塞尼利索聯合蘆可替尼在初診骨髓纖維化或蘆可替尼難治/復發(fā)/不耐受骨髓纖維化患者的一項單臂、前瞻性、多中心、開放的臨床研究?藥物簡介：塞利尼索（是全球首個口服選擇性核輸出蛋白1（XPO1）抑制劑，2023年6月已被FDA（美國醫(yī)藥管理局）授予快速通道資格認定，用于治療原發(fā)性骨髓纖維化、繼發(fā)于原發(fā)性血小板增多癥的骨髓纖維化和繼發(fā)于真性紅細胞增多癥的骨髓纖維化。?蘆可替尼作為目前國內唯一可以獲得的JAK1/2抑制劑，可顯著改善MF患者的體質性癥狀、縮小脾臟、延緩骨髓纖維化的進展、從而提高患者生活質量和延長MF患者的總生存（OS）2023年6月，一項旨在評估每周一次60mg塞利尼索聯合蘆可替尼治療初診MF患者的III期關鍵性臨床研究（XPORT-MF-034）在全球啟動，而該項目尚未在中國大陸啟動。為改善目前MF的療效，在主要研究者血液科張敏教授牽頭下，我院發(fā)起了一項前瞻性、多中心的單臂臨床研究，以探索塞利尼索聯合蘆可替尼在初診MF或蘆可替尼難治/復發(fā)/不耐受MF患者的有效性和安全性。主要入選標準：1.?自愿簽署知情同意書，并遵循方案要求；2.?年齡18-80歲，體能狀態(tài)評分ECOG評分PS≤2；3.?WHO(2016版)診斷為PMF的患者、或IWG-MRT標準診斷為Post-PV-MF或Post-ET-MF，且未接受過治療的初診MF患者；4.?既往接受過蘆可替尼治療且難治/復發(fā)/不耐受的MF受試者（難治：服用蘆可替尼治療累計≥3個月，MRI/CT檢查顯示與服用蘆可替尼前比較脾臟體積縮?。?0%或增大，或觸診較服用蘆可替尼前脾臟縮?。?0%或增大者；復發(fā)：服用蘆可替尼治療累計≥3個月，與服用蘆可替尼前比較，脾臟響應后再次增大且較服用蘆可替尼前MRI/CT檢查脾臟體積縮小＜10%，或觸診脾臟縮?。?0%者；不耐受：服用蘆可替尼治療累計≥28天（除外過敏所致）且：在蘆可替尼治療期間仍需紅細胞輸注或輸注頻率增加者，或發(fā)生3級或以上血小板計數降低，或發(fā)生3級或以上貧血，或發(fā)生3級或以上血腫/出血者）；5.?國際預后評分系統(DIPSS)風險類別為中度1級、中級2級或高風險的參與者；6.?肝功能：天冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≤2.5×正常上限(ULN)和血清總膽紅素≤2×ULN；7.?所有男性和育齡期女性在研究期間同意采取合格的避孕措施；8.?能夠充分理解本研究程序和方法，愿意嚴格遵守臨床試驗方案完成本試驗；?試驗期間安排：以上為入組的部分標準，最終由本項目的研究者（張敏教授）評估相關檢查結果后決定是否入組。有意參加此臨床研究的病友們，請大家攜帶既往所有檢查結果和病例資料前來華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院血液科張敏教授門診（具體門診時間后）進行篩查。?篩選成功的受試者獲益：1.本項目為患者免費提供6個月的試驗藥物——塞利尼索；2.為參加本項目的受試者購買了保險。??以上為主要入排標準，最終是否可以入組，由研究醫(yī)生依照倫理批準的方案進行判斷。是否參加完全取決于您的意愿。如果您有意參加，請與研究醫(yī)生聯系，他（她）將向您詳細介紹本研究概況及您需要配合事項，并初步判斷您是否符合入選要求，即使您不愿意參加本研究，也不會受到任何對您不利的影響，并對您的相關信息進行保密。?聯系人：彭助理研究者：張敏教授?趙苗苗醫(yī)生（武漢協和醫(yī)院本部血液科6樓病房）聯系地址：湖北省武漢市解放大道1277號（協和本部）??專家出診時間及地址機構名稱研究者地址出診時間出診院區(qū)武漢協和醫(yī)院本部張敏?教授武漢市江漢區(qū)解放大道1277#周二下午周四上午門診大樓4樓血液科專家診室?您也可通過以下三種方式與張敏教授取得聯系：方式一：關注“武漢協和醫(yī)院”微信公眾號——就醫(yī)服務——在線問診——圖文問診——搜索“張敏”（血液科）????即可發(fā)起線上問診方式二：掃描下方好大夫平臺二維碼，完善信息即可聯系張敏教授?????

