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夏勇副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管癌（ICC）是一種起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的癌癥。在原發(fā)性肝癌中，肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率約占10%-15%，僅次于肝細(xì)胞癌，男女發(fā)病率為1.2-1.5:1。近年來(lái)ICC的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢(shì)。由于ICC發(fā)病隱匿，侵襲性強(qiáng)，易侵犯肝臟周?chē)鞴?、組織和神經(jīng)，發(fā)生淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此該病在診斷時(shí)通常已處于晚期，缺乏有效治療方法。對(duì)于較早期的ICC，可以實(shí)行肝切除的治療策略，但術(shù)后極易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病人的術(shù)后5年總體生存率報(bào)為25%-40%，預(yù)后差。一、ICC的危險(xiǎn)因素目前對(duì)ICC的危險(xiǎn)因素尚不完全清楚。根據(jù)流行病學(xué)和臨床研究報(bào)道，ICC發(fā)病與以下因素存在一定關(guān)聯(lián)。1.肝內(nèi)膽管結(jié)石肝內(nèi)膽管結(jié)石與包括ICC在內(nèi)的膽管惡性腫瘤的相關(guān)性已被普遍接受。肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)病有較明顯的地域特征，高發(fā)于東南亞的許多國(guó)家和地區(qū)，可能與飲食、先天性膽管異常、細(xì)菌或寄生蟲(chóng)感染引起的慢性炎癥、膽汁滯留或膽汁成分發(fā)生改變等相關(guān)。2.病毒性肝炎乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，以及病毒感染導(dǎo)致的肝硬化已被證實(shí)是ICC的重要危險(xiǎn)因素。此外, 非病毒原因?qū)е碌穆愿闻K炎癥，例如非酒精性脂肪性肝病等導(dǎo)致的肝臟炎癥也會(huì)增加ICC風(fēng)險(xiǎn)。3.原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，已證實(shí)PSC與膽管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)性，有PSC背景的ICC病人具有年齡偏輕的特點(diǎn)。4.先天性膽道異常先天性膽道異常包括Caroli氏病、膽總管囊狀擴(kuò)張癥和先天性肝纖維化等。其中Caroli氏病癌變率為2.5%-16%，而在膽總管囊狀擴(kuò)張癥病人中約18%存在惡變風(fēng)險(xiǎn)。5.其他危險(xiǎn)因素肝吸蟲(chóng)病、肥胖、代謝性疾?。ㄈ缣悄虿。?、毒性物質(zhì)和職業(yè)暴露也是ICC的危險(xiǎn)因素二、ICC的臨床診斷1.臨床表現(xiàn)早期ICC病人通常無(wú)癥狀。腫瘤進(jìn)展時(shí)病人可出現(xiàn)右上腹或背部疼痛、不明原因低熱、體重減輕等，部分晚期病人可觸及腹部腫塊或出現(xiàn)梗阻性黃疸等。相當(dāng)一部分病人在體檢或其他疾病檢查時(shí)通過(guò)影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)ICC。2.腫瘤標(biāo)志物血清糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）是ICC最常用的腫瘤標(biāo)志物，部分病人可有甲胎蛋白（AFP）升高。3.影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查是ICC臨床診斷的主要手段，同時(shí)有助于腫瘤分期的評(píng)估和可切除性的判斷。超聲、CT、磁共振成像（MRI）、PET-CT對(duì)ICC診斷都有一定價(jià)值。4.肝穿刺活檢病理學(xué)檢查穿刺活檢可證實(shí)腺癌的存在，結(jié)合其它臨床資料通常可做出ICC的診斷。三、ICC的臨床分期四、ICC的肝切除術(shù)肝切除術(shù)是ICC的首選治療方法，術(shù)前需準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤與大血管、膽管及周?chē)K器的解剖關(guān)系，結(jié)合肝功能檢查等。1．R0切除R0切除是指不但肉眼沒(méi)有看到腫瘤的殘留，在顯微鏡下也看不到腫瘤的殘留，這就是所謂的R0切除。雖有大量研究證實(shí)R0切除可使部分ICC病人獲得長(zhǎng)期生存，但R0切除受到腫瘤分期較晚，肝功能較差，以及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平等因素的影響，R0切除率差異較大。在保障R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上，推薦解剖性肝切除用于IB期和II期無(wú)血管侵犯的ICC，在保障R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上，建議盡量保留超過(guò)1cm的肝切緣寬度。2.淋巴結(jié)清掃對(duì)術(shù)前或術(shù)中診斷或懷疑為ICC的病人建議行淋巴結(jié)清掃。淋巴結(jié)清掃的范圍可基于腫瘤的部位，起源于肝左葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門(mén)附近淋巴結(jié)；起源于肝右葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、門(mén)腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)。3.輔助治療根治性切除術(shù)后ICC的5年復(fù)發(fā)率高，因此ICC的輔助治療備受關(guān)注，卡培他濱可用于ICC根治性切除術(shù)后輔助治療，吉西他濱聯(lián)合順鉑、經(jīng)肝動(dòng)脈的區(qū)域性治療、或兩者聯(lián)合可使部分ICC獲得降期，更多輔助治療及其效果還有待進(jìn)一步研究。五、ICC的消融治療經(jīng)皮射頻消融（PRFA）和經(jīng)皮微波消融（PMWA）等都已報(bào)道用于初發(fā)或復(fù)發(fā)ICC的治療。對(duì)可切除性ICC，一般不建議行消融治療，對(duì)于臨床診斷為ICC，直徑<5 cm，數(shù)目<3，不適合肝切除的病人，可優(yōu)先選擇消融治療。ICC是原發(fā)性肝癌中惡性程度最高，治療最為困難，預(yù)后最差的一種類(lèi)型。目前證據(jù)表明僅肝切除對(duì)ICC病人具有明確的延長(zhǎng)生存作用。早期診斷，R0切除，術(shù)中常規(guī)淋巴結(jié)清掃，術(shù)后有效的輔助治療，以及復(fù)發(fā)后的多學(xué)科治療，可能改善外科治療的總體預(yù)后。對(duì)無(wú)法切除的ICC，多學(xué)科治療可能實(shí)現(xiàn)腫瘤降期并提供切除的機(jī)會(huì)。對(duì)ICC的篩查和早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)ICC發(fā)生和相關(guān)信號(hào)通路的研究，對(duì)ICC的化療、放療和區(qū)域性治療療效的科學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)有效靶向藥物的研發(fā)和復(fù)發(fā)防治的進(jìn)步，可能使ICC病人的總體生存得到顯著改觀。2020年08月28日
