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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 門診上的一個病人，65歲的老漢，以前是賣廢鐵的，說起來和我還是半個老鄉(xiāng)，江蘇鹽城人，說話濃郁的蘇北音，聽起來倒是挺親切。在門診上坐下來就留下眼淚，要求我救救他，肺里面生了半年的肺炎了，這里好了那里有出來，住院住了三四次了，還是沒有弄清楚啥病因，生怕自己得了不明原因的肺炎，這次下決心到上海來就診，希望我?guī)退魏?。給他開了胸部CT復查，做完了來找我看，電腦上截了個圖片如下，雙肺多發(fā)的片狀陰影，右下肺這個地方比較明顯，上一次的CT是在老家做的，這個地方的病灶還不明顯，這一次就長到這么大了，而其他部位的病灶這次卻消失了，繼續(xù)回顧更早的片子，肺炎真的像是在打“游擊”，抗生素治療效果有時候很好，有時候無效，時不時地還伴有發(fā)熱，患者覺得受盡折磨，又沒有辦法確診，很著急也很難受。住院做了氣管鏡檢查，常規(guī)進行右下肺的重新，和毛刷刷檢涂片，都沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和其他的特殊病原體，我對這個病人很重視，很快打電話給我們醫(yī)院病理科同事，他們也很重視，立即做了病理切片并染色，三天后出來結果考慮隱源性機化性肺炎，給他吃了7分錢一片的強的松，每天吃6片，一個月后復查肺部消得干干凈凈。隱源性機化性肺炎是一種很特殊的肺炎，它不是細菌、病毒、以及真菌等特殊病原體感染導致的特異性肺炎，而是一種淋巴細胞浸潤肺泡間隔同時伴有肺泡上皮細胞增生為主的非特異性炎癥，所以從根本上講，這種疾病用抗生素治療是無效的，不是細菌引起的炎癥，用抗生素怎么會有效呢？隱源性機化性肺炎的癥狀特點是咳嗽、咳痰，有時候伴有發(fā)熱、病情嚴重分布廣泛時，還會出現(xiàn)胸悶氣喘的癥狀，病情反反復復，甚至用強的松治療有效的情況下也會在停藥后有復發(fā)的可能性，久治不愈，到處流竄的肺炎，再手術活檢或者氣管鏡活檢排除其他疾病的前提下，要考慮這個疾病。要特別指出來的是，隱源性機化性肺炎從字面意義上講是一種查不到病因的肺炎，在醫(yī)學上，隱源性和特發(fā)性這些字眼都是找不到原因的意思，比如特發(fā)性肺纖維化這個就是不明原因的纖維化，這一類疾病大部分需要做排他性診斷，就是做大量的檢查排除其他可能的病因，最終才能診斷這個疾病。另外，很多不明原因的，非感染性的疾病對激素治療會有一定的敏感性，往往花了大價錢，用了很多抗生素治療效果不好，7分錢一片的糖皮質激素也就是上文說到的強的松卻能其他很好的效果，但這個藥物的使用要非常的謹慎，因為長久使用副反應很大，沒有糖尿病可能吃出糖尿病，沒有高血壓吃出高血壓來，吃久了免疫力還會低下繼發(fā)細菌感染，到那時候就不得不用抗生素治療了。2021年08月13日
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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 我們講免疫性肺炎的個體化精準管理，首先要了解藥物相關肺炎基本管理原則。第一是化療藥物肺毒性。化療藥物肺毒性發(fā)生率低（＜10%），但死亡風險較高，重在早期診斷。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣促，或缺氧（血氧飽和度＜90% ），CT表現(xiàn)為肺部周雙軌征和磨玻璃樣改變。可引起肺毒性的化療藥物有抗生素類（博來霉素、絲裂霉素）；烷化劑類（環(huán)磷酰胺）；抗代謝類（甲氨蝶呤、吉西他濱）；紫杉類（紫杉醇、多西他賽）；伊立替康、奧沙利鉑等。 第二是EGFR-TKI相關性ILD。美國FDA報告，全球吉非替尼治療NSCLC并發(fā)ILD的總體發(fā)病率約為1.0%，美國人群為0.3%，韓國人群及中國臺灣人群僅為0.17%，然而日本人群ILD的發(fā)生率卻高達3.0%。日本人群研究顯示，吉非替尼治療NSCLC并發(fā)相關ILD在日本的發(fā)病率在2.4%-8.3%。國內一項樣本量為1106的META分析顯示，共有5例患者發(fā)生ILD，1例死亡，發(fā)病率為0.45%。在厄洛替尼中也觀察到了相似的情況，美國FDA報道全球厄洛替尼治療NSCLC并發(fā)ILD的發(fā)病率約為0.8%，美國人群約為1%，日本人群的發(fā)病率還是最高，達到了4.5%。 三代EGFR-TKI奧希替尼AURA ex和AURA2的日本人群的合并分析顯示，ILD的發(fā)病率約為6.2%。另外一個三代EGFR-TKI阿美替尼，結構與奧希替尼非常相似，但由于只納入中國大陸及中國臺灣的患者，其ILD的發(fā)病率為0%，當然這可能與該研究樣本量較?。?44例）且中位隨訪時間較短（中位隨訪時間為4.7個月）有關。 I-O治療與化療、靶向治療的所導致的肺毒性，管理辦法大同小異……五步驟看irAEs常規(guī)處理流程和原則 免疫相關性肺炎（CIP），定義是指腫瘤免疫治療后由于免疫不良反應所導致的肺實質或/和間質新出現(xiàn)的局部或彌漫性炎癥反應，CT典型表現(xiàn)為不透明的磨玻璃影。