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周芙玲主任醫(yī)師 武漢大學中南醫(yī)院 血液內科 一、什么是骨髓纖維化？ 髓纖維化是一種罕見的惡性血液病，屬于骨髓增殖性腫瘤（MPN）的一種，是以骨髓逐漸發(fā)生纖維化病變?yōu)樘卣鞯囊环N疾?。ㄕ９撬璞焕w維化或瘢痕組織取代）。這種瘢痕形成阻止了骨髓產生足夠健康的血細胞，例如紅細胞（攜氧細胞）， 從而可能導致身體中紅細胞數(shù)量低（稱為貧血），并可能導致疲勞。肝臟和脾臟試圖通過產生它們自己的細胞來補償， 然而，這可能導致它們腫脹（分別稱為肝腫大或脾腫大），引起與髓纖維化相關的許多癥狀，包括腹部不適，胃部早期飽腹感（稱早飽）和虛弱。骨髓纖維化疾病惡性程度不亞于其他疾病，患者整體中位生存期只有5.7年，高?；颊咧挥?.3年。 二、什么導致了骨髓纖維化？ 骨髓纖維化可能由DNA的變化引起，稱為基因突變在一半的骨髓纖維化患者中負責血細胞生產的基因存在突變 - 該基因稱為JAK2V617F。 這種基因突變導致JAK信號在體內過度活化。不是所有的MF患者均存在這種突變，但是JAK信號的過度活化可以通過其他突變或機制引起，什么原因導致這些突變目前尚不清楚 三、如果不治療，MF的病程如何? 向急性髓性白血?。ˋML）轉化是MF的自然病程。在診斷慢性期以后的10年內，原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）轉化為白血病的概率為20%，與之相比，真性紅細胞增多癥（PV)和原發(fā)性血小板增多癥（ET）的轉化為白血病概率為4%和1%。四、如何判斷髓纖維化的危險程度？ 最常用的是國際預后積分系統(tǒng)，簡稱IPSS，它根據(jù)骨髓原始細胞比例、染色體核型和血細胞減少將患者分為低危、中危-1、中危-2和高危。 五、骨髓纖維化的臨床表現(xiàn)有那些？ 髓纖維化臨床表現(xiàn)主要包括三個癥狀群：脾腫大、全身癥狀和貧血/血細胞異常 六 、脾腫大的影響有哪些？ 研究顯示：脾臟體積越大，患者生存越差，向白血病轉化的幾率更高，如果不治療，脾腫大會進行性加重。 七、 髓纖維化相關檢查有哪些？ 外周血檢查：用來檢測您體內的紅細胞、白細胞和血小板的數(shù)量，以及這些細胞的大小和形狀、血液中鐵的含量和促紅細胞生成素（EPO）水平（機體組織含氧量低時腎臟中產生的一種蛋白，可以刺激骨髓中紅細胞的產生）。 骨髓檢查：醫(yī)生通常會使用一種特殊的穿刺針從髂骨中取出骨髓細胞，用于檢查骨髓中的細胞是否有異常情況，染色體是否有異常情況。主要包括：基因突變檢測、影像學檢查肝臟、脾臟超聲或CT檢查，有條件時使用核磁共振（MRI）測定脾臟容積。 八、髓纖維化選擇什么藥物治療？ 蘆可替尼、羥基脲、干擾素 蘆可替尼屬于JAK抑制劑，通過阻斷特點蛋白質在體內的作用以幫助重建更正常的血細胞產生而發(fā)揮作用。它能減少髓纖維化患者的脾臟大小，減輕飽腹感和腹痛；也可以幫助患者改善癥狀，如發(fā)燒，盜汗，骨痛和體重減輕。2019年06月24日
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張敏主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 蔡思思 李想 張敏華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科2017年8月，一個對于大多數(shù)人來說平平無奇的日子，然而對于骨髓纖維化（MF）等骨髓增殖性疾?。∕PN）患者來說，卻是一個值得鼓舞歡欣的日子。這一天，他們翹首以待多時的磷酸蘆可替尼終于在中國上市了！蘆可替尼是目前國內唯一可以獲得的、針對骨髓增殖性疾病（尤其是合并骨髓纖維化）的JAK2-STAT途徑的靶向治療藥物，目前已被歐洲腫瘤內科協(xié)會（ESMO）、英、德、美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦的骨髓纖維化治療藥物?，F(xiàn)在，讓我們通過解答幾個大眾較為關心的問題，揭開蘆可替尼神秘的面紗，一起簡單了解一下這一治療骨髓纖維化疾病的利器吧。1.對于大多數(shù)人來說，骨髓纖維化是一個較為陌生的名詞，單從字面上來看，并不容易引起人們對于腫瘤性疾病的聯(lián)想。然而，骨髓纖維化的本質卻為一種惡性的血液腫瘤增殖性疾病，它是一種由于骨髓造血組織中膠原增生，其纖維組織嚴重地影響造血功能所引起的一種骨髓增殖性疾病。