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劉衛(wèi)仁副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 肝性腦?。℉epaticEncephalopathy，簡稱HE）是一種與肝功能障礙相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常出現(xiàn)在肝硬化或接受過門體分流術(shù)的患者中。這它的核心病因在于肝臟無法清除體內(nèi)毒性物質(zhì)。這些毒性物質(zhì)積聚在血液中，最終到達大腦，導致一系列的神經(jīng)功能異常。通俗地說，肝臟像一座“過濾廠”，當它無法正常工作時，血液中的垃圾無法清除，大腦就會受到影響。肝性腦病的癥狀肝性腦病的癥狀可以輕微，也可以嚴重，隨著病情的進展，癥狀會逐漸加重。常見的癥狀包括：1.認知障礙輕微階段：患者可能出現(xiàn)注意力不集中、記憶力減退、思維混亂或判斷力下降。例如，日常對話中容易忘記關(guān)鍵內(nèi)容，處理簡單問題時顯得遲鈍。嚴重階段：患者可能完全無法理解周圍發(fā)生的事情，甚至對時間、地點、人物的認知完全混亂（定向障礙）。2.情緒和行為改變輕度癥狀：患者可能出現(xiàn)情緒波動，變得易怒或抑郁。一些患者會變得冷漠，失去與人互動的興趣。嚴重階段：行為變得異常，例如語無倫次或出現(xiàn)幻覺，有時甚至會對周圍人產(chǎn)生敵意。3.神經(jīng)肌肉癥狀撲翼樣震顫：這是肝性腦病的典型癥狀之一?；颊呱斐鍪謺r，會出現(xiàn)像鳥翅膀振動般的顫動，類似無法控制的快速抽動。步態(tài)異常：患者可能出現(xiàn)走路不穩(wěn)、動作遲緩，甚至失去平衡能力。言語不清：患者說話時可能含糊不清，或者發(fā)音困難。4.意識障礙輕微階段：患者可能出現(xiàn)白天嗜睡、夜間失眠等睡眠節(jié)律紊亂。嚴重階段：患者可能進入昏迷狀態(tài)，完全失去意識。這是肝性腦病最嚴重的表現(xiàn)，需要緊急救治。5.其他癥狀呼吸和反射異常：在重度肝性腦病中，患者可能表現(xiàn)出呼吸頻率異?；蚍瓷錅p弱。體力衰竭：患者可能覺得極度疲勞，無法完成日?；顒?。通俗來講：輕微癥狀思維模糊：難以專注或記住事情。情緒變化：可能變得過于開心或容易生氣。睡眠問題：夜里睡不著，白天卻昏昏欲睡。手部震顫：伸手時手抖得厲害，很難控制。顯性癥狀講話困難：言語含糊不清，甚至很難完成簡單的對話。動作減慢：走路、拿東西變得遲緩。意識模糊：可能突然迷路，甚至不記得自己在哪。嚴重癥狀昏迷：完全失去意識。行為異常：可能說胡話或做出不合常理的動作。協(xié)調(diào)問題：走路不穩(wěn)，經(jīng)常摔倒。其他伴隨癥狀，肝病引起的表現(xiàn)：腹部或腿部腫脹，甚至出現(xiàn)呼吸困難（因肺部積液）。皮膚和眼白發(fā)黃（黃疸）。手掌發(fā)紅，肌肉變得非常瘦?。∪馕s）。身體出現(xiàn)細小的紅色血管（如蜘蛛狀血管）。出現(xiàn)特殊的口臭（甜腥味）。醫(yī)學上通常將肝性腦病分為五個等級，用于評估病情的輕重：0級（亞臨床肝性腦?。簺]有明顯癥狀，但通過心理測試可以發(fā)現(xiàn)輕微認知障礙。1級：輕微的注意力不集中、情緒變化或睡眠障礙。2級：表現(xiàn)為混亂、嗜睡、性格改變（如過于興奮或冷漠）、撲翼樣震顫等。3級：嚴重的混亂、無法理解周圍環(huán)境，步態(tài)不穩(wěn)或行為怪異。4級：昏迷狀態(tài)，對外界沒有任何反應。2024年12月13日
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闞曉副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 肝病科 肝硬化這個名詞，想必我們都很熟悉。它是指由一種或多種病因?qū)е拢愿闻K彌漫性纖維化和假小葉形成、肝內(nèi)外血管重建為病理特征，失代償期以門脈高壓和肝功能嚴重損傷為主要特征的疾病。 肝硬化帶來一系列并發(fā)癥，其中肝性腦病是常見及主要的一種。 肝性腦病是肝硬化所致的神經(jīng)精神綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為意識障礙、行為失常和昏迷。顯性肝性腦病的發(fā)生率約占肝硬化患者的30-45%，一旦發(fā)作則提示患者預后不良，1年生存率為40~50%，3年生存率僅為20%。嚴重影響患者生活質(zhì)量，給家庭帶來沉重負擔。 肝性腦病的發(fā)病機制尚不完全清楚，目前最主要的解釋為氨中毒學說。肝硬化導致的功能障礙，使鳥氨酸循環(huán)受阻，導致氨生成尿素過程障礙，氨清除不足；此外，嚴重肝功能障礙時，腸道吸收蛋白質(zhì)減少，并在細菌作用下生成氨，氨的產(chǎn)生增多，導致血氨增加。氨穿過血腦屏障，影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，對神經(jīng)細胞造成損害，導致腦功能障礙。 肝性腦病的診斷要點為： 1、有引起肝性腦病的誘因，常見誘因有感染、消化道出血、高蛋白飲食、便秘等。 2、嚴重肝病的癥狀體征和或門體靜脈側(cè)支循環(huán) 3、有肝性腦病各期臨床表現(xiàn)，伴或不伴有撲翼樣震顫。 4、肝功能嚴重損害以上四條為肝性腦病的主要診斷條件。 此外，實驗室檢查、影像學檢查，神經(jīng)心理測驗和腦電圖，對于明確診斷也具有不可缺少的作用。 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)肝性腦病可分為4期 I期：性格改變?nèi)缧揽?、焦慮、抑郁，無意識動作，睡眠晝夜顛倒，可有撲翼樣震顫，腦電圖無明顯異常。 II期：嗜睡、定向障礙、簡單計數(shù)錯誤，行為異常，有撲翼樣震顫，踝陣攣，腦電圖出現(xiàn)異常慢波。 III期：昏睡（可喚醒），語無倫次，狂躁錯亂，有撲翼樣震顫，肌張力明顯增強，可出現(xiàn)病理反射，腦電圖異常。 IV期：昏迷，有或無痛覺反射，生理反射消失，不能引出撲翼樣震顫，腦電圖異常。 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)分期，便于早期診斷，指導治療。 HE是終末期肝病患者主要死因之一，早期識別、及時治療是改善HE預后的關(guān)鍵。 治療方案包括基礎治療、防治誘發(fā)因素、減少含氮毒素的產(chǎn)生和吸收等。 1、基礎治療：提供足夠的熱量，以碳水化合物為主，不限制蛋白質(zhì)的攝入，多餐多食。監(jiān)測和維持電解質(zhì)及酸堿平衡。 2、防治誘發(fā)因素：積極尋找及去除肝性腦病誘因，如感染、消化道出血及電解質(zhì)紊亂等。治療便秘、防止過度利尿等。 3、減少含氮毒素的產(chǎn)生和吸收：治療首選乳果糖口服、鼻飼或灌腸，酸化腸內(nèi)環(huán)境，減少氨的吸收，推薦劑量為15～30ml，2～3 次/天，維持每天2~3次軟便。 可減少腸道菌群產(chǎn)氨，降低血氨。對于嚴重精神異常、不能配合醫(yī)生診療者，告知風險后可使用苯二氮類鎮(zhèn)靜藥控制癥狀。合并代謝性堿中毒的肝硬化肝性腦病患者，可使用鹽酸精氨酸、谷氨酰胺等藥物治療。 此外，還需防治腦水腫、出血、休克等并發(fā)癥。人工肝支持系統(tǒng)如血液灌流、血液濾過及析等，能降低血氨、炎癥因子、膽紅素等化學物質(zhì)，可改善臨床癥狀，提高存活率。難控制的反復發(fā)作HE，伴肝衰竭者，應優(yōu)先考慮肝移植。 專家介紹 闞曉 山東省立三院（山東省消化病醫(yī)院）肝病科副主任，副主任醫(yī)師，醫(yī)學碩士。 從事肝病臨床工作近20年，擅長治療各類型病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等，尤其是對慢乙肝精準抗病毒治療積累了豐富的經(jīng)驗，熟練掌握肝癌的介入治療(包括TACE、微波、射頻消融術(shù))，可進行常規(guī)胃鏡檢查，對肝硬化門脈高壓、消化性潰瘍等疾病導致的上消化道出血可行套扎、硬化、組織膠注射、止血等治療。 兼任全國醫(yī)促會門脈高壓組委員，山東省消化學分會委員，山東省內(nèi)鏡學分會委員，山東省醫(yī)師協(xié)會肝病學醫(yī)師分會委員，山東中西醫(yī)結(jié)合學會專業(yè)委員會委員，濟南市內(nèi)鏡協(xié)會副主委，濟南市內(nèi)窺鏡協(xié)會委員，中國醫(yī)師協(xié)會鄉(xiāng)村醫(yī)生分會特約教授。承擔山東第一醫(yī)科大學傳染病教學工作，發(fā)表國家級論文10余篇,1項科研成果獲濟南市科技進步三等獎。 出診時間：周一至周五全天2021年12月05日600