它可發(fā)生于任何時間，但常晚于其他irAE，普遍開始于治療后數(shù)月。發(fā)生率，PD1/PDL1抑制劑：所有級別為2-4%，≥3級為1-2%，致死性肺炎為0.2%，因肺炎中斷治療為0.2-4%；回顧性分析顯示既往胸部放療史患者更易出現(xiàn)治療相關性肺炎；免疫抑制劑聯(lián)合時ir肺炎發(fā)生率高于任意單藥，且發(fā)生時間更早。如何臨床處理呢？有證據(jù)或高度懷疑CIP時，應立即給予激素等免疫抑制藥物治療。再看臨床結局，即使使用免疫抑制劑，但仍然有部分患者出現(xiàn)肺炎惡化，或者因感染、疾病進展而死亡的情況。這是目前PD1/PDL1免疫治療的首位致死原因！ 接下來講的主要是免疫性相關性肺炎的診療現(xiàn)狀。irAEs常規(guī)處理流程和原則是怎樣的呢？ 首先是預防。預防包括需要知悉免疫不良反應毒性譜；識別免疫相關危險因素；告知患者及其醫(yī)護人員。第二步是評估。包括基線檢查；治療期間隨訪；治療后隨訪。第三步是檢測。檢測要注意基線值、參照值，進展過程中的動態(tài)監(jiān)測；包括各種系統(tǒng)免疫異常指標的檢測。第四步是治療。這里需要注意幾個方面，一是對癥治療；二是患者基本情況；三是是否停止免疫治療？四是針對特定器官個體化治療，五是如何使用糖皮質激素？六是是否使用其他免疫抑制藥物？第五步是監(jiān)測。動態(tài)監(jiān)測很重要，包括癥狀、檢驗結果等，繪制不良反應各種指標緩解曲線；特別是對于再次免疫治療后復發(fā)、或免疫復燃很有價值。 臨床實踐關鍵步驟一是預防，提前告知最常見irAEs，早期檢測和處理的必要性 臨床實踐關鍵步驟一就是預防，需要提前告知最常見irAEs，早期檢測和處理的必要性。首先是常見（> 10％）毒性。其中包含1、如CTLA4單抗Ipilimumab更容易出現(xiàn)腹瀉，皮疹，瘙癢，乏力，惡心，嘔吐，食欲不振和腹痛下降；2、而各種PD1/PDL1單抗更多表現(xiàn)為:乏力，皮疹，瘙癢，咳嗽、氣促、腹瀉和惡心等；3、同時要關注罕見但嚴重的毒性：主要是心血管毒性、血液毒性；腎臟毒性、神經毒性；眼毒性、骨骼肌肉毒性等。 臨床實踐關鍵步驟二是早診早治，出現(xiàn)不良反應后與免疫藥物相關性的歸因判斷 臨床實踐關鍵步驟二是早診早治，出現(xiàn)不良反應后與免疫藥物相關性的歸因判斷。根據(jù)中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南，2019版： 1、排除其它原因，如感染（新冠病毒）、合并疾病、既往抗癌治療或伴隨藥物的毒性； 2、免疫治療開始時間與發(fā)生AE之間的時序關系； 3、疾病進展或其他診斷； 4、對皮質類固醇治療的臨床反應； 5、患者對免疫藥物撤藥的反應； 6、在重新起始免疫治療后不良事件的復發(fā)。 其中最重要的是第一點，排除其它原因，如感染（新冠病毒等）、合并疾病、既往抗癌治療或伴隨藥物的毒性。除此以外還需考慮行影像學、實驗室、病理學等檢查以鑒別診斷并注意監(jiān)測病情變化。 關于肺毒性管理（CSCO）提供下圖為參考： 認清免疫相關性肺炎影像學分類，關鍵在于認識肺炎各種影像學表現(xiàn)，以及不同影像預后，發(fā)展速度不同 認清免疫相關性肺炎影像學分類，關鍵在于認識肺炎各種影像學表現(xiàn)，以及不同影像預后，發(fā)展速度不同 一、隱匿性肺炎（n = 5, 19％） 二、毛玻璃樣肺炎（n = 10, 37％） 從上面文獻的生存曲線可以發(fā)現(xiàn)：表現(xiàn)為GGO的預后差，可能與其發(fā)展迅速，如果治療不及時，死亡率極高有一定相關性。 再來看看免疫相關性肺炎的HRCT表現(xiàn)，我們分別用幾張圖來進行說明： 以下是影像學科對免疫相關性肺炎影像分型： 理想狀態(tài)——CIP與相關肺炎的鑒別；真實世界——CIP臨床分型（根據(jù)病因和治療策略分型） 下面講講理想狀態(tài)——CIP與相關肺炎的鑒別： 首先是免疫相關性肺炎（單純性）。我們要關注的是病史、病程、臨床特征、合并癥、實驗室檢查、影像學檢查和感染原（病毒）和治療。病史主要是用藥史；病程以急性、亞急性為主；臨床特征其常見癥狀為呼吸困難、咳嗽、可伴發(fā)熱；可合并其他系統(tǒng)irAE；實驗室檢查白細胞正?；蛏?，淋巴細胞改變無明顯特異性，CRP、血沉可升高；影像學檢查無特異性，COP、NSIP為主，可有GGO、肺實變等改變；感染原（病毒）關注（-）合并感染時（+）；治療主要為激素及免疫抑制，對癥支持。 放射性肺炎（單純性）。病史主要關注放射或電離輻射接觸史；病程一般為放射治療2-3周至治療結束3個月內；臨床特征以咳嗽（刺激性干咳）、氣短為主，部分可伴發(fā)熱（多為低熱）；無合并癥；實驗室要注意急性期可能出現(xiàn)白細胞計數(shù)、C反應蛋白或血沉輕度升高；影像學檢查注意與照射野或接受照射范圍一致的斑片狀淡薄密度增高影或條索樣改變；感染原（病毒）關注（-）合并感染時（+）；治療主要為激素及免疫抑制，對癥支持。 感染（病毒）如新冠肺炎。