骨髓纖維化（PrimaryMyelofibrosis，PMF）是一種罕見但嚴重的慢性骨髓增殖性疾病，其特征是骨髓內纖維組織的異常增生。這種疾病的進展到晚期可導致嚴重貧血、脾腫大、骨痛等癥狀，甚至發(fā)展為急性白血病。由于PMF的、病因復雜、癥狀多樣，明確這一疾病的嚴重程度常需要基因檢測，直接影響到診斷的準確性、治療方案制定及患者的預后評估?；驒z測在PMF的診斷中至關重要，因為它有助于疾病類型和嚴重程度的確定。Lee等人的研究證明PMF的確診除依賴于一系列診斷標準，驅動因素JAK2、CALR或MPL基因突變，有助確診PMF及評估疾病進展和生存率。研究還指出，整合基因信息的預后評分系統可以更準確地預測患者的預后。這些分子信息的整合為臨床決策提供了有力支持，尤其是在制定個性化治療方案時。Rumi等人在研究中詳細探討了PMF遺傳基礎及其臨床意義。指出除了JAK2、CALR和MPL等驅動基因突變外，其他非驅動基因突變如ASXL1、TET2、DNMT3A等也會對疾病進展產生影響，并且在預后評估中起到重要作用。不同基因突變類型對治療反應不同，故基因檢測結果是制定治療方案的重要依據?；驒z測有助于最合適治療方法的選擇，提高療效同時減少不良反應。如JAK2基因突變陽性患者對JAK2抑制劑治療反應良好，而對于攜帶其他突變的患者，可能需要不同治療策略。雖然基因突變是骨髓纖維化的重要致病因素，但并不是唯一的原因。以下幾種情況也可能導致骨髓纖維化：1)感染：某些病毒、細菌或真菌感染，如乙型肝炎病毒、巨細胞病毒、結核桿菌等，可能引發(fā)骨髓纖維化。2)自身免疫性疾病：如類風濕性關節(jié)炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病也可能引起骨髓纖維化。3)藥物或化學物質暴露：長期使用某些藥物，如抗腫瘤藥物、抗結核藥物，或接觸某些化學物質如苯、甲醛等，可能導致骨髓纖維化。4)放射線暴露：長期暴露于高劑量的輻射，如接受放射治療、核輻射事故等，也可能引起骨髓纖維化。5)其他疾?。耗承┘膊?，如慢性肝病、淋巴瘤等，也可能引起骨髓纖維化。在骨髓纖維化的基因檢測中，常用的兩種技術是全外顯子測序和單基因測序。全外顯子測序是一種高通量測序技術，可以同時檢測所有外顯子區(qū)域的基因突變。該技術能夠發(fā)現與骨髓纖維化相關的多個基因突變，有助于確定疾病的遺傳基礎和發(fā)病機制。單基因測序是一種針對特定基因的測序方法，可以檢測某些已知與骨髓纖維化相關的基因突變。該方法能夠更加快速和精準地識別特定基因的突變，有助于早期診斷和個性化治療。采用全外顯子測序和單基因測序的好處包括：1）提供更全面的基因信息：全外顯子測序可以檢測所有外顯子區(qū)域的基因突變，有助于發(fā)現新的與骨髓纖維化相關的基因突變。2）加速疾病診斷：單基因測序可以快速檢測已知基因突變，有助于盡早做出診斷并制定治療計劃。基因檢測在骨髓纖維化的診斷和治療中具有至關重要的作用。通過精確的基因檢測，有助于制定個性化治療方案，并在治療過程中進行動態(tài)監(jiān)測。?參考文獻1.LeeJM,LeeH,EomKS,LeeSE,KimM,KimY.ImpactofIntegratedGeneticInformationonDiagnosisandPrognosticationforMyeloproliferativeNeoplasmsintheNext-GenerationSequencingEra.JClinMed.2021Mar3;10(5):1033.doi:10.3390/jcm10051033.PMID:33802367;PMCID:PMC7959293.??2.RumiE,TrottiC,VanniD,CasettiIC,PietraD,Sant'AntonioE.TheGeneticBasisofPrimaryMyelofibrosisandItsClinicalRelevance.IntJMolSci.2020Nov24;21(23):8885.doi:10.3390/ijms21238885.PMID:33255170;PMCID:PMC7727658.

