青島大學(xué)附屬醫(yī)院骨腫瘤科鄭炳鑫骨巨細(xì)胞瘤（GCTB）是一種局部侵襲性、以溶骨性破壞為主的交界性原發(fā)骨腫瘤。外科手術(shù)是其標(biāo)準(zhǔn)的治療手段，但部分患者可能因病變切除術(shù)造成潛在功能缺陷或嚴(yán)重并發(fā)癥。目前，核因子B受體活化因子配體（RANKL）抑制劑地舒單抗已在我國(guó)獲批上市，用于治療不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的GCTB，開啟了GCTB靶向治療新篇章，為廣大GCTB患者帶來(lái)了治療新希望。本期分享一例地舒單抗在GCTB新輔助治療中應(yīng)用的病例?；厩闆r一般情況：患者，男性，28歲。主訴：左踝關(guān)節(jié)疼痛半年余?，F(xiàn)病史：患者半年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左踝關(guān)節(jié)疼痛不適，無(wú)肢體麻木感，無(wú)肢體腫脹，無(wú)皮膚感覺(jué)障礙，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行左踝關(guān)節(jié)MR平掃示左側(cè)脛骨內(nèi)側(cè)髁關(guān)節(jié)面下占位性病變，考慮腫瘤可能性大?；颊邅?lái)我院求進(jìn)一步診治，門診以“肢體腫物（左脛骨遠(yuǎn)端）”收入院?；颊咦园l(fā)病以來(lái)，精神可，飲食可，睡眠可，大小便正常，體重?zé)o明顯增減。既往史：無(wú)特殊。個(gè)人史：吸煙史4年，每天10支左右，偶爾飲酒，其余無(wú)特殊。家族史：無(wú)特殊。體格檢查：左踝未捫及明顯腫物，左踝關(guān)節(jié)活動(dòng)部分受限，無(wú)肢體紅腫，無(wú)皮膚感覺(jué)障礙，左下肢肌力正常，余肢體無(wú)明顯異常。輔助檢查：左踝MRI（2020-09-03）：左側(cè)脛骨內(nèi)側(cè)髁關(guān)節(jié)面下見團(tuán)塊狀T1WI等信號(hào)、T2壓脂不均勻高信號(hào)影，內(nèi)見多發(fā)囊腔；病變大小約為27 mm（前后）39 mm（左右）45 mm（上下），邊界清楚，病變后緣向后膨隆，周圍軟組織見條片狀壓脂高信號(hào)影（T2WI脂肪抑制序列病變周邊高信號(hào)），環(huán)繞脛骨下端周長(zhǎng)2/3。左側(cè)脛骨內(nèi)側(cè)髁關(guān)節(jié)面下占位性病變，考慮骨巨細(xì)胞瘤可能性大（圖1~3）。圖1：左踝MRI（2020-09-03）圖2：左踝MRI（2020-09-03）圖3：左踝MRI（2020-09-03）臨床診斷：1.骨巨細(xì)胞瘤（左脛骨遠(yuǎn)端，Campanacci 三期）；2.無(wú)肺轉(zhuǎn)移。治療經(jīng)過(guò)01第一階段 | 術(shù)前新輔助治療：功不可沒(méi)——地舒單抗實(shí)現(xiàn)外科手術(shù)降期術(shù)前給予地舒單抗（120 mg，ih，術(shù)前第0、8、15天）新輔助治療，進(jìn)行外科手術(shù)降期，便于術(shù)中腫瘤刮除時(shí)保留關(guān)節(jié)面功能。療效評(píng)價(jià)地舒單抗治療后，復(fù)查左踝MRI提示：左側(cè)脛骨內(nèi)側(cè)髁關(guān)節(jié)面下占位性病變，與2020-09-03 MRI對(duì)比，脛骨遠(yuǎn)端病變內(nèi)T2WI高信號(hào)范圍減?。▓D4~6）。圖4：左踝MRI（地舒單抗治療后）圖5：左踝MRI（地舒單抗治療后）圖6：左踝MRI（地舒單抗治療后）進(jìn)一步完善CT檢查提示：脛骨遠(yuǎn)端病變內(nèi)不規(guī)則高密度影，成骨明顯（圖7~9）。圖7：左踝CT（地舒單抗治療后）圖8：左踝CT（地舒單抗治療后）圖9：左踝CT（地舒單抗治療后）接受地舒單抗治療后，患者疼痛癥狀明顯緩解，隨訪臨床關(guān)鍵指標(biāo)顯示，疼痛數(shù)字評(píng)分（NRS）穩(wěn)定下降（圖10），血鈣、肌酐均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)良好（圖11~12）。治療過(guò)程中患者耐受性良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。圖10：NRS評(píng)分變化曲線圖11：血鈣水平變化曲線（單位：mmol/L）圖12：肌酐水平變化曲線（單位：mol/L）02第二階段| 外科手術(shù)治療：不負(fù)眾望——成功保留踝關(guān)節(jié)功能術(shù)中探查：見髓腔內(nèi)灰白色腫瘤組織，質(zhì)地較軟，局部成骨硬化。腫瘤組織送術(shù)后病理學(xué)檢查示：（左踝關(guān)節(jié)腫瘤）鏡下見腫瘤構(gòu)成于短梭形細(xì)胞，成骨明顯，新生骨小梁間見較密集的梭形細(xì)胞增生，未見確切多核巨細(xì)胞；結(jié)合臨床病史、影像學(xué)資料及免疫組化結(jié)果，符合骨巨細(xì)胞瘤（地舒單抗治療后改變）。免疫組化：H3.3G34W（+），H3K36M（-），P63（+），CD68（組織細(xì)胞+），Ki-67陽(yáng)性率約5%，SATB2（+），S-100（-），CK（-）。病例總結(jié)本例患者為年輕男性，確診為左側(cè)脛骨遠(yuǎn)端GCTB。患者病灶范圍較大，且累及后踝關(guān)節(jié)面，脛骨后側(cè)皮質(zhì)膨脹破壞變薄，應(yīng)首選保關(guān)節(jié)的治療方案，保留踝關(guān)節(jié)功能。