病史主要關注接觸史；病程為急性、進行性，部分患者可無癥狀；臨床特征關注發(fā)熱、干咳、乏力為主，少數(shù)患者可有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛、腹瀉等；重癥容易合并多器官功能損傷；實驗室檢查關注血白細胞正?；蚪档停馨图毎档?，CRP、血沉可升高；影像學檢查關注GGO為主，小葉間隔增厚，實變，條索影，多為雙側，胸膜下分布；感染原（病毒）關注（+）；治療主要為抗病毒及對癥支持（炎癥因子風暴可考慮使用免疫抑制劑）。 真實世界——CIP臨床分型（根據(jù)病因和治療策略分型）： 一、單純型。病因：特發(fā)性（無明確病因）或有自身免疫性疾病基礎。臨床特點：常見于輕、中度，有自身免疫性疾病基礎易發(fā)展為重癥。治療策略為停藥或僅需要單純激素或免疫抑制劑； 二、混合型。病因：并發(fā)感染或腫瘤進展（包括假性進展或HPD）等。臨床特點：常逐漸發(fā)展為重癥。治療策略：需考慮抗感染、抗腫瘤等綜合治療措施； 三、誘導型。病因：有較為明確的誘因，如放療、CMV、EBV感染、急性流感或COVID-19等。臨床特點：如無及時針對病因治療，易快速發(fā)展為重癥。治療策略：在激素或免疫抑制劑基礎上必須聯(lián)合針對相應的病因治療。 放射性肺炎臨床分期和免疫相關性肺炎分期……合理管理irAEs對最大限度提高NSCLC患者免疫治療效果非常重要。 接下來談談放射性肺炎臨床分期。首先是放射性肺炎分期設定方法總結，研究者對分期時間的劃分是：治療結束→肺炎改變→纖維化改變。分期對治療的影響：參考2012年新英格蘭上發(fā)表的含激素的三藥治療肺纖維化治療結果，指出不建議在纖維化期仍使用激素，以減少不必要的副作用。 我們認為對于免疫相關性肺炎，也應該根據(jù)分期采取不同治療策略。需要注意，CIP發(fā)生時間根據(jù)定義為：首次出現(xiàn)癥狀或影像學改變的時間；此事件根據(jù)臨床經驗及初步統(tǒng)計所得，僅供參考。初步建議分為急性期、亞急性期和慢性期?？蓞⒄障卤恚?NCCN指南對CIP的分級及其處理原則進行了細分，讓我們了解到分級管理原則。如下圖所示： 因此，合理管理irAEs對于最大限度提高NSCLC患者免疫治療效果非常重要。態(tài)度上既不能輕視也不能恐懼，治療上既不能不足也不能過度。irAEs是平衡的藝術，只有態(tài)度上正視，治療上精準，才能使生存獲益。 中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2019版指出，CIP——3級及以上要高度重視。 免疫檢查點藥物治療可能發(fā)生的免疫相關不良事件。越輕者越類似自身免疫性疾病，越重癥越具有突發(fā)性、可逆性。 另外還要注意致死性irAE。 臨床實踐關鍵步驟三是標本兼治……irAEs處理原則為對癥支持治療+免疫抑制劑 臨床實踐關鍵步驟三是標本兼治。irAEs處理原則為對癥支持治療+免疫抑制劑。根據(jù)irAE嚴重程度分級，1級我們一般建議：在一般情況下，可以在密切監(jiān)測下繼續(xù)治療，對癥處理；神經病學、血液學、心臟的irAES除外。2級一般建議：停止治療，直至恢復到1級毒性反應或更低水平后考慮再治療?？山o予低劑量皮質類固醇激素：初始潑尼松劑量≥0.5-1.0mg/ (kg·d)或相當量；皮質類固醇激素應至少持續(xù)4-6周逐漸減量。3級一般建議：通常應停止治療，開始使用高劑量皮質類固醇激素:潑尼松1-2mg/ (kg·d)或甲強龍靜脈輸注1-2mg/ (kg·d) ，逐漸減量，至少持續(xù)4~6周。以上處理后仍未改善的，可能需要使用英夫利昔單抗或其他免疫抑制劑治療。4級一般建議：永久停止治療，已用激素替代療法控制的內分泌不良反應事件除外。 步驟三還要關注irAEs處理之藥物使用：激素相關問題。 以及irAEs處理之藥物使用：激素、免疫抑制劑等問題。 臨床實踐關鍵步驟四、五分別是?？茣\和重癥支持，還要注意放療是否增加免疫治療AE風險的問題……真實世界肺炎發(fā)生率更高 臨床實踐關鍵步驟四：專科會診原則。專科會診：不良反應大相徑庭，專科會診雪中送炭?。ㄋ兄改隙紡娬{相關?？茣\，協(xié)助處理專科問題。） 臨床實踐關鍵步驟五：重癥支持原則。相應器官生命支持治療：致死性毒性，重癥監(jiān)護很重要！（特別對于嚴重的心、肺、肝、腎功能不全及神經系統(tǒng)毒性等） 這兩個原則把它放在一起比較好理解。這里需要注意，重癥患者——支持治療同等重要。其中包括：氧療、呼吸機（無創(chuàng)、有創(chuàng)）、體外膜肺ECMO的應用？針對各種微生物的治療、水電解質平衡、痰液引流、營養(yǎng)支持、各種并發(fā)癥的處理、重癥護理等。 那么，放療是否增加免疫治療AE風險的問題？ 2020 ASCO回顧了截至2019年12月在初始或補充BLA或NDA中提交給FDA的ICI前瞻性試驗的匯總數(shù)據(jù)(N=66)。根據(jù)患者在癌癥治療過程中的任何時間是否給予放療對其進行細分。確定ICI治療和RT常見的AE集中于以下反應：中性粒細胞減少、血小板減少、結腸炎、肝炎、肺炎和心肌炎。 納入30809例患者，其中7835例（25%）接受了放療，22974例（75%）未接受放療。