或者經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年之后又出現(xiàn)了肺動脈高壓。 2008年ACC/AHA（美國心臟病學(xué)會/美國心臟病協(xié)會）的《成年先天性心臟病治療指南》也對PAH-CHD做了分類，主要為：⑴與高分流量相關(guān)的PAH，對缺損減少有反應(yīng)；⑵術(shù)后即刻出現(xiàn)的或者反應(yīng)性的PAH；⑶遲發(fā)性的PAH；⑷繼發(fā)性的肺靜脈壓力增高；⑸分流出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)（艾森曼格綜合征）。 PAH-CHD的治療 目前仍多認(rèn)為先天性心臟病因血流向肺循環(huán)沖擊，使得血管壁內(nèi)皮細(xì)胞受到強(qiáng)烈的牽拉刺激和高剪切力的損傷。肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能失調(diào)，使得舒張血管的細(xì)胞因子一氧化氮（NO）和前列環(huán)素合成減少，而縮血管細(xì)胞因子內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓素2（TXA2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等分泌增加，導(dǎo)致血管平滑肌增生、肥厚，血管收縮。一般來說，缺損的形態(tài)，大小和分流量的多少是影響PAH的因素。 總體治療：治療方法上選擇進(jìn)行氧療、抗凝、抗心律失常以及糾正心衰，進(jìn)行靶向藥物治療。在藥物治療上，臨床上有前列環(huán)素類藥物（靜脈注射用依前列醇、吸入性伊洛前列素），5型磷酸二酯酶峰抑制劑（包括西地那非、他達(dá)那非和伐地那非），內(nèi)皮素受體拮抗劑（非選擇性的雙重ETA/B受體拮抗劑波生坦；口服的選擇性ETA受體拮抗劑西他生坦；非磺胺類、丙酸選擇性ETA受體拮抗劑安貝生坦）。如靶向藥物單用效果欠佳則給予序貫聯(lián)合治療，對于藥物治療無效的CHD-PAH患者，肺或者心肺聯(lián)合移植仍是目前主要的治療措施。但是肺或心肺聯(lián)合移植風(fēng)險大，費(fèi)用高，供體來源以及移植排斥反應(yīng)等問題，制約其在臨床上的推廣使用。 具體治療：⑴艾森曼格綜合征：對于這類患者，尚缺乏確切的治療方法，主要策略是預(yù)防并發(fā)癥，改善血流動力學(xué)。在靶向藥物的選擇上，進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲及安慰劑對照研究-—BREATHE-5表明波生坦對CHD-PAH患者有明確療效，可降低患者肺循環(huán)阻力和肺動脈壓力，通過六分鐘步行距離判定心排量亦增加，其中對艾森曼格綜合征患者觀察16周，不會打破體肺循環(huán)之間的平衡，連續(xù)觀察24周仍顯示出良好效果。但持續(xù)的效果缺乏詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2009年ESC肺高壓診治指南提出：內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦用于治療心功能Ⅲ級的艾森曼格綜合征，推薦級別Ⅰ級，證據(jù)級別B。有研究表明波生坦與前列環(huán)素聯(lián)用可獲得益處。后期則需心肺聯(lián)合移植。⑵分流相關(guān)PAH，早期糾正病因，術(shù)前評定肺血管的反應(yīng)性（壓力，血流，阻力），并根據(jù)特定的解剖病變決定干預(yù)方式。肺活檢在臨床有一定局限性，一方面臨床上很多患者不愿接受肺活檢，另一方面，肺血管病變的分布是不規(guī)則的，活檢的肺組織不一定是病變的肺組織。大多數(shù)中心以術(shù)前肺血管阻力小于10～14Wood，肺/體循環(huán)阻力之比小于等于2/3為標(biāo)準(zhǔn)，但各醫(yī)院之間有差異。肺循環(huán)/體循環(huán)血容量之比如在1.0～1.5之間，肺阻力≥10Wood，能否手術(shù)干預(yù)尚存在爭議，現(xiàn)認(rèn)為給予靶向藥物糾正PAH，如符合封堵標(biāo)準(zhǔn)可給予封堵。我中心及國內(nèi)其他中心都有過成功治療的病例及經(jīng)驗(yàn)。⑶PAH合并小缺損，缺乏常規(guī)CHD-PAH具有的顯著血流動力學(xué)方面的改變，發(fā)病機(jī)制需要深入探討。其臨床表現(xiàn)和病理特征與IPAH相同，預(yù)后也較差，合并中重度PAH的小缺損患者治療較為統(tǒng)一，可能為特發(fā)性肺動脈高壓合并小缺損，治療與IPAH相同。而合并輕度肺動脈壓力升高的患者，以往認(rèn)為糾正缺損可以恢復(fù)，但是有一部分患者在矯治后的長期隨訪中仍發(fā)生了惡性的PAH，提示對這類患者仍需再認(rèn)識。⑷心臟修補(bǔ)術(shù)后PAH，荷蘭登記研究顯示間隔缺損封堵后PAH的發(fā)生率約3%，具體機(jī)制目前仍不明確，治療大多與IPAH相同。 CHD-PAH在我國較為常見，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量和生命，當(dāng)務(wù)之急是提高對這類患者的診療意識，以期給予早期診治。對于合并重度肺動脈高壓的先心病患者，給予綜合治療措施，以期對這類疾病的診治有進(jìn)一步的突破。對于已行矯治術(shù)的先心病患者要給予長期隨訪，早期發(fā)現(xiàn)肺動脈壓力的變化，爭取早期干預(yù)，改善患者預(yù)后。2011年04月28日4465
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倪衛(wèi)兵主任醫(yī)師 南通市中醫(yī)院 心血管內(nèi)科 肺動脈高壓（pulmonary arte- rial hypertension, PAH）是以肺小動脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生和重構(gòu)為主要特征的一種疾病。我國有關(guān)PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在海平面水平呼吸空氣，靜息狀態(tài)下肺動脈收縮壓＞30 mmHg或者肺動脈平均壓（MPAP）＞20 mmHg;或運(yùn)動狀態(tài)下MPAP＞30 mmHg。世界衛(wèi)生組織（WHO）定義PAP的標(biāo)準(zhǔn)為：靜息狀態(tài)下MPAP＞25 mmHg或運(yùn)動時 MPAP＞30 mmHg。該病的演變呈進(jìn)行性加重，升高的血管阻力增加右心室負(fù)荷，結(jié)果導(dǎo)致右心功能損傷、患者死亡。肺動脈高壓的臨床分類1998年以前肺動脈高壓分為原發(fā)性肺動脈高壓和繼發(fā)性肺動脈高壓兩大類。1998年在法國的會議上將肺動脈高壓分為：①肺動脈高壓；②肺靜脈高壓；③繼發(fā)于呼吸系統(tǒng)和（或）缺氧性疾病的肺動脈高壓；④慢性血栓或栓塞性肺動脈高壓；⑤直接損傷肺血管床導(dǎo)致的肺動脈高壓5大類，其中①肺動脈高壓包括原發(fā)性肺動脈高壓和相關(guān)疾病引起的肺動脈高壓。2004年歐洲公布了2003年威尼斯會議后肺動脈高壓新的分類（見表1），主要的變化是取消 “原發(fā)性肺動脈高壓” 這個概念，新命名“特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）”和增加了遺傳學(xué)分類。肺動脈高壓的藥物治療一、一般藥物治療部分IPAH患者的肺動脈內(nèi)有原位血栓形成。有研究報道口服抗凝劑能提高IPAH患者的生存率。目前建議將INR維持在1.5～ 2.5之間。IPAII患者可接受抗凝治療，由于硬皮癥、先天性心臟病引起的PAH患者，口服抗凝藥出血的風(fēng)險較高；對長期靜脈輸入依前列醇（epoprostenol）的PAH患者如無禁忌證要長期抗凝治療。對右心功能不全合并水腫、腹水的患者，使用利尿劑治療能使PAH 患者臨床癥狀得到改善。對難以控制右心衰的患者可口服地高辛治療，地高辛同時可治療合并出現(xiàn)的心房撲動、顫動等心律失常。二、鈣離子拮抗劑（CCB）藥物治療CCB能使肺血管舒張。研究顯示長期應(yīng)用大劑量CCB可以延長對該類藥物敏感患者（大約10％）的生存期，而對該藥不敏感的患者長期服用后由于血壓下降可導(dǎo)致死亡率增加。最近確定患者對急性血管擴(kuò)張試驗(yàn)敏感的標(biāo)準(zhǔn)為用藥后患者M(jìn)PAP下降10～40 mmHg,而心輸出量（CO）不變或增加?，F(xiàn)建議對血管擴(kuò)張反應(yīng)敏感的患者可予口服CCB治療。臨床上主要使用硝苯地平、氨氯地平、地爾硫卓治療PAH（心率較慢的患者選擇硝苯地平，心率較快的患者選擇地爾硫卓）?？刹捎眯┝块_始逐漸加量的原則，針對患者個體選擇合適的劑量。若用大劑量鈣拮抗劑療法，開始可給硝苯地平20 mg 或硫氮卓酮60 mg，然后每小時逐漸增大劑量，直到確定一個能使MPAP及肺血管阻力（PVR）下降20％以上的劑量，然后按此劑量減半給藥，每6～8小時1 次。應(yīng)用時要嚴(yán)密監(jiān)視，因?yàn)楹苌儆谢颊邔CB長期敏感。大劑量用藥需定期監(jiān)測肺血流動力學(xué)并防止低血壓。三、前列環(huán)素類藥物1.依前列醇Epoprostenol是第一種用于治療PAH的前列環(huán)素類藥物。Epoprostenol在循環(huán)中的半衰期約3～5 分鐘，需要靜脈持續(xù)給藥。一項試驗(yàn)納入81例NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ級的PAH患者，分為常規(guī)治療組40例（吸氧、口服華法林、利尿劑和血管擴(kuò)張劑）和 epoprostenol治療組41例（在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用 epoprostenol靜脈輸注）。12周后6分鐘步行距離（6MWD）epoprostenol組增加47米，而常規(guī)組減少64 米（P＜0.003），epoprostenol組的MPAP降低8％，常規(guī)組增加3％，PVR兩組分別降低21％和增加9%（P ＜0.001）。McLaughlin連續(xù)對162例接受長期 epoprostenol治療的IPAH患者，平均隨訪36.3月，應(yīng)用epoprostenol后1、2、3年的生存率分別為87.8％、 76.3%、62.8%，高于以往報道的58.9%、46.3%、35.4％。 