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夏勇副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 靶向治療是針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，通過(guò)特異性結(jié)合致癌位點(diǎn)干預(yù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡或被免疫細(xì)胞吞噬。近年來(lái)，隨著ICC基因圖譜研究和對(duì)其分子病理機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，對(duì)該病靶向治療的研究迅速增加，但單獨(dú)針對(duì)ICC開(kāi)展的臨床研究較少，大部分包含在膽道系統(tǒng)腫瘤中。（一）FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管形成，并與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有互補(bǔ)和協(xié)同作用。最近有研究者發(fā)現(xiàn)，11%~45%的ICC患者存在FGFR2融合基因，但在肝細(xì)胞肝癌和肝外膽管癌中罕見(jiàn)，使其有希望成為治療ICC的靶點(diǎn)。非選擇性酪氨酸激酶抑制劑，如帕納替尼（ponatinib）和帕唑帕尼（pazopanib），對(duì)存在FGFR2基因融合的晚期ICC患者有效。國(guó)外一項(xiàng)二期試驗(yàn)結(jié)果顯示，泛FGFR抑制劑德拉替尼（derazantinib）治療FGFR2融合突變ICC有一定效果。也有一期試驗(yàn)結(jié)果顯示，被FDA批準(zhǔn)用于尿路上皮癌的FGFR抑制劑厄達(dá)替尼（erdafitinib）對(duì)膽管癌有一定的應(yīng)答率。TAS-120對(duì)部分FGFR2基因融合ICC的應(yīng)答率也較好。（二）人表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）EGFR與ICC的發(fā)生密切相關(guān)，10%~32%的ICC患者過(guò)表達(dá)EGFR，EGFR對(duì)ICC患者的總體生存有負(fù)面影響。目前針對(duì)EGFR的靶向治療藥物主要有兩種：一種是單克隆抗體，如西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab），另一種是小分子酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）和阿法替尼（afatinib）等。帕尼單抗聯(lián)合吉西他濱、卡培他濱和奧沙利鉑方案化療的治療試驗(yàn)結(jié)果反映聯(lián)合用藥可延長(zhǎng)病人的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（bevacizumab）可使部分晚期膽管癌患者生存獲益。厄洛替尼聯(lián)合GEMOX化療也可使膽管癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)（三）VEGFVEGF是調(diào)控腫瘤血管生成的主要細(xì)胞因子。約53.8%的ICC患者腫瘤組織過(guò)表達(dá)VEGF，且與不良預(yù)后密切相關(guān)。貝伐珠單抗聯(lián)合GEMOX等未顯示出足夠的抗瘤效果。關(guān)于索拉非尼單藥及索拉非尼聯(lián)合厄洛替尼、吉西他濱或順鉑等多項(xiàng)結(jié)果均顯示其治療膽管癌的效果并不理想。凡德他尼（vandetanib）治療膽管癌的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示可延長(zhǎng)部分患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。（四）IDH基因突變IDH1/2基因突變?cè)贗CC中較常見(jiàn)，占所有ICC患者的18%~36%。被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療IDH1突變的急性髓細(xì)胞性白血病的艾伏尼布（AG-120），是最早被研究應(yīng)用于膽管癌的IDH1抑制劑。多激酶抑制劑達(dá)沙替尼（dasatinib）具有對(duì)IDH突變ICC的合成致死作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，評(píng)估該藥對(duì)IDH突變ICC患者療效的二期試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。另外，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑可能與IDH1/2突變存在合成致死作用基于該結(jié)果，目前正在進(jìn)行評(píng)價(jià)PARP抑制劑奧拉帕尼（dlaparib）對(duì)包括ICC在內(nèi)的IDH突變腫瘤療效的二期試驗(yàn)。（五）RAS-RAF-MEK-ERK通路RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路激活是膽管癌致病機(jī)制之一，其在膽管癌中常表達(dá)異常。ICC中KRAS基因突變率為8.6%~24.2%，其與ICC分期較晚、預(yù)后不良相關(guān)。BRAF則是KRAS的下游靶點(diǎn)，約1%的膽管癌有BRAF突變，在ICC中則為3%~5%。目前BRAF抑制劑治療膽管癌的效果僅有零星報(bào)道，BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib）單藥的二期試驗(yàn)結(jié)果并不滿(mǎn)意。司美替尼（selumetinib）是MEK1/2抑制劑。司美替尼單藥治療晚期膽管癌有一定效果；司美替尼聯(lián)合吉西他濱、順鉑化療可延長(zhǎng)晚期膽管癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。BRAF和MEK雙重阻斷可能為BRAF突變的ICC提供新的治療方法。（六）PI3K-AKT-mTOR通路與大部分惡性腫瘤相似，ICC中也表現(xiàn)為PI3K-AKT-mTOR通路的過(guò)度活性，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)。MK2206是AKT的抑制劑，二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其對(duì)化療失敗的晚期膽管癌患者并未顯示良好效果。依維莫司（everolimus）是mTOR抑制劑，有一定療效。在體外實(shí)驗(yàn)和臨床前試驗(yàn)中，聯(lián)合應(yīng)用AKT和mTOR抑制劑均顯示出良好的抗腫瘤活性，提示該治療可能具有臨床應(yīng)用前景。（七）其他靶點(diǎn)ICC中可檢測(cè)到ROS1融合基因，而ALK抑制劑可逆轉(zhuǎn)ROS1融合基因的致癌作用。20%~58%的ICC表達(dá)MET，其過(guò)表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。MET抑制劑tivantinib聯(lián)合吉西他濱治療膽道系統(tǒng)腫瘤的效果優(yōu)于卡博替尼（cabozantinib）單藥治療，療效也較好?？傮w而言，ICC的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移涉及多種分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，可選擇的治療靶點(diǎn)較多，分子靶向治療是新的方向。目前已開(kāi)展的許多基礎(chǔ)和臨床治療研究，部分已顯示良好的應(yīng)用前景。但由于對(duì)ICC分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不深入，當(dāng)前靶向治療的臨床結(jié)果也多為來(lái)自于針對(duì)膽道系統(tǒng)腫瘤的二期單臂研究，且由于不同解剖部位膽道系統(tǒng)腫瘤之間存在分子病理和基因突變的不同，靶向治療的效果也有較大差異。目前仍有待開(kāi)展更多的針對(duì)ICC的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證靶向藥物對(duì)該病的有效性和安全性。2020年08月21日10781