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楊正強主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 介入治療科 老于是我的患者，晚期肝癌，門靜脈癌栓堵到了主干。3個多月前，我們給他做了HAIC聯(lián)合靶向以及免疫治療。他的病情穩(wěn)定下來，門靜脈癌栓已經(jīng)退縮，肝內(nèi)病灶沒有出現(xiàn)進展。但是，上周四夜里他感到很不舒服，到了凌晨，他把女兒叫醒，他女兒問他怎么了，他已經(jīng)說不出完整的話，只是著急地說，“走..."。等他女兒弄懂他的意思，帶他到醫(yī)院，他還能知道一大早在綜合樓門口等楊醫(yī)生，但是，情況越來越不好，她女兒把他帶到急診室....。我去看他的時候，他還是能認得出我。我拜托急診科同事幫忙照顧他，初步診斷出他可能合并了肝性腦病，我讓他把雙手伸出來，他的手指已經(jīng)沒有辦法伸直，但是蜷曲的中指也能看得出”撲翼樣“震顫，這是典型的肝性腦病的體征。再詢問家屬，他近期的生活習慣，證實了”便秘“是這次病情變化的誘因。因為服用靶向藥引起的腹瀉，他一直在吃易蒙停，而就在這兩天，出現(xiàn)了便秘癥狀，連續(xù)兩天不排便....。經(jīng)過急診科同事的悉心治療，很快他的癥狀出現(xiàn)了改善，周末兩天下來，今天晚上，再問他女兒時，說已經(jīng)出現(xiàn)了肛門排氣，人的狀態(tài)基本恢復了正常。慢性肝病，包括肝惡性腫瘤患者，肝功能受損的情況下，如果有一點點誘因，就容易誘發(fā)肝性腦病。便秘導致腸道內(nèi)細菌產(chǎn)氨增多，經(jīng)由血液回流到肝臟，得不到有效的降解，就會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，而表現(xiàn)出意識模糊，甚至昏迷，嚴重者會危及生命。這一個案例再次提醒我們，慢性肝病的患者，需要保持大便的正常，避免便秘誘發(fā)肝性腦病。2021年03月07日2724
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2019年08月01日1992
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安敬軍副主任醫(yī)師 鄭大一附院 感染性疾病科 肝性腦病是乙肝肝硬化常見的并發(fā)癥，也是常見的死亡原因之一。肝性腦病是一種由于急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流（簡稱門-體分流）異常所致的，以代謝紊亂為基礎的、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。我們常說的肝昏迷只是比較嚴重的肝性腦病，并不能代表肝性腦病的全部，也有輕微型的肝性腦病，沒有明顯的臨床表現(xiàn)，只有通過神經(jīng)心理測試才能發(fā)現(xiàn)。肝硬化是肝性腦病的主要原因，占所有肝性腦病的70%以上。我國肝硬化的主要原因是乙肝病毒感染，約占所有肝硬化的60%。除了乙肝病毒感染引起的肝硬化，丙肝病毒感染也可以引起肝硬化，并且近些年有上升的趨勢。另外藥物或肝毒性物質(zhì)，如乙醇、化學制劑等也可以引起肝性腦病。妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、門-體靜脈分流、原發(fā)性肝癌和嚴重感染等也可導致肝性腦病的發(fā)生。肝性腦病的常見誘發(fā)因素包括消化道出血、感染（特別是自發(fā)性腹膜炎、尿路感染和肺部感染）、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂（如脫水、低血鉀、低血鈉）、大量放腹水、過度利尿、進食蛋白質(zhì)過多、便秘、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（TIPS）、治療腹水和上消化道出血的外科門體分流術(shù)和使用安眠藥等鎮(zhèn)靜類藥物。關(guān)于肝性腦病的發(fā)生機制沒有準確的說法。約100年前提出了氨中毒學說，到目前為止氨中毒仍然被認為是肝性腦病的最主要的發(fā)病機制。肝硬化肝功能嚴重異常時肝臟利用氨合成尿素的能力減退，而門體分流存在時，腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進入體循環(huán)，使血氨增高。氨的毒性作用會干擾腦細胞的三羧酸循環(huán)，使大腦細胞的能量供應不足，以致不能維持正常功能，從而出現(xiàn)肝性腦病。除此之外，腸道細菌氨基酸代謝產(chǎn)物硫醇與苯酚產(chǎn)生的內(nèi)源性苯二氮卓類物質(zhì)和細菌色氨酸的副產(chǎn)物吲哚及羥吲哚等，會損傷星形膠質(zhì)細胞功能并影響γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，γ-氨基丁酸為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，增強神經(jīng)元突觸后膜的抑制功能，產(chǎn)生中樞抑制效應，其結(jié)果表現(xiàn)為神志改變和昏迷。另一方面，血液中積蓄的苯乙胺及對羥苯乙醇胺隨體循環(huán)進入腦組織，經(jīng)β-羥化酶的作用，形成苯乙醇胺和對羥苯乙醇胺假性神經(jīng)遞質(zhì)，與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺競爭，使其不能產(chǎn)生正常的生理效應，也是肝性腦病可能的發(fā)生機制之一。其他的可能發(fā)生機制包括:低鈉血癥導致的星形膠質(zhì)細胞發(fā)生氧化應激與氮化應激反應，神經(jīng)細胞損傷及功能障礙，血-腦屏障通透性增加，出現(xiàn)腦水腫。錳中毒后，80%的錳沉積于大腦基底節(jié)星形膠質(zhì)細胞的線粒體內(nèi)，損傷線粒體功能，出現(xiàn)帕金森樣癥狀。錳可興奮星形膠質(zhì)細胞膜上的轉(zhuǎn)位蛋白，促進神經(jīng)類固醇合成，增強γ-氨基丁酸作用。并且錳可以產(chǎn)生活性氧和毒性兒茶酚胺（6-羥多巴胺），誘導神經(jīng)細胞的凋亡和星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變成Ⅱ型阿爾茨海默細胞。肝硬化患者和肝硬化相關(guān)肝性腦病動物模型中發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶活性增強，導致乙酰膽堿減少，此與肝性腦病發(fā)生相關(guān)。總體來說，氨中毒學說仍是肝性腦病發(fā)生的主要機制，其他多種因素相互協(xié)同，相互依賴，互為因果，共同促成了肝性腦病的發(fā)生和發(fā)展。失代償期肝硬化患者肝性腦病發(fā)生率為30%以上，輕微肝性腦病發(fā)生率約為29.2～57.1%。隨著肝功能損害的加重，其發(fā)生率也在增加，并提示預后不良。一旦出現(xiàn)肝性腦病， 1年生存率低于50%，3年生存率低于25%。輕微型肝性腦病常無明顯臨床癥狀，只有通過神經(jīng)心理測試才能發(fā)現(xiàn)。肝性腦病的臨床表現(xiàn)因基礎肝病、肝細胞損害的輕重緩急和誘因不同而很不一致,可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為意識失常、行為障礙和昏迷。按肝病類型可以將肝性腦病分為A、B、C型3種類型。1、A型發(fā)生在急性肝功能衰竭基礎上，多無明顯誘因和前驅(qū)癥狀，常在起病數(shù)日內(nèi)由輕度的意識錯亂迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表現(xiàn)，如黃疸、出血、凝血酶原活動度降低等，其病理生理特征之一是腦水腫和顱內(nèi)高壓。