Epoprostenol在常溫下睦質(zhì)不穩(wěn)定，輸注前要低溫保存，一般從小劑量開始（1～2 ng·kg-1·min），以1～2 ng·kg,·min-1的速度逐漸匕調(diào)劑量。多數(shù)患者的穩(wěn)態(tài)劑量在20～40 ng·kg-1·min-1之間。注意不能突然停藥，以免部分患者癥狀惡化甚至死亡。常見的不良反應(yīng)有下頜痛、頭痛、腹瀉、臉紅、腿痛、嘔吐；嚴(yán)重的并發(fā)癥通常與中心靜脈導(dǎo)管有關(guān)，如膿血癥、泵衰竭、中心靜脈導(dǎo)管脫位等，嚴(yán)重的可危及生命。2.皮下注射曲前列環(huán)素(treprostinil)Treprostinil半衰期長達(dá)3小時，常溫下性質(zhì)穩(wěn)定，可以連續(xù)皮下用藥，通常注射速度為1.25 ng·kg-1·min-1），可皮下埋植微量泵和皮下導(dǎo)管來給藥。Tapson等報道16例PAH患者靜脈應(yīng)用 treprostinil 12周后6MWD從基線的（319±22）米增加到（400±26）米，患者的Borg呼吸困難指數(shù)也有改善，Naughton-Balke踏車時間延長。一項臨床試驗(yàn)納入470例IPAH或PAH伴有先天性左向右分流、結(jié)締組織病，心功能Ⅱ～Ⅳ級的患者，隨機(jī)分成常規(guī)治療聯(lián)合持續(xù)皮下注射treprostinil組和常規(guī)治療聯(lián)合持續(xù)皮下注射安慰劑對照組。 12周后治療組與安慰劑組比較， 6MWD平均增加16米，其中IPAH 患者增加19米，而劑量大于13.8 ng·kg-1·min-1的患者6MWD平均增加36米。肺動脈高壓的癥狀、體征、呼吸困難指標(biāo)顯著改善，運(yùn)動耐力有極大的提高。 Treprostinil的不良反應(yīng)有下領(lǐng)痛、頭痛、惡心、腹瀉、皮疹、注射部位局部疼痛。Treprostinil 避免了深靜脈注射epoprostenol 的不便和并發(fā)癥。歐洲2002年批準(zhǔn)其用于心功能Ⅱ～Ⅳ級的PAH 患者。表1.經(jīng)修訂的肺動脈高壓分類(2003)——————————————————————————1. 肺動脈高壓——————————————————————————1.1 特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)1.2 家族性肺動脈高壓(FPAH)1.3 相關(guān)疾病所致(APAH） 膠原性血管病 先天性體-肺分流性心臟疾病 門靜脈高壓 HIV感染 藥物與毒物 減肥藥(食欲抑制劑) BMPR-Ⅱ1.4 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓7.5 肺靜脈和(或)毛細(xì)血管病變引起的肺動脈高壓 毛細(xì)血管閉塞癥 肺毛細(xì)血管瘤——————————————————————————2. 肺靜脈高壓——————————————————————————2.1 主要累及左房或左室的心臟病2.2 二尖瓣或主動脈瓣疾病——————————————————————————3. 繼發(fā)于呼吸系統(tǒng)和(或)缺氧性疾病的肺動脈高壓——————————————————————————3.1 慢性阻塞性肺疾病3.2 間質(zhì)性肺疾病3.3 睡眠呼吸暫停綜合征3.4 肺泡內(nèi)通氣不足性疾病3.5 慢性高原病3.6 新生兒肺病3.7 肺泡-毛細(xì)血管發(fā)育異?！?. 慢性血栓或栓塞性肺動脈高壓——————————————————————————4.1 近端肺動脈血栓栓塞4.2 遠(yuǎn)端肺動脈栓塞 肺栓塞[血栓，腫瘤，寄生蟲和(或)卵，外源性物質(zhì)]4.3 原位血栓形成——————————————————————————5. 其他原因引起的肺動脈高壓——————————————————————————5.1 類肉瘤樣病5.2 組織細(xì)胞增多癥5.3 纖維素性縱隔炎5.4 淋巴結(jié)增大／腫瘤5.5 淋巴管肉瘤——————————————————————————3.貝前列環(huán)素(beraprost)Beraprost化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定能夠口服，空腹口服后被快速吸收， 30分鐘后藥物濃度達(dá)峰值，單純口服給藥半衰期為35～40分鐘。一項為期12周的對照試驗(yàn)納入 130例各種原因引起的PAH患者，患者心功能為Ⅱ或Ⅲ級。12周后 beraprost組患者（80μg，4次／d） 6MWD平均增加25米，Borg呼吸困難指數(shù)也有改善。Vizza等對8 例慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）患者和8例IPAH患者口服beraprost治療，6個月后患者心功能分級下降（WHO分級），分別從2.7±0.6、3.0土0.26下降到2.0±0.24、2.1±0.25；6MWD 明顯增加，CTEPH組從（312±31）米增加到（373±29）米；IPAH 組從（303±31）米增加到（347 ±39）米。有資料提示該藥的療效可能隨時間延長而減弱。日本已批準(zhǔn)beraprost用于治療PAH 患者，歐洲不建議用該藥治療 PAH患者。Beraprost的不良反應(yīng)與擴(kuò)張體循環(huán)血管有關(guān)，通常發(fā)生在用藥起始階段。4.伊洛前列素（iloprost）Iloprost化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可通過靜脈、口服、吸入來治療PAH。 Iloprost單次吸入后持續(xù)時間約 60分鐘。Baysal等對患有PAH 行瓣膜手術(shù)的患者在術(shù)中分別靜脈應(yīng)用iloprost和吸入NO，結(jié)果兩者均能明顯降低MPAP和PVR，增加心輸出量(CO)。Hoeper等報道了24例IPAH的患者吸入 Iloprost 12個月后，6MWD增加了 85米，MPAP下降了7 mmHg，CO增加了0.6 L/min, PVR下降了280 dyn·s-1·cm-5。AIR研究納入 203例心功能Ⅲ～Ⅳ級的多種病因引起的PAH患者，將6MWD增加 10％和心功能改善作為復(fù)合終點(diǎn)。 Iloprost組大多數(shù)患者的劑量是每次吸入5μg，一天吸入6次（30 μg）。結(jié)果顯示伊洛前列素組（101人）有170的患者達(dá)到終點(diǎn)，而安慰劑組（102人）達(dá)到終點(diǎn)者為5％（P＝0.007）；Iloprost組 6MWD較安慰劑組平均增加36.4米（P＝0.004），其中PPAH患者較安慰劑組平均增加58.8米，12周后治療組血流動力學(xué)與基線相比有顯著改善（P＜0.001），安慰劑組血流動力學(xué)則明顯惡化。 Iloprost缺點(diǎn)是作用時間短，每天必須吸入6～9次，現(xiàn)正在研究長效制劑。不良反應(yīng)有咳嗽和輕度的全身血管擴(kuò)張癥狀?，F(xiàn)已批準(zhǔn)用于治療心功能Ⅱ～Ⅲ級的 PAH患者。四、內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦（bosentan）：內(nèi)皮素一 1(ET-1)具有收縮血管、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和纖維化的作用。其作用由ETA和ETB受體介導(dǎo)。 ETA受體激活引起血管持續(xù)收縮和血管平滑肌細(xì)胞增殖，ETB受體激活后調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮素的清除和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生N0和前列環(huán)素。 Bosentan是非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑。Channick等報道日服 bosentan（62.5 mg bid, 4周后改為 125 mg bid，至少12周）治療的PAH 患者6MWD平均增加76米，心指數(shù)平均增加（1.0±0.2）L· min-1·m-2， PVR明顯下降，MPAP、肺毛細(xì)血管楔壓、平均右房壓與安慰劑組相比均有下降。Galie等報道85 例PAH患者口服bosentan 12個月后，在超聲心動圖評價下bosen- tan治療組比安慰劑組心指數(shù)增加了0.4L·min-1·m-2，左室舒張早期充盈速度增加了10.5 cm/s,左室舒張末期面積增加了4.2 cm-2，右室收縮末期面積減少2.3 cm-2，右室與左室收縮末期面積比減少0.64,均具有統(tǒng)計學(xué)意義。有專家建議對心功能Ⅲ～Ⅳ級的PAH患者，如果患者不能耐受依前列醇治療，可選擇bosentan替代。Bosentan具有損傷肝臟、潛在的致畸、導(dǎo)致貧血、睪丸萎縮和男性不育等副作用，同時能降低激素類避孕藥的療效。Sitaxsentan和ambri- sentan均是選擇性ETA受體拮抗劑。一研究入選178例PAH患者，隨機(jī)分成安慰劑組、sita- xsentan 100 mg qd治療組和300 mgqd治療組。治療12周后 sitaxsentan 100 mg治療組和300 mg治療組患者的6MWD分別增加35 米（P＜0.001）和33米（P＜0.001）： 100mg治療組55例患者中有16例（29%）XYHA心功能分級得到改善， 300 mg治療組63例中有19例（30％）改善，而安慰劑組60例中只有9例（15％）改善。Sitaxsentan 治療12周后，患者的PVR顯著下降，而安慰劑組PVR 升高；Sitaxsentan組的心臟指數(shù)明顯增加，而安慰劑組沒有顯著性變化。另一項研究納入64例PAH 患者，正在評價ambrisentan治療PAH的有效性和安全性，初步結(jié)果顯示同樣能增加運(yùn)動能力和改善血液動力學(xué)狀態(tài)。五、磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑5-磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑（如西地那非， sildenafil）能通過抑制 PDE5而減少N0生成依賴物 cGMP的降解，有急性舒張肺血管的效應(yīng)。一個隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，22例NYHA心功能分級為Ⅱ、 Ⅲ級的PAH患者服用sildenafil 25～100 mg tid。 6周后患者癥狀改善，Naughton-Balke踏車時間從（475±168）秒延長到（686±224）秒。