術(shù)前應(yīng)用地舒單抗三次（120mg，ih，q1w），療效顯著，復(fù)查MRI提示脛骨遠(yuǎn)端病變內(nèi)T2WI高信號(hào)范圍減小；CT提示病變內(nèi)不規(guī)則高密度影，成骨明顯。治療后患者疼痛癥狀明顯緩解，隨訪臨床關(guān)鍵指標(biāo)顯示，NRS評(píng)分穩(wěn)定下降，血鈣、肌酐均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)良好。同時(shí)患者耐受性良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)?；颊唠S后接受降期手術(shù)，同時(shí)術(shù)中探查見髓腔內(nèi)灰白色腫瘤組織，質(zhì)地較軟，局部成骨硬化；術(shù)后病理顯示腫瘤構(gòu)成于短梭形細(xì)胞，成骨明顯，新生骨小梁間見較密集的梭形細(xì)胞增生，未見確切多核巨細(xì)胞。地舒單抗新輔助治療為GCTB患者帶來(lái)顯著獲益，不僅抑制腫瘤生長(zhǎng)，減少骨破壞；而且促進(jìn)新生骨形成，使腫瘤邊界硬化清晰，便于術(shù)中腫瘤刮除，降低復(fù)發(fā)幾率；同時(shí)成功保留了關(guān)節(jié)面功能，為 GCTB患者的健康保駕護(hù)航。醫(yī)學(xué)科普GCTB是一種具有局部侵襲性的原發(fā)交界性骨腫瘤，約占所有原發(fā)骨腫瘤的5%1，以溶骨性破壞為主，個(gè)別病例具有轉(zhuǎn)移和惡變的潛能2。手術(shù)是GCTB的主要治療手段，但難治性特殊部位如脊柱、骨盆等，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高，且常因解剖復(fù)雜、術(shù)中出血多等原因而無(wú)法行手術(shù)治療；同時(shí)，廣泛切除術(shù)在去除腫瘤、降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，可能引起功能障礙和嚴(yán)重并發(fā)癥，影響患者身心健康，降低患者生活質(zhì)量3-4。GCTB主要包括破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞和單核基質(zhì)細(xì)胞兩種成分，破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞過(guò)度表達(dá)RANK，單核基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)高水平的RANKL5。其中，RANKL是啟動(dòng)破骨進(jìn)程的關(guān)鍵因子6，通過(guò)與RANK結(jié)合，在破骨細(xì)胞的形成、功能及存活中發(fā)揮重要作用，從而導(dǎo)致GCTB破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，產(chǎn)生溶骨性病變7-8。地舒單抗是RANKL的全人源單克隆抗體，通過(guò)靶向結(jié)合RANKL并抑制其活性，阻止RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的形成和活化，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，減少骨質(zhì)破壞9。地舒單抗治療GCTB的兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)——Study 20040215（NCT00396279）10和Study 20062004（NCT00680992）11均發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)腫瘤學(xué)期刊《柳葉刀腫瘤學(xué)》（Lancet Oncol）上，研究一致證實(shí)了地舒單抗能夠有效控制GCTB進(jìn)展，改善患者疼痛。同時(shí)，地舒單抗還能促進(jìn)新生骨形成，使病灶邊界硬化5,10，術(shù)前進(jìn)行地舒單抗新輔助治療能夠有效減小腫瘤體積，使腫瘤邊界更清晰，降低病灶部位血運(yùn)，降低手術(shù)難度，實(shí)現(xiàn)外科手術(shù)降級(jí)，減少腫瘤殘留，降低復(fù)發(fā)幾率12-14。針對(duì)Study 20062004的回顧性分析顯示，對(duì)于可行手術(shù)切除的GCTB患者，接受地舒單抗新輔助治療后，38%的患者實(shí)現(xiàn)了手術(shù)降期治療，其中包括80%原計(jì)劃行半骨盆切除的患者，以及80%計(jì)劃截肢的患者；并且有48%的患者避免了手術(shù)治療15。一項(xiàng)探索GCTB手術(shù)保留關(guān)節(jié)策略的研究也證實(shí)，接受地舒單抗新輔助治療后90%（18/20）的患者成功保留了關(guān)節(jié)16。目前，地舒單抗（商品名：安加維）已在我國(guó)獲批用于治療不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的GCTB。2020中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）《GCTB診療指南》明確將地舒單抗作為Ⅰ級(jí)推薦用于不可切除GCTB的治療；同時(shí)作為Ⅱ級(jí)推薦用于可切除GCTB的術(shù)前用藥。