1.什么LDLR基因？低密度脂蛋白受體(LDLR)基因在人類基因組中長度約45kb，包含18個外顯子和17個內(nèi)含子，LDLR基因編碼由839個氨基酸殘基組成、包含5個功能結(jié)構(gòu)域的36面體單鏈糖蛋白LDLR。LDLR的主要作用是降解LDL，這是一種受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，被稱為LDLR途徑。簡而言之，LDLR基因編碼LDLR，通過LDLR可以降低循環(huán)中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。2.LDLR基因變異有什么危害？LDLR基因突變是家族性高膽固醇血癥(FH)發(fā)病的主要致病原因，LDLR基因突變占了FH基因的90%以上。該基因編碼的LDLR細(xì)胞膜蛋白通過調(diào)控LDL的胞吞作用，可特異性識別LDL顆粒上的B100脂蛋白、乳糜微粒殘體及中間密度脂蛋白上的APOE。其突變導(dǎo)致LDL無法進(jìn)入細(xì)胞分解代謝，導(dǎo)致循環(huán)LDL-C水平增高，從而誘發(fā)動脈粥樣硬化等一系列脂代謝紊亂。增加動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)比如冠心病的發(fā)病風(fēng)險，嚴(yán)重危害患者的健康。綜上，LDLR基因變異可能導(dǎo)致FH的發(fā)生，F(xiàn)H患者的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險比正常人高20倍，未經(jīng)治療的患者心血管死亡率極高。3.LDLR基因變異帶來的危害可預(yù)防嗎？在全球范圍內(nèi)，平均每分鐘誕生一個FH嬰兒。如在兒童期對FH患者進(jìn)行診斷和治療，其可享受與血脂正常者相同的預(yù)期壽命。國外一項長達(dá)20年的隨訪研究表明，盡早診斷并從兒童時開始啟動降脂治療，可減緩頸動脈內(nèi)膜中層厚度的進(jìn)展,降低成年期心血管病的風(fēng)險，并極大改善FH患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。所以說，LDLR基因變異可能帶來的危害是可預(yù)防的。4.篩查出LDLR基因變異后該怎么辦？由于遺傳的異質(zhì)性，即使是相同的基因表型，也會有不同的表達(dá)形式，即存在表型異質(zhì)性。當(dāng)孩子篩查出LDLR基因變異后，需要驗證變異來源、評估變異的致病性，進(jìn)行血脂的檢測，評估當(dāng)下血脂代謝情況，同時進(jìn)行高危親屬的級聯(lián)檢測，并根據(jù)上述情況安排后續(xù)隨訪及診治。這個過程需要孩子、父母及相關(guān)親屬以及專業(yè)的遺傳代謝、營養(yǎng)團(tuán)隊的參與。因此，當(dāng)我們的孩子篩查出LDLR基因變異后，建議首先至遺傳代謝門診進(jìn)行咨詢。讓我們一起來關(guān)注和守護(hù)兒童青少年FH患者，給孩子一個可期待的未來。門診時間：每周三下午遺傳代謝專家門診地址：南京市兒童醫(yī)院廣州路院區(qū)1號樓5樓內(nèi)分泌遺傳代謝科參考文獻(xiàn)：JournalofClinicalMedicine2021,10(21).JournalofPaediatricsandChildHealth2022,58(8),1297-1312.JournalofClinicalLipidology2011,5(3),S1-S8.NewEnglandJournalofMedicine2019,381(16),1547-1556