2、B型由門-體分流所致，無明顯肝功能障礙，肝組織活檢證實肝組織學結(jié)構(gòu)正常。3、C型C型肝性腦病是在慢性肝損傷及肝硬化等慢性肝臟疾病的基礎上發(fā)生的。C型肝性腦病以慢性反復發(fā)作的性格、行為改變、言語不清，甚至木僵、昏迷為特征，常伴有撲翼樣震顫、肌張力增高、腱反射亢進、踝陣攣或巴賓斯基征陽性等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。在臨床表現(xiàn)上除了根據(jù)肝病類型將肝性腦病分類外，還根據(jù)肝性腦病的不同嚴重程度分級。目前West-Haven分級標準應用最為廣泛，分為0-4級共5級。0級①沒有能覺察的人格或行為變化②無撲翼樣震顫1級①輕度認知障礙②欣快或抑郁③注意時間縮短④加法計算能力降低⑤可引出撲翼樣震顫2級①倦怠或淡漠②輕度定向異常（時間和空間定向）③輕微人格改變④行為錯亂，語言不清⑤減法計算能力異常⑥容易引出撲翼樣震顫3級①嗜睡到半昏迷，但是對語言刺激有反應②意識模糊③明顯的定向障礙④撲翼樣震顫可能無法引出4級昏迷（對言語和強刺激無反應）因為很難區(qū)別West-Haven分級標準中的0級和1級的表現(xiàn)，尤其是1級肝性腦病中，欣快或抑郁或注意時間縮短等征象難以識別,且慢性乙肝患者發(fā)生肝性腦病是一個連續(xù)的過程。因此，近年國際肝性腦病和氮代謝協(xié)會（ISHEN）制定了SONIC分級標準，將輕微型肝性腦病、0級和1級的肝性腦病歸為隱匿型肝性腦?。–HE），其定義為有神經(jīng)心理學和（或）神經(jīng)生理學異常，但無定向力障礙、無撲翼樣震顫的肝硬化患者。將有明顯肝性腦病臨床表現(xiàn)的患者，即West-Haven分級標準中2、3、4級肝性腦病定義為顯性肝性腦?。∣HE），即有神經(jīng)心理學和（或）神經(jīng)生理學異常且有定向力障礙、無撲翼樣震顫的肝硬化患者肝性腦病的診斷除了可以依靠臨床表現(xiàn)分級外，還需進行一系列的輔助檢查確定是否有肝性腦病發(fā)生的可能或是否發(fā)生了肝性腦病。輔助檢查包括：1、肝功能實驗如總膽紅素升高和白蛋白、凝血酶原活動度明顯降低等，提示有嚴重的肝功能障礙，肝性腦病的發(fā)生率較高。2、血氨肝性腦病尤其是門-體分流性腦病患者多有血氨增高，但是血氨水平與病情嚴重程度之間無確切關(guān)系?？崭轨o脈血氨酶法測定正常值為18-72μmol/L,動脈血氨的含量為靜脈血氨的0.5-2倍，空腹動脈血氨比較穩(wěn)定可靠。有研究表明，動脈氨分壓可能比血氨濃度更能反映肝性腦病病情的嚴重程度。3、神經(jīng)生理學檢測包括腦電圖和腦誘發(fā)電位。腦電圖反映大腦皮質(zhì)功能，只有在嚴重肝性腦病患者中才能檢測出特征性三相波，所以不能作為肝性腦病早期診斷的指標。腦誘發(fā)電位分為視覺誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位和軀體誘發(fā)電位。聽覺誘發(fā)電位診斷肝性腦病效能高，視覺誘發(fā)電位檢測結(jié)果可重復性差。神經(jīng)生理學檢測的優(yōu)點是沒有學習效應，結(jié)果相對特異，缺點是需要專業(yè)的設備且敏感性差，且與神經(jīng)心理學的結(jié)果一致性差。因此不推薦用于早期肝性腦病診斷。4、影像學檢查頭顱CT及MRI主要用于排除腦血管意外（中風、卒中）、顱內(nèi)腫瘤等疾病，同時在A型肝性腦病患者中可發(fā)現(xiàn)腦水腫。磁共振質(zhì)譜分析（MRS）和功能MRI可獲得腦內(nèi)分子和功能變化數(shù)據(jù)，診斷肝性腦病的效能目前處于研究階段。腹部CT或MRI有助于肝硬化及門-體分流的診斷。5、神經(jīng)心理學測試推薦使用肝性腦病心理學評分（PHES）診斷輕微型肝性腦病。PHES包括NCT-A（數(shù)學連接試驗-A）、NVT-B、DST（數(shù)字符號試驗）、軌跡描繪實驗（LTT）和系列打點試驗（SDT）5個子項目。肝性腦病的診斷主要依據(jù)急性肝功能衰竭、肝硬化和（或）廣泛門-體分流病史、神經(jīng)精神異常的表現(xiàn)與血氨測定等輔助檢查，但需排除其他原因所致的神經(jīng)精神異常。肝性腦病是乙肝肝硬化患者主要的死亡原因之一，早期識別，及時治療是改善其預后的關(guān)鍵。輕微型肝性腦病患者常有生活質(zhì)量和工作效率下降的表現(xiàn)，肝性腦病的發(fā)展是一個漸進的過程，因此應積極篩查和防治輕微型肝性腦病，避免出現(xiàn)肝性腦病造成嚴重的后果。輕微型肝性腦病和肝性腦病的治療原則基本相同，主要有以下幾個原則：1、尋找和去除誘因；2、減少來自腸道有害物質(zhì)如氨等的產(chǎn)生和吸收；3、適當?shù)臓I養(yǎng)支持及維持水電解質(zhì)平衡；4、根據(jù)臨床類型、不同誘因和疾病的嚴重程度制訂個體化的治療方案。對于乙型肝炎肝硬化所引起的肝性腦病，在持續(xù)抗病毒治療的基礎上積極地去除誘發(fā)因素、合理的營養(yǎng)支持，針對肝性腦病的發(fā)生機制合理用藥。1、抗病毒治療抗病毒藥物應首選恩替卡韋（ETV）或替諾福韋酯（TDF）?？共《舅幬锊灰穗S意減量、中斷、延長服藥間隔時間、停藥，應終生服藥。2、去除誘因大部分的肝性腦病都有一定的誘發(fā)因素，而在誘發(fā)因素去除后，肝性腦病常能自行緩解，因此去除誘因?qū)Ω涡阅X病的治療非常重要。對于有肝性腦病的肝硬化患者，有些情況是由于細菌感染所誘發(fā)的，因此應積極尋找感染源，盡早進行經(jīng)驗性抗生素治療。對于上消化道出血的肝性腦病患者，應使用藥物、內(nèi)鏡、或血管介入等方法止血，并清除胃腸道內(nèi)積血。過度利尿引起的容量不足性堿中毒和電解質(zhì)紊亂也會誘發(fā)肝性腦病，所以此時應暫停使用利尿劑，并適當補充液體及白蛋白以糾正電解質(zhì)紊亂。由于便秘可增加氨從胃腸道的吸收，所以應保持排便通暢，首選能降低腸道PH值的通便藥物。對于正在使用鎮(zhèn)靜劑的慢性乙肝患者，根據(jù)具體情況考慮暫?；驕p少藥物劑量。對于肝性腦病患者出現(xiàn)嚴重精神異常表現(xiàn)，如狂躁、危及自身或他人安全和不能配合治療者，適當應用鎮(zhèn)靜劑有助于控制癥狀。但是藥物的選擇和劑量需個體化，應向患者家屬充分告知利弊和潛在風險，并獲得知情同意。3、營養(yǎng)支持對于乙肝肝硬化患者應制定個體化的蛋白營養(yǎng)支持方案，不宜長時間過度限制蛋白飲食，否則會造成肌肉群減少，更易出現(xiàn)肝性腦病。歐洲腸內(nèi)與腸外營養(yǎng)學會（ESPEN）指南推薦肝性腦病1級和2級患者非蛋白質(zhì)能量攝入量為每天每公斤體重104.6～146.4KJ，蛋白質(zhì)起始攝入量為每天每公斤體重0.5g，之后逐漸增加至每天每公斤1.0～1.5g。若患者對動物蛋白不耐受，可適當補充支鏈氨基酸及植物蛋白。對于3級和4級肝性腦病患者推薦非蛋白質(zhì)能量攝入量與1級和2級患者相同。蛋白質(zhì)攝入量為每天每公斤體重0.5～1.2g。肝性腦病患者首選腸內(nèi)營養(yǎng)，若必須進行腸外營養(yǎng)時，建議脂肪供能占非蛋白能量的35～50%，其余由碳水化合物提供。為輕微型肝性腦病患者提供熱量及蛋白質(zhì)有助于改善病情，進食早餐可以提高輕微型肝性腦病患者的注意力及操作能力。4、常用治療藥物①乳果糖和拉克替醇這兩種藥物是腸道不能吸收的雙糖，能酸化腸道，減少氨的吸收。乳果糖是被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準長期治療肝性腦病的一線藥物。其不良反應少，不吸收雙糖的雜糖含量低（2%），對于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以使用，但有腸梗阻時禁用。最新研究表明，乳果糖可以有效預防肝硬化上消化道出血的患者發(fā)生肝性腦病?？诜楣强娠@著改善肝硬化輕微型肝性腦病患者的智力測驗結(jié)果，并且提高患者的生活質(zhì)量。乳果糖在結(jié)腸中被消化道菌叢轉(zhuǎn)化成低分子量有機酸，導致腸道內(nèi)pH值下降，并通過保留水分，增加糞便體積，促進腸道嗜酸菌（如乳酸桿菌）的生長，抑制蛋白分解菌，使氨轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子狀態(tài)，從而改善氨中毒的情況；通過降低pH值，發(fā)揮滲透效應，從而發(fā)揮導瀉作用。