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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 糖皮質(zhì)激素對部分重癥新冠感染者有益，但何時(shí)使用效果最好始終沒有明確答案。2021年1月5日，武漢大學(xué)、中南大學(xué)等多單位學(xué)者在《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）雜志上發(fā)表論文，通過回顧性研究明確新冠肺炎患者可以使用糖皮質(zhì)激素的指標(biāo)及臨界值，這一結(jié)論有待在未來的前瞻性研究或臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。 該論文題為《嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值決定了皮質(zhì)類固醇療法對COVID-19患者的治療效果》（The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical efficacy of corticosteroid therapy in patients with COVID-19），其于2020年8月初已經(jīng)發(fā)表預(yù)印本，此次是經(jīng)同行評(píng)議后，正式發(fā)表在雜志上。武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院原院長李紅良、教授張曉晶等5人為共同通訊作者。其中，李紅良在2020年9月曾因陷入學(xué)術(shù)造假爭議，被免、去職多項(xiàng)行政職務(wù)。（詳見財(cái)新網(wǎng)《身陷學(xué)術(shù)造假爭議 武大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李紅良去職院長》） 論文指出，患者血常規(guī)指標(biāo)中的嗜中性粒細(xì)胞—淋巴細(xì)胞比值（NLR）能夠作為皮質(zhì)類固醇的使用指標(biāo)，6.11為其“臨界值”。當(dāng)NLR＞6.11時(shí)，與非皮質(zhì)類固醇使用者相比，使用皮質(zhì)類固醇治療的患者60天全因死亡發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)顯著降低；但糖尿病患者使用皮質(zhì)類固醇不能明顯改善治療效果，反而有增加繼發(fā)感染和升高血糖的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦使用。 皮質(zhì)類固醇是一類腎上腺皮質(zhì)激素，包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素等。自1948年以來，糖皮質(zhì)激素療法被用于治療嚴(yán)重炎癥疾病和肺部損傷，但其在臨床上的效果和使用方式仍然受到爭議。 在此次新冠肺炎疫情早期，尤其是在重癥患者群體中，糖皮質(zhì)激素的治療效果不明確，針對糖皮質(zhì)激素治療運(yùn)用的國際通行指導(dǎo)意見前后不一，且主要基于此前應(yīng)對非典型肺炎（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的經(jīng)驗(yàn)。在2003年中國SARS疫情期間，糖皮質(zhì)激素曾被廣泛大量使用，部分接受了大劑量激素治療的患者出現(xiàn)股骨頭壞死等嚴(yán)重后遺癥，一度引發(fā)公眾對激素使用的擔(dān)憂。 中國在新冠疫情早期對于糖皮質(zhì)激素治療新冠態(tài)度謹(jǐn)慎，但并未全盤否定，多數(shù)專家認(rèn)為重癥新冠肺炎患者可短期、小劑量使用糖皮質(zhì)激素緩解病情。臨床試驗(yàn)積累的證據(jù)表明，低至中等劑量的糖皮質(zhì)激素對免疫反應(yīng)的有利調(diào)節(jié)可能對危重病癥患者有益。 2020年7月，牛津大學(xué)一項(xiàng)小劑量使用地塞米松（一種糖皮質(zhì)激素）的臨床試驗(yàn)表明，該藥可將使用呼吸機(jī)的患者病死率降低1/3，世衛(wèi)組織后宣布把地塞米松加入到治療危重癥患者的臨床指導(dǎo)方案中。牛津大學(xué)藥學(xué)系主任理查德·科納爾（Richard Cornall）此前告訴財(cái)新記者，該藥可能的副作用引起普遍憂慮，對接此類受治療的患者需有后續(xù)隨訪。（詳見財(cái)新網(wǎng)《解藥|降低新冠死亡率 老藥地塞米松脫穎而出》《解藥|地塞米松治新冠有無副作用，牛津藥學(xué)系主任回應(yīng)了》）2021年01月09日
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邱純副主任醫(yī)師 海南省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 肺是放射線敏感器官，放射性肺炎（Radiation Peumonitis，RP）是肺部一年內(nèi)接受過放療的患者，出現(xiàn)持續(xù) 2 周以上咳嗽、呼吸困難等肺部癥狀，同時(shí)肺部影像學(xué)示與照射野一致的片狀或條索狀陰影。 RP 是由炎性因子介導(dǎo)的急性自發(fā)性免疫樣反應(yīng)，是一種淋巴細(xì)胞性肺泡炎。常發(fā)生于肺癌、乳腺癌、食管癌、惡性胸膜間皮瘤患者放療后。 急性 RP 通常發(fā)生在放療后 1～3 個(gè)月，化療后放療的患者可發(fā)生在放療中或即將結(jié)束的時(shí)候。肺的后期放射性損傷主要表現(xiàn)為肺組織纖維化，多發(fā)生于照射后 6 個(gè)月左右。 放射性肺炎早中晚期 CT 表現(xiàn) 圖 1. 右側(cè)乳癌術(shù)后放療 RP：早期表現(xiàn)為照射野內(nèi)散在的小片狀磨玻璃樣影、密度淡薄、邊緣模糊。 圖 2. 中期表現(xiàn)為不按肺葉、肺段分布的肺實(shí)變，其內(nèi)可見有支氣管充氣征，肺泡囊、小葉間隔增厚，部分邊緣整齊、部分邊緣呈星狀，可超出放療照射野。 圖 3. 晚期表現(xiàn)為照射野內(nèi)長條狀、 大片狀密度增高影，邊緣銳利呈「刀切狀」，同側(cè)胸膜增厚，支氣管、 肺門、 縱隔、 橫膈牽拉移位等肺容積縮小改變。 首選糖皮質(zhì)激素治療 懷疑 RP 者，可霧化吸入激素。有癥狀者，推薦強(qiáng)的松 1 mg/（kg·d）。激素治療對放射性肺纖維化效果差，因?yàn)榧に刂委煹臋C(jī)制是抗炎和免疫抑制，可減少滲出、減少促纖維化因子產(chǎn)生，無法改善已經(jīng)形成的纖維化病變。 >> 糖皮質(zhì)激素的分類 短效（8～12 小時(shí)）：氫化可的松（皮質(zhì)醇，人體每日分泌 15～25 mg）、可的松 中效（12～36 小時(shí)）：強(qiáng)的松（潑尼松）、強(qiáng)的松龍（潑尼松）、甲強(qiáng)龍（甲基潑尼松龍） 長效（36～54 小時(shí)）：地塞米松、倍他米松 >> 如何用藥？ 治療原則：即時(shí)、足量、足夠時(shí)間的激素使用。 小劑量治療效果不佳，可致病程延長。放射治療后，脾細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)下調(diào)，因此需要足量激素。 一般來說，咳嗽、氣促癥狀 2 周，結(jié)合胸部放療史和影像學(xué)改變，是給予激素治療最好的時(shí)機(jī)。 急性期 RP：強(qiáng)的松 30～60 mg/d 或地塞米松 16～20 mg/d，可在 24～48 小時(shí)內(nèi)迅速緩解癥狀體征，改善后逐漸減量 10～15 mg/d，總療程 3～8 周左右。 對激素治療敏感的患者，可采用短程（2 周）甲強(qiáng)龍 20～40 mg 沖擊治療，及時(shí)有效的改善肺滲出。 此外，有研究顯示采用霧化吸入方式，創(chuàng)傷小、肺部繼發(fā)感染率和睡眠障礙率更低。 >> 何時(shí)撤藥？ 