除了原發(fā)性骨髓纖維化外，真性紅細胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥于后期也會出現(xiàn)骨髓纖維化。骨髓纖維化患者會出現(xiàn)一系列造血系統(tǒng)異常的癥狀，例如貧血，白細胞與血小板數(shù)量異常以及髓外造血引起的巨大脾臟。合并巨脾的患者可出現(xiàn)腹脹，早飽，以及門靜脈高壓。根據(jù)骨髓纖維化的有關研究與指南，骨髓纖維化患者的整體中位生存期為5-7年，高危骨髓纖維化患者的中位生存期只有約2-3年，甚至有部分病人會向急性白血病方向轉歸。即使一些低危的患者生存期較長，但隨著病情的發(fā)展其生活質量也會有所影響。2. 蘆可替尼的作用機制是什么？它在治療骨髓纖維化有什么獨到之處嗎？蘆可替尼是一種口服的JAK2-STAT通路抑制劑，JAK-STAT通路在骨髓造血的過程中起重要的調節(jié)作用。JAK的本質為一種酪氨酸激酶，在細胞內與造血生長因子受體相結合。當造血生長因子與其受體結合后，激活與造血生長因子受體偶聯(lián)的JAK蛋白激酶，激活的JAK蛋白激酶可傳導信號從而活化STAT通路，進而調節(jié)相關基因的表達。在生理情況下，JAK蛋白激酶介導多種造血生長因子如促紅細胞生成素，促血小板生成素的生長調節(jié)作用。JAK2、CALR或者W515L基因的突變會導致JAK2蛋白異?；罨?，使得JAK-STAT途徑持續(xù)激活，從而使得髓系造血細胞對于造血生長因子過度敏感而導致髓系造血失調。蘆可替尼作為JAK2-STAT通路的抑制劑，可以特異性的抑制因為上述3種基因（JAK2,CALR或者W515L）突變導致的JAK2-STAT信號通路失常，從而起到靶向治療、改善癥狀、提高生活質量的目的。蘆可替尼于2010 年被首次報道對 MF 患 者 有 效以來，有越來越多的臨床試驗數(shù)據(jù)證明其在延長生存期，改善患者生存質量上的作用：縮小脾臟、減輕輸血依賴和改善骨髓纖維化的相關癥狀。不僅如此，蘆可替尼與現(xiàn)有常規(guī)MF治療藥物相比，可顯著延長患者的總體生存期。迄今為止，蘆可替尼已經成為歐洲腫瘤內科學會，英德美綜合網絡指南所推薦的治療骨髓纖維化的藥物，更在2015年獲得了《2015年原發(fā)性骨髓纖維化診治指南中國專家共識》的推薦。值得一提的是：英國骨髓纖維化研究和診治指南（2014）［16］ 將蘆可替尼作為以下患者的首選：①癥狀性脾臟腫大；②影響生活質量的MF相關癥狀；③MF導致的肝臟腫大和門脈高壓。3. 蘆可替尼的副作用有哪些？影響治療嗎？蘆可替尼的副作用一般為：貧血、血小板減少或者感染，但是極少需要停藥，一般并不影響治療。在一項亞洲多個國家和地區(qū)參與的評價蘆可替尼對亞洲MF患者有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗中（A2202研究），研究者對于63例被納入的中國患者進行了一年的隨訪，按照美國衛(wèi)生及公共服 務部、國立衛(wèi)生研究院、國家癌癥研究所聯(lián)合發(fā)布的不良反應常用術語標準(CTCAE)4．03版進行不良反應評估。盡管部分患者出現(xiàn)了貧血和血小板減少的不良反應，但都能通過暫時停藥、調整蘆可替尼劑量或輸血進行糾正，沒有一例患者因貧血而終止治療。僅1例患者因血小板計數(shù)降低、1例患者因血小板減少癥終止治療治療。治療過程中，患者平均體重增加、脾臟縮小、全身癥狀改善，多數(shù)患者獲得了骨髓纖維化程度的改善或者維持（結果已發(fā)表）。4. 蘆可替尼的價格多少？是否已經進入醫(yī)保報銷范圍嗎？目前國內上市的磷酸蘆可替尼（捷格衛(wèi)）規(guī)格為5mg*60片 / 盒，價格為8000元一盒。雖然目前尚未納入醫(yī)保，但是捷格衛(wèi)全球患者援助項目已經于2017年8月在中國正式啟動，符合條件的患者可通過本人的項目醫(yī)生向中華慈善總會(CCF)申請部分藥品援助。盡管異基因造血干細胞移植術是目前唯一可以治愈骨髓纖維化的手段，然而，并非所有患者都有條件（比如合適的供者、年齡、經費等因素受限）或者可以耐受移植。因此，蘆可替尼作為一種靶向針對發(fā)病機制的藥物，可以明顯改善患者的癥狀、提高其生活質量、并延長其生存期，是所有骨髓增殖性疾病，尤其是合并骨髓纖維化患者的福音。2018年05月05日58886