最近的研究納入278例NYHA心功能分級為Ⅱ、Ⅲ級的PAH 患者，隨機(jī)分為安慰劑組和sildenafil（20, 40, 80 mg，tid）組，12周后sildenafil組6MWD分別增加 45米、46米、50米，MPAP下降，各組和安慰劑組比較均有顯著差異。Sildenafil的副作用（如頭痛、鼻腔充血和視力障礙）輕微且發(fā)生率低。但目前沒有指南推薦sildenafil用于PAH患者的常規(guī)治療，對各種藥物治療無效的患者可服用該藥治療。六、一氧化氮（NO）和精氨酸NO通過激活鳥苷酸環(huán)化酶增加cGMP的生成而直接舒張血管平滑肌，同時能抑制平滑肌細(xì)胞增殖。 Hoeper等研究了吸入NO對PAH患者的急性作用， 35例PAH患者吸入40 ppm（40×10-6）的NO，CO顯著增加［（3.4±1.1）L/min增至（3.7±1.2）L/min］，肺動脈壓顯著下降［（59±11）mmHg降至（55±15） mmHg］。吸入N0治療肺動脈高壓選擇性高，起效快，但缺點(diǎn)是作用時間只有數(shù)分鐘，而且吸入還有潛在毒性。精氨酸是一氧化氮合成酶（NOS）的唯一底物，是合成NO不可缺少的物質(zhì)。Nagaya等研究中入選 19例PAH患者，分別口服L-精氨酸（50 mg/kg）或安慰劑，1周后結(jié)果顯示口服補(bǔ)充L-精氨酸組NO合成增加，MPAP下降9%[治療前后分別為（53±4）mmHg 和（48±4）mmHg，P＜0.05］，PVR下降16％[治療前后分別為（14.8±1.5）Wood單位和（12.4±1.4）Wood 單位，P＜00.05］；口服L一精氨酸患者的最大氧耗量輕度增加［治療前后分別為（831±88）mL／min和（896±92）mL/min，P＜0.05]。而安慰劑組血流動力學(xué)和運(yùn)動耐量則沒有明顯變化。但有的試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)精氨酸的有益作用。七、聯(lián)合治療聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制不同的藥物是治療PAH的一種新觀點(diǎn)。Gomberg-Maitland等對9例皮下注射 treprostinil超過6個月的患者聯(lián)合使用Silde- nafil 50 mg，每日3次治療，以Naughton-Balke踏車時間為觀察指標(biāo)，12周后Naughton-Balke踏車時間從（465±167）秒增加到（656±205）秒；同時所有患者的癥狀改善。BREATHE-2研究納入33例心功能Ⅲ～Ⅳ級的PAH患者，患者被隨機(jī)分成口服 bosentan聯(lián)合靜脈應(yīng)用epoprostenol治療組和安慰劑聯(lián)合靜脈應(yīng)用epoprostenol治療組，聯(lián)合治療組的血液動力學(xué)效益較好，但無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，目前肺動脈高壓的聯(lián)合治療需進(jìn)一步研究?？偨Y(jié)肺動脈高壓是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，預(yù)后差的疾病。近幾年在肺動脈高壓的診斷和治療方面取得了很大的進(jìn)步，隨著對藥物聯(lián)合治療的研究、新藥物的開發(fā)，肺動脈高壓患者的預(yù)后將會進(jìn)一步提2011年04月16日7611
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吳洪斌主任醫(yī)師 阜外醫(yī)院 成人心外科二病區(qū) 由于肺動脈高壓導(dǎo)致艾森曼格綜合征后，患者是不宜手術(shù)的。如果做了修補(bǔ)缺損這種常規(guī)手術(shù)，會斷絕患者肺高壓導(dǎo)致患者血液從肺動脈過不去，而從原有缺損右向左分流，緩解右心壓力的退路，會加速患者心衰導(dǎo)致死亡的速度，是手術(shù)禁忌癥。不做常規(guī)手術(shù)這部分病人也不是生活無望，很多此類病人可以存活10年甚至20年，當(dāng)然由于晚期紫紺缺氧，右心功能不全，要影響生活質(zhì)量，但這是一個慢性過程，患者可以從事輕體力勞動，可以結(jié)婚，男病人可以生育。心肺移植雖然理論上可以治療這種病人，目前國內(nèi)很少開展，國外也開展不多，術(shù)后花費(fèi)昂貴，加上國內(nèi)此類患者多數(shù)是由于經(jīng)濟(jì)條件不好導(dǎo)致的治療延誤，一般暫時可以不考慮這種辦法。降肺動脈壓力的藥物都作用有限，不必寄托很大希望。如果晚期出現(xiàn)水腫，臟器淤血等右心衰表現(xiàn)，可以對癥用藥，緩解病情發(fā)展。2011年04月01日5038
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閔偉琪主任醫(yī)師 菏澤市立醫(yī)院（總院） 風(fēng)濕免疫科 結(jié)締組織病合并肺動脈高壓的治療很多的結(jié)締組織病如系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等均可合并肺動脈高壓，其正確積極的治療直接影響患者的預(yù)后。(一)一般治療 當(dāng)前對肺動脈高壓的治療措施不夠理想，有些藥物價格昂貴，多數(shù)患者無法承擔(dān)，故一般治療不應(yīng)忽視。肺動脈高壓患者在日常生活中應(yīng)盡量避免體力負(fù)荷過重、過熱水溫沐浴、口服避孕藥、懷孕及停留于海拔800m以上的環(huán)境等。1、抗凝劑：一組回顧性分析顯示，長期服用抗凝劑可提高生存率。目前多數(shù)學(xué)者主張對肺動脈高壓患者長期使用華法林治療，維持INR在2～3之間。2、長期氧療：缺氧可加重肺微血管痙攣，氧療可能對患者有益，但迄今尚無對照試驗(yàn)證實(shí)氧療可提高肺動脈高壓患者生存率。目前主張對嚴(yán)重缺氧者(PaO2<55mmHg)行持續(xù)氧療，每日吸氧時間應(yīng)>15小時。3、利尿劑：對出現(xiàn)右心衰竭患者可使用利尿劑治療，速尿單用或與螺內(nèi)酯合用。應(yīng)避免過度利尿，以免過度降低右室前負(fù)荷，導(dǎo)致心排量減少。4、洋地黃制劑：短期靜注可增加心排血量，長期使用療效尚不肯定。每日服用0.125～0.25mg地高辛對出現(xiàn)右心衰竭者可能有益，但因患者有低氧血癥，應(yīng)警惕洋地黃中毒。(二)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于狼瘡合并肺動脈高壓患者，可抑制肺血管炎，減輕肺血管阻力，從而降低肺動脈壓，有激素沖擊治療的報道，但也有相反的報道。(三)免疫抑制劑免疫抑制劑治療繼發(fā)于結(jié)締組織病的肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制不明，有人發(fā)現(xiàn)在結(jié)締組織病伴有肺動脈高壓患者肺血管壁內(nèi)有抗核抗體、類風(fēng)濕因子、補(bǔ)體片段的沉積，因此提出免疫功能異?？梢源龠M(jìn)肺動脈病的進(jìn)展。但目前關(guān)于免疫抑制劑治療結(jié)締組織病并發(fā)的肺動脈高壓的文章多為個案報道，尚無推薦的治療方案。從現(xiàn)有報道看，環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等細(xì)胞毒性藥物與皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用療效較好。(四)血管擴(kuò)張劑肺血管痙攣是肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制中重要的一個組成部分，擴(kuò)血管治療的目的是降低肺動脈壓，增加心輸出量。從理論上講，血管擴(kuò)張劑應(yīng)該對肺動脈高壓患者有益，事實(shí)上僅有10％～15％的肺動脈高壓患者通過血管擴(kuò)張劑治療可能受益。在使用鈣拮抗劑治療肺動脈高壓患者之前，須先通過右心導(dǎo)管進(jìn)行急性血管擴(kuò)張劑試驗(yàn)。藥物試驗(yàn)(腺苷50-200ng/kg/min靜脈點(diǎn)滴，依前列醇2-24ng/kg/min靜脈點(diǎn)滴，一氧化氮10-80ppm吸入)顯示肺血管阻力、肺動脈壓比基礎(chǔ)值分別降低30％和20％以上者長期服用鈣拮抗劑方能有效。當(dāng)前臨床對肺動脈高壓患者盲目使用鈣拮抗劑治療有害無益，不值得推薦。急性血管擴(kuò)張劑試驗(yàn)?zāi)壳俺Ｓ玫乃幬餅槲胍谎趸?。凡吸入一氧化氮有效者長期服用鈣拮抗劑也有效，反之亦然。既往有人用口服鈣拮抗劑作急性血管擴(kuò)張劑試驗(yàn)，因副作用嚴(yán)重，現(xiàn)己廢棄不用。1、長期口服鈣拮抗劑：一氧化氮吸入有效者可長期口服鈣拮抗劑(其他血管擴(kuò)張劑無效)，常用的藥物為硝苯地平和地爾硫卓。長期口服鈣拮抗劑不僅能改善癥狀和血流動力學(xué)，且可能提高生存率。選用硝苯地平（心痛定）還是地爾硫卓（硫氮卓酮），可根據(jù)患者基礎(chǔ)心率而定，心率<80次/分可選用硝苯地平，心率>80次/分應(yīng)選用地爾硫卓。對肺動脈高壓鈣拮抗劑的劑量遠(yuǎn)大于其他疾病，硝苯地平劑量為90～180mg/d(可用至240mg/d)，地爾硫卓的劑量為360～720mg/d (可用至900 mg/d)。大劑量鈣拮抗劑副作用一般不嚴(yán)重，常見的為低血壓和水腫2、依前列醇(epoproste一氧化氮l)：為人工合成的前列環(huán)素(PGI2)。臨床試驗(yàn)證實(shí)對心功能Ⅲ～I(xiàn)V級(NYHA)的肺動脈高壓患者持續(xù)靜滴依前列醇不僅能改善運(yùn)動耐量和血流動力學(xué)指標(biāo)，且能提高生存率。急性藥物試驗(yàn)對本品無效者長期應(yīng)用仍可有效，本品半衰期只有3min，故需采用持續(xù)靜脈泵入。本品價格極為昂貴，掘估計在法國每年藥費(fèi)約需10萬美元。3、一氧化氮:具有血管舒張功能，Rolla和Kharito一氧化氮v研究發(fā)現(xiàn)，伴肺動脈高壓的系統(tǒng)性硬化癥患者呼出氣一氧化氮濃度低于無肺動脈高壓者，呼出氣一氧化氮濃度與肺動脈壓之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。吸入一氧化氮?dú)怏w后,系統(tǒng)性硬化癥伴肺動脈高壓患者的肺循環(huán)阻力可下降34％，肺動脈平均壓下降17％。但目前尚缺乏長期應(yīng)用一氧化氮治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的研究報告。