乳果糖口服溶液治療肝性腦病的常用劑量是每次口服10～30ml，每天2～3次，以每天產(chǎn)生2～3次pH＜6的軟便為宜。當患者反應過于遲鈍而無法口服時，可灌腸給藥。治療初始幾天可能會有腹脹，通常繼續(xù)治療即可消失，當劑量高于推薦治療劑量時，可能會出現(xiàn)腹痛和腹瀉，此時應減少使用劑量。如果長期大劑量服用，患者可能會因腹瀉出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。拉克替醇治療肝性腦病的療效與乳果糖相當，其特點是甜度較低。拉克替醇系二糖，在小腸內(nèi)不被水解吸收，而以原形進入結(jié)腸。主要被結(jié)腸內(nèi)微生物中的擬桿菌和乳酸桿菌降解，生成醋酸、丙酸和丁酸，從而酸化結(jié)腸內(nèi)容物，降低了腸道pH值，使氨離子形成氨鹽而難以透過腸黏膜進入門靜脈，抑制了游離氨的生成和吸收，并使糞便氮排泄增加，那些分解拉克替醇的細菌也能吸收氨，有效降低血氨濃度。拉克替醇初始使用劑量為每公斤體重0.6g，分3次就餐時服用，以每日排軟便2次為標準來增減拉克替醇的服用量。常見的不良反應有胃腸脹氣、腹部脹痛和痙攣，常發(fā)生在服藥初期。②腸道非吸收抗生素腸道微生物在肝性腦病發(fā)病中有重要的作用，口服抗生素可以減少腸道中產(chǎn)氨細菌的數(shù)量，有效治療肝性腦病。目前常用的為非氨基糖苷類抗生素利福昔明。每次400mg，每8小時1次，口服。該藥為利福霉素的衍生物，腸道幾乎不吸收，可廣譜、強效的抑制腸道內(nèi)細菌生長，顯著提高乙肝肝硬化肝性腦病患者智力測驗結(jié)果，逆轉(zhuǎn)輕微型肝性腦病，改善患者的生活質(zhì)量。部分患者用藥后可出現(xiàn)惡心（通常出現(xiàn)在第一次服藥后），但癥狀可迅速消退。大劑量長期用藥，極少數(shù)患者可能出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚反應。③門冬氨酸-鳥氨酸（LOLA）LOLA可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進腦、肝、腎利用氨合成尿素和谷氨酰胺，從而降低血氨，緩解肝性腦病。門冬氨酸-鳥氨酸分為注射液和口服顆粒。對于肝昏迷早期或肝昏迷期出現(xiàn)意識模糊狀態(tài)的患者，應該根據(jù)病情的嚴重程度，在24小時內(nèi)給予至少40g。在使用前應用注射用溶液稀釋，然后經(jīng)靜脈輸入。本品可以和常用的各種注射用溶液混合而不發(fā)生任何問題。由于靜脈耐受方面的原因，每500毫升溶液中不要溶解超過30gLOLA。輸入速度最大不要超過每小時5g。如果患者的肝功能已經(jīng)完全受損，輸液速度必須根據(jù)患者的個體情況來調(diào)整，以免引起惡心和嘔吐。偶爾會有惡心，少數(shù)病例出現(xiàn)嘔吐?？偟膩碚f，上述癥狀都是一過性的，不需要停止治療。減少藥物使用劑量或減慢輸液速度，這些不良反應就可以消失。LOLA在改善輕微型肝性腦病，降低輕微肝性腦病患者血氨、改善智力測驗成績及改善生活質(zhì)量方面與乳果糖及益生菌有同樣的效果。④支鏈氨基酸（BCAA）相關(guān)研究顯示，BCAA可以糾正氨基酸代謝不平衡，并不能降低肝性腦病的復發(fā)率，但是對輕微型肝性腦病的改善是有益的?？梢宰鳛楦涡阅X病患者飲食中的營養(yǎng)補充。⑤調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的藥物肝性腦病與γ-氨基丁酸神經(jīng)抑制受體和N-甲基-D-天門冬氨酸-谷氨酸興奮性受體的信號失衡有關(guān)。理論上應用氟馬西尼、納洛酮、溴隱亭、左旋多巴和乙酰膽堿酯酶抑制劑均是可行的。國內(nèi)對納洛酮單用或與乳果糖等藥物聯(lián)合應用研究發(fā)現(xiàn)，其具有促進患者清醒的作用，但研究樣本量較小，僅作為參考。氟馬西尼并不能有效改善肝性腦病患者的臨床級別。對于有苯二氮卓類或阿片類藥物誘因的肝性腦病昏迷患者，可試用氟馬西尼或納洛酮。溴隱亭、左旋多巴可用于治療伴有共濟失調(diào)的肝性腦病患者，但這些藥物的應用還應仔細評估。⑥微生態(tài)制劑微生態(tài)制劑可以促進宿主腸道內(nèi)有益細菌群如乳酸桿菌的生長，并抑制有害菌群如產(chǎn)脲霉菌的生長，可以改善腸上皮細胞的營養(yǎng)狀態(tài)、降低腸道通透性，從而減少細菌移位和內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，并可改善高動力循環(huán)狀態(tài)，還可減輕肝細胞的炎性反應和氧化應激，從而增強肝臟的氨清除。微生態(tài)制劑可顯著降低難治性肝性腦病的發(fā)生率，且對輕微型肝性腦病有效，由于其安全性及耐受性良好可用于長期治療。⑦其他藥物精氨酸是肝臟合成尿素的鳥氨酸循環(huán)中的中間代謝產(chǎn)物，可促進尿素的合成以降低血氨水平。使用方法為靜脈點滴，每次15～20g，加入10%的葡萄糖中慢滴（大于4個小時），每天1～2次。兒童酌情減量。精氨酸可引起高氯性酸血癥，腎功能減退者或大劑量使用時更易發(fā)生酸中毒，少數(shù)患者可出現(xiàn)過敏反應。靜脈滴注過快可引起流涎、面部潮紅及嘔吐等。有報道肝腎功能不全或糖尿病患者使用本品可引起高鉀血癥。靜脈滴注可引起肢體麻木和頭痛、惡心、嘔吐及局部靜脈炎，靜脈給予大劑量精氨酸可使外周血管擴張而引起低血壓。阿卡波糖對肝性腦病的確切作用機制不明，可能與抑制小腸刷狀緣的α-葡萄糖苷酶有關(guān)。每天口服阿卡波糖300mg，治療8周，可降低伴有2型糖尿病的乙肝肝硬化1級和2級肝性腦病患者的血氨水平，并改善NCT速度。不良反應包括腹痛、脹氣和腹瀉。5、其他輔助治療方法分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）可改善進展期乙肝肝硬化患者的肝性腦病。當終末期肝病模型（MELD）評分≥30分時，MARS治療后68%的患者肝性腦病明顯改善。MARS治療需要有經(jīng)驗的專科醫(yī)生操作指導，并且需獲得患者及家屬知情同意。乙肝肝硬化肝性腦病的防治需要患者及家屬積極配合治療。為了避免肝性腦病的發(fā)生，乙肝肝硬化時應注意以下幾個方面加強對患者及家屬有關(guān)肝性腦病的知識宣教，讓患者及家屬了解輕微型肝性腦病的潛在危害，熟悉肝性腦病的誘發(fā)因素。盡可能避免大劑量的高蛋白質(zhì)飲食。避免長時間的無蛋白飲食。根據(jù)患者對蛋白質(zhì)的耐受情況，每日蛋白質(zhì)攝入量每公斤體重0.5g-1.5g，循序漸進。蛋白質(zhì)的攝入量及利尿劑的使用量應在專業(yè)醫(yī)師指導下進行。家屬注意觀察患者性格及行為變化，以便早發(fā)現(xiàn)早治療。積極預防和治療乙肝肝硬化門靜脈高壓引起的腹水、上消化道出血、電解質(zhì)紊亂、感染等肝性腦病的誘發(fā)因素。腹水或（和）上消化道出血時慎重選擇外科門體分流術(shù)和TIPS，因為這些手段容易引起肝性腦病。避免不合理地大量放腹水和利尿。避免不合理地大量應用麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑。對于乙肝肝硬化患者，應定期進行輕微型肝性腦病相關(guān)項目的檢查，尤其是外科門體分流術(shù)和TIPS后肝性腦病的篩查。發(fā)現(xiàn)輕微型肝性腦病時應及時治療，避免其發(fā)展成為顯性肝性腦病。對于反復發(fā)生的肝性腦病，可以考慮長期應用乳果糖、腸道微生態(tài)制劑和腸道非吸收抗生素。如肝性腦病發(fā)作過于頻繁，明顯影響生活質(zhì)量，年齡小于60歲者，可考慮肝移植。對于肝性腦病患者包括輕微型肝性腦病，日常生活中應避免獨自外出以避免交通事故或丟失，避免騎車、開車、高空作業(yè)、游泳、浴池中洗澡。本文著作權(quán)歸作者所有。商業(yè)轉(zhuǎn)載請聯(lián)系作者獲得授權(quán)，非商業(yè)轉(zhuǎn)載請注明出處。2018年08月16日7014