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白潔主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院 血液內科 所謂骨髓纖維化（MF）伴發(fā)的難治性脾大是指MF患者對包括羥基脲、烷化劑、蘆可替尼在內的藥物治療無效或者不耐受。目前，髓外造血是原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)，真性紅細胞增多癥繼發(fā)骨髓纖維化(post-PV MF)和原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維化患者難治性脾大的發(fā)病機制之一；同時，也是難治性脾大也是骨髓纖維化（MF）治療的主要難點之一。JAK2抑制劑，蘆可替尼可以使將近85%以上的脾大患者得到不同程度的緩解，其中40%脾臟體積能夠較基線縮小35%以上。但是仍然有近一半以上的患者對蘆可替尼的縮脾效果反應不佳，且有部分患者脾臟縮小后，不能維持。目前對藥物難治性脾大的MF患者的治療主要有3個措施1脾區(qū)照射早期研究對于MF難治性脾大患者的脾區(qū)照射劑量偏大，最大劑量達到5Gy，8次照射，這種治療雖然有93%以上的患者得到了脾區(qū)縮小，86%的患者癥狀減輕，但是維持時間較短，且有50%以上的患者發(fā)生了3到4級以上的血小板減少、中性粒粒細胞缺乏。且脾照射治療后MF患者的生存期并沒有顯著延長。近來學者們主要傾向于小的照射劑量、多次、有效后鞏固維持治療。梅奧中心報道的MF患者應用100cGy(分4次),每周一次，每次25cGy，以后每3-5周25 cGy維持治療，3級以上的血細胞減少發(fā)生率較低，骨髓抑制時間較短。我們血液腫瘤中心，對于頑固性脾大患者低劑量序貫脾區(qū)照射治療也已經取得了較好的療效。盡管這項結果令人振奮，但是，對于MF脾區(qū)照射還是主要傾向適用于,頑固性脾大伴有MF相關骨痛和肺動脈高壓的患者。2脾切除脾切除的適應癥包括藥物難治性脾大，輸血間期縮短，難治性血小板減少和門脈高壓。Tefferi報道了353例MF患者脾切除的生存情況，發(fā)現(xiàn)，脾切除術后的生存和MF的IPSS危險因素分級、輸血依賴、白細胞高于25×109/L、外周幼稚細胞大于5%，年齡的大于65歲有關。脾切除的副作用包括：出血，感染和血栓栓塞（脾靜脈栓塞）。脾切除術后，有25%-58%患者可以脫離輸血依賴，而且，脾切除并不增加肝臟腫大和急性白血病轉化的發(fā)生。因此，脾切除仍然是對藥物放應較差的，低危組的MF患者可以選擇的治療方法之一。當然，對于高危險的細胞遺傳學異?；颊撸煅杉毎浦仓委煾雍侠怼?脾動脈栓塞治療盡管目前脾動脈栓塞的保證技術包括顯影技術，栓塞凝膠等提高，脾動脈栓塞仍然有很大的風險。包括：嚴重的疼痛、感染，脾壞死等并發(fā)癥，目前不作為常規(guī)推薦。但是對于難治性脾大不適合脾切除和脾區(qū)照射的患者，可以嘗試小動脈，多次栓塞，對于這部分患者，和疼痛專家的合作，解除患者痛苦至關重要?？傊琈F患者的頑固性脾大，多發(fā)生在疾病的進展期，這部分患者高危組的比例高，本身就是預后不好的群體，任何治療應考慮風險和獲益，提高生存質量和追求生存期的延長同樣重要。本文系白潔醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2018年02月23日9385
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李冬云主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 血液腫瘤科 患者：剛發(fā)覺時肚子疼，在院里檢查是巨脾，醫(yī)生建議住院治療。做的骨髓穿刺，在院里只是打針，住半月回的家。 從剛住院到現(xiàn)在已經有兩年了。這兩年時間里，肚子不疼了。但是渾身疼，而且伴有部分部位有腫脹，比如手腕，腳腕，過兩天就好，然后再換地方疼腫。沒勁，問大夫疼是怎么回事，大夫說不是骨髓纖維化引起的，到底是怎么回事呢？到底這個骨髓纖維化好不好治，最后是什么癥狀，我在網上看著這個病挺嚴重，可大夫說就像糖尿病一樣，就是每天得靠藥物，到底是嚴不嚴重呢。北京東直門醫(yī)院血液腫瘤科李冬云：骨髓纖維化屬骨髓增殖性腫瘤。分原發(fā)性和繼發(fā)性。繼發(fā)性多有其他血液系統(tǒng)疾病病史。原發(fā)性目前尚不能治愈，需長期治療。西醫(yī)治療無特異，可以根據(jù)屬骨髓增殖期還是衰竭期選用沙利度胺、干擾素、羥基脲化療、雄性激素、輸血等對癥治療。最好配合中藥治療，中醫(yī)藥通過活血散結消積，可以減輕癥狀，減少西藥用量和輸血，延緩骨髓纖維化進程，部分逆轉纖維化。中藥可以口服，也可以靜脈點滴。2011年12月04日6496
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