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黃磊主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管癌（ICC）又叫膽管細(xì)胞性肝癌，是起源于肝內(nèi)膽管上皮的腺癌，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%-15%，是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌的原發(fā)肝臟惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的確切病因仍不明確，其發(fā)病危險(xiǎn)因素包括：先天性膽總管囊腫、慢性膽管炎、慢性炎癥性腸病、原發(fā)性硬化性膽管炎、寄生蟲(chóng)感染、化學(xué)致癌物(二氧化釷和亞硝胺等)、遺傳因素、膽源性肝硬化、酒精性肝病和肝炎后肝硬化等。 ICC早期無(wú)明顯癥狀，經(jīng)常是影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊。即使腫瘤已達(dá)5、6cm時(shí)，仍可以無(wú)任何臨床癥狀。后期出現(xiàn)的癥狀包括：腹部不適，肝區(qū)疼痛、夜間盜汗、乏力等全身癥狀，少許因瘤栓阻塞膽管或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫膽道引起黃疸，偶可摸到右上腹腫塊，增強(qiáng)的影像學(xué)掃描（尤其是增強(qiáng)磁共振）是確診的最佳手段。血清腫瘤標(biāo)記物中CA19-9明顯升高對(duì)ICC的診斷、評(píng)估腫瘤的切除性具有一定意義，癌胚抗原CEA偶有升高。 外科手術(shù)是延長(zhǎng)ICC患者生存期的首選治療方式，根治性手術(shù)切除范圍取決于癌腫的部位與大小，方式包括左、右半肝切除、肝葉切除、肝段切除等，根治性手術(shù)切除術(shù)可明顯延長(zhǎng)患者生存期。而行姑息性切除、保守治療及未治療者均罕見(jiàn)5 年生存者。由于ICC較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以根治性切除的時(shí)候要行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。?術(shù)后生存率與手術(shù)當(dāng)時(shí)腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤的數(shù)目有關(guān)，存在血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則提示術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性非常大。 化療對(duì)ICC的效果不好，因?yàn)镮CC是乏血供的腫瘤，癌灶區(qū)域很難達(dá)到有效藥物濃度。病人術(shù)后是否化療并無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)， 一般存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管侵犯時(shí)可以化療。隨著近年來(lái)基因檢測(cè)的推廣和免疫治療的進(jìn)展，PD-1抗體或PD-L1抗體已被用來(lái)嘗試治療ICC，尤其是和新一代的靶向藥物侖伐替尼合用時(shí)，有數(shù)據(jù)顯示可使40%多的患者受益。?免疫靶向聯(lián)合療法在治療ICC的前景光明，在某些不能手術(shù)的患者中配合放療，可使患者的生存期顯著延長(zhǎng)。? 肝移植是治療各種終末期肝病的有效手段，理論上肝移植可以切除病變的肝臟，并且可以把殘留的癌灶清除干凈使ICC得以完全治愈，但晚期ICC的移植效果不佳，中早期的移植效果與肝細(xì)胞癌相當(dāng)。 總之，ICC惡性度高，預(yù)后不佳，未行手術(shù)治療者預(yù)后極差，幾乎沒(méi)有生存期超過(guò)3年者。手術(shù)治療后患者的3年生存率也僅為40%-50%。綜合治療手段，包括手術(shù)配合放療、免疫治療、靶向藥物治療，以及選擇合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行肝移植，都為進(jìn)一步延長(zhǎng)ICC的生存時(shí)間提供了可能。?2020年05月12日7019
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張啟逸主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科 一、概述 膽管癌是一種異質(zhì)性肝膽惡性腫瘤，根據(jù)其解剖位置，可分為肝內(nèi)、肝門(mén)、遠(yuǎn)端膽管癌三類(lèi)亞型。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）是僅次于肝細(xì)胞肝癌的第二大常見(jiàn)原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)生率約10-20%。ICC預(yù)后不良，總體5年生存率小于10%。手術(shù)切除是目前潛在根治早期ICC的方法，R0切除后ICC的中位5年生存率也僅約30%。但大多數(shù)患者首診時(shí)腫瘤已為相對(duì)“進(jìn)展”期。僅10-15%的ICC患者可行潛在根治手術(shù)。對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)或者肝移植的患者，聯(lián)合吉西他濱和順鉑全身化療是一線治療方案，其中位總生存時(shí)間僅為11.7個(gè)月。二、基本資料患者，女，43歲2017年2月，主訴“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位1月余” 入院三、輔助檢查2017-02-23肝臟CTA：肝癌伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移（病灶位于S2、4、5、8，侵犯肝中靜脈和右肝靜脈）2017-02-24 PET-CT：右肝巨大稍低密度團(tuán)塊影伴FDG帶血異常增高，左右肝內(nèi)另見(jiàn)多發(fā)稍低密度團(tuán)塊影伴FDG帶血異常增高，考慮惡性病變伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，建議穿刺活檢。2017-02-26 穿刺活檢病理：膽管細(xì)胞癌首先考慮，Hepotacy-te（-），AFP（-），CK19（+），CD34（血管+），CK7（+），GPC-3（-）。2017-02-23腫標(biāo)： CEA 5.3 ng/mL ；CA199 663 U/ml 其他標(biāo)志物正常。肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)、心電圖、 肺功能、心超、肺部CT等：未發(fā)現(xiàn)明顯異常。四、臨床診斷和治療策略臨床診斷：肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌臨床分期：T2bN0M0 （初始不可切除）NCCN 2017下一步治療策略： 轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)五、治療經(jīng)過(guò)（1）轉(zhuǎn)化治療GP方案全身系統(tǒng)治療：吉西他濱 1460mg d1，8 +順鉑35mg d1，8 q3w ×1-4 周期毒副反應(yīng)：Ⅱ度骨髓抑制，輕度消化道反應(yīng)療效評(píng)價(jià)：PR 無(wú)手術(shù)條件繼續(xù)GP方案 q3w ×5-7 周期毒副反應(yīng)：III度骨髓抑制，中度消化道反應(yīng)化療7周期5個(gè)月后，復(fù)查CT，病灶明顯退縮，>30%mRICIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估：療效持續(xù)PR達(dá)到轉(zhuǎn)化目標(biāo)轉(zhuǎn)化和手術(shù)期間腫瘤標(biāo)志物Ca199的變化（2）手術(shù)2017-09-05行“肝臟S4/5/8段切除+S2腫瘤剜除+右肝靜脈切除自體大隱靜脈重建+膽囊切除+肝門(mén)部淋巴結(jié)清掃術(shù)”病理報(bào)告：中低分化膽管細(xì)胞癌，伴大片壞死。