也有口服一氧化氮合成的前體藥左旋精氨酸治療肺動脈高壓取得一定療效的報道，但需要進(jìn)一步驗(yàn)證這一治療的安全性。4、內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑：一些結(jié)締組織病患者血清中內(nèi)皮素水平升高，尤其在狼瘡患者，肺動脈高壓與內(nèi)皮素的升高有關(guān)。內(nèi)皮素1在肺動脈高壓中血管收縮和血管壁重建中起重要作用。一組多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)表明，內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦(Bosentan)可降低原發(fā)性及繼發(fā)于結(jié)締組織病的肺動脈高壓患者的肺血管阻力和肺動脈壓，明顯增加活動耐力。5、腺苷：對體循環(huán)、心率、心輸出量無明顯影響，使肺血管阻力及平均肺動脈壓明顯下降。藥物：腺苷。作用機(jī)制：直接抗交感神經(jīng)和作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的腺苷A2受體而產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)。6、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)：治療以肺血管收縮為主要原因的肺動脈高壓治療有效。作用機(jī)制：抑制腎素一血管緊張素。醛固酮系統(tǒng)，降低血壓，增加心輸出量。抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減少血管緊張素II的產(chǎn)生。誘生前列環(huán)素與一氧化氮，產(chǎn)生血管保護(hù)作用并舒張血管，同時對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。常用藥物：卡托普利和依那普利等。7．長效磷酸二酯酶-5抑制劑Sidenafil (辛地那非，Viagra)：通過增加環(huán)-鳥嘌呤單核苷酸而使肺血管舒張。持續(xù)性肺動脈高壓應(yīng)用本藥與一氧化氮有協(xié)同作用，延長作用時間，不會引起肺血管收縮反彈。慢性血栓性肺動脈高壓患者應(yīng)用本藥聯(lián)合前列環(huán)素有協(xié)同作用，引起血管擴(kuò)張。2011年02月24日2226
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李曉召副主任醫(yī)師 河南省胸科醫(yī)院 心外科 艾森曼格綜合癥作為一種先天性心臟病的晚期表現(xiàn)，因產(chǎn)生肺動脈高壓發(fā)生右向左分流，一直被人們認(rèn)為是左向右分流型先心病的手術(shù)禁忌癥。但隨著新的治療肺動脈高壓藥物不斷出現(xiàn)， 以及心臟手術(shù)治療器械的進(jìn)步和技術(shù)的完善，對手術(shù)適應(yīng)證與病例選擇的認(rèn)識也在不斷深化。將藥物治療、介入治療、手術(shù)優(yōu)化綜合應(yīng)用，仍有可能使一部分艾森曼格綜合征患者爭取到積極治療的機(jī)會。1. 一般治療 吸氧，睡眠過程中吸氧能延緩艾森曼格綜合征患者紅細(xì)胞增多癥的進(jìn)展；患者運(yùn)動時氧需求量增加，而血液輸送氧的能力不能相應(yīng)增加，因此運(yùn)動時吸氧對患者有益；右心衰患者安靜時對氧需求也較大，也應(yīng)給予吸氧治療；另外在急性呼吸道感染時吸氧能防止低氧血癥進(jìn)一步加重。2. 利尿劑 對艾森曼格綜合征合并右心衰竭的患者應(yīng)用利尿劑可緩解肝臟淤血，減少血容量。但要避免利尿過度，因?yàn)橛行┗颊咝枰欢ㄇ柏?fù)荷才能維持有效心輸出量。對紅細(xì)胞顯著增多的患者應(yīng)警惕利尿后血液粘滯度升高而增加中風(fēng)或其他并發(fā)癥的危險。3. 洋地黃類藥物 盡管對右心衰患者是否應(yīng)用強(qiáng)心藥仍存在爭議，但有報道表明對肺動脈高壓合并右心衰患者應(yīng)用洋地黃類藥物可增加心輸出量。對缺氧患者聯(lián)合應(yīng)用洋地黃和利尿劑應(yīng)特別注意維持電解質(zhì)的平衡，因?yàn)殡娊赓|(zhì)紊亂會增加洋地黃中毒的危險。4. 其他基礎(chǔ)治療艾森曼格綜合征由于嚴(yán)重缺氧可導(dǎo)致紅細(xì)胞明顯增多，并且活動受限導(dǎo)致血流不暢、右室擴(kuò)大及肺血流緩慢等極易并發(fā)血栓栓塞，因而靜脈切開放血術(shù)、抗凝劑治療可提高艾森曼格綜合征患者的生存率、運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量。5. 內(nèi)皮素拮抗劑，波生坦，內(nèi)皮素祖細(xì)胞自體移植術(shù)。6. 前列環(huán)素類藥物目前臨床應(yīng)用的前列環(huán)素制劑包括：靜脈用依前列醇(Epoprosteno1)、皮下注射用曲前列環(huán)素(Treprostinil)、口服制劑貝前列環(huán)素、吸入制劑伊洛前列素。前列環(huán)素是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是一種強(qiáng)力的血管擴(kuò)張劑。前列環(huán)素與其受體結(jié)合后，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增加，從而發(fā)揮擴(kuò)血管作用。研究表明，前列環(huán)素尚有抑制血小板聚集、血管平滑肌增殖的作用。早在2O世紀(jì)8O年代，靜脈用前列環(huán)素衍生物就首次應(yīng)用于特發(fā)性肺動脈高壓的治療。7. 5型磷酸酶抑制劑5型磷酸二酯酶抑制劑是通過抑制肺血管平滑肌細(xì)胞中磷酸二酯酶，增加肺血管中環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的水平，使內(nèi)源性N0生成增多，從而高選擇性地擴(kuò)張肺血管，降低肺血管阻力，有效地降低肺動脈壓力，增加心輸出量。并且對體循環(huán)的血流動力學(xué)無明顯影響。該類藥物主要有：Sildenafil(西地那非)、vardenafi1以及tadalafil。8. 一氧化氮 環(huán)磷酸鳥昔(cGMP)是血管平滑肌重要調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)血管的緊張度、生長和構(gòu)成。N0是內(nèi)皮源性血管擴(kuò)張劑，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶，使CGMP濃度增加，從而發(fā)揮擴(kuò)血管作用。9. 介入治療 近年來已生產(chǎn)出帶孔的國產(chǎn)房間隔缺損封堵器，在關(guān)閉缺損的同時保留少量分流以便緩解右心的壓力。如有必要，在一段時間后還可以考慮對預(yù)留的小孔再行封堵。以上這些治療結(jié)果提示我們，即使對這些所謂“不可逆”的、認(rèn)為失去手術(shù)時機(jī)的肺動脈高壓患者，也不應(yīng)該輕易放棄。但是對這些患者采用介入治療目前并不被國際肺動脈高壓治療指南所推薦，主要是患者究竟是否真正獲益、預(yù)后是否改善還需要進(jìn)一步觀察。2010年10月25日5474
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翟振國主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓是一種可防、可治的疾病，肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)是治療慢性肺栓塞極為有效的手段肺栓塞的形成是由于下肢靜脈血栓從靜脈脫落后在循環(huán)過程中它們不斷被清除，體積較大的栓子往往會堵塞肺動脈所致。因而預(yù)防下肢靜脈血栓形成以及預(yù)防已形成的血栓進(jìn)入肺動脈是十分重要的,可顯著地減少肺栓塞的發(fā)生。尤其是對某些高危人群，進(jìn)行一定的機(jī)械和藥物預(yù)防還是至關(guān)重要的。對于已經(jīng)發(fā)生的肺栓塞和深靜脈血栓形成，為了防止發(fā)展為慢性肺栓塞，規(guī)范診治至關(guān)重要。醫(yī)務(wù)人員自身要提高對深靜脈血栓形成的認(rèn)識，重視肺栓塞的規(guī)范治療。患者要在醫(yī)生的指導(dǎo)下決定抗凝療程，不可以自行停藥。臨床上我們經(jīng)常會遇到這樣的病例，由于缺乏對深靜脈血栓形成的認(rèn)識而忽視了對血栓來源的控制；由于缺乏對肺栓塞發(fā)病的認(rèn)識而沒有被及時發(fā)現(xiàn)；或者是由于診斷了而沒有得到及時治療，尤其是沒有得到規(guī)范的治療：包括沒有根據(jù)監(jiān)測凝血指標(biāo)調(diào)整抗凝藥的用量，沒有經(jīng)過醫(yī)生的同意而自行停藥。由于以上的諸多不規(guī)范情況，部分患者可能在沒有得到及時診斷的情況下就猝死了；另一部分則可能會發(fā)展為慢性肺栓塞，而早期發(fā)現(xiàn)，規(guī)范治療可能會減少以上這些情況的發(fā)生機(jī)會。血栓的大小、栓塞的部位以及患者個體差異而導(dǎo)致不同患者可能出現(xiàn)的不同的臨床表現(xiàn)。由于急性血栓和慢性機(jī)化栓子的差異，人們逐步認(rèn)識到對于慢性肺栓塞有必要行肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)，而不是行單純的血栓切除術(shù)。肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)是解決慢性肺栓塞患者痛苦的一項極為有效的手段。肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)就是將堵塞在肺動脈內(nèi)的陳舊血凝塊包括機(jī)化組織一并切除。雖然手術(shù)不是在心臟進(jìn)行，但它屬于“打開心臟”的外科手術(shù)，需要在深低溫、體外循環(huán)、一定時間的心臟停跳下進(jìn)行。手術(shù)技術(shù)極為復(fù)雜，因?yàn)檠龎K與動脈管壁相粘連，從而導(dǎo)致血管中心管腔變窄，要想去除這種動脈中的血栓，必須在沒有血流通過時將動脈打開，尤其是對于遠(yuǎn)端病變或單純表現(xiàn)為內(nèi)膜機(jī)化時手術(shù)極為復(fù)雜。手術(shù)的實(shí)施需要一個由內(nèi)科、外科、麻醉、監(jiān)護(hù)等多個學(xué)科的專家組成的團(tuán)隊。在決定是否手術(shù)時，首先要了解這項手術(shù)能否改善患者的身體狀況，一些病人也有類似的臨床表現(xiàn)，但手術(shù)未必能夠改善他們的生活狀況，因此需要做充分的術(shù)前評價。截至目前為止，美國的圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心已經(jīng)完成了2000多例手術(shù)，手術(shù)死亡率已經(jīng)降到了5%以下。 由于手術(shù)技術(shù)和術(shù)后監(jiān)護(hù)的復(fù)雜性限制了手術(shù)的推廣。北京朝陽醫(yī)院在國家十五課題“肺栓塞規(guī)范化診治方法研究”開展的大力推動下，在已有手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，近期連續(xù)完成多例高難度的肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫手術(shù)，目前北京朝陽醫(yī)院成立了由心臟外科、呼吸內(nèi)科、麻醉科、影像科、重癥監(jiān)護(hù)病房等組成的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓診斷與治療小組，其中包括3位接受過美國圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫手術(shù)小組培訓(xùn)的醫(yī)生。相信這一診療小組的成立會為更多的慢性肺栓塞患者帶來福音。2010年07月31日7364