放療與總體AE發(fā)生率相關，血液學毒性和肺炎在數(shù)值上更高，結腸炎、肝炎和心肌炎在數(shù)值上更低。與未接受放療的患者相比，接受放療的患者更有可能發(fā)生3-5級血液學毒性。因此，是否聯(lián)合放療，除血液學毒性和肺炎相對較高，其他AE發(fā)生率相似。 值得一提的是：Impact of radiotherapy on risk of adverse events in patients receiving immunotherapy:AU.S.Food and Drug Administration pooled analysis.Abstract:3018/Poster:82這是與使用放療和ICI相關的AE風險的最大報告。 2020 ASCO還列舉了真實世界中肺炎發(fā)生率更高的證據(jù)： PACIFIC研究中，接受durvalumab治療的患者肺炎發(fā)生率為33.9%（任何等級）和3.4%（3/4 級），而安慰劑組為24.8%和2.6%。截至2019年3月31日，共有123名退伍軍人接受了durvalumab（隨訪至2019年11月15日）。49例（39.8%）患者出現(xiàn)無癥狀的影像學浸潤。有26例發(fā)生臨床意義的肺炎，其中2級：9例（7.3%）、3級：14例（11.4%）、4級：2例（1.6%）和5級：1例（0.08%）。5例（4.1%）患者發(fā)生急性超敏反應。年齡、從放療結束至開始durvalumab治療的時間、放療劑量、吸煙史、化療藥物或發(fā)生肺炎時疾病分期之間無相關性。結論：與既往臨床試驗人群相比，該真實世界隊列中具有臨床意義的肺炎更常見。 另一項證實真實世界中肺炎發(fā)生率更高的日本多中心的真實世界研究也列出了相關證據(jù)。 CIP再挑戰(zhàn)問題：CCRT治療的患者中84%（225/275）發(fā)生了肺炎/放射性肺炎；其中25%患者接受類固醇治療，在當中有21例患者進行Durva重啟，15例（86%，15/21）可持續(xù)Durva治療；有6例患者（28%）因肺炎復發(fā)，但其中一半患者不需要中斷治療，也沒有致命的復發(fā)或慢性呼吸衰竭。2021年06月10日991
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孫普增主任醫(yī)師 陽谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內科 左氧氟沙星與阿奇霉素抗菌譜重疊，聯(lián)合沒有必要！ 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）最常見的致病菌是肺炎鏈球菌、肺炎支原體等，左氧氟沙星有個雅號：呼吸喹諾酮，可以覆蓋呼吸道最常見的病原菌，非重癥 CAP 單藥抗菌治療一般足夠。而阿奇霉素屬于大環(huán)內酯類，也可覆蓋肺炎鏈球菌、肺炎支原體，當然目前國內研究發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌、肺炎支原體對阿奇霉素的耐藥率較高 ，所以阿奇霉素在國內的地位在下降。 根據(jù) 2016 年中國 CAP 指南 ，CAP 根據(jù)病情嚴重程度分層，有三個治療場所：門診、住院及 ICU，經驗性抗菌治療推薦了各種方案，主要推薦抗菌藥物有 β 內酰胺類、呼吸喹諾酮類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類等，也有 β 內酰胺類+大環(huán)內酯類或喹諾酮類的聯(lián)合方案，但并沒有喹諾酮類+大環(huán)內酯類這種組合，或者說左氧+阿奇霉素的聯(lián)合方案。 無證據(jù)不推薦，所以同樣 2019 年美國 IDSA/ATS 的 CAP 指南 也沒有喹諾酮類+大環(huán)內酯類這種組合。 CAP 經驗性抗菌治療不等于「任性隨意」，還是有章法的，要熟讀指南，遵循指南并個體化調整，規(guī)范合理用藥； 大部分情況下，左氧抗菌單藥治療 CAP 已經足夠，完全沒有必要聯(lián)合阿奇霉素。2021年04月12日2136
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汪為民主任醫(yī)師 淮安市第一人民醫(yī)院 老年醫(yī)學科 間質性肺炎是以肺泡壁和肺泡腔中出現(xiàn)程度不同的炎癥性改變和肺纖維化的病理改變?yōu)橹饕?，然后患者就會出現(xiàn)氣體交換障礙引起的進行性呼吸困難，最終呼吸衰竭。間質性肺炎包括很多種類型，比如原因不明的特發(fā)性間質性肺炎和病因明確的藥物性肺炎等。吸入粉塵，病原體感染或者藥物等都可能引起肺的結構被破壞，最終出現(xiàn)間質性肺炎。 普通 肺炎可能是繼發(fā)于上呼吸道感染，支氣管發(fā)炎，肺部出現(xiàn)的炎癥，可由細菌，支原體感染，病毒感染所引起，一般需要7天左右就能夠治好。間質性肺炎的發(fā)病可能是肺部肺泡出現(xiàn)了感染，肺出現(xiàn)了實質性的病變所引起的一種情況，如果治療不及時，會導致肺部纖維化。 間質性肺炎以干咳、胸悶和活動后呼吸困難為主要表現(xiàn)。可呈急性、亞急性及慢性經過。