盧可替尼（Ruxolitinib）是一種用于治療骨髓纖維化（Myelofibrosis,MF）的藥物，屬于酪氨酸激酶抑制劑，特別是針對Janus激酶（JAK）1和JAK2的抑制劑。其治療骨髓纖維化的原理主要基于對JAK-STAT信號通路的抑制。以下是詳細的機制：JAK-STAT信號通路與骨髓纖維化JAK-STAT通路：正常功能：JAK-STAT信號通路在細胞因子受體信號傳導中起關鍵作用，調節(jié)造血和免疫細胞的增殖、分化和生存。異常激活：在骨髓纖維化患者中，JAK2基因的突變（如JAK2V617F）常見，導致JAK-STAT通路異常激活。異常激活的后果：細胞增殖和生存：JAK-STAT通路異常激活導致造血干細胞和祖細胞的過度增殖和生存，推動病態(tài)造血過程。炎癥和纖維化：異常激活的JAK-STAT通路引起多種促炎細胞因子和生長因子（如TGF-β、PDGF）的釋放，這些因子刺激骨髓基質細胞增生和纖維組織沉積，導致骨髓纖維化。盧可替尼的作用機制抑制JAK1和JAK2：機制：盧可替尼通過選擇性抑制JAK1和JAK2，阻斷JAK-STAT信號通路的活化。結果：減少促炎和促纖維化細胞因子的產生和釋放，抑制病態(tài)造血細胞的增殖和生存。減少細胞因子水平：作用：通過抑制JAK-STAT信號通路，盧克替尼可以顯著降低血漿中多種促炎細胞因子（如IL-6、TNF-α）和生長因子（如TGF-β）的水平。結果：減少炎癥和纖維化反應，改善骨髓微環(huán)境。改善癥狀和生活質量：脾臟腫大：盧克替尼能夠有效減少脾臟大小，緩解脾腫大引起的癥狀。全身癥狀：改善骨髓纖維化相關的全身癥狀，如疲勞、盜汗、體重減輕和骨痛等，提高患者的生活質量。臨床效果脾臟體積：臨床研究表明，盧克替尼能夠顯著減少骨髓纖維化患者的脾臟體積，改善由脾腫大引起的腹部不適和疼痛。癥狀緩解：盧克替尼能有效緩解患者的全身癥狀，如疲勞、盜汗、瘙癢、體重減輕等，顯著提高生活質量。生存率：一些研究表明，盧克替尼治療可能延長部分骨髓纖維化患者的生存時間，盡管這一效果在不同患者間可能有所不同。副作用和管理常見副作用：骨髓抑制：如貧血、血小板減少，需定期監(jiān)測血常規(guī)。感染風險：由于免疫抑制作用，感染風險增加，需警惕和預防。管理策略：劑量調整：根據血常規(guī)結果調整劑量，平衡療效和副作用。預防性措施：針對感染風險，采取適當的預防措施和監(jiān)測?？偨Y盧克替尼通過選擇性抑制JAK1和JAK2，阻斷JAK-STAT信號通路的異常激活，減少促炎和促纖維化細胞因子的產生，從而有效治療骨髓纖維化。它能夠減輕脾臟腫大和全身癥狀，提高患者的生活質量。

原發(fā)性骨髓纖維化（PrimaryMyelofibrosis,PMF）是一種慢性骨髓增殖性疾病，其特征是骨髓內纖維組織的異常增生，導致造血功能受損，并可能引起髓外造血（例如在脾臟和肝臟）。PMF的臨床表現多樣，病情進展緩慢，但在某些情況下可能會迅速惡化。以下是關于原發(fā)性骨髓纖維化的詳細信息：病因和機制基因突變：PMF通常與JAK2、CALR或MPL基因突變相關。這些突變導致造血干細胞異常增殖和骨髓微環(huán)境的改變，進而引起纖維組織增生。病理機制：骨髓纖維化是由于成纖維細胞的增生和膠原蛋白的沉積，這會抑制正常的血細胞生成。癥狀常見癥狀：疲勞：因貧血和骨髓功能衰竭導致。體重減輕：病情進展引起。盜汗：尤其是夜間。發(fā)熱：炎癥和疾病活躍期。脾腫大（脾腫大）：由于髓外造血。腹痛或不適：通常與脾臟或肝臟增大有關。并發(fā)癥：貧血：紅細胞生成受損。血小板減少：導致出血傾向。白細胞異常：感染風險增加。骨痛：由于骨髓纖維化。血栓形成：盡管血小板減少，但血小板功能異常可能導致血栓。診斷血常規(guī)檢查：貧血：紅細胞計數減少。白細胞和血小板：早期可能增多，晚期通常減少。外周血涂片：淚滴形紅細胞：是骨髓纖維化的特征。幼稚白細胞和紅細胞：提示髓外造血。