本例患者為年輕男性，確診左側(cè)脛骨遠(yuǎn)端GCTB，給予地舒單抗新輔助治療后，成功實(shí)現(xiàn)了外科手術(shù)降期，保留了關(guān)節(jié)功能；并且地舒單抗治療期間，患者疼痛明顯緩解，NRS評(píng)分穩(wěn)定下降，血鈣、肌酐水平正常，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生；同時(shí)，地舒單抗治療后隨訪影像學(xué)顯示病灶縮小，成骨明顯，術(shù)中見病灶局部成骨硬化，證實(shí)了地舒單抗在GCTB中減少骨質(zhì)破壞，促進(jìn)新生骨形成的顯著療效；此外，地舒單抗通過(guò)皮下注射，給藥方便，極大提高了患者的治療依從性。綜上所述，在臨床實(shí)踐中，尤其是對(duì)于近關(guān)節(jié)面、脊柱或骨盆的GCTB，給予地舒單抗新輔助治療，實(shí)現(xiàn)外科手術(shù)降期，能夠減少或避免手術(shù)可能造成的潛在功能障礙或嚴(yán)重并發(fā)癥，在切實(shí)延長(zhǎng)患者生存的同時(shí)，最大程度改善患者的生活質(zhì)量。專家介紹鄭炳鑫 醫(yī)學(xué)博士鄭炳鑫，主治醫(yī)師，農(nóng)工黨黨員，醫(yī)學(xué)博士，畢業(yè)于北京大學(xué)，師從著名骨腫瘤專家北京大學(xué)人民醫(yī)院郭衛(wèi)教授。先后主持和參與多項(xiàng)國(guó)家級(jí)及省部級(jí)基金項(xiàng)目，發(fā)表SCI論文10余篇，累計(jì)影響因子大于60分，單篇最高影響因子11.06（第一作者）。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）肉瘤專業(yè)委員會(huì)、骨腫瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會(huì)會(huì)員；中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)會(huì)員；山東省抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì)會(huì)員；榮獲2019年CSCO優(yōu)秀青年腫瘤醫(yī)師風(fēng)采展示活動(dòng)“最具潛力青年腫瘤醫(yī)師”、“最佳人氣獎(jiǎng)”；榮獲2020年青島大學(xué)附屬醫(yī)院嶗山院區(qū)“優(yōu)秀中青年醫(yī)師”。專業(yè)擅長(zhǎng)：①四肢惡性及良性骨腫瘤（轉(zhuǎn)移癌，骨巨細(xì)胞瘤，骨軟骨瘤，骨樣骨瘤，骨囊腫，骨纖維結(jié)構(gòu)不良，纖維皮質(zhì)缺損等）的外科治療；②各類骨與軟組織肉瘤（骨肉瘤，尤文肉瘤，脂肪肉瘤，平滑肌肉瘤，未分化肉瘤等）的保肢外科治療和規(guī)范新輔助化療；③脊柱和骶骨骨盆轉(zhuǎn)移癌（肺癌，乳腺癌，腎癌，前列腺癌，甲狀腺癌，肝癌等）的外科綜合治療；④脊柱原發(fā)腫瘤（神經(jīng)鞘瘤/神經(jīng)纖維瘤，脊膜瘤，漿細(xì)胞骨髓瘤，淋巴瘤，骨巨細(xì)胞瘤，脊索瘤，骨母細(xì)胞瘤/骨樣骨瘤等）的外科治療；⑤脊柱常見退行性疾?。ㄗ倒塥M窄、椎間盤突出、頸椎?。┑耐饪浦委?。門診時(shí)間：周三上午（嶗山院區(qū)）參考文獻(xiàn)1.Niu X, Yang Y, Wong KC, Huang Z, Ding Y, Zhang W. 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（一）纖維性骨皮質(zhì)缺損 纖維性骨皮質(zhì)缺損，是最常見的纖維性骨腫瘤，多發(fā)生兒童長(zhǎng)骨干骺部，股骨遠(yuǎn)端及脛骨約占80%，腓骨占10%。常為偶然發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀。 典型放射線表現(xiàn)：在干骺端偏心性皮質(zhì)缺損，多房性，扇形的硬化邊緣，邊緣界線清楚。 多觀察，不必過(guò)度治療，1-2年后可自愈。 （二）非骨化纖維瘤 較大纖維性皮質(zhì)缺損，稱為非骨化纖維瘤，可伴有脹痛。 病變超過(guò)皮質(zhì)一半，易病理性骨折。放射線表現(xiàn)同上。 治療： 1.無(wú)明顯癥狀可觀察，成年后自行消失。 2.如病理性骨折，需石膏固定可愈合。 3.脹痛加重，病變范圍增大，或反復(fù)出現(xiàn)病理性骨折，手術(shù)切除植骨，效果好，術(shù)后極少?gòu)?fù)發(fā)。 病變切除植人工骨術(shù)后

肩關(guān)節(jié)包括肱骨，肩胛骨，鎖骨以及周圍的軟組織，是惡性骨腫瘤的好發(fā)部位。腫瘤類型包括原發(fā)惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤。對(duì)于這個(gè)部位的惡性腫瘤治療往往采用切除后人工關(guān)節(jié)重建。 肩關(guān)節(jié)又是人體非常特殊的一個(gè)關(guān)節(jié)，它具有不典型的頭臼關(guān)系，以及復(fù)雜的生物力學(xué)結(jié)構(gòu)，使得肩關(guān)節(jié)可以進(jìn)行大范圍的活動(dòng)。肩關(guān)節(jié)是人體內(nèi)活動(dòng)度最大的關(guān)節(jié)，它的主要功能就是把手送到各個(gè)方向來(lái)滿足各種運(yùn)動(dòng)的要求。 正因?yàn)榧珀P(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)非常復(fù)雜，對(duì)其功能進(jìn)行重建就非常困難。