一般癥狀體征得到控制后就應(yīng)該停藥了，而何時(shí)停藥是個(gè)頭疼的問題，過快停藥可使癥狀體征出現(xiàn)「反跳現(xiàn)象」，有些醫(yī)生因?yàn)閾?dān)心反跳而撤藥過于緩慢，進(jìn)而患者病程又延長，感染風(fēng)險(xiǎn)增高。 初始劑量，強(qiáng)的松 20～66.7 mg/d，維持（ 2 周左右）到緩解后減量停藥。 激素減量可遵循「先快后慢」的原則： 如強(qiáng)的松沖擊治療可直接減至 1 mg/（kg·d）；初始劑量為 60 mg/d，可直接減至 40 mg/d，然后 1～2 周減少原劑量的 10% 或 5 mg，當(dāng)劑量小于 7.5 mg/d 后方可停藥。 還有研究者推薦了「緩快緩」的撤藥方法：甲強(qiáng)龍先撤 1/3，2 天后撤剩余的 1/2，3～5 天后再全撤，在有限的樣本量（6 例）里均獲得了很好的療效，無反跳，臨床上可以嘗試。 激素減量速度沒有規(guī)律性，徐慧敏等（2013）報(bào)告激素使用中位時(shí)間為 33 天，調(diào)整中位時(shí)間 6 天，因此推薦激素使用總時(shí)間 4～6 周。 預(yù)防比治療更重要 RP 病因不明，治療效果有限，預(yù)防為主。 臨床相關(guān)高危因素如：肺受照射體積大、劑量高、女性、KPS 評(píng)分低、治療前肺功能差、不吸煙、放療前行化療（應(yīng)用博來霉素、吉西他濱等）、老年人和兒童。 首選激素治療，輔以對癥治療，包括吸氧、祛痰和支氣管擴(kuò)張劑，保持呼吸道通暢，用氨磷汀放療時(shí)保護(hù)肺。 雖然 RP 是非感染性的，但是常伴有肺部感染，因此抗生素預(yù)防、治療感染也是必要的。沒有感染時(shí)抗生素僅僅是預(yù)防用藥，合并感染時(shí)應(yīng)依藥敏結(jié)果選擇抗生素。2020年12月19日1827
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謝軍主治醫(yī)師 安康市中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科一病區(qū) 秋冬季呼吸系統(tǒng)疾病高發(fā)，很多患者出現(xiàn)咳嗽久治不愈、哮喘反復(fù)發(fā)作等情況。面對這種情況，醫(yī)生往往會(huì)開具霧化吸入療法。那為了達(dá)到良好的治療效果，本期我們一起來聊聊霧化吸入療法中的常見誤區(qū)及注意事項(xiàng)吧。 01、什么是霧化吸入？霧化吸人是一種以呼吸道和肺為靶器官的直接給藥方法，具有起效快、局部藥物濃度高、用藥量少、應(yīng)用方便及全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，已作為呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病重要的治療手段。其藥物種類多種多樣，常見包括激素、支氣管擴(kuò)張劑、解痙藥、化痰藥、抗炎藥、中藥等，可以達(dá)到濕潤粘膜、減輕黏膜充血水腫、稀釋痰液、解痙平喘等作用。 02、霧化吸入治療中的常見誤區(qū)（1）霧化全過程，刻意用力呼吸 患者的認(rèn)知和配合能力決定了是否能有效地運(yùn)用霧化器，而患者的呼吸模式影響著藥物在下呼吸道的沉積量。霧化治療前，應(yīng)安撫患者緊張的情緒和顧慮的心理，教會(huì)患者正確的吸入方法，囑患者不必要刻意去用力呼吸，只需正常呼吸，間斷配以深而慢的吸氣即可，就足以使藥液充分達(dá)到支氣管和肺內(nèi)。因?yàn)橛昧粑鼤?huì)引起吸氣流量過快，局部易產(chǎn)生湍流，促使氣溶膠互相撞擊并沉積于口腔、咽部和大氣道，且用力呼吸不僅加重本來就不佳的肺功能，也導(dǎo)致吸入的藥物還沒得及深入就已經(jīng)被呼出，從而導(dǎo)致肺內(nèi)沉積量顯著下降。因此，應(yīng)當(dāng)多鼓勵(lì)患者霧化時(shí)多采用正常呼吸并間斷配以深而慢的呼吸更有利于氣溶膠在目標(biāo)氣道的沉積。 （2）不注意體位和霧化罐的“姿勢” 霧化吸入治療時(shí)，最好選擇坐位保持上半身直立，不能取坐位者，可以取半坐臥位，因?yàn)檫@樣的體位更有利于吸入藥物沉積到終末支氣管及肺泡。躺著做霧化，效果相對差，另外，噴霧器（霧化罐）應(yīng)保持與地面垂直，避免噴霧的藥液傾斜流出去。 （3）認(rèn)為霧化時(shí)間越長越好 很多人覺得，霧化時(shí)間長一些效果會(huì)更好，只要看到霧化罐里上還剩液體，就擔(dān)心達(dá)不到治療效果。其實(shí)霧化罐里有個(gè)正常的死腔容積不需要刻意用完，且隨著霧化時(shí)間的進(jìn)行，霧化罐里的的藥液會(huì)隨著溶劑的蒸發(fā)，藥液的濃縮，氣霧中藥量會(huì)減少，氣霧微粒將增大，霧化效果也會(huì)變差。因此，一般建議每次霧化治療時(shí)間15～20分鐘就足夠了。 （4）霧化瓶中液體的總量過多 一般推薦，成人霧化瓶內(nèi)液體的總量4~6ml，小兒3~4ml。藥液太少，到達(dá)下呼吸道的藥量也相對少，達(dá)不到治療效果。藥量過多導(dǎo)致霧化時(shí)間過長，也影響產(chǎn)霧的質(zhì)量和藥性。 03、霧化吸入注意事項(xiàng)● 儲(chǔ)存藥液的霧化器及呼吸管道、霧化面罩等應(yīng)及時(shí)消毒、應(yīng)該每位患者一個(gè)（套），專人專用，避免交叉感染。 ● 進(jìn)行霧化治療時(shí)，操作者需在治療前后洗手，減少患者間病原菌的傳播。 ● 教會(huì)患者正確的吸入方法，應(yīng)作深吸氣，使藥液充分達(dá)到支氣管和肺內(nèi)。吸入前要清潔口腔，清除口腔內(nèi)分泌物及食物殘?jiān)?● 吸入后應(yīng)漱口，防止藥物在咽部聚積；用面罩者應(yīng)洗臉；避免藥物進(jìn)入眼睛；吸藥前不能抹油性面膏。霧化后由于痰液稀釋刺激患者咳嗽，需及時(shí)翻身拍背，協(xié)助排痰，保持呼吸道通暢。 ● 吸入藥液的濃度不能過大，吸入速度由慢到快，霧化量由小到大，使患者逐漸適應(yīng)。 ● 少數(shù)患者霧化吸入后，不僅沒有出現(xiàn)支氣管舒張，反而誘發(fā)支氣管痙攣，即所謂“治療矛盾現(xiàn)象”，其原因可能是：藥液低滲，防腐劑誘發(fā)，氣霧的溫度過低或?qū)λ幰哼^敏。應(yīng)尋找原因，及時(shí)采取防治措施。 ● 對呼吸道刺激性較強(qiáng)的藥物不宜作霧化吸入。堿性藥液、高滲鹽水以及蒸餾水可引起氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致支氣管痙攣，應(yīng)避免用于霧化吸入。油性制劑也不能以吸入方式給藥，否則可引起脂質(zhì)性肺炎。 ● 超聲霧化具有加熱的作用，可能破壞藥物的成分，故不應(yīng)用于含蛋白質(zhì)或肽類藥物的霧化治療，也不應(yīng)用于混懸液（如脂溶性糖皮質(zhì)激素）的霧化治療。2020年11月24日2090
