雷帕霉素治療淋巴管肌瘤病(LAM)的有效性和安全性----MILES臨床研究最終結(jié)果解讀徐凱峰 胡曉文一、MILES研究簡介：MILES研究是國際多中心西羅莫司（雷帕霉素）治療LAM病療效研究的英文縮寫。它是由美國國立衛(wèi)生研究院資助、組織并得到美國LAM基金會、TSC聯(lián)盟、輝瑞公司等機(jī)構(gòu)支持的合作研究。這個研究隨機(jī)安排、設(shè)立安慰劑對照、雙盲應(yīng)用西羅莫司治療LAM病患者。在2006年12月到2010年9月共有111例患者同意參加研究，其中89例符合條件。該研究的入組條件如下：大于18歲的女性LAM病患者、肺功能異常（使用支氣管擴(kuò)張劑后第一秒呼出氣量占個人預(yù)計值百分比FEV1%<70%)、確診或符合診斷LAM病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)是：目前已經(jīng)或者計劃妊娠；大量乳糜漿膜腔積液；或近期準(zhǔn)備肺移植。隨機(jī)分成治療組46例和安慰劑組43例。兩組間患者基線情況相似，比如年齡、氣胸病史、氧療情況、肺功能、健康狀況評分以及血清血管內(nèi)皮生長因子D（VEGF-D）水平，最重要的指標(biāo)FEV1%分別是49.3±13.3%、47.7±14.4%。所有患者按計劃在前12月治療階段分組服用雷帕霉素或者安慰劑，然后停藥持續(xù)觀察12月。分別在入組后3周、3月、6月、9月、12月、18月和24月隨訪，監(jiān)測患者肺功能、血VEGF-D、六分鐘步行試驗(yàn)、生活質(zhì)量和呼吸困難量表評分等情況以評估療效。同時觀察感染易感性、口腔潰瘍、膽固醇升高、少見的非感染引起的肺部炎癥等藥物副作用。二、最終結(jié)果簡報：在治療階段，安慰劑對照組的FEV1平均每個月下降12±2ml，提示與肺功能下降符合的趨勢。而雷帕霉素治療組，F(xiàn)EV1每月增加了1±2ml。兩者差別顯著，說明雷帕霉素在治療期間可以穩(wěn)定LAM患者的肺功能，在前12個月中，雷帕霉素治療組的FEV1平均改善比對照組高出153ml，相當(dāng)于入組時肺功能的11%。在其他肺功能指標(biāo)方面，雷帕霉素治療可以有效改善用力呼出氣量（FVC）和功能殘氣量。同時雷帕霉素可有改善患者的生命質(zhì)量和減少血清中VEGF-D的含量。肺彌散功能和6分鐘步行距離則沒有改善。在停用雷帕霉素12月觀察階段，治療效果會逐漸消失。其中FEV1均呈降低趨勢（安慰劑組每月降低8±2ml，治療組每月降低14±3ml）。研究結(jié)束時FEV1與入組基線資料改變數(shù)值兩組間沒有顯著改變。FVC情況與此類似，但VEGF-D水平在治療組仍保持降低趨勢。治療期間，最常見的不良反應(yīng)是粘膜炎，腹瀉，惡心，高膽固醇血癥，唑瘡樣皮疹和雙下肢水腫。雷帕霉素組更多的副作用主要在八個方面：血液或骨髓事件、胃腸道事件、皮膚問題、代謝異常、骨骼肌肉軟組織、疼痛、神經(jīng)事件、視覺問題。嚴(yán)重的肺部或上呼吸道事件只發(fā)生在治療階段，而且在安慰劑組更顯著。在觀察階段，不良反應(yīng)明顯減少，嚴(yán)重不良反應(yīng)也同樣更多見于安慰劑組?？傊?，在不良反應(yīng)方面，雷帕霉素治療帶來了更多的不良反應(yīng)，但嚴(yán)重不良反應(yīng)沒有增加，而且停藥觀察不良反應(yīng)顯著減少。研究結(jié)果顯示，雷帕霉素能夠穩(wěn)定肺功能，減少血清中VEGF-D的含量，減輕患者癥狀和改善患者的生命質(zhì)量。雷帕霉素對于經(jīng)過選擇的患者有可能獲得治療效果。三、常見問題問答問： MILES研究最終結(jié)果對女性LAM病患者意味著什么？答：最終結(jié)果意味著在經(jīng)過選擇的中重度肺功能異常的女性LAM病友，雷帕霉素能夠有效穩(wěn)定肺功能。