骨髓檢查：骨髓活檢：顯示骨髓纖維化程度（通過銀染色評估網狀纖維）。增生性巨核細胞：數量增加，形態(tài)異常。分子遺傳學檢測：檢測JAK2、CALR或MPL基因突變。影像學檢查：超聲、CT或MRI：評估脾臟和肝臟大小。治療支持治療：輸血：用于糾正貧血。促紅細胞生成藥物：如促紅細胞生成素（EPO）。藥物治療：JAK抑制劑：如魯索替尼（Ruxolitinib），用于減輕癥狀和改善生活質量。羥基脲（Hydroxyurea）：用于降低高白細胞和血小板計數。干擾素：特別適用于年輕患者。造血干細胞移植：異基因造血干細胞移植：是唯一可能的治愈方法，適用于年輕且高風險的患者。其他治療：雄激素類藥物：如氧雄龍（Oxymetholone），用于改善貧血。免疫抑制劑：如沙利度胺（Thalidomide）和雷利度胺（Lenalidomide），用于緩解癥狀。隨訪和預后定期監(jiān)測：需要定期監(jiān)測血常規(guī)、脾臟大小和癥狀，以調整治療方案。預防并發(fā)癥：通過適當的治療和生活方式調整（如戒煙、預防感染）可以預防并發(fā)癥。預后PMF的預后差異較大，取決于患者的年齡、基因突變狀態(tài)、疾病階段和并發(fā)癥。常見的預后評估系統包括DIPSS（DynamicInternationalPrognosticScoringSystem）和MIPSS（Mutation-EnhancedInternationalPrognosticScoringSystem）?？偨Y原發(fā)性骨髓纖維化是一種復雜且異質性很高的骨髓增殖性疾病。早期診斷和個體化治療對于控制癥狀、延緩疾病進展和改善生活質量至關重要。定期隨訪和監(jiān)測血液指標、脾臟大小及相關癥狀是管理PMF的重要組成部分

骨髓纖維化貧血的治療及進展武漢協和醫(yī)院血液科張敏貧血是原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）和/或繼發(fā)于PV/ET的MF（POST-ET/PV-MF)最常見的臨床表現。MF貧血早期可表現為輕度至中度，隨著病情的進展，貧血會加重。骨髓纖維化（MF）的貧血部分是由于紅細胞生成減少所致，也可由脾功能亢進、炎性細胞因子的影響以及鐵、葉酸或維生素B12缺乏、胃腸道出血或更罕見的免疫性溶血等并發(fā)原因造成。貧血是不僅僅是診斷原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、真性紅細胞增多癥后的MF（PPV-MF）和原發(fā)性血小板增多癥后MF（PET-MF）的一個重要指標，也是MF風險評估中的一個重要因素，對預后有不利影響。目前，臨床上針對MF的貧血常用的治療手段包括:紅細胞輸注，促紅細胞生成素（EPO）、免疫調節(jié)劑、雄激素和糖皮質激素等。?1.紅細胞輸注是否需要輸血取決于血細胞計數和癥狀：血紅蛋白水平低或貧血癥狀，如疲勞、呼吸短促、心慌。血小板計數低或出血癥狀，如皮膚瘀傷、出血。輸血可減輕貧血和出血癥狀。注意：長期輸血可能帶來鐵過載問題并需要祛鐵治療2.促紅細胞生成素（EPO）關于EPO治療PMF的觀點目前尚不統一，研究分析顯示EPO治療PMF貧血的有效率僅為30%～40%，主要適用于血清EPO<100U/L、有貧血的PMF患者，常用劑量為（30000～50000)U/周。?3.免疫調節(jié)劑傳統劑量（>100mg/d）沙利度胺單藥治療有效率較低且不良反應明顯，不建議單藥治療。小劑量沙利度胺（50mg/d）聯合潑尼松（0.5mg·kg^-1·d^-1）較單用沙利度胺能提高療效，減少不良反應。在小劑量沙利度胺、潑尼松的基礎上再聯合達那唑可進一步提高療效、延長有效期。有2度或以上外周神經病的患者不宜選用沙利度胺。其他的免疫調節(jié)藥物還有如：來那度胺，泊馬度胺（適用于血小板>100G/L的MF患者)。?4.