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陳偉丹副主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 心臟中心 摘要：肺動脈高壓（PAH）是一類以肺血管病變、肺血管阻力進(jìn)行性增加為特征的疾病，是先天性心臟病最常見的和較嚴(yán)重的并發(fā)癥，晚期可導(dǎo)致右心功能衰竭?；颊呖沙霈F(xiàn)呼吸困難、乏力、心悸、心前區(qū)疼痛和暈厥，肺動脈瓣聽診區(qū)第二心音亢進(jìn)等臨床表現(xiàn)。近20年來對于先天性心臟病合并肺動脈高壓的基礎(chǔ)研究、診斷和治療有了很大的進(jìn)步。2008年第四次世界肺動脈高壓會議對肺動脈高壓的治療和診斷也提出了很多新的觀點(diǎn)。本文主要介紹肺動脈高壓的分類與診斷、先天性心臟病合并肺動脈高壓的臨床表現(xiàn)、體液因素的研究和治療方法的進(jìn)展。關(guān)鍵詞：先天性心臟病 肺動脈高壓 艾森曼格綜合征 1.分類與診斷 按照2003年WHO在意大利威尼斯舉辦的第三次肺動脈高壓專家工作組會議制定的肺動脈高壓診斷分類標(biāo)準(zhǔn)（詳見表1）[1]，可以大致分為：1肺動脈高壓（其中包括分流性先天性心內(nèi)畸形所致肺動脈高壓）；2合并左心功能衰竭的肺動脈高壓；3與呼吸系統(tǒng)或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓；4慢性血栓和（或）栓塞性肺動脈高壓；5混合性肺動脈高壓。表12003年威尼斯會議制定的肺循環(huán)高壓診斷分類標(biāo)準(zhǔn)一、肺動脈高壓1.特發(fā)性肺動脈高壓2.家族性肺動脈高壓3.相關(guān)因素所致（1）膠原性血管病（2）分流性先天性心內(nèi)畸形（3）門靜脈高壓（4）HIV感染（5）藥物/ 毒性物質(zhì)：a:食欲抑制劑；b:BMPR-2（6）其他：1 型糖原過多癥，Gaucher’s 病，甲狀腺疾病，遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，血紅蛋白病4.新生兒持續(xù)性肺動脈高壓5.因肺靜脈和（或）毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動脈高壓（1）肺靜脈閉塞?。?）肺毛細(xì)血管瘤二、肺靜脈高壓1.主要累及左房或左室的心臟疾病2.二尖瓣或主動脈瓣疾病三、與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓1.慢性阻塞性肺疾病2.間質(zhì)性肺疾病3.睡眠呼吸障礙4.肺泡低通氣綜合征5.慢性高原病6.新生兒肺病7.肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良四、慢性血栓和（或）栓塞性肺動脈高壓1.血栓栓塞近端/ 遠(yuǎn)端肺動脈2.遠(yuǎn)端肺動脈梗阻（1）肺栓塞［血栓，腫瘤，蟲卵和（或）寄生蟲，外源性物質(zhì)］（2）原位血栓形成五、混合性肺動脈高壓1.類肉瘤樣病2.組織細(xì)胞增多癥3.纖維素性縱隔炎4.淋巴結(jié)增大/ 腫瘤5.淋巴管瘤病第一類肺動脈高壓（包括合并先天性心臟病的PAH）的診斷是首先病人有肺動脈高壓，即靜息時平均肺動脈壓大于25mmHg，運(yùn)動時平均肺動脈壓大于30mmHg并且除外明顯的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病，同時符合特殊血流動力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，包括肺毛細(xì)血管鍥壓或者左室舒張末壓小于15 mmHg，肺血管阻力大于3個WOOD單位[2]。先天性心臟病合并肺動脈高壓發(fā)病率高，且缺乏特異的臨床癥狀和體征，當(dāng)進(jìn)展為重度肺動脈高壓時，其預(yù)后比較差、死亡率比較高，病人往往死亡于右心功能衰竭。根據(jù)靜息狀態(tài)下平均肺動脈壓的水平可分為輕度（26～35mmHg）、中度(36～45mmHg)和重度(＞45mmHg)。因?yàn)榉蝿用}高壓的血流動力學(xué)界定善無證據(jù)支持，且運(yùn)動時肺動脈壓力有強(qiáng)烈的年齡相關(guān)性，2008年世界肺動脈高壓會議引進(jìn)了新的閾值，平均肺動脈壓力小于21 mmHg為正常，21～25mmHg為臨界值，大于25mmHg為明確的肺動脈高壓，相應(yīng)的，超聲心動圖收縮期三尖瓣返流速度小于2.5 m/s為正常，2.5～2.8m/s為臨界值，大于2.8m/s為明確的肺動脈高壓，并且去除了運(yùn)動時肺動脈壓力對肺動脈高壓的界定[48]。2.病理生理 先天性心臟病合并肺動脈高壓的病理生理學(xué)過程一直是研究的熱點(diǎn)，但具體的病理生理學(xué)機(jī)制善不清楚。病理學(xué)特征性改變是致叢性肺動脈病，按照Heath-Edards病理學(xué)分級可分為6級：Ⅰ級表現(xiàn)為中膜增厚；Ⅱ級中膜增厚合并細(xì)胞性內(nèi)膜反應(yīng)；Ⅲ級出現(xiàn)進(jìn)行性內(nèi)膜纖維化，管腔阻塞；Ⅳ級有廣泛進(jìn)行性加重的動脈擴(kuò)張病變，并叢樣病變形成；Ⅴ級者多數(shù)血管擴(kuò)張性病變形成，含鐵血黃素沉積；Ⅵ級出現(xiàn)壞死性動脈炎[46]。據(jù)報道有5％到10％的心天性心臟病患者發(fā)展成不同程度的肺動脈高壓。先天性心臟病合并肺動脈高壓臨床比較最常見的有：室間隔缺損、房間隔缺損和動脈導(dǎo)管未閉。由于先天心臟畸形，出現(xiàn)體肺分流，肺血管流量增加，剪切力和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在肺動脈高壓的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。肺動脈高壓是一個伴隨著血管收縮、血管重構(gòu)的、進(jìn)行性的、多因素作用的過程。早期肺動脈壓力低于體循環(huán)壓力，出現(xiàn)左向右分流，隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展，肺血管壁重構(gòu)，細(xì)小動脈中膜增厚，內(nèi)皮纖維化，管腔阻塞，肺血管阻力進(jìn)一步增加，肺動脈壓力大于主動脈壓力，出現(xiàn)了雙向分流或者右向左分流，即艾森曼格綜合征，隨著疾病的發(fā)展，右心室負(fù)荷增加，心肌增生、肥大，最終導(dǎo)致難以控制的右心功能衰竭，降低了患者的生活質(zhì)量，增加了死亡率。1998年法國Evian會議上NYHA心功能分級方法肺動脈高壓嚴(yán)重程度分級[49]（見表2）表2 Evian會議制定的肺動脈高壓病人功能分級Ⅰ級： 患者有肺動脈高壓，但體力活動不受限一般體力活動不會引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅱ級： 患者有肺動脈高壓，體力活動輕度受限休息是沒有不適，但一般體力活動可引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅲ級： 患者有肺動脈高壓，體力活動明顯受限休息是無不適，但小于一般體力活動的運(yùn)動量即可引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅳ級： 患者有肺動脈高壓并且任何活動都可引起癥狀的出現(xiàn)有右心功能衰竭的體征，休息時可有呼吸困難和（或）乏力，輕微體力活動即可引起明顯的上述癥狀3.體液研究 對于先天性心臟病合并肺動脈高壓體液因素的研究一直是研究的熱點(diǎn)，包括內(nèi)皮素1、前列環(huán)素、NO、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、 FGF-2、鉀離子通道等。（1）內(nèi)皮素1及其受體 內(nèi)皮素1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，含有21個氨基酸的多肽，具有強(qiáng)烈的血管收縮作用，同時可刺激肺血管平滑肌細(xì)胞增生[21]。肺動脈高壓病人血清中內(nèi)皮素1水平增加，并且內(nèi)皮素1水平與肺血流量和心輸出量呈負(fù)相關(guān)[9，10，21]。內(nèi)皮素1通過與內(nèi)皮素受體A、B結(jié)合發(fā)揮作用，血管平滑肌A受體介導(dǎo)血管收縮作用，而血管內(nèi)皮B受體介導(dǎo)血管舒張作用。2007年AP. Gomez等第一次報道了在肺動脈高壓的雞肺中內(nèi)皮素mRNA水平、結(jié)締組織生長因子和腎上腺髓質(zhì)素比非肺動脈高壓的明顯增高，相反，內(nèi)皮素A受體卻比非肺動脈高壓的降低[3]。而組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，艾森曼格綜合癥的病人肺動脈內(nèi)皮素受體表達(dá)增加[4]。