急性期以損傷或炎癥病變?yōu)橹?，如果表現(xiàn)為重癥急性呼吸綜合征，病情較重，甚至危及生命。而慢性期病程遷延多年，進展緩慢，最終以肺纖維化病變?yōu)橹?，可出現(xiàn)呼吸衰竭和肺源性心臟病。 那么間質性肺炎如何治療呢？ 首先是去除病因，比如戒煙，遠離粉塵化學物質侵害，藥物所致需暫停藥物，病毒感染者抗病毒治療，自身免疫性疾病所致間質性肺炎以治療原發(fā)病為主。實際上，間質性肺炎并沒有什么特效藥，仍然以糖皮質激素為主打，激素可以緩解癥狀、減輕痛苦、盡量延緩病情發(fā)展。此外就是對癥治療，對于繼發(fā)感染的患者需要使用抗生素治療；痰多者給予祛痰治療；呼吸衰竭者給予吸氧，甚至使用呼吸機治療。對于發(fā)展到肺纖維化的病人，可以選擇尼達尼布和吡非尼酮，這兩個藥是目前國際上認可的藥物，它的作用機制尚未完全清楚，但其抗纖維化、抗炎作用明確。 作者介紹：汪為民，主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導師，江蘇省第五期“333“人才第三層次培養(yǎng)對象?，F(xiàn)任中華中醫(yī)藥學會肺系病分會第二屆委員會青年委員，中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結合分會呼吸專業(yè)委員會委員，中國研究型醫(yī)院學會中西醫(yī)結合呼吸專業(yè)委員會委員，中國殘疾人康復協(xié)會“肺康復專業(yè)委員會ICU肺康復專業(yè)學組”委員，江蘇省中西醫(yī)結合學會呼吸系統(tǒng)分會委員，淮安市中西醫(yī)結合分會呼吸專業(yè)委員會副主任委員，淮安市醫(yī)學會呼吸分會秘書長。 主持江蘇省科技廳及省中醫(yī)藥管理局課題各1項、主持淮安市科技局立項課題3項，以第二完成人參與省市級課題6項，獲得淮安市科技進步獎三等獎1項，發(fā)表SCI及核心期刊文章十余篇，2篇獲得淮安市自然科學優(yōu)秀學術論文獎。從事臨床工作二十余年，擅長內科常見疾病、老年綜合征的防治，特別是呼吸系統(tǒng)常見病、疑難病的診治及危重癥搶救。熟練掌握呼吸衰竭、肺部感染、肺心病、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺間質疾病、肺部腫瘤、慢性咳嗽的綜合診治。 門診時間：周一，周三全天；（老年呼吸科專病門診，老年醫(yī)學科專家門診） 地址：淮安市第一人民醫(yī)院門診二樓5號診室2021年04月11日2375
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 病毒唑是利巴韋林的俗稱，化學成分是三氮唑核苷，是一種核苷類抗病毒藥物。自上世紀80年代開始，利巴韋林在臨床中被廣泛使用。因為名字起的好，病毒唑在我國很多基層濫用非常明顯。甚至有些地方視其為抗病毒神藥，凡是病毒感染，都常規(guī)用一點，比如傷風感冒、咳嗽喘息、發(fā)熱、秋季腹瀉、皰疹性咽頰炎、手足口病等等。利巴韋林確實是廣譜強效的抗病毒藥物，會干擾病毒復制所需的RNA代謝，抑制病毒RNA和DNA合成。但其治療腺病毒、副流感病毒或流感病毒感染的臨床效果目前并不確定，對呼吸道合胞病毒目前也只是在體外試驗上顯示具有選擇性抑制作用。藥監(jiān)局批準的利巴韋林的應用范圍非常有限：只適用于“呼吸道合胞病毒”引起的病毒性肺炎和支氣管炎、皮膚皰疹病毒感染，且應用條件非常嚴格。為何要關注病毒唑濫用這個問題？1.無效無論是兒童還是成人，絕大多數(shù)病毒感染并不需要使用抗病毒藥物。病毒感染性疾病都是自限性的，充分休息、合理營養(yǎng)、對癥處理，一段時間后能夠自行好轉。沒有任何證據(jù)證明感冒、發(fā)燒、腹瀉時用病毒唑能夠縮短病程，緩解癥狀。對于上呼吸道感染，在《中國兒童普通感冒規(guī)范診治專家共識》中明確提到，尚無針對普通感冒的特異性抗病毒藥物。對于流感，在我國的《流行性感冒診療方案》對流感的抗病毒藥物有明確推薦，包括奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋，并未提到利巴韋林。對于輪狀病毒、諾如病毒引起的腹瀉，《中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南》明確指出，目前尚無針對引起胃腸道感染的抗病毒藥物，抗病毒藥應用于急性腹瀉病的治療無證據(jù)。2.副作用大對于利巴韋林，更大的危害是副作用很大。利巴韋林有明確的致畸性 在所有的動物實驗中，有充分證據(jù)顯示利巴韋林有明顯的致畸作用和對胚胎的影響。FDA 對這個藥的監(jiān)管有嚴重的警告，要求藥廠用粗體黑字標注在藥品說明書首頁上，其中第一條就是：對胎兒有致畸性！即使接觸低至1%的治療劑量也會產生明顯的致使胎兒畸形的可能性。因此育齡女性及其性伴侶應該在使用這個藥后，都至少要避孕6個月。此外，利巴韋林可通過乳汁分泌，所以哺乳期婦女也禁止使用利巴韋林。利巴韋林可引起溶血性貧血 利巴韋林另一最主要的不良反應是溶血性貧血，在口服治療后最初 1～2 周內孩子可能出現(xiàn)血紅蛋白、紅細胞及白細胞下降，嚴重影響免疫功能。所以，嚴重貧血、地中海貧血、鐮刀細胞貧血患者不推薦使用，使用前后及治療中應頻繁監(jiān)測血紅蛋白。此外，約10%的病人可伴隨心、肺方面的副作用。對肝功能影響 由于利巴韋林主要通過肝臟進行代謝，對于有肝臟基礎病的患者來說，長期大劑量使用利巴韋林會使肝臟的損傷加重加快，引起轉氨酶和膽紅素上升。FDA規(guī)定利巴韋林對3歲以下嬰幼兒禁用，適應癥上只批準利巴韋林霧化劑型用于重癥的下呼吸道感染，其口服劑型與干擾素聯(lián)合治療慢性丙型肝炎，根本就沒批準其用于普通感冒。我國利巴韋林的適應癥被遠遠擴大了，這種濫用的現(xiàn)象目前也越來越多的得到重視。尤其是患兒家長，不要再迷信病毒唑了，為了孩子的健康，多學習科普知識，遠離藥品使用不當帶來的傷害。2021年04月10日4589