以往對(duì)于這個(gè)部位的腫瘤切除重建后，患者往往沒(méi)有好的肩關(guān)節(jié)功能，一個(gè)顯著的問(wèn)題是患者無(wú)法抬高上肢，使手部完成一些過(guò)肩的活動(dòng)。近年來(lái)隨著新的重建技術(shù)的發(fā)展，以反肩關(guān)節(jié)重建為代表的新一代肩關(guān)節(jié)重建方法，大大改善了這些患者術(shù)后的肩膀活動(dòng)?；颊吣軌蚋玫赝瓿梢恍┤粘Ｉ詈凸ぷ鳟?dāng)中的運(yùn)動(dòng)。目前這些方法已經(jīng)在臨床上取得了滿意的效果。 我們中心在國(guó)內(nèi)率先開展了骨腫瘤患者的反肩關(guān)節(jié)重建，在這一方向上積累了一些經(jīng)驗(yàn)。有需要的患者可以來(lái)我們的門診咨詢。當(dāng)然并不是每一個(gè)患者都適合這些方法。也不是每個(gè)患者都可以在術(shù)后恢復(fù)肩膀的活動(dòng)，具體還要看每個(gè)患者的腫瘤生長(zhǎng)情況。

骨腫瘤發(fā)出的早期信號(hào)：骨關(guān)節(jié)疼痛，腫塊，骨折及運(yùn)動(dòng)障礙，它們是骨腫瘤尤其是惡性骨腫瘤的主要癥狀。 而其中疼痛是骨腫瘤的重要癥狀。骨癌痛，有其自身的特點(diǎn)：“機(jī)械性痛覺(jué)超敏”（Mechanical Allodynia），即輕微的動(dòng)作如肢體活動(dòng)、咳嗽、翻身，會(huì)誘發(fā)急性爆發(fā)痛。良性骨腫瘤起病緩慢，疼痛不重或者沒(méi)有疼痛。良性骨腫瘤的疼痛比較明顯，并可以用阿司匹林緩解，這個(gè)特征具有診斷意義。惡性骨腫瘤的疼痛開始時(shí)為間歇性，很快發(fā)展為持續(xù)性，夜間疼痛明顯。病變發(fā)展至晚期疼痛加重，影響工作、休息和睡眠，需服用強(qiáng)鎮(zhèn)痛劑。 骨癌疼痛是一種慢性疼痛，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜。多年來(lái)的各種研究表明，骨癌疼痛可能歸因于腫瘤細(xì)胞和炎性細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì)，以及破骨細(xì)胞的持續(xù)活化以及由腫瘤在鄰近組織中生長(zhǎng)和侵襲引起的神經(jīng)壓迫和損傷【1】，但仍有45%無(wú)法克服臨床可用藥物的副作用和耐受性，進(jìn)而無(wú)法有效控制的骨癌疼痛患者【2】，而對(duì)于這部分患者來(lái)說(shuō)微創(chuàng)介入療法是最有效、最核心的方法；重要的一點(diǎn)在于，微創(chuàng)介入療法在疼痛進(jìn)展的任何階段都應(yīng)當(dāng)作為常規(guī)藥物治療的輔助措施，而不是被視為別無(wú)選擇的選擇。 鞘內(nèi)藥物灌注療法植入式鞘內(nèi)給藥系統(tǒng)為其中有效減緩疼痛的介入療法，該技術(shù)是通過(guò)植入體內(nèi)的藥物灌注泵將藥物精準(zhǔn)輸入靶向位置，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。早在上世紀(jì)七十年代全植入式鎮(zhèn)痛泵就在臨床使用，更值得一提的是，在同等療效下，這種療法所使用的藥量只需口服藥量的1/300，當(dāng)然也極大地降低了使用嗎啡等止痛藥物的副作用。通過(guò)鞘內(nèi)泵輸注，全身副作用減少了50％?；颊邎?bào)告較少的疲勞，鎮(zhèn)靜，便秘，并且六個(gè)月生存率有所提高。最后，植入鞘內(nèi)給藥系統(tǒng)的患者可顯著減輕疲勞和意識(shí)障礙，并提高六個(gè)月的生存率【3】 簡(jiǎn)單地說(shuō)，全植入式鎮(zhèn)痛泵就是把人體最需要的藥物（或治療措施）用最直接的方法輸送到最需要的地方去，且該技術(shù)在國(guó)內(nèi)的使用也已經(jīng)非常成熟，病人不僅可以有效快速地緩解疼痛，由于該系統(tǒng)是植入體內(nèi)的，病患不需要經(jīng)常到醫(yī)院，可以回歸正常人的生活，可以有尊嚴(yán)的面對(duì)生命。 目前鞘內(nèi)藥物灌注療法（全植入式鎮(zhèn)痛泵）被譽(yù)為癌性疼痛的“終極”解決方案。 參考文獻(xiàn)： （1）Molecularmechanisms of cancer pain. Mantyh PW, Clohisy DR, Koltzenburg M, Hunt SP，Nat Rev Cancer. 2002 Mar; 2(3):201-9. （2）Symptomsduring cancer pain treatment following WHO-guidelines: a longitudinal follow-upstudy of symptom prevalence, severity and etiology. Meuser T, Pietruck C, Radbruch L, Stute P, Lehmann KA, Grond S；Pain. 2001 Sep; 93(3):247-57. （3）Intrathecalmorphine delivered via subcutaneous pump for intractable cancer pain: a reviewof the literature. Gilmer-Hill HS, Boggan JE, Smith KA, Wagner FC Jr，Surg Neurol. 1999 Jan; 51(1):12-5.