病理分級(jí)屬于：部分腫瘤組織退縮 partial histologic tumor response，PHR; 較多殘余癌細(xì)胞，但纖維化仍占主要部分TRG3。（3）術(shù)后輔助治療術(shù)后1月復(fù)查CT，肝內(nèi)未見(jiàn)活性腫瘤病灶根據(jù)NCCN指南，膽管癌R0術(shù)后，無(wú)可評(píng)估病灶，達(dá)到根治目的，繼續(xù)化療：卡培他濱單藥維持（4）復(fù)發(fā)后維持治療2018-5 腫瘤指標(biāo)Ca199再次升高420U/ml，影像學(xué)提示肝內(nèi)復(fù)發(fā)，予B超引導(dǎo)下射頻消融治療?；驒z測(cè) FGFR2 突變2018-5~2019-2 帕唑帕尼 2片 1次/日帕唑帕尼治療前后對(duì)比（2018.4和2018.11）2019-2 至今靶向+免疫治療（侖伐替尼8mg+PD-1 240mg q3w）2019-3 MRI提示肝S6轉(zhuǎn)移灶活性存在，予SBRT局部放療2019-10 肺部CT提示肺部結(jié)節(jié)較前增大，考慮轉(zhuǎn)移，予 肺轉(zhuǎn)移灶SBRT局部放療侖伐替尼+PD-1治療前后（2019.2和2019.12）對(duì)比病程中Ca199變化患者疾病SD，目前生活質(zhì)量良好。六、總結(jié) 對(duì)于膽管癌目前還沒(méi)有最佳化療方案，吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）的客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)26%，疾病控制率DCR達(dá)81.4%（Valle J. N EnglJ Med 2010; 362:1273–1281.），將該方案用于新輔助化療亦具有一定的合理性。2017年ASCO 發(fā)布晚期膽管癌吉西他濱/順鉑/白蛋白紫杉醇的三藥方案，獲得了11.4個(gè)月的PFS，OS預(yù)計(jì)大于20個(gè)月，34%的ORR，（Shroff RT. ASCO 2017. Abstract 4018.）是一種可供選擇的潛在轉(zhuǎn)化方案。 分子靶向藥物尚未被批準(zhǔn)用于膽管癌的治療。FGFR可作為膽管細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)后因素。維持腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的最有效的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。54%的ICC可出現(xiàn)VEGF過(guò)表達(dá)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)，預(yù)示預(yù)后不良。已有多項(xiàng)試驗(yàn)在研究VEGF抑制劑在ICC中的治療效果。侖伐替尼抑制VEGF和FGFR兩條通路，和免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1聯(lián)合治療，有望改善膽管癌患者的預(yù)后。手術(shù)聯(lián)合輔助治療，是真正延長(zhǎng)患者生存的關(guān)鍵。2019年12月22日7694
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丁振斌主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 隨著乙肝疫苗的普及，肝炎感染率在中國(guó)已經(jīng)得到有效的控制，由此乙肝-肝硬化-肝癌的發(fā)生率顯著下降。然而肝癌仍然高居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)生的第四位，死亡率第三位。其中肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)生率顯著增加，約占肝癌總量的20%。在我科臨床工作中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)近10年來(lái)，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者顯著增加，比例由10年前的10%上升至20%左右。就此，我們就患者關(guān)心的問(wèn)題做一下解答。1、什么是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，屬于肝癌還是膽管癌？人體肝臟絕大多數(shù)是由肝細(xì)胞組成，約有25億個(gè)肝細(xì)胞，5000個(gè)肝細(xì)胞組成一個(gè)肝小葉。每個(gè)肝細(xì)胞表面可分為竇狀隙面、肝細(xì)胞面和膽小管面三種。膽管細(xì)胞就存在于肝細(xì)胞與肝細(xì)胞的間隙中，逐漸形成膽管腔樣結(jié)構(gòu)（毛細(xì)膽管），并匯集在肝小葉與肝小葉之間（小葉間膽管）。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC）是指起源于二級(jí)膽管及其分支上皮的腺癌。因此從部位上分析，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌仍然屬于原發(fā)性肝癌的一種，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%-15%。但是從細(xì)胞學(xué)形態(tài)上來(lái)分析，其仍然具有膽管細(xì)胞的特性，病理學(xué)上可以通過(guò)膽管特異性的染色來(lái)與肝細(xì)胞癌鑒別。正是由于細(xì)胞起源的差異，導(dǎo)致肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的行為學(xué)特性與肝外膽管癌更加接近。2、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌如何發(fā)生的？為什么近年來(lái)的發(fā)病率顯著增加？在過(guò)去的二十年中，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，這可能反映了該病的真實(shí)增長(zhǎng)和早期發(fā)現(xiàn)的趨勢(shì)。一些影響膽道系統(tǒng)的疾病，導(dǎo)致慢性膽道炎癥、膽汁淤滯和肝硬化，都會(huì)使患者易患膽道惡性腫瘤。具體來(lái)說(shuō)，肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），先天性膽管畸形，寄生蟲(chóng)感染，有毒有害物質(zhì)的暴露都與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。值得注意的是，慢性肝?。ú《靖腥竞透斡不┖痛x異常（糖尿病和肥胖）現(xiàn)在也被認(rèn)為是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素。此外，有些病人在不接觸已知危險(xiǎn)因素的情況下也會(huì)發(fā)生肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。 這張圖顯示了膽管癌在全球的發(fā)病趨勢(shì)，西方的發(fā)病率要顯著低于東方。發(fā)病率最高的是在泰國(guó)東北部（85/100000），泰國(guó)肝吸蟲(chóng)及華支睪吸蟲(chóng)的感染是最重要的因素。人類(lèi)感染是通過(guò)吃生的或未煮熟的淡水魚(yú)，隨后這些寄生蟲(chóng)寄居在膽道中導(dǎo)致慢性刺激感染誘發(fā)腫瘤形成。相比較西方，亞洲人尤其在韓國(guó)也具有較高的先天性膽總管囊腫等膽道畸形的發(fā)生率，可能與膽管癌的發(fā)生相關(guān)。膽管結(jié)石的發(fā)病率在東南亞也顯著偏高，可能與當(dāng)?shù)氐娘嬍辰Y(jié)構(gòu)或水源有關(guān)。3、臨床如何確診肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期無(wú)明顯癥狀，經(jīng)常在體檢時(shí)或肝功能異常行影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊。常見(jiàn)癥狀包括：腹脹，惡心嘔吐、夜間盜汗、乏力等全身癥狀。部分患者因腫瘤侵犯膽管或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、腫瘤自身壓迫膽道引起梗阻性黃疸，極少見(jiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞升高，偶而可觸及上腹腫塊。腫瘤指標(biāo)中我們特別要關(guān)注糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9），盡管其特異性不是很高，只有40%左右。但是CA19-9升高就會(huì)提示我們關(guān)注膽道胰腺疾病。聯(lián)合癌胚抗原（CEA）可以提高CA199診斷的特異性。但是最關(guān)鍵還是要結(jié)合影像學(xué)檢查，包括B超、CT、磁共振（MRI）和PET。磁共振檢查通過(guò)多個(gè)序列的掃描對(duì)明確肝內(nèi)膽管癌變具有特征性的改變，是所有檢查中最敏感和特異的。尤其特異性造影劑普美顯的出現(xiàn)，可以發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)更小的病灶。當(dāng)然結(jié)合多項(xiàng)檢查對(duì)于確診肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是有幫助的。4、為什么我們會(huì)對(duì)疑似肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者常規(guī)PET檢查？PET全稱(chēng)為正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography PET)，是反映病變的基因、分子、代謝及功能狀態(tài)的顯像設(shè)備。它是利用正電子核素標(biāo)記葡萄糖等人體代謝物作為顯像劑，通過(guò)病灶對(duì)顯像劑的攝取來(lái)反映其代謝變化，從而為臨床提供疾病的生物代謝信息，是當(dāng)今生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展的新里程碑。在中山醫(yī)院肝臟外科，我們對(duì)于疑似肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，尤其是期望手術(shù)治療的患者都建議做PET檢查。雖然這項(xiàng)檢查十分昂貴（上海價(jià)格7000元），但是確實(shí)發(fā)現(xiàn)了一些其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不了的肝外轉(zhuǎn)移灶，如骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腹腔播散、遠(yuǎn)處的淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移等等。這就避免了患者做無(wú)謂的手術(shù)探查，并且可以不耽誤其他保守治療（如放化療）的時(shí)間。5、如何根治肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌？外科手術(shù)是延長(zhǎng)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者生存期的首選治療方式，也是唯一能夠根治腫瘤的方法。根治性手術(shù)切除（R0切除）的范圍取決于癌腫的部位與大小，可明顯延長(zhǎng)患者生存期。然而要達(dá)到R0切除，術(shù)前必須要充分評(píng)估，首先排除肝外轉(zhuǎn)移。其次能夠完全切除腫瘤：由于膽管癌的沿膽管樹(shù)侵襲的特性，必須根據(jù)大小和病變的位置，做一個(gè)廣泛的切除包括半肝切除、擴(kuò)大半肝切除，甚至切除相鄰如肝外膽管結(jié)構(gòu)，并重建。只有這樣才能達(dá)到真正的R0切除，最終減少腫瘤復(fù)發(fā)。再次，擴(kuò)大切除必然帶來(lái)更高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及更多的并發(fā)癥。需要保留足夠的具有功能的肝臟：評(píng)估剩余肝臟的體積，有無(wú)硬化，儲(chǔ)備功能如何，剩余肝臟的血供情況。因此大約只有20 - 40%的診斷為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者可以接受手術(shù)切除治療，從而根治腫瘤。一項(xiàng)國(guó)外研究中接受切除肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者中，49%的患者需要行擴(kuò)大根治術(shù)，21%需要伴膽管切除重建，而圍手術(shù)期死亡率通常低于5%。因此認(rèn)為廣泛切除、膽道重建需要由高度專(zhuān)業(yè)化肝膽外科中心來(lái)完成，從而使這些患者的腫瘤得到徹底的根治而因此受益。6、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌手術(shù)是否需要常規(guī)行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃嗎？盡管?chē)?guó)內(nèi)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌手術(shù)指南并沒(méi)有強(qiáng)調(diào)必須進(jìn)行常規(guī)肝門(mén)淋巴結(jié)的清掃，而是根據(jù)術(shù)前影像學(xué)及術(shù)中探查情況綜合判斷。部分研究也發(fā)現(xiàn)常規(guī)肝門(mén)區(qū)淋巴結(jié)清掃并沒(méi)有增加患者的生存。而歐美的治療指南仍然推薦常規(guī)進(jìn)行肝門(mén)區(qū)淋巴結(jié)清掃，原因在于肝門(mén)區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況對(duì)患者預(yù)后判斷非常重要。換句話說(shuō)一旦發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示患者預(yù)后不佳，應(yīng)該輔助更積極的術(shù)后治療。7、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后需要化療嗎？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌具有淋巴侵襲性，較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究表明患者的1年、3年、5年生存率與手術(shù)當(dāng)時(shí)腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤的數(shù)目有關(guān)。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性較大，而腫瘤大于5cm、腫瘤數(shù)目、血管侵犯以及周?chē)窠?jīng)侵犯則提示容易早期復(fù)發(fā)。因此我們對(duì)于一些高?；颊哌€是應(yīng)該進(jìn)行術(shù)后化療。2017年6月，ASCO年會(huì)上匯報(bào)了英國(guó)研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的Ⅲ期多中心臨床研究（BILCAP）的結(jié)果。該研究探究了卡培他濱對(duì)比安慰劑在膽道腫瘤包括肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后輔助治療中的療效與安全性。結(jié)果表明，卡培他濱組中位生存時(shí)間達(dá)53個(gè)月，對(duì)照組僅為為36個(gè)月。根據(jù)BILCAP研究結(jié)果，單藥卡培他濱成為了膽管癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文系丁振斌醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年01月08日12972