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賈新華主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 肺病科 肺是放射敏感器官，患者因胸部惡性腫瘤接受放射性治療后，放射性肺炎是常見并發(fā)癥，其發(fā)生率為5%~15%。大家了解放射性肺炎嗎？一、定義：放射性肺炎指胸部腫瘤或轉移瘤等惡性腫瘤經過放射性治療后，放射野內的正常肺組織受到損傷，發(fā)生急性淋巴細胞性肺泡炎癥。輕者無明顯臨床表現(xiàn)，重者可短時間內出現(xiàn)廣泛的纖維化，甚至可以發(fā)生呼吸衰竭等。二、引起放射性肺炎的高危因素1、接受放射肺的容積較大；2、接受照射的劑量大；3、放療前肺功能較差或接受過化療；4、老人、兒童等體質較弱者；5、女性發(fā)病率較高。三、臨床表現(xiàn)急性放射性肺炎往往在放射性治療后的1~3個月出現(xiàn)，其癥狀和體征與一般的肺炎相似，輕者表現(xiàn)為低熱、咳嗽、咳痰等，較重者可以出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、持續(xù)性干咳，嚴重者可以出現(xiàn)高熱、急性呼吸窘迫，甚至死亡。放射性肺炎急性期過后，臨床癥狀減輕，但組織學改變仍進展，后期緩慢發(fā)展成肺實質纖維化。四、診斷在1年內接受過胸部的放射性治療，咳嗽、呼吸困難等肺部癥狀持續(xù)2月以上，肺部影像學檢查所示與放射區(qū)域一致出現(xiàn)片狀或條索狀陰影，同時結合多項實驗室檢查等綜合判斷。五、治療1、糖皮質激素治療；2、對癥支持治療：祛痰、應用支氣管擴張劑保持氣道的通暢等。2021年03月09日2002
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賈新華主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 肺病科 墜積性肺炎好發(fā)于長期臥床的患者，由于患者長期臥床，肺底始終處于充血、水腫狀態(tài)，再加上臥床患者排痰能力減弱，痰液隨重力積聚于肺底部難以咳出，更加重了肺內菌落的繁殖。如果患者合并其他慢性疾病，機體免疫功能降低、咽反射或吞咽功能減弱，從而導致患者更加容易誤吸，而異物的反復刺激，更容易增加墜積性肺炎的嚴重程度。臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等，老年患者的墜積性肺炎表現(xiàn)可能并不典型，因此，在臨床中不易早期發(fā)現(xiàn)與治療。一旦有墜積性肺炎的發(fā)生，臨床上應予以積極治療。選用合理的抗菌藥物減少肺內炎癥，其次還需消滅可能導致患者誤吸的因素，如吞咽功能障礙的患者可行胃管流質飲食，以杜絕水或食物被誤吸入肺中，加重肺部炎癥；痰液難以排出者，除了使用藥物化痰以外，還可以通過翻身、拍背、交替臥位以幫助患者將痰液咳出。病情嚴重無法自己咳痰的患者，需配合使用醫(yī)療手段吸氧、吸痰?？偠灾?，墜積性肺炎的治療總體為積極治療原發(fā)病，改善患者的活動能力，進而從根源上提升患者排痰的能力。此外，對癥治療也至關重要，部分患者原發(fā)病癥難以治愈或改善，則應積極改善患者肺臟的炎癥，采用中西醫(yī)結合對癥治療，最終目的在于抗炎、稀釋痰液、促進痰液排出，改善肺炎情況。2021年02月28日2204
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張新勇主任醫(yī)師 北京胸科醫(yī)院 腫瘤內科 肺是胸部腫瘤放療的主要劑量限制器官。胸部惡性腫瘤放療常并發(fā)放射性肺炎，放療過程中放射性肺損傷的發(fā)生率約為15%-20%。這種放射損傷不僅限制了治療的實施，同時使治療效果和患者的生活質量也大大降低，嚴重的放射性肺炎甚至可危及生命。 何為放射性肺炎？ 放療后，在放射野內的正常肺組織受到損傷而引起的肺發(fā)生急性淋巴細胞性肺泡炎的滲出性炎癥，病理檢查見血管壁增厚、內皮細胞腫脹、纖維栓子形成、肺泡間隔水腫、膠原纖維腫脹，若病理反應強烈或有感染，即出現(xiàn)急性放射性肺炎，治療后，病理改變逐步吸收、消散，緩慢形成不同程度的進行性血管硬化及肺實質的纖維病變；嚴重者肺臟發(fā)生廣泛纖維化，導致呼吸功能損害，常常影響患者放療后的生存質量，加重了患者的痛苦，重者危及患者生命，同時也是制約放射治療劑量提高的主要因素。 