專家簡(jiǎn)介：方斌，男，骨科博士，教授，主任醫(yī)師。廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院五骨科主任、骨與軟組織腫瘤專業(yè)組組長(zhǎng)。先后師從于著名骨壞死專家袁浩教授、何偉教授學(xué)習(xí)股骨頭壞死及其它髖、膝關(guān)節(jié)病診治；師從于我國(guó)著名的骨與軟組織腫瘤專家郭衛(wèi)教授（亞洲太平洋地區(qū)骨與軟組織腫瘤協(xié)會(huì)主席、世界保肢協(xié)會(huì)主席）學(xué)習(xí)骨與軟組織腫瘤的診治。中國(guó)中醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì)骨傷科分會(huì)骨腫瘤專家委員會(huì)主任委員；中國(guó)醫(yī)學(xué)健康促進(jìn)會(huì)骨腫瘤分會(huì)委員；全國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專業(yè)委員會(huì)四肢肉瘤學(xué)組委員；廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)關(guān)節(jié)病專業(yè)委員會(huì)骨腫瘤學(xué)組常務(wù)主任委員；廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)骨腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委；廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)骨腫瘤學(xué)組委員；廣東省基層醫(yī)藥協(xié)會(huì)骨腫瘤與骨病專業(yè)委員會(huì)主任委員。一、什么是骨腫瘤？骨腫瘤是發(fā)生在骨內(nèi)或起源于各種骨組織成分的腫瘤。良性骨腫瘤易根治，預(yù)后良好。惡性骨腫瘤大多發(fā)展迅速，死亡率高。目前病因尚不明確，可能與基因、病毒感染有關(guān)。治療上以手術(shù)為主，可結(jié)合化療、放療等多種其它輔助治療。二、骨腫瘤有哪些類型？骨腫瘤有多種類型。按良惡性程度分為良性骨腫瘤和惡性骨腫瘤。良性腫瘤常見類型有骨軟骨瘤、骨樣骨瘤、軟骨瘤等。惡性骨腫瘤又分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性常見類型為骨肉瘤、尤因肉瘤、骨髓瘤、軟骨肉瘤等。繼發(fā)性是由其他部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到骨骼所致，多見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等。骨巨細(xì)胞瘤是一種特殊的交界性骨腫瘤，可表現(xiàn)為良性或惡性骨巨細(xì)胞瘤。其它病損包括骨囊腫、骨纖維結(jié)構(gòu)不良等。三、骨腫瘤好發(fā)于哪些部位和人群？不同骨腫瘤的好發(fā)部位和易患人群不同。其中骨瘤多發(fā)于顱骨，骨樣骨瘤和骨母細(xì)胞瘤好發(fā)于長(zhǎng)骨的干骺端，軟骨瘤多見于手、足。血管瘤多發(fā)于顱骨和脊柱。原發(fā)惡性骨腫瘤好發(fā)于四肢的長(zhǎng)骨，如骨肉瘤、纖維肉瘤好發(fā)于長(zhǎng)骨的干骺端，如股骨下端、脛骨上端、肱骨上端，軟骨肉瘤好發(fā)于骨盆及四肢骨近心端。骨髓瘤則多發(fā)生在脊柱、肋骨和顱骨。轉(zhuǎn)移性骨腫瘤好發(fā)于骨盆、脊柱和股骨等。青少年由于骨骼生長(zhǎng)活躍，是骨腫瘤的好發(fā)人群，骨軟骨瘤、骨肉瘤都多發(fā)于青少年，中老年則更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性骨腫瘤。四、良性骨腫瘤有哪些癥狀？良性骨腫瘤多表現(xiàn)為質(zhì)硬無(wú)壓痛的腫塊，生長(zhǎng)緩慢，多無(wú)明顯癥狀，不易被察覺(jué)。鄰近關(guān)節(jié)的腫瘤逐漸增大時(shí)可能壓迫關(guān)節(jié)出現(xiàn)活動(dòng)障礙。良性腫瘤多無(wú)疼痛表現(xiàn)，但當(dāng)其惡變或合并病理性骨折時(shí)，可突然出現(xiàn)疼痛。五、惡性骨腫瘤有哪些癥狀？惡性骨腫瘤多數(shù)會(huì)出現(xiàn)局部疼痛，并隨病情進(jìn)展而逐漸加重。惡性腫瘤由于血運(yùn)豐富，常出現(xiàn)局部靜脈怒張，觸摸時(shí)可出現(xiàn)局部皮膚溫度升高。此外，惡性骨腫瘤多生長(zhǎng)迅速，當(dāng)腫塊壓迫脊髓時(shí)，可能出現(xiàn)神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)障礙甚至截癱。