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蔡亮副主任醫(yī)師 北京地壇醫(yī)院 腫瘤介入科 一期（前驅(qū)期）輕度性格改變和行為失常，例如欣快激動或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺。應答尚準確，但吐詞不清且較緩慢，可有撲翼（擊）樣震顫（flapping tremor或asterixis），亦稱肝震顫：囑患者兩臂平伸，肘關(guān)節(jié)固定，手掌向背側(cè)伸展，手指分開時，可見到手向外側(cè)偏斜，掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、甚至肘與肩關(guān)節(jié)的急促而不規(guī)則的撲翼樣抖動。囑患者手緊握醫(yī)生手一分鐘，醫(yī)生能感到患者抖動。腦電圖多數(shù)正常，此期歷時數(shù)日或數(shù)周，有時癥狀不明顯，易被忽視。二期（昏迷前期）以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重，定向力和理解力均減退，對時、地、人的概念混亂，不能完成簡單的計算和智力構(gòu)圖（如搭積木、用火柴桿擺五角星等）。言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時間倒錯，晝睡夜醒，甚至有幻覺、恐懼、狂躁，而被看成一般精神病。此期患者有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進、肌張力增高、踝痙攣及陽性Babinski征等。此期撲翼樣震顫存在，腦電圖有特征性異常?；颊呖沙霈F(xiàn)不隨意運動及運動失調(diào)。三期（昏睡期）以昏睡和精神錯亂為主，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，大部分時間，患者呈昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。醒時尚可應答問話，但常有神志不清和幻覺。撲翼樣震顫仍可引出。肌張力增加，四肢被動運動常有抗力。錐體索征常呈陽性，腦電圖有異常波形。四期（昏迷期）神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時，對痛刺激和不適體位尚有反應，腱反射和肌張力仍亢進；由于患者不能合作，撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。腦電圖明顯異常。2013年07月21日5575
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王維化副主任醫(yī)師 臨沭縣中醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 【概述】 肝性腦?。╤epatic encepHalopathy，HE）過去稱肝性昏迷（hepatic coma），是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病征，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙、行為失常和昏迷。門體分流性腦?。╬orto-systemic encepHabpathy，PSE）強調(diào)門靜脈高壓，門靜脈與腔靜脈間有側(cè)枝循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過肝臟流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機理。亞臨床或隱性肝性腦?。╯ubclinical or latentHE）指無明顯臨床表現(xiàn)和生化異常，僅能用精細的智力試驗和（或）電生理檢測才可作出診斷的肝性腦病。 【診斷】 肝性腦病的主要診斷依據(jù)為：①嚴重肝病和（或）廣泛門體側(cè)枝循環(huán)；②精神紊亂、昏睡或昏迷；③肝性腦病的誘因；④明顯肝功能損害或血氨增高。撲擊樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值。 對肝硬化患者進行常規(guī)的簡易智力測驗可發(fā)現(xiàn)亞臨床肝性腦病。 以精神癥狀為唯一突出表現(xiàn)的肝性腦病易被誤診為精神病，因此凡遇精神錯亂患者，應警惕肝性腦病的可能性。肝性昏迷還應與可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦血管意外、腦部感染和鎮(zhèn)靜劑過量等相鑒別。進一步追問肝病病史，檢查肝脾大小、肝功能、血氨、腦電圖等項將有助于診斷與鑒別診斷。 【治療措施】 肝性腦病目前尚無特效療法，治療應采取綜合措施： （一）消除誘因 某些因素可誘發(fā)或加重肝性腦病。肝硬化時，藥物在體內(nèi)半衰期延長，廓清減少，腦病患者大腦的敏感性增加，多數(shù)不能耐受麻醉、止痛、安眠、鎮(zhèn)靜等類藥物，如使用不當，可出現(xiàn)昏睡，直至昏迷。當患者狂躁不安或有抽搐時，禁用嗎啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥類，可減量使用（常量的1/2或1/3）安定、東莨菪堿，并減少給藥次數(shù)。非乃更、撲爾敏等抗組胺藥有時可作安定藥代用。必須及時控制感染和上消化道出血，避免快速和大量的排鉀利尿和放腹水。注意糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)。 （二）減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收 1.飲食 開始數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì)。每日供給熱量1200～1600大卡和足量維生素，以碳水化合物為主要食物，昏迷不能進食者可經(jīng)鼻胃管供食。脂肪可延緩胃的排空宜少用。鼻飼液最好用25％的蔗糖或葡萄糖溶液，每ml產(chǎn)熱1大卡，每日可進3～6g必需氨基酸。胃不能排空時應停鼻飼，改用深靜脈插管滴注25％葡萄糖溶液維持營養(yǎng)。在大量輸注葡萄糖的過程中，必須警惕低鉀血癥、心力衰竭和腦水腫。神志清楚后，可逐步增加蛋白質(zhì)至40～60g/d。來源不同的蛋白質(zhì)致昏迷的趨勢有所不同，一般認為肉類蛋白致腦病的作用最大，牛乳蛋白次之，植物蛋白最小，故糾正患者的負氮平衡，以用植物蛋白為最好。植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸較少，含支鏈氨基酸較多，且能增加糞氮排泄。此外，植物蛋白含非吸收性纖維，被腸菌酵解產(chǎn)酸有利于氨的排除，且有利通便，故適用于肝性腦病患者。 2.灌腸或?qū)a 清除腸內(nèi)積食、積血或其他含氮物質(zhì)，可用生理鹽水或弱酸性溶液（例如稀醋酸液）灌腸，或口服或鼻飼25％硫酸鎂30～60ml導瀉。對急性門體分流性腦病昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌腸作為首先治療，特別有用。 3.抑制細菌生長 口服新霉素2～4g/日或選服巴龍霉素、卡那霉素、氨芐青霉素均有良效。長期服新霉素的患者中少數(shù)出現(xiàn)聽力或腎功能減損，故服用新霉素不宜超過一個月。口服甲硝唑0.2g，每日4次，療效和新霉素相等，適用于腎功能不良者。 乳果糖（lactulose，-galactosidofructose） 口服后在結(jié)腸中被細菌分解為乳酸和醋酸，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成和吸收。對忌用新霉素或需長期治療的患者，乳果糖或乳山梨醇為首選藥物。乳果糖有糖漿劑和粉劑，日劑量30～100ml或30～100g分三次口服，從小劑量開始，以調(diào)節(jié)到每日排糞2～3次，糞pH5～6為宜。副作用為飽脹、腹絞痛、惡心、嘔吐等。乳山梨醇（1actitol，-galactosido-sorbitol）是和乳果糖類似的雙糖，可制成片劑或糖漿劑，易保存，代謝方式和療效與乳果糖相同，日劑量30g，分三次口服。近年發(fā)現(xiàn)乳糖在乳糖酶缺乏的人群的結(jié)腸中，經(jīng)細菌發(fā)酵產(chǎn)酸后也降低糞便pH，減少氨含量，用以治療肝性腦病，效果和乳果糖一樣，但價格較便宜。 （三）促進有毒物質(zhì)的代謝消除，糾正氨基酸代謝的紊亂 1.