01 相關危險因素 生物學因素： 目前放射性肺炎的機制尚沒有被完全認識，大多學者對這兩種學說達成共識： ①經典傳統(tǒng)的組織學改變學說－肺泡上皮、血管內皮損傷學說。 ②分子生物學機制－即認為放射性肺炎是放射線所致的，由Ⅱ型肺泡上皮細胞、血管內皮細胞、巨噬細胞和成纖維細胞等肺內效應細胞參與，轉化生長因子－β（TGF－β）、白細胞介素（IL）、表皮生長因子（EGF）、血小板源性生長因子（PDGF）和肺表面活性物質等介導的炎癥和纖維化過程。 放、化療因素： ①受照射劑量：總劑量60Gy發(fā)生率則明顯增高。 ②受照射肺容積：總劑量相同時，受照肺組織容積與發(fā)生率為正相關。 ③分割方式：總劑量相同時，分割次數(shù)少的患者更容易發(fā)生放射性肺炎。 ④受照射部位：上肺、近縱隔部位比肺部其它部位的發(fā)生率高。 ⑤射線類型：鈷60射線導致放射性肺炎的可能性較其它類型射線低。 ⑥與化療的關系：化療序貫放療或同期放化療，放射性肺炎的發(fā)生率較高。部分化療藥（如博萊霉素、環(huán)磷酰胺、放線菌素D、吉西他濱等）與放療同步使用時，重度放射性肺炎發(fā)生風險明顯上升。 其它因素： ①年齡：高齡。 ②體能狀況：不佳的體能狀況也是放射性肺炎發(fā)生的危險因素。 ③吸煙史：吸煙可使肺組織的耐受性增加，無吸煙史的患者發(fā)生放射性肺炎的概率更高，且高于已戒煙的患者，而兩者放射性肺炎的發(fā)生率均高于有吸煙史的患者。 ④糖尿?。焊咛菭顟B(tài)下一些器官、組織及微血管會發(fā)生代謝、功能及結構的改變。 ⑤COPD：COPD更易導致放射性肺炎的發(fā)生。 ⑥FEV1：若放療前FEV1＞2L，則放療后發(fā)生RP的概率明顯降低，而放療前氧分壓＜80mmHg的患者更容易出現(xiàn)嚴重的RP。 02 發(fā)生機制 基于不同研究，可歸納為如下學說： ①細胞因子學說 ②顆粒肺泡細胞損傷學說 ③毛細血管內皮細胞損傷學說 ④自由基學說 ⑤基因學說 03 防與治 放射性肺炎一旦發(fā)生，逆轉一般較困難，且遠期并發(fā)癥較，其重點仍在預防。 預防： ①采用不同的分割劑量 ②避免放化療同步 ③使用防治性藥物 氟伐他汀 氟伐他汀是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可抑制 TGF-β的表達，進而抑制肺成纖維細胞的增生和過量基質產生，可有效防治肺間質纖維化，抑制多種細胞增生。 維甲酸 維甲酸(RA)可調節(jié)各種炎癥和免疫細胞的功能，同時可修復細胞損傷。 還原型谷胱甘肽（GSH） 一方面能夠與體內自由基結合，加速自由基排泄，另一方面可以中和氧自由基，避免產生過氧化脂質，防止細胞的損傷，并能促進正常細胞蛋白質的合成，起到保護正常細胞的作用。 氨磷汀 廣泛用作預防放療和化療不良反應的保護劑。 低劑量絲裂霉素C 降低胸部腫瘤患者放療導致的放射性損傷。 放射性肺炎的治療 腎上腺皮質激素 是目前治療放射性肺炎常用而有效的藥物，特別對早期放射性肺損傷更為有效。通過減輕肺實質細胞和微血管的損害、減輕肺組織滲出和水腫，而有效地減輕癥狀。通常給予單日累計劑量20～40mg甲基強的松龍相當劑 量（4mg甲基強的松龍=0.75mg地塞米松=20mg氫化考的松=5mg 強的松）的短程激素治療，需連續(xù)使用數(shù)周后緩慢減量。 鹽酸氨溴索 通過改變肺組織羥脯胺酸和血漿TGF-β1的含量而減輕放射性肺損傷，從而對放射性肺炎發(fā)揮一定治療作用。 細胞毒性藥物 目前使用較多的有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等。 中藥 一些學者研究的清熱解毒、養(yǎng)陰益氣、活血化淤類中藥對急性放射性肺炎和肺纖維化預防和治療都有較好的療效。2021年02月27日1801
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 中醫(yī)內科 國際著名《細胞》雜志近期發(fā)布我國科學家對新冠病毒的一項病理學研究成果。結果顯示，病毒可造成全身各器官損害，而元兇并不一定是患者體內的ACE2受體，而是肺部組織蛋白酶L1。 自新冠病毒被發(fā)現(xiàn)以來，臨床專家就已經發(fā)現(xiàn)這種病毒不僅僅攻擊肺部，而是對全身器官造成損害，包括心臟、大腦、腎臟、眼底等等。專家分析，受損器官當中的ACE2受體的濃度很高，這是病毒侵入細胞的通道，由此推測，ACE2受體是導致病毒感染加劇的關鍵性因素。 華中科技大學夏家紅/胡豫團隊聯(lián)合西湖大學郭天南團隊發(fā)文指出，新冠肺炎患者多器官損傷的分子病理學仍不清楚，阻礙了藥物研究的進展。本項研究中，研究人員對19名新冠肺炎患者的7個器官，共144份尸檢樣品進行的蛋白質組學分析。研究人員對這些樣本中的11394個蛋白質進行了定量，其中5336個在新冠肺炎患者的至少一個器官中發(fā)生顯著改變。 數(shù)據(jù)顯示，肺部組織蛋白酶L1在新冠肺炎患者的肺中表達顯著上調。蛋白質組學數(shù)據(jù)表明，新冠病毒感染后可能引發(fā)過度炎癥，進而引起肺中氣體交換屏障的破壞，從而導致肺、腎臟、脾臟、肝臟、心臟和甲狀腺的缺氧，血管生成，凝血和纖維化。