惡性骨腫瘤常常伴有病理性骨折，即沒(méi)有外傷或僅輕微外傷即可引起骨折的表現(xiàn)。晚期可能伴有貧血、消瘦等全身癥狀。六、懷疑骨腫瘤需要做哪些檢查？首先可完善X線檢查，良性骨腫瘤多數(shù)界限清楚、密度均與，沒(méi)有骨膜反應(yīng)；惡性骨腫瘤病灶多不規(guī)則、邊界不清，有些會(huì)出現(xiàn)特征性表現(xiàn)。CT和MRI能夠幫助確定腫瘤的性質(zhì)、范圍、侵襲程度，指導(dǎo)下一步治療。骨掃描（ECT）可以明確病變范圍，數(shù)字剪影血管造影術(shù)（DSA）可顯示腫瘤的血供情況。病理活檢則是骨腫瘤確診的金標(biāo)準(zhǔn)。七、良性骨腫瘤怎么治療？良性骨腫瘤以手術(shù)治療為主。刮除植骨手術(shù)是在手術(shù)中徹底刮除病灶，用藥物或理化方法消滅殘留瘤細(xì)胞后植入填充物，適用于良性骨腫瘤及瘤樣病變。局部切除骨腫瘤則是完整切除腫瘤組織，防止復(fù)發(fā)，如骨軟骨瘤切除術(shù)等。八、惡性骨腫瘤怎么治療？手術(shù)是惡性骨腫瘤的主要治療手段，根據(jù)患者情況不同可選擇保肢手術(shù)和截肢手術(shù)。放療和化療的應(yīng)用提高了患者的生存率，某些腫瘤術(shù)前術(shù)后配合放療和化療，可以縮小病灶、防止復(fù)發(fā)。而對(duì)于不能手術(shù)者，可以選擇單獨(dú)放療。其中骨肉瘤對(duì)化療敏感，尤因肉瘤則對(duì)放療敏感。此外，血管栓塞治療可以減少術(shù)中出血，對(duì)于不能切除的腫瘤也可采用姑息性栓塞。九、惡性骨腫瘤一定要截肢嗎？惡性腫瘤不一定截肢。對(duì)于晚期破壞廣泛和對(duì)其它輔助治療的惡性腫瘤，需要考慮截肢手術(shù)。但滿足某些條件時(shí)可選擇保肢手術(shù)，包括：IIA期或?qū)熋舾械腎IB期腫瘤；血管神經(jīng)未受累、腫瘤能夠完整切除；局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于截肢手術(shù)?；蚧颊咦陨韽?qiáng)烈要求保肢手術(shù)時(shí)。十、骨腫瘤預(yù)后如何？會(huì)復(fù)發(fā)嗎？良性骨腫瘤通過(guò)規(guī)范治療通常預(yù)后較好，存活率高。惡性骨腫瘤根據(jù)不同類型預(yù)后差異較大。骨肉瘤和尤因肉瘤由于綜合治療的開展，5年生存率可以達(dá)到50%，軟骨肉瘤較骨肉瘤的預(yù)后更高。而骨髓瘤的預(yù)后則很差。惡性骨腫瘤即使手術(shù)切除后，仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此可能需要術(shù)后放化療能減少?gòu)?fù)發(fā)。

最近在《Journal of Pediatric Orthopaedic》雜志發(fā)表的一篇綜述性文章，該文章聚焦兒童骨與軟組織腫瘤近年治療進(jìn)展。作者通過(guò)Pubmed檢索了近6年發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，搜索的關(guān)鍵詞為：兒童骨腫瘤，肉瘤，骨肉瘤，尤文肉瘤，骨囊腫，此外也特別對(duì)于主要骨科雜志（JPO，JBJS，BJJ，CORR等）進(jìn)行兒童腫瘤學(xué)方面的檢索，文獻(xiàn)涵蓋的時(shí)間為2014年1月1日至2020年2月。最終檢索出60篇文獻(xiàn)，其中14篇為主要文獻(xiàn)。詳細(xì)介紹如下：一、良性骨腫瘤1、軟骨母細(xì)胞瘤軟骨母細(xì)胞瘤是一種良性，生長(zhǎng)活躍的，有時(shí)具有侵襲性的骨腫瘤，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移罕有發(fā)生。Ebeid等最近發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)91例軟骨母細(xì)胞瘤患者行病灶內(nèi)刮除術(shù)并用不同滅活方式處理，局部復(fù)發(fā)率為3%。相對(duì)于文獻(xiàn)中報(bào)的同樣手術(shù)方式的復(fù)發(fā)率低。在他的報(bào)的中，除了常規(guī)刮除病灶后，在72.5%（66例）患者中使用了高速磨鉆。骨缺損填充材料為自體骨，人工骨，骨水泥，或不同移植物混合。在59例患者手術(shù)中應(yīng)用了過(guò)氧化氫，這也是該組病例使用的唯一滅活試劑。在66例使用高速磨鉆的患者中，沒(méi)有一例復(fù)發(fā)；而在25例沒(méi)有使用高速磨鉆的患者中，3例患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。