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徐協(xié)群主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 基本外科 肝內(nèi)膽管癌手術(shù)徹底切除是長(zhǎng)期生存的唯一途徑。R0切除預(yù)后稍好。淋巴結(jié)：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不良。一些地方常規(guī)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)廓清，但有少量證據(jù)認(rèn)為淋巴結(jié)廓清會(huì)影響患者的生存率所以一些地方只清可疑淋巴結(jié)。肝移植：原位肝移植的復(fù)發(fā)率高，且和切除病灶比并不能提高生存率。如果臨床特點(diǎn)有多發(fā)病灶、神經(jīng)周?chē)蜓堋⒘馨褪芮址富蛴性l(fā)性硬化性膽管炎的病史，提示病人更可能從原位肝移植中獲益。輔助治療：系統(tǒng)性的化療可以作為輔助治療或腫瘤不可切除病人的輔助療法。以前，只有5氟尿嘧啶可用，而且效果不好?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用順鉑-二氟脫氧胞嘧啶核苷的系統(tǒng)性化療可以提高腫瘤不可切除患者的總體生存率，比單用二氟脫氧胞嘧啶核苷好。還沒(méi)有關(guān)于ICC輔助化療效果的隨機(jī)對(duì)照研究，只有回顧性的研究表明輔助或新輔助治療都不能提升生存率。單用二氟脫氧胞嘧啶核苷或和順鉑、奧沙利鉑一起進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞（TACE）也是不可切除ICC患者的治療方法。平均進(jìn)行3.5個(gè)TACE后，單用二氟脫氧胞嘧啶核苷的平均生存期是6.3個(gè)月，而聯(lián)用二氟脫氧胞嘧啶核苷和順鉑是9.1個(gè)月。肝門(mén)部膽管細(xì)胞癌唯一可能治愈的方式是徹底切除，大約有30%-40%的病人可以。切掉受侵犯的肝外膽管，如果腫瘤侵犯肝臟，切掉侵犯更重的半肝，還有淋巴廓清術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。切多少肝取決于腫瘤的位置（右下那個(gè)圖是個(gè)小示意）。切除尾狀葉可以提高R0切除率。肝腸循環(huán)可以通過(guò)Roux-en-Y肝管空腸吻合術(shù)重新建立。要考慮患者的營(yíng)養(yǎng)不良、黃疸等情況。如果用了支架，最好先解決黃疸再行手術(shù)切除。保留的肝臟至少是30%-35%的有正常功能的肝臟?？梢酝ㄟ^(guò)栓塞要切掉半肝的門(mén)靜脈來(lái)促進(jìn)剩余肝的增生手術(shù)的禁忌證：病人：①無(wú)嚴(yán)重合并癥，如心肺疾病、肝硬化 ②優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和凝血功能 ③合適的年齡和身體狀態(tài) ④膽紅素小于等于10mg/dl腫瘤：①未包繞或阻塞門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈 ②未侵及雙側(cè)的二級(jí)膽管也不能有一側(cè)侵及膽管、另一側(cè)侵及血管 ③無(wú)一側(cè)肝萎縮伴對(duì)側(cè)二級(jí)膽管或門(mén)靜脈受侵犯 ④沒(méi)有超過(guò)局部淋巴結(jié)以外的轉(zhuǎn)移移植：經(jīng)過(guò)嚴(yán)格挑選的不能手術(shù)切除腫瘤的病人或者本身肝臟有PSC之類(lèi)問(wèn)題的病人經(jīng)過(guò)術(shù)前放化療和腹腔鏡分期后行肝移植的病人，等移植時(shí)要是病情沒(méi)進(jìn)展，5年生存率可高達(dá)70%，有約20-44%的患者會(huì)有腫瘤復(fù)發(fā)輔助治療：雖然腫瘤復(fù)發(fā)經(jīng)常是局部復(fù)發(fā)，提示輔助放療可能有用。但是數(shù)據(jù)上并沒(méi)看出生存率的差異。所以由于數(shù)據(jù)的缺乏，無(wú)論輔助放療還是化療都未被證明有效，不適于常規(guī)使用。姑息治療：一般進(jìn)行聯(lián)用二氟脫氧胞嘧啶核苷和順鉑的化療，伴或不伴放療。TACE也可以，單用二氟脫氧胞嘧啶核苷或聯(lián)用順鉑都可以。如果有膽道梗阻，在有膽管炎、頑固的瘙癢和需要將膽紅素降至正常水平以進(jìn)行化療是干預(yù)的指征。雖然有時(shí)要放2-3個(gè)支架，但經(jīng)皮引流還是比較好的。有50%之前覺(jué)得可以做的病人在腹腔鏡時(shí)發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移切不了，那這時(shí)可以做一個(gè)膽腸旁路，一般是III段肝和空腸在肝緣靜脈裂的吻合。本文系徐協(xié)群醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2014年09月07日20283
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黃磊主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指位于左右肝管匯合部（二級(jí)分支）以上的膽管上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤，惡性程度高、癥狀隱匿，預(yù)后很差。由于ICC位于肝內(nèi)曾被稱(chēng)為膽管細(xì)胞性肝癌，并長(zhǎng)期作為原發(fā)性肝癌的一種類(lèi)型來(lái)進(jìn)行討論。 但I(xiàn)CC在生物學(xué)表現(xiàn)（腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移等）和治療方法上均明顯有別于肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），因此Blumgart[1]主編的2007年第4版《肝膽胰外科》 在原發(fā)性肝癌章節(jié)中已不再描述膽管細(xì)胞性肝癌，而將ICC歸入膽道系統(tǒng)腫瘤中。膽管癌的發(fā)病率約占消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%，ICC的發(fā)病率占膽管癌的 5%~10%，同時(shí)占肝臟惡性腫瘤的10~20% 。ICC多發(fā)生于50～70歲的患者，男性稍多于女性。近年來(lái) ICC 發(fā)病率有著逐漸升高的趨勢(shì)，在歐洲每年新增的肝臟惡性腫瘤患者約50 000例，其中約10 000例為ICC[2]，我國(guó)尚缺乏每年ICC新增病例的精確數(shù)字。1 ICC的相關(guān)危險(xiǎn)因素1.1原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）PSC表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥、狹窄和纖維化，膽管進(jìn)行性破壞，最終導(dǎo)致肝硬化、門(mén)靜脈高壓癥和肝功能衰竭。PSC被普遍認(rèn)為是膽管癌的癌前病變，膽道上皮炎癥增生和膽汁中的內(nèi)源性致變劑增加了癌變的風(fēng)險(xiǎn)。確診1年后PSC患者肝膽系統(tǒng)腫瘤的年發(fā)生率可達(dá)1.5%，且由于肝臟病變嚴(yán)重及腫瘤多發(fā)性的特點(diǎn)，此類(lèi)癌腫常無(wú)法切除[3]。1.2 肝內(nèi)膽管結(jié)石長(zhǎng)期肝內(nèi)膽管結(jié)石并發(fā)ICC的發(fā)病率為 3.6%~10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)HCC的發(fā)生率[4]。ICC 可能由肝內(nèi)膽管結(jié)石形成、膽管炎、膽管上皮增生及腸上皮化生、膽管癌四個(gè)階段逐漸演變而來(lái)。結(jié)石長(zhǎng)期的機(jī)械性刺激以及繼發(fā)的膽道感染和膽汁瘀滯產(chǎn)生的致癌物質(zhì)（如膽蒽和甲基膽蒽等）導(dǎo)致膽管壁慢性炎癥，進(jìn)而引起膽管上皮的不典型增生，不典型增生可以逐漸移行為腺癌。