降氨藥物 ①谷氨酸鉀（每支6.3g/20ml，含鉀34mmol）和谷氨酸鈉（每支5.75g/20ml，含鈉34mmol），每次用4支，加入葡萄糖液中靜脈滴注，每日1～2次。谷氨酸鉀、鈉比例視血清鉀、鈉濃度和病情而定，尿少時少用鉀劑，明顯腹水和水腫時慎用鈉劑。②精氨酸10～20g加入葡萄糖液中每日靜滴一次，此藥可促動尿素合成，藥呈酸性，適用于血pH偏高的患者。降氨藥對慢性反復發(fā)作的門體分流性腦病的療效較好，對重癥肝炎所致的急性肝性昏迷無效。③苯甲酸鈉可與腸內(nèi)殘余氮質(zhì)如甘氨酸或谷氨酰胺結(jié)合，形成馬尿酸，經(jīng)腎臟排出，因而降低血氨。治療急性門體分流性腦病的效果與乳果糖相當。劑量為每日二次，每次口服5g。④苯乙酸與腸內(nèi)谷氨酰胺結(jié)合，形成無毒的馬尿酸經(jīng)腎排泄，也能降低血氨濃度。⑤鳥氨酸--酮戊二酸和鳥氨酸門冬氨酸均有顯著的降氨作用。 2.支鏈氨基酸 口服或靜脈輸注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液，在理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡，抑制大腦中假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，但對門體分流性腦病的療效尚有爭議。支鏈氨基酸比一般食用蛋白質(zhì)的致昏迷作用較小，如患者不能耐受蛋白食物，攝入足量富含支鏈氨基酸的混合液對恢復患者的正氮平衡是有效和安全的。 3.GABA/BZ復合受體拮抗藥 GABA受體的拮抗劑已有荷包牡丹堿（bicuculline），弱安定類藥受體的拮抗劑為氟馬西尼（flumazenil）。氟馬西尼應用的劑量有較大的幅度，有報道用氟馬西尼15mg靜脈滴入3小時以上，45％的暴發(fā)性肝衰竭腦病、78％的肝硬化患者的癥狀和軀體誘發(fā)電位（SEP）有明顯改善，但停藥數(shù)小時后癥狀復發(fā)。另一組報道氟馬西尼劑量為靜脈注射0.2mg，如3分鐘后腦電圖無改善，劑量增加到0.4mg，隨后0.8mg，1～2mg，最多1例總劑量9.6mg，14例患者中71％有改善。我院使用的劑量為0.5mg加0.9％生理鹽水10ml在5分鐘內(nèi)推注完畢，再用1.0mg加入250ml生理鹽水中滴注30分鐘，對肝硬化伴發(fā)肝性腦病者的癥狀有很大改善。 （四）肝移植 對于許多目前尚無其他滿意治療方法可以逆轉(zhuǎn)的慢性肝病，肝移植是一種公認有效的治療。由于移植操作過程的改良和標準化，供肝保存方法和手術(shù)技術(shù)上的進步，以及抗排異的低毒免疫抑制劑的應用，患者在移植后的生存率已明顯提高（參閱肝移植章）。 （五）其他對癥治療 1.糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào) 每日入液總量以不超過2500ml為宜。肝硬化腹水患者的入液量應加控制（一般約為尿量加1000ml），以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。及時糾正缺鉀和堿中毒，缺鉀者補充氯化鉀；堿中毒者可用精氨酸鹽溶液靜脈滴注。 2.保護腦細胞功能 用冰帽降低顱內(nèi)溫度，以減少能量消耗，保護腦細胞功能。 3.保持呼吸道通暢 深昏迷者，應作氣管切開給氧。 4.防治腦水腫 靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水劑以防治腦水腫。 5.防止出血與休克 有出血傾向者，可靜脈滴注維生素K1或輸鮮血，以糾正休克、缺氧和腎前性尿毒癥。 6.腹膜或腎臟透析 如氮質(zhì)血癥是肝性腦病的原因，腹膜或血液透析可能有用。 【病因?qū)W】 大部分肝性腦病是由各型肝硬化引起（肝炎后肝硬化最多見），也包括治療肝硬化門靜脈高壓的外科門體分流手術(shù)，如果連亞臨床肝性腦病也計算在內(nèi)，則肝硬化患者發(fā)生肝性腦病的可達70％，小部分腦病見于重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎和藥物性肝病的急性或暴發(fā)性肝功能衰竭階段。更少見的病因有原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴重膽道感染等。 肝性腦病特別是門體分流性腦病常有明顯的誘因，常見的有上消化道出血、大量排鉀利尿、放腹水、高蛋白飲食、安眠鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、便秘、尿毒癥、外科手術(shù)、感染等。 【發(fā)病機理】 肝性腦病的發(fā)病機理迄今未完全明了。一般認為產(chǎn)生肝性腦病的病理生理基礎是肝細胞功能衰竭和門腔靜脈之間有手術(shù)造成的或自然形成的側(cè)枝分流。主要是來自腸道的許多毒性代謝產(chǎn)物，未被肝臟解毒和清除，經(jīng)側(cè)枝進入體循環(huán)，透過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。肝性腦病時體內(nèi)代謝紊亂是多方面的，腦病的發(fā)生可能是多種因素綜合作用的結(jié)果，但含氮物質(zhì)包括蛋白質(zhì)、氨基酸、氨、硫醇的代謝障礙，和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的積聚可能起主要作用。糖和水、電解質(zhì)代謝紊亂以及缺氧可干擾大腦的能量代謝而加重腦病。脂肪代謝異常，特別是短鏈脂肪酸的增多也起重要作用。此外，慢性肝病患者大腦敏感性增加也是重要因素。有關(guān)肝性腦病發(fā)病機理有許多假說，其中以氨中毒理論的研究最多，最確實有據(jù)。 （一）氨中毒 氨代謝紊亂引起的氨中毒是肝性腦病，特別是門體分流性腦病的重要發(fā)病機理，與氨中毒有關(guān)的腦病又稱為氮性腦?。╪itrogenous encephalopathy）。 1.氨的形成和代謝 血氨主要來自腸道、腎臟和骨骼肌生成的氨，但胃腸道是氨進入身體的主要門戶。正常人胃腸道每日可產(chǎn)氨4g，大部分是由血循環(huán)彌散至腸道的尿素經(jīng)腸菌的尿素酶分解產(chǎn)生，小部分是食物中的蛋白質(zhì)被腸菌的氨基酸氧化酶分解產(chǎn)生。氨在腸道的吸收主要是以非離子型氨（NH3）彌散進入腸粘膜，其吸收率比離子型氨（NH4+）高得多。游離的NH3有毒性，且能透過血腦屏障；NH4+呈鹽類形式存在，相對無毒，不能透過血腦屏障。NH3與NH4+的互相轉(zhuǎn)化受pH梯度改變的影響。如反應式所示，當結(jié)腸內(nèi)pH＞6時，NH3大量彌散入血；pH＜6時，則NH4從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞排泄。腎臟產(chǎn)氨是通過腎小管上皮細胞的谷氨酰胺酶分解腎血流中的谷氨酰胺為氨。腎小管濾液呈堿性時，大量NH3被吸收入腎靜脈，使血氨增高；呈酸性時，氨大量進入腎小管腔與酸結(jié)合，并以銨鹽形式（如NH4Cl）隨尿排出體外，這是腎排泄強酸的重要方式。此外，骨骼肌和心肌在運動時也能產(chǎn)氨。 機體清除血氨的主要途徑為：①尿素合成 絕大部分來自腸道的氨在肝臟中經(jīng)鳥氨酸代謝環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩?；②腦、肝、腎等組織在三磷酸腺苷（ATP）的供能條件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺（-酮戊二酸十NH3谷氨酸，谷氨酸十NH3谷氨酰胺）；③腎臟是排泄氨的主要場所，除排出大量尿素外，在排酸的同時，也以NH4+的形式排除大量的氨；④血氨過高時可從肺部呼出少量。 2.肝性腦病時血氨增高的原因 血氨增高主要是由于生成過多和（或）代謝清除過少。血氨生成過多可以是外源性的，例如自體外攝入過多含氮的食物或藥物，在腸道轉(zhuǎn)化為氨；也可以是內(nèi)源性的，例如腎前性與腎性氮質(zhì)血癥時，血中的大量尿素彌散至腸腔，轉(zhuǎn)變?yōu)榘?，再進入血液。消化道出血后，停留腸內(nèi)的血液分解為氨，并非來自體外，應屬于內(nèi)源性，但產(chǎn)氨過程和攝入含氮食物的相似?？傊?