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孫普增主任醫(yī)師 陽谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內(nèi)科 一、輕癥或社區(qū)獲得性肺炎克雷伯菌肺炎可選用廣譜青霉素（如哌拉西林）、頭孢菌素（如頭孢呋辛、頭孢噻肟等）、喹諾酮類（如左氧氟沙星），具體使用請遵醫(yī)囑。二、重癥或院內(nèi)獲得性肺炎克雷伯菌肺炎可選用頭孢他啶、阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南等，也可選用阿米卡星聯(lián)合頭孢曲松或哌拉西林，具體使用請遵醫(yī)囑。三、耐藥的肺炎克雷伯菌肺炎1.治療原則無菌標(biāo)本分離到耐藥肺炎克雷伯桿菌（KP），多為致病菌，非無菌體液分離到耐藥KP需區(qū)分定植還是感染，如為血流感染，應(yīng)積極尋找并處理感染源。選擇治療藥物及方案時(shí)要重視細(xì)菌藥敏試驗(yàn)的作用，抗感染治療包括單藥治療和聯(lián)合治療，由于耐藥KP有效治療藥物有限，應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏結(jié)果結(jié)合感染部位選擇抗菌治療方案。血液、神經(jīng)系統(tǒng)、多處感染、重癥患者常需聯(lián)合使用抗菌藥物，療程一般較長。2.抗感染方案（1）常用耐藥KP感染治療的主要抗菌藥物：①β-內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑目前對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株感染治療有較好臨床療效的是頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，可作為輕中度感染患者的主要選擇，常需適當(dāng)增加給藥劑量和次數(shù)：對于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林克拉維酸。耐碳青霉烯類KP（CR-KP）對絕大部分β-內(nèi)酰胺類抗生素（包括β-內(nèi)酰胺酶抑制劑）耐藥，頭孢他啶/阿維巴坦為目前國內(nèi)唯一上市的新型β-內(nèi)酰胺抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，對存在ESBLs、KPC、AmpC及OXA-48酶的KP感染均有一定的抑制作用。②碳青霉烯類對產(chǎn)ESBLs菌株具有高度抗菌活性，是產(chǎn)ESBLs菌株重癥感染（重癥膿毒癥或膿毒性休克）患者的首選。對碳青霉烯類抗生素MIC≤8mg/L的CR-KP感染可通過加大劑量（如美羅培南2gq8h）并延長靜脈滴注時(shí)間至4h，可使血藥濃度高于MIC的時(shí)間延長，取得一定的臨床療效，可作為聯(lián)合方案使用。③替加環(huán)素產(chǎn)ESBLs菌株包括CR-KP對其敏感性高，可用于確診或高度懷疑CR-KP所致的HAP（包括VAP），皮膚軟組織感染和腹腔感染。一般推薦兩藥或三藥聯(lián)合。在尿液及血液中濃度低，不適合用于尿路和血流感染的治療。④多黏菌素對產(chǎn)ESBLs菌株有很高的敏感性，但不常規(guī)用于產(chǎn)ESBLs菌株感染的治療，少數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株同時(shí)存在外膜膜孔蛋白的丟失時(shí)，表現(xiàn)為碳青霉烯類抗生素耐藥，可使用該類藥物進(jìn)行治療。主要用于CR-KP不同部位感染的治療，不推薦單獨(dú)應(yīng)用。部分患者可在靜脈給藥的同時(shí)腦室內(nèi)給藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)CR-KP感染和霧化吸入治療CR-KP肺炎。⑤喹諾酮類和氨基糖苷類不適用于產(chǎn)ESBLs菌株的經(jīng)驗(yàn)性治療，可作為產(chǎn)ESBLs菌株重癥感染的聯(lián)合用藥。體外敏感時(shí)，喹諾酮類可用于輕中度尿路感染和腹腔感染。CR-KP對喹諾酮類高度耐藥，對氨基糖苷類耐藥性不一，氨基糖苷類可以聯(lián)合其他抗菌藥物治療CR-KP引起的重癥感染。⑥磷霉素體外藥敏試驗(yàn)顯示其對產(chǎn)ESBLs敏感，尿液濃度高，主要適用于非復(fù)雜性尿路感染，對于其他系統(tǒng)產(chǎn)ESBLs菌株引起的感染也有一定療效，但不作為首選。其對CR-KP菌株也有一定抗菌活性，聯(lián)合其他抗菌藥物可用于CR-KP所致的肺部感染、腹腔感染、血流感染等治療。⑦半合成四環(huán)素類體外藥敏試驗(yàn)顯示CR-KP菌株對其有一定的敏感性，米諾環(huán)素國內(nèi)為口服制劑，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)藥物在腦脊液中可達(dá)較高濃度，多西環(huán)素適用于治療尿路感染。（2）用藥選擇臨床治療多重耐藥菌株引起的感染時(shí)，需要結(jié)合體外藥物敏感試驗(yàn)及流行病學(xué)數(shù)據(jù)、感染部位、嚴(yán)重程度等綜合判斷合理選擇抗菌藥物。①對于產(chǎn)ESBLs的KP感染輕中度感染可結(jié)合藥敏結(jié)果選用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等，對于重癥感染的患者或者其他藥物初始治療效不佳時(shí)宜選用碳青霉烯類抗生素。大多數(shù)患者僅需單藥治療，僅少數(shù)嚴(yán)重感染患者尤其存在合并非發(fā)酵菌感染危險(xiǎn)因素者可聯(lián)合用藥，如碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合喹諾酮類或氨基糖苷等抗菌藥物。②CR-KP感染現(xiàn)有臨床研究表明，除頭孢他啶/阿維巴坦外，有效的抗菌藥物聯(lián)合是治療CR-KP感染的重要手段。目前對于CR-KP感染常推薦多黏菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯類為主的聯(lián)合方案，包括：①替加環(huán)素與多黏菌素、碳青霉烯類、磷霉素、氨基糖苷類、氨曲南聯(lián)合；②多黏菌素與替加環(huán)素、碳青霉烯類、氨基糖苷類、磷霉素；③碳青霉烯類（MIC≤8mg/L）與多黏菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類、喹諾酮類聯(lián)合；④三藥聯(lián)合：替加環(huán)素與多黏菌素及碳青霉烯類（MIC≤8mg/L）聯(lián)合；⑤其他：氨曲南與頭孢他啶/阿維巴坦聯(lián)合、磷霉素與氨基糖苷類聯(lián)合?！灸退嶬P用藥總結(jié)】針對耐藥的肺炎克雷伯菌，可區(qū)分為不同情況使用藥物治療。（1）對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶耐藥時(shí)①輕中度感染可選用頭霉素類（如頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢米諾）、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）、氧頭孢烯類（如氟氧頭孢、拉氧頭孢）；②重度感染首選碳青霉烯類（如美羅培南、亞胺培南），或聯(lián)合其他抗生素治療，具體使用請遵醫(yī)囑。（2）對碳青霉烯類耐藥時(shí)可選用多粘菌素類（如多粘菌素E、多粘菌素B）、頭孢他啶/阿維巴坦、替加環(huán)素，或聯(lián)合磷霉素、氨基糖苷類（如阿米卡星）、碳青霉烯類（如美羅培南、亞胺培南），具體使用請遵醫(yī)囑。2020年10月25日11156
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孫普增主任醫(yī)師 陽谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內(nèi)科 1. 肺炎克雷伯菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制 1)β-內(nèi)酰胺酶：β-內(nèi)酰胺酶中以超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的產(chǎn)生在肺炎克雷伯菌耐藥機(jī)制中最重要。肺炎克雷伯菌能產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，可以對包括第三代頭孢菌素在內(nèi)的多種抗生素產(chǎn)生耐藥，也是臨床上最容易產(chǎn)生ESBLs的菌種1983年，最先在德國發(fā)現(xiàn)1株臨床分離的肺炎克雷伯菌可以產(chǎn)生1種質(zhì)粒介導(dǎo)的p一內(nèi)酰胺酶，氨基酸序列分析顯示是由于SHV-1在238位點(diǎn)發(fā)生甘氨酸到絲氨酸的突變所致，這種酶稱為SHV-2。 