肺部組織蛋白酶L1可能作為重要的宿主因子在新冠感染中誘導細胞因子過量表達，促進了組織纖維化。 值得一提的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，非新冠肺炎患者各類器官中ACE2受體的數(shù)量與新冠肺炎患者相比無顯著差別。而幫助病毒進入細胞的肺部組織蛋白酶L1在新冠患者肺部卻明顯增多。這提示ACE2僅僅是新冠病毒進入人體的一個通道，肺部組織蛋白酶L1卻可能是阻斷病毒入侵的潛在治療靶點。 綜上，該研究描述了新冠肺炎死者的多器官蛋白質組學概況，為新冠防治提供了新的線索。當然，這些研究基于新冠死亡患者的組織樣本，在輕癥及重癥患者中是否會出現(xiàn)同樣變化，以及這樣的變化是否可逆，還需要進一步研究。2021年02月24日1984
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張建東主任醫(yī)師 山東省千佛山醫(yī)院 腫瘤放療科 肺是放射線敏感器官，放射性肺炎（Radiation Peumonitis，RP）是肺部一年內接受過放療的患者，出現(xiàn)持續(xù) 2 周以上咳嗽、呼吸困難等肺部癥狀，同時肺部影像學示與照射野一致的片狀或條索狀陰影。RP 是由炎性因子介導的急性自發(fā)性免疫樣反應，是一種淋巴細胞性肺泡炎。常發(fā)生于肺癌、乳腺癌、食管癌、惡性胸膜間皮瘤患者放療后。急性 RP 通常發(fā)生在放療后 1～3 個月，化療后放療的患者可發(fā)生在放療中或即將結束的時候。肺的后期放射性損傷主要表現(xiàn)為肺組織纖維化，多發(fā)生于照射后 6 個月左右。放射性肺炎早中晚期 CT 表現(xiàn)圖 1. 右側乳癌術后放療 RP：早期表現(xiàn)為照射野內散在的小片狀磨玻璃樣影、密度淡薄、邊緣模糊。圖 2. 中期表現(xiàn)為不按肺葉、肺段分布的肺實變，其內可見有支氣管充氣征，肺泡囊、小葉間隔增厚，部分邊緣整齊、部分邊緣呈星狀，可超出放療照射野。圖 3. 晚期表現(xiàn)為照射野內長條狀、 大片狀密度增高影，邊緣銳利呈「刀切狀」，同側胸膜增厚，支氣管、 肺門、 縱隔、 橫膈牽拉移位等肺容積縮小改變。首選糖皮質激素治療懷疑 RP 者，可霧化吸入激素。有癥狀者，推薦強的松 1 mg/（kg·d）。激素治療對放射性肺纖維化效果差，因為激素治療的機制是抗炎和免疫抑制，可減少滲出、減少促纖維化因子產生，無法改善已經形成的纖維化病變。>> 糖皮質激素的分類短效（8～12 小時）：氫化可的松（皮質醇，人體每日分泌 15～25 mg）、可的松 中效（12～36 小時）：強的松（潑尼松）、強的松龍（潑尼松）、甲強龍（甲基潑尼松龍）長效（36～54 小時）：地塞米松、倍他米松>> 如何用藥？治療原則：即時、足量、足夠時間的激素使用。小劑量治療效果不佳，可致病程延長。放射治療后，脾細胞糖皮質激素受體表達下調，因此需要足量激素。一般來說，咳嗽、氣促癥狀 2 周，結合胸部放療史和影像學改變，是給予激素治療最好的時機。急性期 RP：強的松 30～60 mg/d 或地塞米松 16～20 mg/d，可在 24～48 小時內迅速緩解癥狀體征，改善后逐漸減量 10～15 mg/d，總療程 3～8 周左右。對激素治療敏感的患者，可采用短程（2 周）甲強龍 20～40 mg 沖擊治療，及時有效的改善肺滲出。此外，有研究顯示采用霧化吸入方式，創(chuàng)傷小、肺部繼發(fā)感染率和睡眠障礙率更低。>> 何時撤藥？一般癥狀體征得到控制后就應該停藥了，而何時停藥是個頭疼的問題，過快停藥可使癥狀體征出現(xiàn)「反跳現(xiàn)象」，有些醫(yī)生因為擔心反跳而撤藥過于緩慢，進而患者病程又延長，感染風險增高。初始劑量，強的松 20～66.7 mg/d，維持（ 2 周左右）到緩解后減量停藥。激素減量可遵循「先快后慢」的原則：如強的松沖擊治療可直接減至 1 mg/（kg·d）；初始劑量為 60 mg/d，可直接減至 40 mg/d，然后 1～2 周減少原劑量的 10% 或 5 mg，當劑量小于 7.5 mg/d 后方可停藥。還有研究者推薦了「緩快緩」的撤藥方法：甲強龍先撤 1/3，2 天后撤剩余的 1/2，3～5 天后再全撤，在有限的樣本量（6 例）里均獲得了很好的療效，無反跳，臨床上可以嘗試。激素減量速度沒有規(guī)律性，徐慧敏等（2013）報告激素使用中位時間為 33 天，調整中位時間 6 天，因此推薦激素使用總時間 4～6 周預防比治療更重要RP 病因不明，治療效果有限，預防為主。臨床相關高危因素如：肺受照射體積大、劑量高、女性、KPS 評分低、治療前肺功能差、不吸煙、放療前行化療（應用博來霉素、吉西他濱等）、老年人和兒童。首選激素治療，輔以對癥治療，包括吸氧、祛痰和支氣管擴張劑，保持呼吸道通暢，用氨磷汀放療時保護肺。雖然 RP 是非感染性的，但是常伴有肺部感染，因此抗生素預防、治療感染也是必要的。沒有感染時抗生素僅僅是預防用藥，合并感染時應依藥敏結果選擇抗生素。2021年01月17日1954
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