雄激素和糖皮質激素雄激素可使約1/3~1/2患者的貧血癥狀得到改善，糖皮質激素可使1/3嚴重貧血或血小板減少的患者得到改善，因此，伴貧血和（或）血小板減少的患者初治時可聯合雄激素（司坦唑醇6mg/d或達那唑200mg每8h或者每12h1次）和糖皮質激素（潑尼松0.5mg/kg/d），至少服用3個月。如果療效好，雄激素可繼續(xù)使用，糖皮質激素應逐漸減量。有前列腺疾患或有肝病患者不宜選用雄激素治療。當然，這些藥物不一定對所有患者有效，并且可能會產生相關副作用，導致藥物減量甚至停藥。例如，達那唑存在肝損害的潛在風險，糖皮質激素對血糖、血壓、血脂和電解質代謝都有可能存在影響，促紅細胞生成素（EPO）很少在輸血依賴（TD）患者中起作用，約占MF患者的25%。免疫調節(jié)藥物有潛在血栓的風險與末梢神經炎的風險，因此，需要不斷探索新的治療手段改善MF患者的貧血問題。?其他可能有效的新型抗MF貧血藥物：?1.?Luspatercept（羅特西普）作為首創(chuàng)的紅細胞成熟劑，luspatercept與細胞膜表面的TGF-β超家族配體結合，以減少Smad2/3信號傳導并增強晚期紅細胞生成。??不良反應：頭痛、骨痛、關節(jié)痛、疲勞、咳嗽、腹痛、腹瀉、頭暈等。????羅特西普除了可以改善MDS貧血和地中海貧血外，在MF貧血的臨床研究中也展現出了一定療效：??臨床研究效果：在一項Ⅱ期臨床試驗中，一組RBC輸血依賴、經蘆可替尼治療的MF患者隊列接受Luspatercept（可促進晚期紅細胞生成）聯合蘆可替尼治療，在12周時有46%的患者實現了RBC輸血負擔減少≥50%，并且約30%的患者實現了持續(xù)12周的RBC輸血獨立性。最近啟動了一項關鍵Ⅲ期試驗（INDEPENDENCE），旨在MPN相關性貧血的MF患者（同時接受蘆可替尼治療且具有RBC輸注依賴性）中進一步評估Luspatercept的療效。作為3期INDEPENDENCE試驗(NCT04717414)的一部分，luspatercept(Rebrozyl，羅特西普)聯合JAK抑制劑（蘆可替尼）治療紅細胞輸注(RBC)依賴的骨髓增殖性腫瘤(MPN)相關骨髓纖維化（MPN-MF）患者的有效性和安全性正在積極探索。?2.?KER-050不同于羅特西普通過ActR11B，KER-050則是通過ActR11A與紅細胞膜表面的TGF-beta超家族配體結合后發(fā)揮促進紅細胞成熟的作用，目前在II期臨床階段，有可能對MF貧血有效。?????????????????????3.?其他JAK抑制劑：如同時針對JAK1/JAK2和ACVR1的Momelotinib，可以下調鐵調素的表達并增加鐵利用，從而促進紅細胞生成，對于MF合并貧血有一定療效。作為一種潛在的ACVR1抑制劑，pacritinib不僅可以改善MF的貧血，對于合并血小板減少的MF患者也適用。捷克替尼（Jaktinib)對于MF貧血也有一定的改善，近期有可能國內上市。4.?BET抑制劑作為BET抑制劑，Pelabresib和ABBV-744可與JAK抑制劑（蘆可替尼）聯合使用不僅可以減輕治療相關的貧血，并且有更好的縮脾療效。5.?PRM-151PRM-151是一種抗纖維化的藥物，能夠一定程度上改善MF的血細胞減少（包括貧血、血小板減少），前期實驗數據令人驚喜，未來需要更多的臨床研究去證實其療效。6.?BCL-2/BCL-XL抑制劑Navitoclax可以誘導腫瘤細胞凋亡，作為一種泛靶向抗腫瘤藥物，不僅在急性髓系白血病療效顯著，在MF的臨床研究中也顯示出一定療效，無論慢性期初治MF抑或加速/急變期MF，均能夠從此靶向藥物中不同程度的獲益；7.?端粒酶抑制劑Imetelstat與JAK抑制劑聯合，在增強療效（縮脾、改善體質性癥狀）的同時，也可以一定程度上糾正貧血，促進紅細胞生成，期待未來更多研究數據的報道。?????????????????????????????????????????????????????????????????