隨后，在臨床分離出的肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)了SHV-5、SHv-l2、SHV-13、SHV-14、SHV-16、SHV-1 8、SHv25—27等SHV型ESBLs和TEM一4TEM一48、TEM.49等TEM型的ESBLs，目前已發(fā)現(xiàn)TEM型ESBLs約100種。而且TEM~LSHV型檢出率高，檢出最少的基因型是OXA。過去認(rèn)為肺炎克雷伯菌主要以產(chǎn)SHV、TEM型的ESBLs為主，但是近年來世界各地產(chǎn)CTX基因型的報(bào)道不斷增。CTX-M基因型的特點(diǎn)對舒巴坦和克拉維酸耐藥。 產(chǎn)ESBLs的CTX-M型主要對頭孢塞肟和頭孢曲松等具有較強(qiáng)的水解活性，產(chǎn)CTX-M15型ESBLs菌株對頭孢他啶和頭孢吡肟的耐藥性高于產(chǎn)CTX-M14型ESBLs菌株，后來研究發(fā)現(xiàn)CTX-M 15型具有水解頭孢他啶的活性。201 5年在歐洲文獻(xiàn)報(bào)道CTX -M15型檢出率高于CTX-M 14型。根據(jù)20 15年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，革蘭陰性桿菌中肺炎克雷伯菌排名第二，占臨床分離革蘭陰性桿菌菌株的19.8％。產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌分離菌株比例由2007年的16.35％ ，近年上升為56.09％，細(xì)菌的耐藥性日趨嚴(yán)重。 2）頭孢菌素酶(AmpC)：AmpC酶是革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的又一類重要的β-內(nèi)酰胺酶，屬功能分類法的I組，分子分類法的C類，編碼AmpC酶的基因常發(fā)現(xiàn)在腸桿菌科，包括腸桿菌屬、志賀菌屬、普羅威登斯菌屬和大腸埃希菌屬的染色體上。 1988年美國Rhode島內(nèi)感染流行，從那些院內(nèi)患者中分離出1株肺炎克雷伯菌，此菌株產(chǎn)生的B一內(nèi)酰酶是有BushI類酶的生化特性，其基因與陰溝桿菌的染色體AmpC基因有90％同源性，對第二代頭孢菌素、頭酶素及酶抑制劑復(fù)合物均耐藥，且這種耐藥性可傳遞，后來被確認(rèn)為質(zhì)粒介導(dǎo)~AmpC酶。質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶是繼ESBLs之后出現(xiàn)的革蘭陰性桿菌耐AmpC酶細(xì)菌對第一至三代頭孢菌素、頭霉素、氨曲南等耐藥，且不受臨床常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦抑制的重要原因。 迄今AmpC酶已有40余種基因型，世界范圍內(nèi)以CMY-2型多見，國內(nèi)主要為DHA.1型~BACT-1型。近年來研究發(fā)現(xiàn)，AmpC酶不僅由染色體介導(dǎo)，也可由質(zhì)粒介導(dǎo)，且質(zhì)粒介導(dǎo)者因其具有較快的傳播速度和較強(qiáng)的耐藥性，質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC酶是肺炎克雷伯菌產(chǎn)生頭孢菌素類以及碳青霉烯類多藥耐藥的重要原因。產(chǎn)酶株可以對多種抗生素產(chǎn)生耐藥，耐藥菌株的質(zhì)粒攜帶耐藥基因能夠在菌株間迅速傳播擴(kuò)散。 3）碳青霉烯酶：碳青霉烯類抗生素是具有廣譜抗菌活性的β-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶類抗生素，具有抗頭孢菌素誘導(dǎo)酶、抗TEM和SHV型超廣譜酶等優(yōu)點(diǎn)，是治療效果比較理想的抗感染藥。由于臨床廣泛濫用，目前己出現(xiàn)了能水解碳青霉烯類的β-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶。肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素敏感性下降的最主要原因是產(chǎn)碳青霉烯酶。 它的催化基團(tuán)活性部位均含絲氨酸殘基，可以被克拉維酸和他唑巴坦抑制。Ambler分類法根據(jù)氨基酸序列的相似性將β-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶分為A、B、C、D4類，其中A、B、D類中具有水解碳青霉烯類活性的酶被稱為碳青霉烯酶。A類KPC酶世界各地都有報(bào)道，B類和D類主要存在于醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的多重耐藥菌株，C類很少有報(bào)道。 A類碳青霉烯酶主要有染色體編碼的SME、IMI和NMC以及質(zhì)粒編碼的KPC和GES型。在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)的A類酶包括KPC型GES型及SHV-38型等。產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素耐藥最常見的機(jī)制，目前己知的KPC1—22(KPC.1和KPC.2被證實(shí)是同一種酶 ，在肺炎克雷伯菌以KPC.2和KPC一3較為常見，其中又以KPC一2基因型最容易引起院內(nèi)感染暴發(fā)流行。B類碳青霉烯酶又稱金屬D一內(nèi)酰胺酶(MBL)，所有的金屬酶都含有至少1個(gè)鋅離子活性中心，其水解活性不被克拉維酸、舒巴坦等酶抑制劑抑制，但可以被乙二胺四乙酸(EDTA)及巰基化合物等金屬離子螯合劑所抑制。 目前在肺炎克雷伯菌中檢測到的金屬酶主要有IMP、VIM和NDM等類型。迄今為止已發(fā)現(xiàn)的IMP酶共有38個(gè)類型，大多由IMP-1、IMP.2突變而來，同源性較高，主要通過I類整合子進(jìn)行水平傳播。VIM是所有類型金屬酶中對碳青霉烯類的水解能力最強(qiáng)的1種金屬酶。NDM-1是一種新的超級(jí)耐藥基因，編碼1種新的耐藥酶，稱為NDM-1金屬β-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶。 2009年在印度新德里發(fā)現(xiàn)了1種超級(jí)細(xì)菌NDM-1，即新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶1，從南亞傳入英國，很可能向全世界蔓延。NDM-1是ndm基因編碼的產(chǎn)物，能水解幾乎所有的B一內(nèi)酰胺類抗菌藥物，病菌變得無比強(qiáng)大，幾乎所有抗生素都失效。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在于大腸埃希菌屬的NDM包括NDM-1、NDM-3、NDM-4、NDM-5、NDM-6、NDM-7、NDM-8。 2014年中國蘇州報(bào)道從肺炎克雷伯菌發(fā)現(xiàn)NDM-5基因。D類碳青霉烯酶又稱苯唑西林酶(OXA酶)，大多對碳青霉烯類水解效率較低，不能水解氨曲南，常與其他耐藥機(jī)制協(xié)同導(dǎo)致細(xì)菌對碳青霉烯類高度耐藥。目前發(fā)現(xiàn)的OXA酶有200多種，在肺炎克雷伯菌中檢出最多的為OxA.48。 肺炎克雷伯菌碳青霉烯類抗生素耐藥的最主要機(jī)制是產(chǎn)碳青霉烯酶，而編碼碳青霉烯酶的基因大多通過可移動(dòng)質(zhì)粒介導(dǎo)，易引起菌株間耐藥基因的水平傳播，由于耐碳青霉烯類的KPC、VIM、NDM的出現(xiàn)導(dǎo)致泛耐菌株的出現(xiàn)，僅有多黏菌素、磷霉素、替加環(huán)素等幾種抗生素治療有效。超級(jí)細(xì)菌NDM基因的出現(xiàn)，可能導(dǎo)致醫(yī)院感染的暴發(fā)流行，這應(yīng)當(dāng)引起醫(yī)務(wù)工作者的高度重視。 2. 