(2)前列環(huán)素 前列環(huán)素由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，通過與靶細(xì)胞特殊受體結(jié)合增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而對肺血管有較強(qiáng)舒張作用，還可以抑制血小板凝集和血管平滑肌細(xì)胞的增生，防止血管重構(gòu)。另外前列環(huán)素還可抑制平滑肌細(xì)胞釋放內(nèi)皮素1[35]。肺動脈高壓時，肺血管前列環(huán)素生成減少[12]。前列環(huán)素是主要的花生四烯酸代謝產(chǎn)物，具有強(qiáng)烈舒張血管、抑制血小板活性和抗細(xì)胞增殖特性。在肺動脈高壓患者尿液中，前列環(huán)素代謝產(chǎn)物水平下降，并且在肺動脈高壓患者肺中、小血管中前列環(huán)素合成酶生成減少[11]。(3)NO及NOS NO由NOS合成，具有強(qiáng)烈舒張血管作用，抑制血小板活性及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖作用。NOS可以分為3個亞型：內(nèi)皮性NOS、神經(jīng)元性NOS和可誘導(dǎo)性NOS，分別出現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到切應(yīng)力的刺激或者一些特殊的血管舒張因子與受體結(jié)合時，內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放NO，NO進(jìn)入鄰近的血管平滑肌細(xì)胞，激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞間cGMP增加并且引起平滑肌舒張的級聯(lián)反應(yīng)。體肺分流后肺血流量增加，NO基礎(chǔ)生成量減少或NO生成能力下降在肺血管反應(yīng)性的改變中發(fā)揮了重要作用[18]。肺動脈高壓患者肺血管內(nèi)皮源性NO生成減少[11，13]。1998年Black. Stephen M等報道了肺血流量增加的4周齡的羊肺組織中eNOS蛋白表達(dá)量和mRNA均增加，而且僅局限于肺血管內(nèi)皮中，而且全肺eNOS活性增加，說明了體肺分流所致肺動脈高壓早期，eNOS基因表達(dá)和活性均增加[14]。2005年Jae W. Lee等報道了NO可以減少2型肺泡上皮細(xì)胞肺表面活性物質(zhì)的表達(dá)，且部分是通過增加內(nèi)皮素1的分泌和減少細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2MAPKs起作用的。同時NO還可以降低肺泡表面活性物質(zhì)的活性[15，16，17]。（4）其他 FGF-2在肺動脈高壓時肺血管重構(gòu)發(fā)揮了重要作用。2007年Wedgwood S等報道了肺血流量增加和肺動脈高壓對FGF-2表達(dá)的影響的研究中，發(fā)現(xiàn)體肺分流致肺血流量增加和肺動脈高壓的羊出生4周后，F(xiàn)GF-2及其mRNA表達(dá)量均增加[19]。鉀離子通道在血管舒張是也起了一定作用，如氧含量增加、NO、堿中毒和切應(yīng)力所致肺血管的舒張作用，都有鉀離子通道的參與。2002年Cornfield DN等報道了肺血流量增加對鉀離子通道的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，肺血流量增加時鈣敏感性鉀離子通道表達(dá)增加，而PH敏感性鉀離子通道表達(dá)減少[8]。VEGF和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶1可能也是促進(jìn)血流量增加時肺血管的重構(gòu)。2007年Gorenflo M等報道了在肺血流量增加3個月的小豬肺血管中，發(fā)現(xiàn)肺動脈壓力明顯增加，血管中膜增厚，血管內(nèi)皮VEGF-A增加，內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶1mRNA相關(guān)基因表達(dá)增高1.8倍， VEGF-A mRNA比對照組增高2.5倍，而VEGF受體1和受體2mRNA卻下降[20]。另外，肺血流增加可導(dǎo)致2型肺泡細(xì)胞上皮細(xì)胞肺表面活性物質(zhì)生成減少，但Jorge A. Gutierrez等發(fā)現(xiàn)肺血流量增加早期，肺表面活性物質(zhì)并不減少[23，24]。TGF-beta1（轉(zhuǎn)化生長因子）在先天性心臟病合并肺動脈高壓的肺血管中表達(dá)也增加，與肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展相關(guān)系[40]。4.治療 小兒先天性心臟病術(shù)后嚴(yán)重肺動脈高壓治療與原發(fā)性肺動脈高壓很相似，具有典型艾森曼格綜合癥癥狀的兒童根據(jù)年齡、性別和成熟情況給與內(nèi)皮素受體拮抗劑或者sildenafil（西地那非）治療，肺血管阻力較高且未接受手術(shù)治療的兒童通常早期就可出現(xiàn)癥狀，也需要相似的治療。近20年來體液因素研究的進(jìn)展給肺動脈高壓的治療帶來了很多進(jìn)步，肺動脈高壓基礎(chǔ)治療包括：抗凝治療、NO吸入、強(qiáng)心藥物、利尿劑等。以下主要介紹與內(nèi)皮素1、前列環(huán)素和磷酸二酯酶-5相關(guān)治療和肺動脈高壓患者的肺移植治療。（1）內(nèi)皮素受體拮抗劑 血管內(nèi)皮源性內(nèi)皮素在缺氧時肺血管收縮、肺動脈高壓、右心室肥大和肺血管重構(gòu)發(fā)揮著重要的作用，這預(yù)示著內(nèi)皮素受體阻滯劑對肺動脈高壓的治療可能是有效的。內(nèi)皮素1通過與內(nèi)皮素受體A、B結(jié)合發(fā)揮作用，血管平滑肌A受體介導(dǎo)血管收縮作用，而血管內(nèi)皮B受體介導(dǎo)血管舒張作用。 1993年內(nèi)皮素雙重受體拮抗劑Bosentan（波生坦）問世，Bosentan可以選擇性作用于肺血管，使血管舒張，降低肺動脈壓力；在慢性缺氧性肺動脈高壓大鼠研究中發(fā)現(xiàn)Bosentan可逆轉(zhuǎn)血管壁增生、肥厚；抑制內(nèi)皮素1介導(dǎo)的膠原形成，抗纖維化作用，抑制心肌纖維化，還可通過NO的生成使血管內(nèi)皮舒張功能得到恢復(fù)。Bosentan的臨床應(yīng)用明顯提高了患者的運(yùn)動耐量、生活質(zhì)量，改善心功能。2007年M D’Alto報道了22名先天性心臟病合并肺動脈高壓的患者，平均年齡28歲，以口服Bosentan治療，每天兩次，每次62.5mg，治療4周后改為125mg每天兩次，所有患者對Bosentan耐受好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，隨訪1年，統(tǒng)計結(jié)果見表3，患者血氧飽和度增加，心功能改善，運(yùn)動耐量增加，肺血管阻力明顯降低，且均具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，肝功能檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶均在正常高值3倍以內(nèi)[27]。2006年Sitbon等報道了Bosentan用于治療先天性心臟病合并肺動脈高壓可改善大部分病人的運(yùn)動耐量、功能分級和血流動力學(xué)，而未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[45]。也有證據(jù)表明Bosentan具有潛在性肝臟毒性，并且具有潛在致畸作用[28]。Lubin LJ也報道了Bosentan的治療導(dǎo)致了患者的死亡，死亡的原因?yàn)樾墓δ芩ソ呋蛘吆粑到y(tǒng)并發(fā)癥[5，6，7]。Ambrisentan（安貝生坦）是選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑，2007年6月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于2級到4級肺動脈高壓的治療，Galie N等報道了Ambrisentan可以顯著提高患者6分鐘步行距離，肝功能異常大于正常高值3倍以上的僅有3.1％，且未發(fā)現(xiàn)與華法令有臨床相關(guān)相互作用[25]。選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑Ambrisentan治療肺動脈高壓比非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑（Bosentan）更具有優(yōu)越性,肝功能異常發(fā)生率較低[26]。2007年Rondelet 等利用Sitaxsentan（西它生坦）干預(yù)體肺分流所致肺動脈高壓的研究中發(fā)現(xiàn)，行體肺分流術(shù)并且給與Sitaxsentan和給與安慰劑的豬相比，肺血管阻力降低，血管中膜增厚減少64％，完全阻止了BMPR2（骨形成蛋白受體2）和限制了內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素受體B和血管生成素1的過度表達(dá)，同時還限制了BMPR1A的表達(dá)減少，說明選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑可以在一定程度上預(yù)防體肺分流所致的肺動脈高壓[33]。表3 Bosentan治療效果對比項目治療前治療后P值氧飽和度（SO2％）81（9）87（6）＜0.001心率（次/分）87（14）81（10）＜0.05WHO心功能分級3.1（0.7）2.5（0.7）＜0.056分鐘步行距離（米）320（108）394（73）＜0.001肺血流量(l/m/m2)2.8（0.9）4.0（1.3）＜0.001全射血流量(l/m/m2)3.4（1.1）4.2（1.4）＜0.05肺血管阻力指數(shù)（WU.m2）22（12）14（9）＜0.001全血管阻力指數(shù)（WU.m2）27（10）23（11）＜0.01（2）前列環(huán)素及其類似物 靜脈注射的依前列醇首先被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于原發(fā)性肺動脈高壓的治療。前列環(huán)素類似物已經(jīng)被證明可以改善先天性心臟病合并肺動脈高壓患者的功能能力、血氧飽和度和血流動力學(xué)。前列環(huán)素有多種制劑，有靜脈注射的、皮下注射的、口服的和吸入的。