，在肝功能衰竭時，肝將氨合成為尿素的能力減退，門體分流存在時，腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進入體循環(huán)，使血氨增高。 3.影響氨中毒的因素 許多誘發(fā)肝性腦病的因素能影響血氨進入腦組織的量，和（或）改變腦組織對氨的敏感性。 （1）低鉀性堿中毒：進食少、嘔吐、腹瀉、利尿排鉀、放腹水、繼發(fā)性醛固酮增多癥等均可導致低鉀血癥。低鉀引起酸堿平衡失常，從而改變氨的細胞內(nèi)外分布。鉀從細胞外液丟失，即被細胞內(nèi)鉀移出而補充，移出的鉀由細胞外液的鈉和氫進入細胞與之交換，故使細胞外液中〔H+〕減少，有利于NH3進入腦細胞產(chǎn)生毒性作用。再者，鉀與氫經(jīng)腎臟的排出量呈負相關(guān)關(guān)系，低鉀血癥時，尿排鉀量減少而氫離子排出量增多，導致代謝性堿中毒，因而促使NH3透過血腦屏障，進入細胞產(chǎn)生毒害。多數(shù)門體分流性腦病患者的血氨增高，在血氨降低后神志可恢復正常；許多暴發(fā)性肝功能衰竭病例雖陷于深昏迷但血氨仍正常。此外肝硬化患者由于使用鎮(zhèn)靜、安眠或麻醉藥而發(fā)生腦病者，血氨也可正?；蚵愿撸@些都屬于非氮性腦病，約占全部腦病的1/3。 （2）攝入過多的含氮食物或藥物，或上消化道出血（每100ml血液約含20g蛋白質(zhì)）時，腸內(nèi)產(chǎn)氨增多。 （3）低血容量與缺氧：見于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情況。休克與缺氧可導致腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨增高。腦細胞缺氧可降低腦對氨毒的耐受性。 （4）便秘：使含氨、胺類和其他有毒衍生物與結(jié)腸粘膜接觸的時間延長，有利于毒物吸收。 （5）感染：增加組織分解代謝從而增加產(chǎn)氨，失水可加重腎前性氮質(zhì)血癥，缺氧和高熱增加氨的毒性。 （6）低血糖：葡萄糖是大腦產(chǎn)生能量的重要燃料，低血糖時能量減少，腦內(nèi)去氨活動停滯，氨的毒性增加。 （7）其他：鎮(zhèn)靜、安眠藥可直接抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧。麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎的功能負擔。 4.氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用 腦細胞對氨極敏感。正常人的骨骼肌、肝和腦組織能攝取血中過多的氨（分別占50％、24％和7.5％），肝硬化時常因肌肉消耗而攝氨減少，由于門腔分流又使肝攝氨減少，故大腦承受較大的氨負荷。一般認為氨對大腦的毒性作用是干擾腦的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度降低。血氨過高可能抑制丙酮酸脫氫酶活性，從而影響乙酰輔酶A的生成，干擾腦中三羧酸循環(huán)。另一方面，氨在大腦的去毒過程中，氨與-酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，谷氨酸與氨結(jié)合成谷氨酰胺，這些反應需消耗大量的輔酶、ATP、-酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物，缺少則使大腦細胞的能量供應不足，致不能維持正常功能。谷氨酸是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，缺少則大腦抑制增加。 （二）氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用 甲基硫醇是蛋氨酸在胃腸道內(nèi)被細菌代謝的產(chǎn)物，甲基硫醇及其衍變的二甲基亞砜，二者均可在實驗動物引起意識模糊、定向力喪失、昏睡和昏迷。肝硬化患者進食蛋氨酸后發(fā)生肝性腦病的機理可能與這二種代謝產(chǎn)物有關(guān)。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物揮發(fā)的氣味。在嚴重肝病患者中，甲基硫醇的血濃度增高，伴腦病者增高更明顯。短鏈脂肪酸（主要是戊酸、己酸和辛酸）是長鏈脂肪酸被細菌分解后形成的，能誘發(fā)實驗性肝性腦病，在肝性腦病患者的血漿和腦脊液中也明顯增高。 在肝功能衰竭的實驗動物中，單獨使用氨、硫醇和短鏈脂肪這三種毒性物質(zhì)的任何一種，如用量較小，都不足以誘發(fā)肝性腦病，如果聯(lián)合使用，即使劑量不變也能引起腦部癥狀，為此有學者提出氨、硫醇、短鏈脂肪酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)同毒性作用，可能在肝性腦病的發(fā)病機理中有重要地位。 （三）假性神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)沖動的傳導是通過遞質(zhì)來完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類，正常時兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素，乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸等；抑制性神經(jīng)遞質(zhì)只在腦內(nèi)形成。 食物中的芳香族氨基酸、如酪氨酸、苯丙氨基酸等，經(jīng)腸菌脫羧酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野?。正常時這兩種胺在肝內(nèi)被單胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭時，清除發(fā)生障礙，此二種胺可進入腦組織，在腦內(nèi)經(jīng)羥化酶的作用分別形成胺（-羥酪胺）和苯乙醇胺。后二者的化學結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動或作用很弱，因此稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。當假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導發(fā)生障礙，興奮沖動不能正常地傳至大腦皮層而產(chǎn)生異常抑制；出現(xiàn)意識障礙與昏迷。 到目前為止，上述假神經(jīng)遞質(zhì)的理論還未得到完全證實。 （四）GABA/Bz受體 -氨基丁酸（GABA）是哺乳動物大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由腸道細菌產(chǎn)生，在門體分流和肝衰竭時，可繞過肝臟進入體循環(huán)。近年在暴發(fā)性肝衰竭和肝性腦病的動物模型中發(fā)現(xiàn)GA-BA血濃度增高，血腦屏障的通透性也增高，大腦突觸后神經(jīng)元的GABA受體顯著增多。這種受體不僅能與GABA結(jié)合，在受體表面的不同部位也能與巴比妥類和弱安定類（benzodiazepines，BZs）藥物結(jié)合，故稱為GABA/BZ復合受體。無論GABA或上述任何一種藥物與受體結(jié)合后，都能促進氯離子傳導進入突觸后神經(jīng)元，并引起神經(jīng)傳導抑制，此時用儀器記錄的視覺誘發(fā)電位（VEP）與半乳糖胺造成的腦病動物模型的VEP相同。肝性腦病患者的血漿GABA濃度與腦病程度平行。少數(shù)患者經(jīng)GABA受體拮抗劑或弱安定類藥受體拮抗劑治療后，癥狀有所減輕，VEP恢復正常，更證明肝性腦病是由于抑制性遞質(zhì)GABA增多所致。 （五）氨基酸代謝不平衡 血漿氨基酸測定發(fā)現(xiàn)，肝硬化失代償患者血漿芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多而支鏈氨基酸（如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸）減少，兩組氨基酸代謝呈不平衡現(xiàn)象。正常人的芳香族氨基酸在肝臟中代謝分解，肝功能衰竭時分解減少，故血濃度增高。