肺炎克雷伯菌外膜蛋白的缺失和靶位的改變產(chǎn)生的耐藥機(jī)制 1）外膜蛋白的缺失：克雷伯菌等革蘭陰性菌細(xì)胞外膜脂多層中存在由許多微孔蛋白組成的孔道，它是一種非特導(dǎo)性的、跨越細(xì)胞膜的水溶性擴(kuò)散通道，一些β-內(nèi)酰酶類抗生素可經(jīng)通道進(jìn)入菌體內(nèi)而發(fā)揮作用。一旦外膜孔蛋白缺失或減少就會(huì)影響抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的量大減，導(dǎo)致耐藥。由于氨基糖甙等尚有其他通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，所以外膜孔蛋白缺失造成的耐藥性主要與B一β-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺類抗生素有關(guān)。 2）靶位的改變：肺炎克雷伯菌對喹諾酮類耐藥主要是靶位的改變。喹諾酮類抗生素的作用靶位有DNA旋轉(zhuǎn)酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶A，兩者均參與DNA的復(fù)制使得細(xì)菌無法復(fù)制而起抑菌作用。肺炎克雷伯菌主要的耐藥機(jī)制是藥物誘導(dǎo)的靶位點(diǎn)基因突變一染色體gyrA、gyrB基因的突變，該基因突變引起的耐藥被認(rèn)為不具有水平傳播性。隨著此類抗生素的過度應(yīng)用，耐藥菌不斷出現(xiàn)。在20世紀(jì)，細(xì)菌耐喹諾酮類藥物為DNA旋轉(zhuǎn)酶編碼基因f gyrA、gyrB、parC、parE)突變所致。其gyrA編碼基因第83、87位密碼子的突變是最常見的耐藥原因。 3. 肺炎克雷伯菌生物膜的耐藥機(jī)制 生物膜(bacterial biofilm)是細(xì)菌在群體生長過程中出現(xiàn)的一種特定現(xiàn)象，是細(xì)菌由其分泌的含水聚合性基質(zhì)(主要是胞外多糖)黏附在物體或生物組織表面形成的結(jié)構(gòu)性細(xì)菌群落。研究發(fā)現(xiàn)，自然界中99％的細(xì)菌是以生物膜的形式存在，65％的人類細(xì)菌感染與生物膜形成有關(guān) 。細(xì)菌一旦形成生物膜后，相對于游離菌難以被殺滅和清除。隨著高科技的介入治療，許多醫(yī)用材料(如各種導(dǎo)管、人工關(guān)節(jié)、人工心臟瓣膜等)一旦被細(xì)菌黏附并形成生物膜，細(xì)菌污染不易消除，常導(dǎo)致感染遷延不愈。 4. 肺炎克雷伯菌外排泵的耐藥機(jī)制 細(xì)菌的外排泵系統(tǒng)可分5大類：ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體家族(ATP.binding cassete family，ABC)、主要易化因子超家族、藥物與代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族、DMT與之相關(guān)的小多藥外排家族、多藥物與毒物外排家族、耐受.生節(jié)一分裂家族RND類。盡管細(xì)菌耐藥主動(dòng)外排轉(zhuǎn)運(yùn)體種類眾多，但是，目前研究顯示，RND類的主動(dòng)外排泵系統(tǒng)與細(xì)菌多重耐藥性形成密切相關(guān)。 5. 肺炎克雷伯菌整合子的耐藥機(jī)制 有研究表明，整合子陽性的肺炎克雷伯菌株耐藥性比例高于整合子陰性的肺炎克雷伯菌。I類整合子陽性菌株對氨基糖苷 、喹諾酮類及大多數(shù)B.內(nèi)酰胺類的耐藥率高于I類整合子陰性的菌株。肺炎克雷伯菌臨床分離株存在較廣，含有I類整合子的肺炎克雷伯菌更易獲得耐藥性。2020年10月25日13249
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 吸入性肺炎，指意外吸入酸性物質(zhì)，如動(dòng)物脂肪、食物、胃內(nèi)容物以及其他刺激性液體和揮發(fā)性的碳?xì)浠衔锖?，引起的化學(xué)性肺炎，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸衰竭或呼吸窘迫綜合征。 病因 臨床上最常見是誤吸入胃內(nèi)容物，由于胃酸刺激而引起的肺部感染。煤油、汽油、干洗劑、家具上光劑等有時(shí)可誤吸，多見于兒童。正常人由于喉保護(hù)性反射和吞咽的協(xié)同作用，一般食物和異物不易進(jìn)入下呼吸道，即使誤吸少量液體，亦可通過咳嗽排出。全身麻醉、腦血管意外、癲癇發(fā)作、酒精中毒、麻醉過量或服鎮(zhèn)靜劑后的患者，防御功能減弱或消失，異物即可吸入氣管；各種原因引起的氣管食管瘺，食物也可經(jīng)食管直接進(jìn)入氣管內(nèi)；醫(yī)源性因素如胃管刺激咽部引起嘔吐；氣管插管或氣管切開影響喉功能，抑制正常咽部運(yùn)動(dòng)可將嘔吐物吸入氣道。老年人反應(yīng)性差也易發(fā)生吸入性肺炎。 臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)與誘發(fā)因素和機(jī)體的狀態(tài)有關(guān)，輕重不一，但如誘發(fā)因素不能及時(shí)去除，徹底治療較困難，易反復(fù)發(fā)作。吸入嘔吐物可突發(fā)喉反射性痙攣和支氣管刺激發(fā)生喘鳴劇咳。食管、支氣管瘺引起的吸入性肺炎，每天進(jìn)食后有痙攣性咳嗽伴氣急；神志不清者，吸入后常無明顯癥狀，但于1～2小時(shí)后可突發(fā)呼吸困難，出現(xiàn)發(fā)紺，?？瘸鰸{液性泡沫狀痰，可帶血。體溫可出現(xiàn)中高熱。兩肺可聞及濕啰音和哮鳴音，出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥，可產(chǎn)生急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），并可伴二氧化碳潴留和代謝性酸中毒。 檢查 血常規(guī)檢查白細(xì)胞數(shù)可正?；蚱?；胸部X線示于吸入后1～2小時(shí)即能見到兩肺散在不規(guī)則片狀邊緣模糊陰影，肺內(nèi)病變分布與吸收時(shí)體位有關(guān)，常見于中下肺葉，右肺為多見。如發(fā)生肺水腫，則兩肺出現(xiàn)的片狀、云絮狀陰影融合成大片狀，從兩肺門向外擴(kuò)散，以兩肺中內(nèi)帶為明顯。 診斷 對于有誤吸高危因素的人群，突然出現(xiàn)刺激性咳嗽，咳痰，呼吸困難或呼吸衰竭，或反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)考慮吸入性肺炎，結(jié)合胸部影像學(xué)檢查，較易作出診斷。 治療 在緊急情況下，應(yīng)立即給予高濃度氧吸入，及時(shí)拍背，鼓勵(lì)患者咳嗽；條件允許可應(yīng)用纖支鏡或氣管插管將異物吸出，抗生素只用于控制繼發(fā)性感染，而不主張用于預(yù)防細(xì)菌性感染，因用藥既不能減少繼發(fā)細(xì)菌感染的發(fā)生，且容易產(chǎn)生耐藥菌株。 下呼吸道機(jī)械性阻塞可因吸入中性液體或顆粒性物質(zhì)引起（如溺水者，嚴(yán)重意識(shí)障礙患者可吸入非酸性胃內(nèi)容物或喂進(jìn)的食物等）。此類患者需立即行氣管插管給予充分吸引。2020年07月25日1831