1.3 病毒性肝炎傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為病毒性肝炎與 HCC 關(guān)系密切而與ICC無(wú)關(guān)，但近年的研究顯示HBV和HCV同樣可以感染膽管上皮細(xì)胞而引起細(xì)胞損傷。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)丙肝后肝硬化患者發(fā)生膽管癌的幾率是普通人群的1000倍[5]，歐美等國(guó)的對(duì)照研究也認(rèn)為HCV與ICC的發(fā)生相關(guān)，而HBV與ICC無(wú)明確關(guān)系[6]。我國(guó)一般人群中HBV感染率為9.09%，遠(yuǎn)高于HCV的0.42%[7]，上海的一組數(shù)據(jù)表明在ICC患者中血清HBsAg陽(yáng)性率為48.4%，提示在我國(guó)HBV可能與ICC的關(guān)系更為密切[8]。1.4先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥（Caroli ?。┪墨I(xiàn)報(bào)道Caroli 病發(fā)生癌變的幾率約為2.8%~28%，病理分型以腺癌為主[9]。 癌變的可能機(jī)制有：①Caroli 病是先天性細(xì)胞畸變的結(jié)果，較易發(fā)生細(xì)胞癌變；②膽汁中的某些代謝產(chǎn)物淤積在肝內(nèi)，并發(fā)感染時(shí)有較強(qiáng)的致癌性；③合并肝內(nèi)膽管結(jié)石時(shí)，癌變的風(fēng)險(xiǎn)更大。1.5寄生蟲(chóng)感染 肝吸蟲(chóng)病與ICC明確相關(guān)，我國(guó)主要為華支睪吸蟲(chóng)感染，麝貓后睪吸蟲(chóng)主要流行于泰國(guó)、老撾及馬來(lái)西亞，這些地區(qū)的膽管癌發(fā)病率較高，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可觀察到感染麝貓后睪吸蟲(chóng)的敘利亞倉(cāng)鼠的膽管上皮細(xì)胞出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化[9]。肝吸蟲(chóng)的致癌機(jī)制可能與成蟲(chóng)導(dǎo)致的膽道感染、成蟲(chóng)蠕動(dòng)的機(jī)械性刺激、蟲(chóng)體代謝產(chǎn)物和膽汁成分的化學(xué)刺激有關(guān)[9]。2 ICC的病理和分期ICC多發(fā)生在無(wú)硬化的肝臟，合并明顯肝硬化的ICC可能具有更活躍的惡性生物學(xué)行為和更差的預(yù)后。癌灶多為孤立的堅(jiān)硬的腫塊，直徑3~20 cm，或?yàn)槎嘟Y(jié)節(jié)融合腫塊，切面發(fā)白，中心壞死區(qū)域小，周?chē)捎行l(wèi)星灶。發(fā)病部位以肝左葉多見(jiàn)（與肝內(nèi)膽管結(jié)石多發(fā)于肝左葉的特點(diǎn)一致），累及雙葉者占20%~25.8%。組織學(xué)類(lèi)型以管狀腺癌為主，其次為乳頭狀腺癌，少有粘液腺癌、硬化性膽管癌、未分化癌、鱗腺癌等。根據(jù)日本肝癌研究會(huì)的分類(lèi)[10]，依據(jù)腫瘤大體表現(xiàn)可分為腫塊型、管周浸潤(rùn)型、管內(nèi)生長(zhǎng)型和混合型。在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)呈膨脹性生長(zhǎng)的腫塊型最多見(jiàn)；管周浸潤(rùn)型主要沿膽管的長(zhǎng)軸生長(zhǎng)，常導(dǎo)致周?chē)懝艿臄U(kuò)張；管內(nèi)型呈乳頭狀或瘤栓樣向膽管腔內(nèi)生長(zhǎng)，手術(shù)切除的預(yù)后最好;混合型的治愈率和根治性切除率遠(yuǎn)低于前幾種類(lèi)型。ICC主要是沿Glisson系統(tǒng)的多方向浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，病理檢查常在Glisson鞘的結(jié)締組織內(nèi)、血管叢內(nèi)發(fā)現(xiàn)微小癌栓，在匯管區(qū)內(nèi)可以見(jiàn)到癌細(xì)胞浸潤(rùn)肝竇，并可在肝靜脈內(nèi)形成癌栓。淋巴轉(zhuǎn)移率高是ICC不同于HCC的突出特點(diǎn)，約30%的病例可發(fā)現(xiàn)肝門(mén)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴管內(nèi)的微轉(zhuǎn)移、神經(jīng)內(nèi)及神經(jīng)周?chē)g隙內(nèi)微轉(zhuǎn)移常與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并存，合并腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見(jiàn) [11]。肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)是ICC的前哨淋巴結(jié)，左右肝ICC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑不盡相同。肝右葉ICC以肝十二指腸韌帶為第1站淋巴結(jié)，向第 2站（肝總動(dòng)脈旁、胃左動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈干、胰后淋巴結(jié)）及第3站（腹主動(dòng)脈、腸系膜根部淋巴結(jié)）轉(zhuǎn)移。肝左葉ICC則以肝十二指腸韌帶、胃小彎側(cè)和賁門(mén)右淋巴結(jié)為第1站淋巴結(jié)。ICC一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移就很少局限在第1站的淋巴結(jié)，甚至還可出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移，日本學(xué)者據(jù)此認(rèn)為手術(shù)范圍應(yīng)該至少清掃到第2站淋巴結(jié)[11]。HCC的3個(gè)轉(zhuǎn)移途徑（膽管壁、Glisson系統(tǒng)、血管浸潤(rùn)）往往與癌灶的大小并不相關(guān)，腫瘤早期即可出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移和通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)的肝內(nèi)播散，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移意味著不良的預(yù)后。日本肝癌研究會(huì)在觀察了240例可切除ICC的基礎(chǔ)上，提出了腫塊型ICC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[10]。 其中T分為 3 項(xiàng)：①腫瘤直徑≤2 cm；②單個(gè)結(jié)節(jié)；③沒(méi)有血管或嚴(yán)重的包膜侵犯。T1為符合以上3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)；T2為符合2項(xiàng)；T3符合1項(xiàng)；T4為沒(méi)有一項(xiàng)符合。N0為無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 M0為無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1為有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。具體分期如下：Ⅰ期：T1 N0 M0；Ⅱ期：T2 N0 M0；Ⅲ期：T3 N0 M0；Ⅳa期：任何T，N1 M0；Ⅳb期：任何T，任何N，M1。3 常規(guī)治療和預(yù)后ICC惡性程度高，對(duì)化療、放療都不敏感，回顧性研究認(rèn)為患者獲得長(zhǎng)期生存的最可能方法是根治性切除，保守治療無(wú)5年生存者[12]。多數(shù)學(xué)者將切除肝內(nèi)原發(fā)病灶加廣泛的淋巴結(jié)清掃作為ICC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶內(nèi)的纖維結(jié)締組織和淋巴結(jié)；肝左葉ICC須另行小網(wǎng)膜切除及胃小彎側(cè)淋巴結(jié)廓清，必要時(shí)也可清除腹主動(dòng)脈旁腫大淋巴結(jié)。