這種差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.017）。這種利用高速磨鉆對(duì)病灶進(jìn)行徹底處理的方法可能與低復(fù)發(fā)率有關(guān)，作者也將其較低復(fù)發(fā)率歸因?yàn)楦咚倌ャ@的使用，而非其它處理方式。2、骨纖維異常增生在一項(xiàng)對(duì)55例脛骨骨纖維異常增殖癥（OFD）的回顧性研究中，Park等證明了非手術(shù)方法的有效性，92％的病灶在13歲之后就穩(wěn)定。疾病穩(wěn)定的具體定義為增長(zhǎng)<1%，X線平片無(wú)明顯變化，在該項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)脛骨OFD刮除后的復(fù)發(fā)率為67％，而廣泛切除局部復(fù)發(fā)率為0％。Westacott等也發(fā)現(xiàn)非手術(shù)方也能達(dá)到病情穩(wěn)定，他們有一組28例脛骨的OFD的觀察研究，并未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為造釉細(xì)胞瘤，需要手術(shù)干預(yù)的因素包括患者年輕，雙側(cè)病變受累。基于文獻(xiàn)中報(bào)道的可以通過(guò)非手術(shù)方法進(jìn)行觀察，而非手術(shù)治療，并未發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)變?yōu)樵煊约?xì)胞瘤的病例，所以目前并不認(rèn)為OFD和造釉細(xì)胞瘤之前有相關(guān)性，更可能是完全不同的兩個(gè)診斷。3、多發(fā)性遺傳性骨軟骨瘤（MHE）Jackson等對(duì)MHE患者脊柱進(jìn)行了影像學(xué)評(píng)估，在227例MHE患者中，有21例進(jìn)行了脊柱檢查，只有8例發(fā)現(xiàn)存在脊柱病變，這項(xiàng)研究顯示脊柱腫瘤患者更容易出現(xiàn)肋骨和髂骨受累。肋骨及骨盆均存在病變對(duì)于提示脊柱也存在病變的敏感性和特異性分別為100%和69%。未合并脊柱病變的患者平均年齡是10.9歲，合并脊柱病變的平均年齡是12.6歲。該組病例中僅有一例脊柱患者病變由于存在神經(jīng)癥狀需要進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。對(duì)于MHE患者，當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行脊柱核磁檢查，或?qū)τ谀[瘤部位累及肋骨及骨盆時(shí)也應(yīng)進(jìn)行脊柱部位檢查。4、兒童患者使用骨水泥當(dāng)對(duì)良性侵襲性骺周圍骨腫瘤進(jìn)行病灶刮除時(shí)，通常使用骨水泥和植骨來(lái)填充骨缺損。對(duì)于骨骼未成熟患者，在骺板周圍使用骨水泥時(shí)可能導(dǎo)致骺板發(fā)育異常。一項(xiàng)相關(guān)的研究證實(shí)了這種可能性，他們發(fā)現(xiàn)骨組織在47℃作用1分鐘后即出現(xiàn)骨組織的損傷，當(dāng)骨組織在60℃的作用下即會(huì)出現(xiàn)骨壞死。Harving曾對(duì)一種常用骨水泥進(jìn)行聚合時(shí)溫度測(cè)定，峰值為60±0.7℃，這一溫度遠(yuǎn)超過(guò)47℃，但該項(xiàng)研究并非體內(nèi)研究。Wallace研究發(fā)現(xiàn)刮除后填充骨水泥或植骨兩種方式的的在局部復(fù)發(fā)率，再手術(shù)率和生長(zhǎng)停滯/異常方面無(wú)差異。盡管有人擔(dān)心骨水泥在鄰近骺板時(shí)使用會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷，但目前報(bào)道仍證明是安全的，特別是對(duì)于需要結(jié)構(gòu)支撐時(shí)仍可考慮使用骨水泥。5、骨囊腫對(duì)于兒童骨囊腫的治療仍存在爭(zhēng)議，目前存在多種治療方法和理念。動(dòng)脈瘤性骨囊腫（ABC）具有局部侵襲性，并且可能發(fā)生在一些外科治療十分困難的部位，目前報(bào)道的局部復(fù)發(fā)率為10-59%。對(duì)于ABC的微創(chuàng)治療目前越來(lái)越被大家采用，Shiels及其同事報(bào)道了經(jīng)皮注射強(qiáng)力霉素治療16例骺板周圍ABC，每隔8-12周注射一次，當(dāng)溶骨區(qū)域被新生骨填充變實(shí)或連續(xù)兩次注射后病變穩(wěn)定后即停止注射?；颊咂骄枰M(jìn)行6.4次注射，復(fù)發(fā)率為6%。