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 一、首先要明確：抗生素≠消炎藥 很多人對阿莫西林和頭孢的印象都是比較模糊，這兩種都是β-內(nèi)酰胺類抗生素，大家可能會(huì)覺得這兩種藥物是一樣，都是消炎殺菌的抗生素，其治療效果都一樣。其實(shí)這種理解是錯(cuò)誤的，抗生素≠消炎藥！ 阿莫西林是半合成青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，是一種日常的口服用藥，它的作用范圍比較廣，對多種的細(xì)菌均有殺傷力，而且殺菌力非常強(qiáng)以及速度快。阿莫西林，人類的胃腸道吸收率高，對泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)感染治療效果較為顯著的。同時(shí)，阿莫西林也是青霉素類的一種，如果患者對青霉素過敏，是不能服用阿莫西林的。 頭孢，也叫頭孢菌素，是一種β-內(nèi)酰胺類抗生素，其又可分為一、二、三、四代頭孢，而每一代又可分為各種不同的藥物。頭孢的作用是通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，并且是在細(xì)菌的繁殖期消滅細(xì)菌，廣泛用于泌尿系、消化道、呼系統(tǒng)感染及圍手術(shù)期預(yù)防感染。抗菌范圍廣、藥物成分穩(wěn)定、過敏反應(yīng)低都是它的優(yōu)勢。 二、阿莫西林和頭孢的不同點(diǎn) 1、個(gè)體、類別不一樣 阿莫西林是一個(gè)具體、單一的藥物，而頭孢是一類的藥物，其種類比較多，已經(jīng)是一個(gè)大家族了。 阿莫西林是屬于半合成青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，而頭孢是β內(nèi)酰胺酶類抗生素的另一個(gè)分支，其的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類不同。 2、安全性不一樣 阿莫西林的副作用一般比較低，它的肝腎毒性也不大，而頭孢一代一般具有腎臟毒性，到頭孢二代腎臟毒性才降低，而頭孢三代才不具有腎臟毒性。 安全性比較，阿莫西林比較安全，而頭孢二代三代四代才是安全的抗生素。 3、應(yīng)用病癥不一樣 阿莫西林應(yīng)用癥狀：呼吸道、尿道、膽道等感染以及慢性活動(dòng)性胃炎治療、消化性潰瘍治療、傷寒治療等。 頭孢應(yīng)用癥狀：細(xì)菌感染性疾病，呼吸道感染如支氣管炎、肺炎，泌尿生殖系統(tǒng)感染如尿道炎、前列腺炎，皮膚軟組織感染如癤腫、癰、丹毒等，頭孢類藥物可以用于比較危重的感染。 三、濫用抗生素的后果，你承擔(dān)得了嗎？ 感冒了，有人會(huì)對你說：吃阿莫西林。 發(fā)燒了，有人會(huì)對你說：吃阿莫西林。 頭痛了，有人會(huì)對你說：吃阿莫西林。 為什么要吃阿莫西林呢？在生活中，很多人身體一有點(diǎn)什么問題，第一反應(yīng)就吃阿莫西林或者是頭孢（抗生素），不管是在中國還是國外，都有這種濫用抗生素的情況，但很多人都沒意識(shí)到濫用抗生素引起抗生素耐用藥性的嚴(yán)重后果。 長期使用抗生素很可能會(huì)在身體培養(yǎng)出超級(jí)耐藥菌，根據(jù)大量的數(shù)據(jù)顯示，每年都有好幾十萬人死于抗生素生物藥物耐藥性感染，這也是水可載舟、也可覆舟??！ 同時(shí)，我們了解一下這兩種藥物的禁忌： 1、阿莫西林的禁忌主要有： 青霉素過敏患者禁止使用； 傳染性單核細(xì)胞增多癥的患者不宜服用； 有蕁麻疹、濕疹、哮喘、花粉癥的患者不宜服用； 老年人和腎功能不好的患者不宜服用。 2、頭孢的禁忌主要有： 有過敏體質(zhì)的患者謹(jǐn)慎使用； 服用頭孢患者一周不能喝酒； 青霉素過敏患者謹(jǐn)慎使用； 服用頭孢患者要控制藥量。 最后，不管哪一種藥物，我們都應(yīng)該有一個(gè)全面的了解，在生活中不隨便吃藥，謹(jǐn)慎對待每一種藥物，身體出現(xiàn)不適要第一時(shí)間去醫(yī)院就診，并且要在正規(guī)醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，為我們自己的身體負(fù)責(zé)，為我們的健康負(fù)責(zé)！2020年07月10日7391
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黃德波副主任醫(yī)師 泰安市腫瘤醫(yī)院 放療科 放射回憶性肺炎(RRP)是指有胸部放療史的病人在應(yīng)用全身藥物治療后出現(xiàn)局限于照射區(qū)域的肺炎。我們知道某些化療藥以及某些生物制品可能會(huì)誘發(fā)放射回憶性肺炎。近些年隨著免疫療法的發(fā)展，并且其有引發(fā)免疫相關(guān)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，因此探索放射性回憶性肺炎是非常重要的，特別是以前接受過胸部放療的患者。泰安市腫瘤防治院腫瘤內(nèi)科黃德波放射回憶效應(yīng)是不可預(yù)測，我們對其了解甚少。應(yīng)用全身藥物治療后出現(xiàn)局限于先前照射區(qū)域的急性炎性反應(yīng)。文獻(xiàn)中報(bào)道的大多數(shù)放射回憶病例大都是皮膚性的。但今天我們重點(diǎn)討論放射回憶性肺炎(RRP)，它是一種與放射相關(guān)的肺損傷，為局限于照射野內(nèi)的急性炎癥表現(xiàn)，可在放療結(jié)束后數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)。已有許多藥物被報(bào)道可誘發(fā)RRP，但關(guān)于檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)RRP的文獻(xiàn)很少。RRP的發(fā)病機(jī)制：RRP的具體機(jī)制尚不清晰，可能與以下幾方面有關(guān)，其中最重要的是輻照組織中的干細(xì)胞受到亞致死性損傷，導(dǎo)致功能異常，包括它們的增殖能力。同一照射組織中的后續(xù)幾代細(xì)胞會(huì)變得更加敏感，并在全身藥物作用下產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。放射治療可能會(huì)引起對某些細(xì)胞毒性藥物的超敏反應(yīng)。最后，全身藥物的藥代動(dòng)力學(xué)可能會(huì)因輻射而改變，導(dǎo)致這些藥物在先前照射部位濃度升高。有趣的是，幾乎所有已報(bào)道的誘發(fā)RRP的全身性藥物都被證明會(huì)導(dǎo)致肺毒性，表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和肺纖維化，而不受輻射的影響。因此，某些特定的全身藥物和輻射對II型肺泡細(xì)胞的協(xié)同損傷可能是導(dǎo)致RRP的最主要原因。與RRP相關(guān)的系統(tǒng)性藥物：文獻(xiàn)曾報(bào)道誘發(fā)RRP的幾種經(jīng)典化療藥物，如紫杉醇和吉西他濱的聯(lián)合應(yīng)用。隨著使用生物制劑和免疫療法的發(fā)展，這些療法本身具有肺部毒性，對RRP重新引起關(guān)注。有關(guān)于小分子酪氨酸激酶抑制劑(如靶向藥物依維莫司和舒尼替尼)治療引發(fā)RRP的報(bào)道。最近也有文獻(xiàn)報(bào)道了由免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療引起的RRP的病例。免疫藥物相關(guān)不良反應(yīng)與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物有很大不同，前者涉及的范圍更廣?；熕幬铮嚎梢餜RP的化療藥物：紫杉類藥物，蒽環(huán)類藥物及吉西他濱較常見，其他化療藥物包括異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、培美曲塞和鉑類。生物制劑和其他制劑：可引起RRP的藥物包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、舒尼替尼和依維莫司等。據(jù)報(bào)道，有胸部放療史的患者接受表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑治療的RRP發(fā)生率為4.4%。也有關(guān)于內(nèi)分泌藥物如他莫昔芬引起放射回憶反應(yīng)的報(bào)道，但與肺部相比更常見的是皮膚反應(yīng)。甚至也有報(bào)道某些非腫瘤性藥物，如抗結(jié)核藥物、他汀類藥物、抗生素和抗真菌藥物也會(huì)引起RRP。重點(diǎn)討論以下免疫檢查點(diǎn)抑制劑：免疫治療使多種癌癥的治療發(fā)生了革命性的變化，但它們也常引起免疫相關(guān)的不良事件。