國(guó)內(nèi)資料顯示根治性切除的患者平均生存 27 個(gè)月，1、2、3 年生存率分別為86.5%、61.8%和49%；姑息性切除平均生存只有11 個(gè)月，1、2、3 年生存率分別為 30.7%、20.5%和0%[13]。多因素分析提示肝內(nèi)病灶多發(fā)、肝包膜受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣癌組織殘留是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。擴(kuò)大手術(shù)切除范圍不一定能夠取得更好的療效，Yamamoto 等[14]報(bào)道83例可手術(shù)切除的ICC，其中56例行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，27例行擴(kuò)大根治術(shù)（在標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)基礎(chǔ)上加做肝外膽管和/或胰十二指腸切除），結(jié)果顯示擴(kuò)大組患者術(shù)后1個(gè)月時(shí)的死亡率、后期局部復(fù)發(fā)率、腹腔播散率都明顯高于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組，5年生存率僅為10%，而標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組為30%，二者差異顯著，因此不提倡盲目行擴(kuò)大手術(shù)。導(dǎo)致ICC無(wú)法切除的原因包括：①門(mén)靜脈或肝動(dòng)脈主干受侵；②腹腔干、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹膜種植轉(zhuǎn)移；③肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。必要時(shí)可通過(guò)腹腔鏡探查以明確腫瘤可否切除，從而避免不必要的開(kāi)腹手術(shù)并獲得病理學(xué)資料。4 ICC是否適合肝移植關(guān)于ICC是否適合原位肝移植（orthotopic liver transplantation, OLT）的爭(zhēng)論由來(lái)已久，這不是一個(gè)能夠簡(jiǎn)單的回答是或否的問(wèn)題。病肝的完整切除可以同時(shí)治愈PSC、肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎這些基礎(chǔ)病變，從而徹底消除了ICC的病因。另一方面由于ICC的復(fù)發(fā)多出現(xiàn)在肝內(nèi)，OLT可以很好的解決肝切除術(shù)后肝內(nèi)殘留衛(wèi)星灶和手術(shù)切緣陽(yáng)性率高的問(wèn)題。因此，理論上OLT針對(duì)ICC的治療效果應(yīng)該明顯優(yōu)于常規(guī)肝切除手術(shù)，但實(shí)際情況并非如此。Casavilla等[15]對(duì)20例無(wú)法切除的ICC行肝移植手術(shù)，術(shù)后1、3、5 年生存率分別為 70%、29%和18%，與傳統(tǒng)手術(shù)組比較無(wú)顯著差異；術(shù)后復(fù)發(fā)率為56%，與肝切除組相近。迄今最大一宗病例報(bào)告為歐洲肝移植登記中心（ELTR）記錄的230例行肝移植的ICC患者，其中186例獲得隨訪，1、5年存活率分別為58％、29％，而同期肝癌肝移植患者的1、5年存活率為74％、51％。另一組207例ICC肝移植的情況類(lèi)似，1、5年存活率分別為72％、23％，有51％的病人在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，84％的病人兩年內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后存活時(shí)間<1< font="">年[16]。其余的小宗病例報(bào)告5年存活率亦較低。由于ICC肝移植不能獲得超過(guò)50％的5年存活率，在目前肝臟供體嚴(yán)重短缺的背景下，寶貴的肝臟的確應(yīng)該優(yōu)先供給其它可以獲得長(zhǎng)期存活的患者。但也有學(xué)者認(rèn)為受體的分期較晚可能是上述研究OLT效果不令人滿(mǎn)意的原因，另外移植術(shù)中不常規(guī)清掃淋巴結(jié)，也是忽視了ICC的特殊生物學(xué)特點(diǎn)，因此如果選擇早期病例并常規(guī)進(jìn)行第2站淋巴結(jié)清掃，有可能會(huì)提高ICC患者OLT術(shù)后的生存率。由于術(shù)前大多無(wú)法獲得病理學(xué)證據(jù)，ICC的診斷主要依靠輔助檢查。血清GGT、ALP、CEA和CA199的升高是對(duì)術(shù)前診斷有幫助的指標(biāo)，彩色多普勒超聲顯像（CDI）下ICC呈乏血供表現(xiàn)，可以作為與HCC的鑒別。ICC的CT增強(qiáng)掃描可表現(xiàn)為延時(shí)強(qiáng)化（即慢進(jìn)慢出），是其區(qū)別于HCC（快進(jìn)快出）的征象，均勻延遲強(qiáng)化在肝內(nèi)惡性腫瘤中以ICC最為常見(jiàn)，擴(kuò)張的膽管包繞病灶（膽管包繞征）的表現(xiàn)也較為常見(jiàn)。MRI在顯示腫塊與周?chē)艿年P(guān)系、發(fā)現(xiàn)小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有一定的優(yōu)勢(shì)，一般在T1加權(quán)像為低信號(hào)，在T2加權(quán)像為不均勻高信號(hào)，增強(qiáng)早期病灶邊緣不規(guī)則輕中度強(qiáng)化，延期掃描病灶中心逐漸強(qiáng)化，較大的病灶可以呈同心性強(qiáng)化。如果影像學(xué)檢查同時(shí)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則預(yù)示病期較晚，轉(zhuǎn)移病灶的范圍可能已經(jīng)超過(guò)手術(shù)能夠清掃的區(qū)域，OLT應(yīng)視為禁忌。同樣，發(fā)現(xiàn)血管浸潤(rùn)或血管內(nèi)的癌栓也是OLT禁忌癥。簽于ICC的惡性程度較HCC高，肝外轉(zhuǎn)移的時(shí)間比HCC早，病例選擇時(shí)應(yīng)嚴(yán)格采用米蘭標(biāo)準(zhǔn)，而不是相對(duì)寬松的UCSF標(biāo)準(zhǔn)或是各種國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，不應(yīng)隨意擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍。即使腫瘤小于5cm，仍需警惕有無(wú)已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，必要時(shí)PET-CT有助于對(duì)可疑淋巴結(jié)的判斷。Ⅱ期以前的病例通過(guò)OLT可以獲得與早期HCC相同的預(yù)后，傳統(tǒng)手術(shù)無(wú)法切除的ICC，OLT只能有限的改善患者的生活質(zhì)量而無(wú)法做到根治，因此很難獲得稀缺的肝臟和移植的機(jī)會(huì)，接受邊緣供體可能是患者唯一的選擇。OLT后輔助化療或靶向藥物治療（如索拉非尼等），目前均沒(méi)有明確證據(jù)提示有利于改善ICC的預(yù)后，但這可能會(huì)為ICC帶來(lái)益處，有待進(jìn)一步的研究。2011年11月27日43351
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肝內(nèi)膽管癌相關(guān)科普號(hào)
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中山大學(xué)腫瘤防治中心
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王宇 主任醫(yī)師
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上海市中醫(yī)醫(yī)院
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