靜脈注射前列環(huán)素已成為肺動脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)治療，在美國、歐洲和日本的肺動脈高壓治療指南中都強(qiáng)烈推薦在嚴(yán)重肺動脈高壓病人中應(yīng)用，盡管持續(xù)靜脈注射可能帶來一些威脅生命的不良反應(yīng)，如輸液泵的故障、導(dǎo)管堵塞和感染，持續(xù)靜脈注射前列環(huán)素依然是值得應(yīng)用的有效治療[36]。依前列醇善可與NO用于支氣管舒張試驗(yàn)，特別是心臟移植前的病人[37]。Treprostinil是性質(zhì)穩(wěn)定的可皮下注射的前列環(huán)素類似物，藥理學(xué)性質(zhì)與相對血流動力學(xué)效果的依前列醇相似，試驗(yàn)表明皮下注射Treprostinil可以改善肺動脈高壓病人的運(yùn)動耐量、BDS（伯格呼吸困難分?jǐn)?shù)）、心功能分級、臨床癥狀和體征，并且長期生存率與持續(xù)靜脈注射前列環(huán)素相似[38]。2002年Olschewski等報道前列環(huán)素吸入制劑可以改善嚴(yán)重肺動脈高壓患者的運(yùn)動耐量、心功能和生活質(zhì)量[39]。2008年Ivy DD等報道了吸入性伊洛前列醇用于治療兒童肺動脈高壓的短期和長期療效，研究選取了22名年齡在4.5到17.7歲之間的兒童，其中12名為原發(fā)性肺動脈高壓，10名為合并先天心臟病，伊洛前列醇吸入前后行心導(dǎo)管介入檢查及標(biāo)準(zhǔn)肺功能測試，評估6分鐘步行距離、WHO心功能分級和血流動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果證明吸入伊洛前列醇可以使一些兒童獲得長期的功能改善，雖然吸入伊洛前列醇偶爾可以使支氣管收縮，而且大部分病人能夠耐受從靜脈內(nèi)的過渡到吸入性的治療[32]。在日本已經(jīng)開發(fā)了一個新的口服前列環(huán)素類似物Beraprost sodium（貝前列醇鈉），可明顯改善肺動脈高壓患者的血流動力學(xué)[22]。前列環(huán)素與其他靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療肺動脈高壓是安全而有效的。（3）PDE5（磷酸二酯酶-5）抑制劑 血管內(nèi)皮舒張因子NO作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過提高cGMP水平而發(fā)揮血管舒張作用，而PDE5在肺血管中高度表達(dá)，PDE5可迅速降解cGMP，而它的抑制劑可以維持NO的血管舒張作用,PDE5抑制劑如sildenafil（西地那非）對肺動脈高壓病人肺血管有舒張作用[34]。2003年Bharani A等報道sildenafil應(yīng)用于中重度肺動脈高壓的療效和耐受性研究中發(fā)現(xiàn)，sildenafil治療過程中因未出現(xiàn)不良反應(yīng)而具有很好的耐受性[31]。2008年Cong Wang等報道了sildenafil對鈣離子通道途徑的影響的研究，發(fā)現(xiàn)sildenafil對肺血管平滑肌細(xì)胞增殖具有抑制作用，這作用部分是通過鈣離子通道途徑的作用下調(diào)TPRC1基因的表達(dá)，而TPR1基因的表達(dá)又可調(diào)控對血管平滑肌細(xì)胞增生具有調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)[29]。2005年Galie N等報道了sildenafil治療肺動脈高壓的研究中采用了雙盲、安慰劑對照研究的方法，隨機(jī)選取了278名原發(fā)性肺動脈高壓、合并結(jié)締組織病的肺動脈高壓和合并先天性體肺分流已行修補(bǔ)的肺動脈高壓病人，予口服安慰劑或者sildenafil（20、40或者80mg）12周，每天3次，結(jié)果經(jīng)安慰劑組校正，20mg組、40mg組和80mg組分別提高6分鐘步行距離平均45米、46米和50米，均具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，改善了WHO功能分級，并且其中220名參加了sildenafil治療1年的研究，治療組的6分鐘步行距離增加了51米，證明sildenafil可以改善運(yùn)動耐量、WHO心功能分級和血流動力學(xué)[30]。功能分級2級的肺動脈高壓患者推薦實(shí)用內(nèi)皮素受體拮抗劑或PDE5抑制劑的靶向治療，單一藥物治療無效可采用聯(lián)合藥物治療，內(nèi)皮素受體拮抗劑和/或PDE5抑制劑和/或前列環(huán)素類似物[47]。 (4)肺或者心肺聯(lián)合移植 對于嚴(yán)重肺動脈高壓病人，藥物治療無效、病情持續(xù)惡化時，可選擇移植治療，而且繼發(fā)于肺動脈高壓的右心功能衰竭不是肺移植的禁忌癥，隨著術(shù)后肺動脈高壓病情的好轉(zhuǎn)，肺動脈壓和肺循環(huán)阻力減低，右心功能可逐漸恢復(fù)。移植方式包括：心肺聯(lián)合移植、雙肺移植、單肺移植、活體肺葉移植、異位心臟移植和多米諾心臟移植。先天性心臟病晚期出現(xiàn)艾森曼格綜合征時行心肺聯(lián)合移植不必再修補(bǔ)心臟缺損，且術(shù)后雙肺通氣和血流灌注受影響較小[41]。對于左心功能基本正常，不伴有嚴(yán)重冠狀動脈疾病的可采用雙肺移植。雙肺移植所需器官較心肺聯(lián)合移植少，等待供體所需時間短，且術(shù)后無需長期心臟監(jiān)護(hù)，預(yù)后受移植肺相關(guān)并發(fā)癥的影響，且與心肺聯(lián)合移植預(yù)后無明顯差別。單肺移植供體較雙肺移植容易得到，供肺缺血時間、心肺轉(zhuǎn)流時間和手術(shù)時間也較短，但是術(shù)后兩肺通氣血流比率失調(diào)，且術(shù)后感染和排斥反應(yīng)會使比率失調(diào)加重，出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥和呼吸困難，長期生存率和肺功能恢復(fù)較雙肺移植差[42]?；铙w肺葉移植適用于兒童或者身材較小的成年病人，以雙下肺葉移植最常見。2005年Barr ML等報道了133例活體肺葉移植，1年和5年生存率分別為70%、50%，術(shù)后肺功能和活動能力與雙側(cè)尸肺移植無明顯差異，且細(xì)支氣管阻塞綜合征的發(fā)生率明顯低于尸肺移植，提示對于嚴(yán)重肺疾病不能等待尸體器官的或者病情進(jìn)一步惡化可能不適合尸肺移植的患者，活體肺葉移植是一個更佳的選擇[43]。異位心臟移植保留了原有心臟，主要適合于左心功能衰竭導(dǎo)致左房壓力增高，進(jìn)而出現(xiàn)的不可逆肺循環(huán)阻力增加，長期生存率較低。多米諾心臟移植是采用心肺聯(lián)合移植治療對心臟結(jié)構(gòu)影響較小的肺部疾病時，受體心臟提供給其他等待原位心臟移植的患者。這種手術(shù)方式不適合于繼發(fā)于先天性心臟病的終末期肺動脈高壓患者。繼發(fā)于先天性心臟病的肺動脈高壓終末期，肺動脈壓大于50mmHg,肺循環(huán)阻力大于9個WOOD單位或者跨肺壓差大于15個WOOD單位，不宜采用原位心臟移植，而應(yīng)該考慮肺移植+心臟缺損修補(bǔ)或者心肺聯(lián)合移植，二者存活率相似[44]。隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，治療靶點(diǎn)和治療方式不斷改進(jìn)，將會有更多的肺動脈高壓病人得到更好的治療效果，特別是嚴(yán)重肺動脈高壓失去手術(shù)治療的機(jī)會的先天性心臟病病人。5.未來研究方向 肺血流增加、血管壁切應(yīng)力和血管內(nèi)皮功能的紊亂在先天性心臟病合并肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，近20年來對于其分子、信號研究取得了很大的進(jìn)步，但仍然有很多不清楚的機(jī)制，需要在未來的研究中深入探討，這將可能使血管內(nèi)皮功能的恢復(fù)、血管重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)成為可能?；蚬こ桃矊榉蝿用}高壓的研究提供更多的研究方法，隨著研究的進(jìn)一步深入，基因治療也將會成為可能。2010年01月28日14089
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王啟賢主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心臟內(nèi)科 概述 關(guān)于肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全同一，目前多主張以海平面靜息狀態(tài)下肺動脈平均壓PAPm≥20mmHg為顯性肺動脈高壓，運(yùn)動時的PAPm≥30mmHg為隱性肺動脈高壓。 按發(fā)病原因是否明確，分為特發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓。 按肺動脈阻力、心排出量和肺動脈楔壓PAWP增高情況分為三類。由肺動脈阻力增大引起的稱為毛細(xì)血管前性肺動脈高壓，如原發(fā)性的肺動脈高壓、肺栓塞等；由心排出量增加引起的稱高動力性肺動脈高壓，如先天性心臟病、甲亢等；由PAWP增高引起的稱為毛細(xì)血管后性肺動脈高壓，如二尖瓣狹窄、左心衰等，又稱為被動性肺動脈高壓。有些肺動脈高壓的發(fā)生不是由單一因素所致，稱為多因性肺動脈高壓，又稱為反應(yīng)性肺動脈高壓。 根據(jù)靜息PAPm可將肺動脈高壓進(jìn)行分級，輕度為26~35mmHg；中度為36~45mmHg；重度>45mmHg。 肺動脈高壓早期常無明顯自覺癥狀，有時雖然肺動脈高壓已引起右心室肥厚及慢性高壓性肺源性心臟病，但癥狀并不一定顯著，而多在20～40歲間才逐漸出現(xiàn)氣急、乏力、呼吸困難或有咯血、心悸、聲音嘶啞等癥狀。由于心排血量降低，可有四肢寒冷、脈搏細(xì)小、周圍性紫紺、心絞痛、暈厥等，紫紺在早期常不嚴(yán)重，但在有右至左分流的情況下卻可出現(xiàn)顯著的紫紺。 體格檢查根據(jù)肺動脈高壓的程度、原發(fā)病的性質(zhì)和心臟的代償情況等而有不同的表現(xiàn)，主要有心濁音界向左側(cè)擴(kuò)大，胸骨左下緣可們及抬舉性搏動，肺動脈瓣區(qū)第二心音增強(qiáng)并分裂，有收縮期噴射性雜音和相對性肺動脈瓣關(guān)閉不全的 舒張期吹風(fēng)樣雜音，頸靜脈處可見大的心房收縮波。出現(xiàn)右心衰竭時，有頸靜脈怒張、肝腫大、腹水、水腫等，胸骨左下緣常聽到相對性三尖瓣關(guān)閉不全的收縮期吹風(fēng)樣雜音和舒張期奔馬律，可有第四心音。 