有人認(rèn)為，腫瘤新抗原和正常組織抗原會(huì)發(fā)生交叉反應(yīng)，因此胃腸道的正常組織、肝臟、皮膚和內(nèi)分泌器官會(huì)連同腫瘤細(xì)胞一起受損傷。肺毒性或肺炎是免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的潛在致命反應(yīng)之，估計(jì)發(fā)病率高達(dá)10%(任何級(jí)別)，其中1-2%為4級(jí)或5級(jí)事件。與單一療法相比，聯(lián)合治療的發(fā)生率更高。最近一項(xiàng)涉及12個(gè)II期和III期臨床試驗(yàn)(總共6240名患者)的薈萃分析評(píng)估了腫瘤患者PD-1抑制劑與肺炎風(fēng)險(xiǎn)和肺炎相關(guān)死亡之間的關(guān)系，顯示與接受化療的患者相比，接受檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者發(fā)生肺部并發(fā)癥的相對風(fēng)險(xiǎn)略有增加(RR2.65；p=0.06)。所有級(jí)別(1~4級(jí))肺炎的發(fā)生率從1.3%~5.8%，而高風(fēng)險(xiǎn)(3~4級(jí))肺炎的發(fā)生率為0~2.6%，肺炎相關(guān)死亡的發(fā)生率極低(0-0.6%)。在臨床實(shí)踐中，有許多胸部放療史的患者，正在接受檢查點(diǎn)抑制劑治療。此外，還有許多接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者正接受姑息性胸部放療。因此，了解這兩種方式在療效和毒性方面的協(xié)同作用是至關(guān)重要的。放射本身有免疫調(diào)節(jié)作用。它可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，并導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子標(biāo)記物的釋放，從而使腫瘤抗原更容易被抗原呈遞細(xì)胞呈遞給細(xì)胞毒性T細(xì)胞。放射可以引起腫瘤細(xì)胞和腫瘤環(huán)境的改變，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對免疫介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的敏感性。有趣的是，免疫介導(dǎo)的腫瘤消退不僅是照射后的腫瘤，還有照射野外遠(yuǎn)處腫瘤的消退(遠(yuǎn)隔效應(yīng))。放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的策略正是基于這樣的前提，即輻射導(dǎo)致細(xì)胞直接死亡，釋放腫瘤抗原，并引發(fā)免疫反應(yīng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療進(jìn)一步增強(qiáng)了這種免疫效應(yīng)。雖然有強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)支持聯(lián)合免疫治療和放射治療，但肺部毒性的疊加也引起了關(guān)注。Keynote-001試驗(yàn)的一個(gè)亞組分析表明，與沒有胸部放療史的患者相比，接受過胸部放療的局部晚期肺癌患者使用K藥的無進(jìn)展和總生存期更長。與此同時(shí)，數(shù)據(jù)表明與那些沒有胸部放療史的患者相比，有胸部放療史的患者肺炎的幾率更高(6 vs 2.6%)。但值得注意的是，這篇論文的作者沒有具體說明肺損傷是局限于照射內(nèi)還是廣泛性的。一般來說，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的肺炎多具有廣泛分布的特點(diǎn)。已有文獻(xiàn)報(bào)道先前胸部放療后接受PD-1或CTLA-4免疫治療的患者出現(xiàn)RRP的現(xiàn)象。這些患者中的大多數(shù)都是在很長時(shí)間之前接受的放射治療，有些患者在接受檢查點(diǎn)抑制劑治療之前幾年接受了放射治療。山東省腫瘤醫(yī)院于金明院士團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道1例2年前接受胸部放療的患者應(yīng)用卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)RRP。RRP患者癥狀差異很大，從完全無癥狀到有嚴(yán)重癥狀的咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱，但影像學(xué)都表現(xiàn)出局限于先前照射野的磨玻璃樣、彌漫性模糊影、局部浸潤或?qū)嵶?。影像學(xué)上的表現(xiàn)與其他藥物所引起的RRP相似。這些病變的組織病理學(xué)表現(xiàn)為炎性改變，如粘膜充血伴白細(xì)胞浸潤，滲出性肺泡炎，2型肺泡細(xì)胞增生和纖維化。有回顧性分析胸部放療后出現(xiàn)免疫相關(guān)肺炎的患者，沒有發(fā)現(xiàn)確切相關(guān)的放療參數(shù)(如放療技術(shù)、時(shí)間間隔，療程及先前的胸部放療劑量學(xué)參數(shù))。然而，發(fā)現(xiàn)接受胸部放射治療的治療意圖是根治性還是姑息性有差異(89%vs.11%)，接近統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。他們還發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)免疫相關(guān)肺炎的患者，磨玻璃影的主要出現(xiàn)在中、低劑量放療的肺體積內(nèi)，而不是以纖維化為主的高劑量放療區(qū)域。因此有胸部放療史的患者在接受各種全身用藥時(shí)，RRP是一個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑本身與免疫介導(dǎo)性肺炎相關(guān)，這一點(diǎn)尤其值得關(guān)注。RRP可能被誤診為腫瘤進(jìn)展或普通肺炎。雖然對于免疫治療引起的肺炎有明確的指南，但沒有關(guān)于RRP的指南。對有胸部放療史的患者開始免疫治療時(shí)，應(yīng)考慮RRP的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)僅局限于以前受過照射的區(qū)域時(shí)，應(yīng)考慮活檢。如果證實(shí)為RRP可給予激素治療，RRP對激素敏感，及時(shí)使用可能癥狀會(huì)完全緩解。檢查點(diǎn)抑制劑是相對較新的治療方法。單純抗PD-1/PD-L1治療后免疫相關(guān)肺炎的發(fā)病率從1%到10%不等。隨著數(shù)據(jù)的收集，還將有與這些藥物相關(guān)的潛在不良事件的數(shù)據(jù)記錄。早期的數(shù)據(jù)已經(jīng)表明在一定程度上增加了RRP風(fēng)險(xiǎn)，重要的是要對這些患者進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪，觀察比例是否會(huì)增加。準(zhǔn)確量化RRP的發(fā)生率和死亡率可能會(huì)影響患者未來的治療方式。在未來的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)該將RRP作為專門的毒性指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并且應(yīng)該制定專門的相關(guān)指南。因此，有胸部放療史的患者，應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑有RRP的風(fēng)險(xiǎn)，而之前發(fā)生過放射性肺炎的患者應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑理論上發(fā)生RRP的風(fēng)險(xiǎn)更高，因此治療之前需跟患者充分溝通。