1.什么是家族性高膽固醇血癥？家族性高膽固醇血癥(familialhypercholesterolemia,FH)，是一種常見的常染色體顯性遺傳代謝性疾病。該病通常會導(dǎo)致患者血漿低密度脂蛋白膽固醇(lowdensitylipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平顯著升高，增加動脈粥樣硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)的發(fā)病風(fēng)險，嚴(yán)重危害患者的健康。2.家族性高膽固醇血癥的分型FH在臨床上分為雜合型FH(heterozygousFH,HeFH)和純合型FH(homozygoticFH,HoFH)。HeFH患者的LDL-C水平較正常人高，兒童期可能無明顯臨床表現(xiàn)，但成年期患冠狀動脈疾病的風(fēng)險是正常人的3.5~16.0倍。而HoFH患者的LDL-C水平在兒童時期就明顯增高，嚴(yán)重者LDL-C水平高于10.0mmol/L，可在兒童時期出現(xiàn)明顯的腱黃色瘤和皮膚黃色瘤癥狀，如不治療，10~20歲即可發(fā)生冠心病。3.家族性高膽固醇血癥的發(fā)病機制FH的主要發(fā)病機制為編碼LDL-C受體的基因或與LDL-C受體功能相關(guān)基因的突變導(dǎo)致肝細(xì)胞表面的LDL-C受體缺陷，使得LDL-C清除率下降，血清LDL-C水平上升。該病常見的致病基因包括：LDLR(85%~90%)、載脂蛋白B-100(ApoB100)(1%~12%)和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9型(PCSK9)(2%~4%)等。4.兒童及青少年家族性高膽固醇血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識(2018)》中建議的兒童FH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為未治療的血清LDL-C≥140mg/dl(3.6mmol/L)、且一級親屬中有FH患者或早發(fā)冠心病患者。兒童FH的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是基因檢測，但需要綜合評估單基因和多基因因素。5.兒童及青少年家族性高膽固醇血癥的治療方法兒童家族性高膽固醇血癥干預(yù)方法包括：健康的生活方式（保持瘦體型、定期鍛煉、選擇有益于心臟健康的低膽固醇飲食、規(guī)避二手煙等）；藥物治療（他汀類、依折麥布、膽汁酸螯合劑）；脂蛋白單采；肝移植。新型療法有PCSK9抑制劑等；基因治療等還在研究中，未來可期?？刂颇繕?biāo)：中國、美國和歐洲共識均提出對FH兒童的治療目標(biāo)是控制LDL-C＜3.4mmol/L。若無法達(dá)到，則建議至少將LDL-C降低50%。讓我們一起來關(guān)注和守護(hù)兒童青少年FH患者，給孩子一個可期待的未來。門診時間：每周三下午遺傳代謝專家門診地址：南京市兒童醫(yī)院廣州路院區(qū)1號樓5樓內(nèi)分泌遺傳代謝科參考文獻(xiàn)：JPaediatrChildHealth,2022,58(8):12971312.DOI:10.1111/jpc.16096.Circulation,2016,134(10):710712.DOI:10.1161/circulationaha.116.023942.Lancet,2022,399(10326):719-728.DOI:10.1016/s0140-6736(21)02001-8.JClinLipidol,2011,5(3Suppl):S1-8.DOI:10.1016/j.jacl.2011.04.003.中華心血管病雜志.2018,46(2),99-103.中國心血管雜志.2023,28(2),184-188.

我曾多次說過，確診冠心?。òㄐ慕g痛、心肌梗死）、腦梗、頸動脈或下肢動脈狹窄超過50%的病人，一定要嚴(yán)格控制膽固醇，把低密度脂蛋白膽固醇（簡稱LDL-C）降到1.8mmol/L以下；其他病人如糖尿病、高血壓患者，最好把低密度脂蛋白膽固醇控制在2.6mmol/L以下；即便沒有任何心腦血管病或高血壓與糖尿病，也要盡量把低密度脂蛋白膽固醇控制在3.4mmol/L以下。一些醫(yī)院化驗單上標(biāo)有正常值范圍，把低密度脂蛋白膽固醇的正常上限標(biāo)記為4.1mmol/L甚至更高，這是一種過時的做法。千萬不要看到自己的血脂化驗單上沒有向上的箭頭就以為膽固醇不高。為什么如此重視膽固醇？因為膽固醇是形成動脈粥樣硬化斑塊的原料，沒有膽固醇就沒有粥樣斑塊，也就很難發(fā)生心梗、腦梗等嚴(yán)重疾病。積極控制膽固醇可以顯著降低這些疾病的發(fā)生風(fēng)險。大量研究表明，低密度脂蛋白膽固醇降低1mmol/L，發(fā)生心梗腦梗以及死亡的風(fēng)險就會降低23%，所以控制好膽固醇具有極為重要的意義。有些人發(fā)現(xiàn)膽固醇增高，用藥治療后不能降到前面所說的水平，怎么辦？首先，檢討自己是不是改掉了不健康的生活習(xí)慣，例如吃得太多（特別是吃動物內(nèi)臟、肥肉等食物太多）、運動太少、肥胖、經(jīng)常大量喝酒……，如果存在這些情況一定要積極糾正，這樣可以使膽固醇有所降低，也可以減少降脂藥的用量。其次，對于需要藥物治療的患者，所用的藥物是否正確？目前降脂藥很多，他汀是最有效的降膽固醇藥物。只要膽固醇增高并且需要藥物治療，一定首先選用他汀。有些人擔(dān)心他汀的副作用，試圖用一些保健品、中成藥或者偏方治療，這些方法的效果都不肯定，不要因此延誤病情。切記切記：他汀是降脂藥，更是預(yù)防心腦血管病的"神器"，是保命藥，不是毒藥?。?！第三，已經(jīng)應(yīng)用他汀治療的患者有沒有堅持長期用藥？有些人吃幾天、停幾天，想起來就吃、想不起來就不吃，這樣的話難以把膽固醇控制好。他汀一定要堅持長期用藥。第四，需要用藥治療的患者應(yīng)該首先選擇常規(guī)劑量他汀，例如阿托伐他汀10-20mg，瑞舒伐他汀10mg，氟伐他汀40-80mg，匹伐他汀2-4mg，辛伐他汀20mg等。如果經(jīng)過上述劑量他汀治療后膽固醇不能達(dá)到前述的目標(biāo)值，不要隨意增加他汀劑量，應(yīng)該及時的聯(lián)合應(yīng)用依折麥布。增加他汀劑量可以明顯增加副作用的發(fā)生率，但降膽固醇作用卻增加很少。聯(lián)合應(yīng)用依折麥布不會顯著增加副作用，但降膽固醇作用卻大大增強。目前國內(nèi)還有一類新藥，叫做PCSK-9抑制劑（例如依洛優(yōu)單抗），這類藥物具有更強大的降膽固醇作用，可以使低密度脂蛋白膽固醇降低50%以上。但是此類藥物價格較貴，所以一般用于經(jīng)過他汀和依折麥布聯(lián)合治療后膽固醇仍然不能得到滿意控制的病人。不管怎么講，我們一定要積極控制膽固醇，這是防治心腦血管病最有效的措施之一。(關(guān)注健康，關(guān)注呂醫(yī)生)