病情案例 這是一種極度惡性的疾病，七成多患者是年輕人 幾乎每個人都知道癌癥愈后差，但沒人知道肺動脈高壓是一種極度惡性疾病，其愈后是災(zāi)難性的，可以說，這種病就是心血管疾病中的癌癥。 肺動脈高壓分為原發(fā)性（或特發(fā)性）和繼發(fā)性兩類。其中原發(fā)性肺動脈高壓是肺動脈的內(nèi)皮腫瘤，相當(dāng)于內(nèi)皮細(xì)胞惡變后快速在肺動脈血管腔中生長并長滿，所有靜脈血因此都被肺動脈擋在一側(cè)。如無正確治療，患者很快會死于難以糾正的右心衰竭。 肺動脈高壓患者75％病人死于診斷后的5年內(nèi)，癥狀出現(xiàn)后平均生存期為1.9年；有右心衰表現(xiàn)者，平均生存時間小于1年。隨著治療手段的進(jìn)步，患者生存時間在逐年增加。及時早期診斷治療可使20％病人的病情穩(wěn)定，甚至痊愈。 這種疾病平均發(fā)病年齡是36歲，75％患者集中于20～40歲年齡段，還有15％患者年齡在20歲以下，幾歲的孩子也會發(fā)病。 這是一種極易被誤診的疾病，臨床應(yīng)提高警惕 肺動脈高壓臨床少見，臨床癥狀缺乏特異性，如果接診醫(yī)師對肺動脈高壓的診斷程序不清楚，不熟悉肺動脈高壓的分類，易誤診為一般心臟病或者哮喘。北京阜外醫(yī)院曾統(tǒng)計1996年～2005年接診的各類肺動脈高壓患者8520例，發(fā)現(xiàn)患者初診誤診率高達(dá)94％。 如臨床醫(yī)師注意到X線胸片有右心室肥大、肺動脈段突出而不能以常見的慢性阻塞性肺病、風(fēng)心病、先心病、冠心病等疾病解釋，即應(yīng)想到本病可能，這時應(yīng)進(jìn)行超聲心動圖、心導(dǎo)管等檢查檢測肺動脈壓力，并作有關(guān)系列檢查。 這是一種能夠治療的疾病，但目前尚無特效治愈方法 被診斷為肺動脈高壓的患者，經(jīng)常會在臨床醫(yī)師那里得到這樣的信息：這個病沒法治，回家好好生活吧。即使在很多大醫(yī)院，醫(yī)師們?nèi)匀桓畹俟痰卣J(rèn)為：這是不治之癥。其實(shí)，這是相當(dāng)陳舊的觀念。 在上世紀(jì)90年代以前，醫(yī)學(xué)界對這種疾病確實(shí)缺少治療手段。但此后一些新的藥物陸續(xù)被研發(fā)出來，患者5年或10年平均生存率可提高數(shù)倍。藥物之外，近幾年基因治療、活體肺移植、房間隔造瘺等新療法也不斷出現(xiàn)，也就是說，對于肺動脈高壓，現(xiàn)在已經(jīng)有了多種治療手段。 但是，目前肺動脈高壓沒有特效治愈方法。治療目標(biāo)是延遲或者阻止病程進(jìn)展，如果可能則誘導(dǎo)疾病逆轉(zhuǎn)。 這是一種治療費(fèi)用極為昂貴的疾病，患者急需幫助 幾乎所有肺動脈高壓患者都會產(chǎn)生疑惑：傾家蕩產(chǎn)換5年生命，值嗎？一些臨床醫(yī)生也認(rèn)為該病治療價值不大。 這種疾病治療費(fèi)用非常昂貴。在西方，患者每月的藥物費(fèi)用約為3000美元，但一些國家這些費(fèi)用通常由社會福利部門建立的罕見病基金承擔(dān)。在中國，估計每位患者每月需要2萬元藥物費(fèi)用。 【病理改變】 主要累及肺動脈和右心，表現(xiàn)為右心室肥厚，右心房擴(kuò)張。肺動脈主干擴(kuò)張，周圍肺小動脈稀疏。肺小動脈內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生肥大，血管內(nèi)膜纖維化增厚，中膜肥厚，管腔狹窄，閉塞，扭曲變形，呈叢狀改變。肺小靜脈也可以出現(xiàn)內(nèi)膜纖維增生和管腔阻塞。 IPAH特征性的病理改變?yōu)榉涡用}管壁增厚，可涉及中層、內(nèi)膜和外膜。有肺小動脈閉塞、向心性內(nèi)膜增厚的改變。較大的血管可有叢狀損傷和偏心性內(nèi)膜增厚。肺動脈高壓與肺動脈管壁增厚，管腔狹窄和原位血栓形成的聯(lián)合效應(yīng)有關(guān)。IPAH常見的肺小動脈的病理改變?nèi)缦拢? 1．小動脈中膜肥厚和細(xì)動脈肌化 ： 是IPAH早期的血管改變。以顯著的小動脈中膜增厚和無肌層的泡內(nèi)動脈肌化為特征。 2．內(nèi)膜增生： 內(nèi)膜增生主要有兩種類型：①內(nèi)膜細(xì)胞性增生，此時疾病處于較早的階段，病變具有可逆性；②向心性板層性（洋蔥皮樣）內(nèi)膜纖維化，由肌成纖維細(xì)胞和彈力纖維組成，被豐富的無細(xì)胞結(jié)締組織基質(zhì)分隔，多屬于不可逆性改變，反映病情進(jìn)展到了較嚴(yán)重的階段。內(nèi)膜增生導(dǎo)致肺血管床減少。 3．原位血栓形成 ： 偏心性內(nèi)膜板層樣纖維化于肺血管隨機(jī)分布,是局部血栓形成和再通的結(jié)果,盡管有人認(rèn)為這可能是肺內(nèi)微血栓栓塞,然而至今尚未發(fā)現(xiàn)IPAH患者有微栓子來源。 4．叢樣病變： 叢樣病變是由成肌纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和結(jié)締組織基質(zhì)作為襯里的內(nèi)皮管道局灶性增生，局限于小肺動脈和泡內(nèi)肺動脈，并有動脈壁擴(kuò)張和部分破壞，病變內(nèi)有纖維蛋白血栓和血小板，病變可進(jìn)入血管周圍結(jié)締組織。多發(fā)生在動脈分叉或新生動脈發(fā)源處。特發(fā)性肺動脈高壓易發(fā)生在血管外徑小于100um的動脈。叢樣病變并非是特發(fā)性肺動脈高壓所特有的病理改變，其實(shí)也見于其他疾病，如先心病左向右分流性肺動脈高壓。 【治療】 肺動脈高壓的治療除一般性治療如病因治療、減肥、瓣膜外科手術(shù)和治療伴發(fā)疾?。ㄐ牧λソ吆透哐獕旱龋┲?，還包括以下一些特異性的藥物治療措施。 1.鈣離子拮抗劑：如氨氯地平，可對10％的肺動脈高壓病例治療有效。前列環(huán)素：前列環(huán)素很早就用于肺動脈高壓的治療。目前開發(fā)成功的新的前列環(huán)素制劑依前列醇，已經(jīng)成為治療肺動脈高壓的金方法，尤其適用于原發(fā)性肺動脈高壓，效果顯著，對于其他原因引起者效果一般。但依前列醇的臨床應(yīng)用還存在一些問題，除必須中心導(dǎo)管給藥和留置導(dǎo)管外，還有一些藥物不良反應(yīng)，如不可處理的腹瀉、下頜疼痛、血小板減少、系統(tǒng)性高血壓、臉紅等。此外，該藥的價格亦非常昂貴。2.內(nèi)皮素受體阻滯劑：如波生坦，其改善肺動脈高壓的能力不如依前列醇，且亦有一些不良反應(yīng)，如30％的患者出現(xiàn)肝毒性、貧血等。3.其他如西地那非、NO等，亦可用于經(jīng)選擇的肺動脈高壓的治療。4.肺動脈高壓由反復(fù)發(fā)作的肺動脈栓塞引起者，可采用抗凝、下肢靜脈濾網(wǎng)置入、肺動脈血栓切除等治療方法。其中值得注意的是，血栓切除術(shù)的死亡率可達(dá)5％～15％。5.其他一些更新的治療措施如基因治療正在研究，這有賴于對肺動脈高壓致病基因的識別、篩選和調(diào)控，前景雖然光明，但若短期應(yīng)用于臨床卻并不可能。] 6.肺動脈高壓的藥物治療進(jìn)展 -------------------------------------------------------------------------------- 肺動脈高壓分為特發(fā)性（即原發(fā)性）和繼發(fā)性兩種，近年來，隨著該病病理學(xué)研究的進(jìn)展，治療措施也不斷增多，但是藥物治療的療效甚微。目前，肺動脈高壓的藥物治療包括肺血管擴(kuò)張劑和（或）肺血管重構(gòu)復(fù)原劑等。前列腺素 Kuhn等觀察了依前列醇治療91例肺動脈高壓患者（特發(fā)性肺動脈高壓49例，繼發(fā)性42例）的結(jié)果。所有患者的1年、2年和3年的生存率分別為79％、70％和50％，預(yù)后不良的顯著預(yù)測因素為發(fā)病年齡較大（44歲以上患者的風(fēng)險比為3．2）、WHO功能為Ⅳ級（風(fēng)險比為 3．07）和伴有硬皮病（風(fēng)險比為2．32）。血液動力學(xué)指標(biāo)不能預(yù)測預(yù)后。 雖然該研究結(jié)果顯示依前列醇治療的1年和2年生存率超過了預(yù)期值，但3年生存率降低，這表明肺動脈高壓仍缺乏有效的治療手段。 Barst等研究了口服貝前列素（前列環(huán)素類似物）對肺動脈高壓的治療作用，116例肺動脈高壓患者隨機(jī)接受最大耐受劑量的貝前列素和安慰劑治療，為期12個月。結(jié)果顯示，同安慰劑組相比，治療組患者在3個月和6個月時6分鐘步行距離分別較基線值提高了22米和31米，但在9個月或12個月時無改變。 內(nèi)皮素拮抗劑 Sitaxsentan是一種口服的選擇性內(nèi)皮素受體A拮抗劑，Barst 等研究了sitaxsentan在肺動脈高壓治療中的安全性和有效性。將患者分為安慰劑組（60例）、100 mg sitaxsentan組（55例）和300 mg sitaxentan組（63例），治療期為12周。Sitaxsentan 100 mg／d和300 mg／d組患者6分鐘步行距離分別增加了35米和33米，顯著好于安慰劑組。因此，研究者認(rèn)為，Sitaxsentan可有效提高運(yùn)動耐量，但其長期療效有待進(jìn)一步明確。 Bosentan是一種內(nèi)皮素受體的非選擇性拮抗劑，Sitbon等進(jìn)行了口服bosentan治療肺動脈高壓的長期療效及安全性的研究。研究表明，Bosentan長期治療超過1年可明顯改善患者血液動力學(xué)指標(biāo)和修定的紐約心臟學(xué)會（NYHA）心功能分級，但需要進(jìn)行大樣本的臨床研究來明確對生存率的影響。 磷酸二酯酶抑制劑 西地那非是磷酸二酯酶抑制劑，Bhatia等觀察了西地那非對接受血管擴(kuò)張劑治療的肺動脈高壓患者血液動力學(xué)和臨床療效的影響?；颊咴诜梦鞯啬欠呛?～2小時，心輸出量明顯增加，而肺動脈壓、肺血管阻力和平均肺動脈壓則明顯降低。服用后8小時的肺動脈壓和平均動脈壓仍顯著低于用藥前的基線值。隨訪（117±70）天的結(jié)果顯示，所有患者右心室收縮壓和右心指數(shù)無明顯改善。患者的NYHA心功能分級變化不一致，6分鐘步行距離的增加也不顯著。 Ghofrani等前瞻性地研究了伊洛前列素吸入治療失敗的重癥肺動脈高壓患者口服西地那非的作用。結(jié)果顯示，西地那非與伊洛前列素的聯(lián)合治療可逆轉(zhuǎn)患者的病情惡化，在接受聯(lián)合治療的前3個月內(nèi)，患者的6分鐘步行距離增加至（346±26）米，而且這種作用持續(xù)至12個月（349±32米）?；颊叩腘YHA心功能分級、所有血液動力學(xué)指標(biāo)均得到改善。因此，對于肺動脈高壓的治療，前列環(huán)素類藥物和西地那非聯(lián)合治療可能有應(yīng)用前景。2010年01月24日20383
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