如果確實(shí)需要應(yīng)用的話，務(wù)必密切觀察患者病情變化并及時(shí)復(fù)查患者胸部影像。一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)考慮到RRP的可能，并及時(shí)進(jìn)行診治。主要參考文獻(xiàn)：1:McGovern Kerri,Ghaly Maged,Esposito Michael et al. Radiation recall pneumonitis in the setting of immunotherapy and radiation: a focused review.[J] .Future Sci OA, 2019, 5: FSO378.2:Khinh Ranh Voonget al.Relationship Between Prior Radiotherapy and Checkpoint-Inhibitor Pneumonitis in Patients With Advanced NoneSmall-Cell Lung Cancer Clinical Lung Cancer, Vol. 20, No. 4, e470-92020年07月08日4792
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王海江副主任醫(yī)師 深圳市第三人民醫(yī)院 胸外科 20天前，深圳市民鐘先生因?yàn)榉磸?fù)咳嗽1月余住進(jìn)深圳市第三人民醫(yī)院肺病科，入院前曾反復(fù)咳嗽，伴咳黃色惡臭膿痰，曾于龍崗區(qū)中心人民醫(yī)院就診，查血常規(guī)：WBC 16.53*109/L、Ne 79.6%。胸片：左上肺斑片影，伴厚壁空洞形成。深圳市第三人民醫(yī)院胸外科王海江入院后完善細(xì)菌學(xué)及真菌學(xué)檢查均陰性，2020年06月11日胸部CT考慮雙肺感染（左肺上葉尖后段病灶為主）伴左上肺小空洞形成及兩肺散在肺泡積血，結(jié)核待排。住院期間突然發(fā)生咯血，每日約20-30ml，給以藥物止血效果差，行支氣管動(dòng)脈栓塞，支氣管動(dòng)脈栓塞后3天內(nèi)未再咯血，但是，第4天開始，又反復(fù)咯血，而且病因不明。胸部CT肺窗顯示左肺上葉斑片陰影伴空洞胸部CT縱膈窗顯示左肺上葉病灶胸外科會(huì)診，王海江醫(yī)生告知患者及家屬，患者反復(fù)咯血，左上肺病變伴空洞，，經(jīng)內(nèi)科藥物治療及支氣管動(dòng)脈栓塞介入治療，均無效果，建議手術(shù)治療。手術(shù)一方面可以切除病變控制咯血，二是能夠明確診斷，進(jìn)一步對病因治療。轉(zhuǎn)到胸外科后，家屬和患者想盡快手術(shù)，但是患者有糖尿病史4年，血糖控制不理想，另外咯血也有好轉(zhuǎn)，2天后就是端午節(jié)了，告訴患者節(jié)后再手術(shù)。但是在端午節(jié)前1天，患者再次咯血，而且咯血的量明顯增多，約100ml，患者非常焦慮，盡管當(dāng)天我們科安排了5臺(tái)手術(shù)，還是排除困難，決定在端午節(jié)前把手術(shù)做了。手術(shù)方式胸腔鏡下左肺上葉切除，術(shù)中見左側(cè)胸腔多發(fā)粘連，左肺上葉團(tuán)塊樣病灶，大小約5.0cmx5.0cmx4.0cm，與局部胸膜粘連，質(zhì)地較硬，術(shù)后切開病灶見肺空洞及灰褐色曲菌球樣病變，伴有惡臭味。真相終于大白于天下，咯血的罪魁禍?zhǔn)拙褪乔咕腥尽Ｗ笊戏慰斩窗榛液稚驑硬≡钚g(shù)后肺組織曲霉菌抗原高出正常值的10倍以上，也進(jìn)一步證實(shí)了是曲霉菌感染?；颊咝g(shù)后1天，胸腔引流量少，顏色清淡，胸片顯示左下肺膨脹好，無明顯胸腔積液，未再有咯血?；颊呖梢韵麓沧杂苫顒?dòng)，另外，我科采用綜合的鎮(zhèn)疼方案，患者術(shù)后無明顯疼痛感，有助于術(shù)后咳嗽排痰，促進(jìn)肺康復(fù)?；颊吆臀覀兌伎梢园残牡倪^端午節(jié)啦。術(shù)后第1天胸片科普 肺曲菌球肺曲霉菌?。╬ulmonary aspergillosis)是一種肺部真菌感染。曲霉菌在自然界廣泛分布，通常少量曲菌不引起疾病，當(dāng)人體免疫力下降或大量病原體入侵人體時(shí)，可致感染、發(fā)病，近年來由于廣譜抗生素，細(xì)胞毒藥物，免疫抑劑及腎上腺皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用，器官移植，AIDS增加，以及肺結(jié)核病發(fā)病率的上升使肺曲霉菌病有逐年增多趨勢。目前本病分成三型：變態(tài)反應(yīng)性肺曲菌病、侵入性肺曲菌病和肺曲菌球。肺曲霉菌感染形成肺部孤立或多發(fā)的球形病灶，影像學(xué)典型表現(xiàn)為球形病灶與腔壁間有新月樣透亮區(qū)－－－新月征，稱之為肺曲菌球，臨床上最為多見。肺曲菌球的臨床表現(xiàn)多種多樣，且常繼發(fā)于肺基礎(chǔ)疾病，缺乏特異性。本例患者，無肺結(jié)核等肺部慢性疾病，無免疫抑劑及應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等易感因素，發(fā)生本病的最可能誘因是糖尿病，患者糖尿病史4年，血糖控制不佳，機(jī)體的抵抗力免疫力都會(huì)降低，導(dǎo)致易感。肺曲菌球的診斷 曲菌球患者一般無明顯全身癥狀，臨床最常見的癥狀是咯血，血液、痰、肺泡灌洗液查曲霉菌抗原、真菌涂片、培養(yǎng)可以陽性。胸部CT可有空腔、空洞表現(xiàn)，空洞內(nèi)贅生物，贅生物隨體位改變而改變位置。系贅生物與空洞(腔)之間殘存的含氣透亮帶，形似新月或環(huán)形征象，稱之為“新月征”或“氣環(huán)征”，空洞(腔)周圍組織有斑點(diǎn)、片狀或條索狀衛(wèi)星病灶，且伴胸膜肥厚、粘連等。肺曲菌球需與肺結(jié)核空洞干酪壞死、肺癌空洞、肺包蟲囊腫鑒別。肺曲菌球的治療 抗真菌藥物伏立康唑，伊曲康唑?qū)Ψ吻咕委熡行?，但藥物很難達(dá)到肺空洞內(nèi)殺滅曲霉菌，且抗真菌藥物毒性大，單純抗真菌治療效果差，對曲菌球無明顯療效?；颊呱眢w狀況允許的情況下建議手術(shù)治療。手術(shù)適應(yīng)癥有：反復(fù)咯血，經(jīng)保守治療后無效者；胸片與胸部CT檢查顯示曲菌球及其基礎(chǔ)病變持續(xù)存在；曲菌球及空洞或毀損肺等主要病灶局限于一側(cè)肺的肺葉或全肺，同側(cè)余肺或?qū)?cè)肺部病變輕微者；有足夠的心肺功能儲(chǔ)備且能耐受手術(shù)者。手術(shù)方式可以采用開胸手術(shù)，也可以胸腔鏡手術(shù)。肺曲菌球病變一般胸腔黏連重，且因?yàn)楦腥拘圆∽儯窝芾w維化，游離肺血管困難，特別是一些胼胝樣粘連時(shí)胸膜內(nèi)分離病肺困難，容易導(dǎo)致病肺破損造成曲霉菌污染胸腔。針對嚴(yán)重粘連可以施行胸膜外分離病肺，可降低胸腔污染風(fēng)險(xiǎn)、減少出血量、手術(shù)操作更安全。游離胸頂時(shí)，部分肺尖部空洞病灶與鎖骨下血管粘連緊密，為避免誤傷可以在離鎖骨下血管稍遠(yuǎn)處剪斷空洞壁后分離，但在切除病肺后盡量去除胸壁的空洞壁組織，避免術(shù)后胸腔感染。肺曲菌球有時(shí)不易明確診斷，對于診斷困難，咯血明顯者，如果無明顯手術(shù)禁忌，則應(yīng)爭取盡快安排手術(shù)切除病灶，目前肺曲菌球的治療主要以手術(shù)治療為主。特別是胸腔鏡手術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷小，患者痛苦少，恢復(fù)快，早期手術(shù)患者可以獲益，千萬不要等到大咯血難以控制時(shí)，急診手術(shù)救命，可能會(huì)人財(cái)兩空。#咯血# #肺曲菌球# #肺部感染# #手術(shù)治療# #微創(chuàng)胸腔鏡手術(shù)#2020年06月27日2669
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2020年05月28日2589
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