1.動物內(nèi)臟類食物。動物內(nèi)臟，如豬肝、牛肝等，是膽固醇的重要來源。雖然內(nèi)臟富含鐵、蛋白質(zhì)和其他礦物質(zhì)，但其膽固醇含量也非常高。例如，100克豬肝所含的膽固醇量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了一個蛋黃。2.蝦和某些海鮮。雖然海鮮被廣泛認(rèn)為是心臟健康的食物，但是，某些海鮮如蝦、龍蝦和蟹等膽固醇含量較高。例如，100克蝦的膽固醇含量可能是蛋黃的兩到三倍。3.肉類食品。尤其是紅肉，如牛肉、羊肉和豬肉。盡管它們是優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)和鐵的來源，但膽固醇含量也相對較高。特別是一些脂肪含量較高的部位，如五花肉或肥牛。4.加工肉制品。如香腸、火腿、培根等。這些食品在加工過程中往往會添加大量的脂肪，導(dǎo)致其膽固醇含量增加。5.全脂奶制品。全脂奶酪、黃油、酸奶等。這些食品中的飽和脂肪和膽固醇含量較高，特別是在不加選擇地大量攝入時。

只有高血脂的人才吃他汀嗎？他汀有哪些適應(yīng)癥？笫一:他汀藥物的使用不應(yīng)單純基于患者的膽固醇水平，而應(yīng)根據(jù)其未來發(fā)生心肌梗死、中風(fēng)等心腦血管疾病的風(fēng)險進(jìn)行決定。第二:明確診斷的冠心病、心絞痛或冠狀動脈狹窄，外周動脈粥樣硬化斑塊或狹窄，頸動脈粥樣硬化斑塊或狹窄的患者，即使血低密度脂蛋白水平不高，也應(yīng)使用他汀。這些患者需要將低密度脂蛋白膽固醇降至1.8mmol/L以下，甚至可能需要降至1.4mmol/L以下，甚至1.0mol/L第三:2型糖尿病患者，年齡超過40歲者也應(yīng)使用適量的他汀，將低密度脂蛋白膽固醇控制在2.6mmol/L以下。對于這些患者，無需使用阿司匹林，但需服用足夠劑量的他汀。笫四:年齡超過65歲的高血壓患者除了控制血壓外，還應(yīng)將低密度脂蛋白膽固醇控制在2.6mmol/L以下。笫五:任何年齡，只要LDL≥4.2均應(yīng)應(yīng)有他汀。

黃瘤也稱黃色瘤，英文名稱叫xanthoma，是一種最常見于膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、皮膚皺褶處的不痛不癢的黃色偏橙色或粉色凸起。但是黃瘤也可以有其他的不同形態(tài)，這和人的年齡、個人體質(zhì)以及高脂血癥出現(xiàn)的原因和出現(xiàn)的速度有關(guān)。黃瘤常常提示血脂、血膽固醇升高。在兒童期出現(xiàn)黃瘤及高膽固醇常常具有遺傳學(xué)病因（基因突變）。出現(xiàn)黃瘤不能忽視，確診高血脂的兒童更應(yīng)進(jìn)行合理治療，尤其是血脂非常高（如總膽固醇10mmol/L以上）者應(yīng)該盡可能早治療。極高的血脂會導(dǎo)致心腦血管疾病（心梗、冠心病、腦梗）顯著提前（有的可以提前到20~30歲），而治療后如果血脂可降低，心腦血管疾病的風(fēng)險就會明顯降低、出現(xiàn)心血管疾病的年齡也會相應(yīng)推遲。