正常時支鏈氨基酸主要在骨骼肌而不在肝臟代謝分解，但胰島素有促使這類氨基酸進入肌肉的作用。肝功能衰竭時由于胰島素在肝內(nèi)的滅活作用降低，血濃度升高，因而促使支鏈氨基酸大量進入肌肉組織，故血濃度降低，最后使支鏈氨基酸與芳香族氨基酸的克分子比值由正常的3～3.5降至1或更低。上述兩組氨基酸是在互相競爭和排斥中通過血腦屏障進入大腦與谷氨酰胺交換。支鏈氨基酸減少，則進入腦中的芳香族氨基酸增多，后者進一步形成假神經(jīng)遞質(zhì)如前文所述。肝硬化患者由于肝代謝障礙和血漿白蛋白含量減低，致血清游離色氨酸增多，腦中增多的色氨酸可衍生5-羥色胺，后者是中樞神經(jīng)某些神經(jīng)元的抑制性遞質(zhì)，有拮抗去甲腎上腺素的作用，也可能與昏迷有關(guān)。精氨酸、谷氨酸與門冬氨酸本身或其衍生物對氨中毒所致的實驗性肝性腦病有逆轉(zhuǎn)作用，對肝硬化昏迷患者有催醒作用。 【病理改變】 急性肝功能衰竭所致的肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常，但38～50％有腦水腫，可能是本癥的繼發(fā)性改變。慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)大腦和小腦灰質(zhì)以及皮層下組織的原漿性星形細胞肥大和增多，病程較長者則大腦皮層變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮層深部有片狀壞死，甚至小腦和基底部也可累及。 【臨床表現(xiàn)】 肝性腦病的臨床表現(xiàn)往往因原有肝病的性質(zhì)、肝細胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。急性肝性腦病常見于暴發(fā)性肝炎，有大量肝細胞壞死和急性肝功能衰竭，誘因不明顯，患者在起病數(shù)日內(nèi)即進入昏迷直至死亡，昏迷前可無前驅(qū)癥狀。慢性肝性腦病多是門體分流性腦病，由于大量門體側(cè)枝循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見于肝硬化患者和（或）門腔分流手術(shù)后，以慢性反復發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn)，常有進大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐步加深，最后死亡。 為了觀察腦病的動態(tài)變化，有利于早期診斷和處理及分析療效，一般根據(jù)意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期： 一期（前驅(qū)期）輕度性格改變和行為失常，例如欣快激動或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺。應答尚準確，但吐詞不清且較緩慢，可有撲翼（擊）樣震顫（flapping tremor或asterixis），亦稱肝震顫：囑患者兩臂平伸，肘關(guān)節(jié)固定，手掌向背側(cè)伸展，手指分開時，可見到手向外側(cè)偏斜，掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、甚至肘與肩關(guān)節(jié)的急促而不規(guī)則的撲翼樣抖動。囑患者手緊握醫(yī)生手一分鐘，醫(yī)生能感到患者抖動。腦電圖多數(shù)正常，此期歷時數(shù)日或數(shù)周，有時癥狀不明顯，易被忽視。 二期（昏迷前期）以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重，定向力和理解力均減退，對時、地、人的概念混亂，不能完成簡單的計算和智力構(gòu)圖（如搭積木、用火柴桿擺五角星等）。言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時間倒錯，晝睡夜醒，甚至有幻覺、恐懼、狂躁，而被看成一般精神病。此期患者有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進、肌張力增高、踝痙攣及陽性Babinski征等。此期撲翼樣震顫存在，腦電圖有特征性異常?；颊呖沙霈F(xiàn)不隨意運動及運動失調(diào)。 三期（昏睡期）以昏睡和精神錯亂為主，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，大部分時間，患者呈昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。醒時尚可應答問話，但常有神志不清和幻覺。撲翼樣震顫仍可引出。肌張力增加，四肢被動運動常有抗力。錐體索征常呈陽性，腦電圖有異常波形。 四期（昏迷期）神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時，對痛刺激和不適體位尚有反應，腱反射和肌張力仍亢進；由于患者不能合作，撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。腦電圖明顯異常。 以上各期的分界不很清楚，前后期臨床表現(xiàn)可有重疊，病情發(fā)展或經(jīng)治療好轉(zhuǎn)時，程度可進級或退級。少數(shù)慢性肝性腦病患者由于中樞神經(jīng)不同部位有器質(zhì)性損害而出現(xiàn)智能減退、共濟失調(diào)、陽性錐體索征或截癱，這些表現(xiàn)可能暫時存在，也有成為永久性的。 亞臨床或隱性肝性腦病患者，由于沒有任何臨床表現(xiàn)而被視為健康人，參加正常的社會活動。在駕駛各種交通工具時，有發(fā)生交通事故的危險，因此西方國家近年十分重視，有人建議在臨床分期上，將亞臨床肝性腦病列為0期。 肝功能損害嚴重的肝性腦病常有明顯黃疸、出血傾向和肝臭，易并發(fā)各種感染、肝腎綜合征和腦水腫等情況，使臨床表現(xiàn)更加復雜。 【輔助檢查】 （一）血氨 正常人空腹靜脈血氨為40～70g/dl，動脈血氨含量為靜脈血氨的0.5～2倍?？崭箘用}血氨比較穩(wěn)定可靠。慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨增高。在急性肝衰竭所致的腦病，血氨多正常。 （二）腦電圖檢查 腦電圖不僅有診斷價值，且有一定的預后意義。典型的改變?yōu)楣?jié)律變慢，主要出現(xiàn)普遍性每秒4～7次的波，有的也出現(xiàn)每秒1～3次的波?；杳詴r兩側(cè)同時出現(xiàn)對稱的高波幅波。 （三）誘發(fā)電位 是體外可記錄的電位，由各種外部刺激經(jīng)感覺器傳入大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡后產(chǎn)生的同步放電反應。根據(jù)刺激的感官不同分為視覺誘發(fā)電位（VEP）、聽覺誘發(fā)電位（AEP）和驅(qū)體誘發(fā)電位（SEP）。有人發(fā)現(xiàn)，刺激肝性腦病的實驗鼠或兔所記錄的誘發(fā)電位，按病情淺深有特異改變。后來將此項技術(shù)用于研究肝性腦病患者。初時認為VEP可對不同程度的肝性腦病包括亞臨床腦病作出客觀準確的診斷，其敏感性超過任何其他方法。最近研究認為，VEP檢查在不同人、不同時期變化太大，缺乏特異性和敏感性，不如簡單的心理或智力測試有效。 （四）簡易智力測驗 目前認為智力測驗對于診斷早期肝性腦病包括亞臨床腦病最有用。測驗內(nèi)容包括書寫、構(gòu)詞、畫圖、搭積木、用火柴桿搭五角星等，而作為常規(guī)使用的是數(shù)字連接試驗，其結(jié)果容易計量，便于隨訪。 【預防】 積極防治肝病。肝病患者應避免一切誘發(fā)肝性腦病的因素。嚴密觀察肝病患者，及時發(fā)現(xiàn)肝性腦病的前驅(qū)期和昏迷前期的表現(xiàn)并進行適當治療。 【預后】 誘因明確且容易消除者（例如出血、缺鉀等）的預后較好。肝功能較好，作過分流手術(shù)，由于進食高蛋白而引起的門體分流性腦病預后較好。有腹水、黃疸、出血傾向的患者提示肝功能很差，其預后也差。暴發(fā)性肝衰竭所致的肝性腦病預后最差。2008年07月09日16660
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