但雷帕霉素帶來了更多的不良反應(yīng)。這是首次有隨機(jī)、對照研究證實(shí)藥物對LAM病有治療作用，開啟了成功治療LAM病的新階段，是基礎(chǔ)研究與臨床研究相結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功典范。問：是否最終結(jié)果意味著所有的LAM病患者都應(yīng)該服用雷帕霉素？答：不，不是每一位LAM病友都應(yīng)該服用雷帕霉素。這是一種能帶來明顯副作用的藥物。病友應(yīng)該跟有經(jīng)驗(yàn)LAM相關(guān)專家討論雷帕霉素的使用可能帶來的利弊關(guān)系慎重決定。問：是否越早使用雷帕霉素越好？答：目前只是在肺功能損害明顯的LAM病友初步有效，觀察時間短，而且存在一定副作用。是否早期LAM病患者用藥有效，還缺乏證據(jù)，需要慎重，這也是以后研究需要解決的問題。問：雷帕霉素治療長期有效嗎?答：在MILES研究中，雷帕霉素的療效只持續(xù)于藥物治療期間。一旦藥物停止，在研究中LAM病患者的肺功能下降速度與安慰劑組相似。 在LAM病患者雷帕霉素能持續(xù)使用多久？由于MILES研究治療階段只有一年，我們無法回答。這一問題有待于將來的研究解決。問：是否雷帕霉素治療后還有其它作用？答：是的，雷帕霉素治療的LAM病患者在研究中已顯示出生活質(zhì)量和身體狀況的改善。但在步行距離、彌散功能方面沒有顯著變化。血清VEGF-D也在治療期間顯示出降低趨勢。這是一種存在于絕大部分LAM病患者中的蛋白質(zhì)，有助于LAM病診斷，但尚不清楚VEGF-D的水平是否與疾病進(jìn)展或者治療反應(yīng)有關(guān)。問：雷帕霉素最常見的不良反應(yīng)是什么？答：在研究中雷帕霉素組比安慰劑組有更多的不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)是：口腔潰瘍，腹瀉，惡心，高膽固醇血癥，唑瘡樣皮疹和下肢水腫。兩組間嚴(yán)重不良反應(yīng)沒有差別。通常，雷帕霉素的不良反應(yīng)只存在于藥物治療期間。問：雷帕霉素每天的劑量是多少?答：雷帕霉素的每天劑量平均大約2mg。有些患者需要更大劑量，而有些患者相反。需要根據(jù)血液雷帕霉素濃度水平調(diào)節(jié)藥物劑量維持血液濃度在5-15ng/ml治療水平。問：LAM病患者何時選用雷帕霉素？答：這個問題在歐洲LAM病指南上已經(jīng)明確指出，如果患者的肺功能持續(xù)惡化，可以個體化考慮使用雷帕霉素。MILES研究確認(rèn)了這一點(diǎn)，其中的關(guān)鍵是如何個體化考慮。由于這個藥物的副作用還是比較多的，而且可能需要長期使用，并不是所有LAM病患者需要使用雷帕霉素，尤其是病情穩(wěn)定的患者并不需要使用。同時需要注意，雷帕霉素并沒有被批準(zhǔn)用于治療LAM病，醫(yī)生和醫(yī)院未必同意給LAM病患者處方或發(fā)放這種藥。問：是否可以郵購雷帕霉素？答：LAM病患者希望有更便捷的方式來使用雷帕霉素。但其中潛在的問題很多，并不推薦患者自己去郵購藥品。更有患者自己決定使用雷帕霉素，國家為了保護(hù)患者的利益，對于藥品使用有嚴(yán)格的規(guī)定，所有處方藥均需要得到醫(yī)生的處方才可以使用。使用雷帕霉素的正確方法是：在有LAM病治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心充分評估病情，討論治療的必要性，并建立治療、藥物濃度監(jiān)測、療效和不良反應(yīng)的觀察計劃、以及隨診計劃后，個體化決定是否選擇這一新的治療方案。其他方法，如：遠(yuǎn)程咨詢、自行購藥、或隨便找一個醫(yī)生開處方，都會給本來就患病的病友帶來新的醫(yī)療風(fēng)險。