所有患者平均隨訪42.4個(gè)月，31%的患者愈合修復(fù)，對(duì)于5例骺?jī)?nèi)或跨越骺板的ABC病例，骨橋出現(xiàn)的面積占骺板面積<15%，但不需要進(jìn)一步干預(yù)，隨訪發(fā)現(xiàn)骺板骨化形成時(shí)間為平均隨訪時(shí)間為39.2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)。目前大家仍在尋找單純性骨囊腫（UBC）的“理想”治療方法。Green等報(bào)告了一組91例單純性骨囊腫的回顧性研究，其中61例采用非手術(shù)治療方法，30例接受了活檢或/和粗針活檢。兩者治療效果相似，觀察組有效率為95.7%，干預(yù)組為84.4%。有效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為X線上可見囊性部分全部或部分愈合。這在治療組和觀察組均有大約20%的患者出現(xiàn)完全修復(fù)。有研究對(duì)肱骨近端單純性骨囊腫進(jìn)行了外科干預(yù)，在該項(xiàng)III級(jí)證據(jù)研究，作者比較了三種干預(yù)方式：內(nèi)引流釘，彈性鈦克氏針（TEN），刮除植骨，三組的病例數(shù)無(wú)顯著性差異，相對(duì)于內(nèi)引流和刮除植骨，使用TEN的患者復(fù)發(fā)率最低，但無(wú)顯著性差異。Donaldson和Wright報(bào)告了一組24例長(zhǎng)期隨訪病例，該研究為隨機(jī)對(duì)照臨床研究比較了病灶內(nèi)注射甲強(qiáng)龍和骨髓，隨訪結(jié)束時(shí)患者平均年齡為17.2歲，從初次治療后平均隨訪7年，沒(méi)有1例患者在隨訪結(jié)束時(shí)在X線片上表現(xiàn)出完全愈合，沒(méi)有再次出現(xiàn)病理骨折，患者功能良好。二、兒童原發(fā)惡性腫瘤和保肢手術(shù)在兒童惡性腫瘤保肢治療領(lǐng)域，作者回顧了新的技術(shù)、傳統(tǒng)保肢技術(shù)的并發(fā)癥。Aponte-Tinao回顧了16例10歲以下接受新鮮凍存異體骨重建的患者，通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)由于并發(fā)癥再次手術(shù)的潛在風(fēng)險(xiǎn)是38%，最常見的并發(fā)癥是骨折，截肢率為4%，對(duì)于鄰近骺板的腫瘤切除后全部患者均出現(xiàn)不同程度肢體不等長(zhǎng)。Ayvaz等報(bào)道了一種新的在股骨、脛骨及肱骨保留骺端的技術(shù)，他們通過(guò)鈦籠進(jìn)行打壓植骨并對(duì)鄰關(guān)節(jié)缺損進(jìn)行重建，植骨材料為自體骨+異體骨混合物，固定方式為鋼板螺釘。該研究中有8例患者包括尤文肉瘤，骨肉瘤和軟骨肉瘤。在這8例患者中，7例愈合，其中1例由于骨不愈合出現(xiàn)了內(nèi)固定斷裂。3例患者出現(xiàn)了肢體不等長(zhǎng)。其它的中段切除/重建方法包括帶血管腓骨移植，Cashin等報(bào)道了3例A-frame雙支撐技術(shù)重建股骨遠(yuǎn)端鄰關(guān)節(jié)缺損，而非傳統(tǒng)的單腓骨支撐，并且作者還使用了可延長(zhǎng)電磁髓內(nèi)針進(jìn)行二期肢體短縮的矯正，3例患者獲得了骨性愈合，延長(zhǎng)后的功能良好。在經(jīng)典的帶血管腓骨移植重建（FVFG）方面，McCullough等報(bào)告了29例患者，11例為腫瘤切除后缺損重建。隨訪結(jié)果顯示帶血管腓骨移植遠(yuǎn)期完好率有著明顯的優(yōu)勢(shì)，93.1%。79.3%的患者功能恢復(fù)基本正常（MSTS評(píng)分90%）。44.8%的患者出現(xiàn)并發(fā)癥，平均每人為2.1次。術(shù)后早期并發(fā)癥包括內(nèi)固定失敗，腓總神經(jīng)損傷，淺表感染，移植物栓塞；遲發(fā)感染包括內(nèi)固定失敗，移植物骨折、不愈合、膝關(guān)節(jié)過(guò)伸，肌腱斷裂，皮緣壞死。對(duì)于兒童和青少年患者，能夠保留自己的關(guān)節(jié)面對(duì)于遠(yuǎn)期的功能的受益是顯著的。不斷有創(chuàng)新性技術(shù)用于惡性腫瘤保肢治療中，但目前這些創(chuàng)新方法都限于限于小量病例，保肢后患者多面對(duì)多次手術(shù)。三、基礎(chǔ)研究和靶向治療進(jìn)展1、新型靶向藥物小兒TRK融合基因中酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。NTRK基因表達(dá)編碼一個(gè)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的酪氨酸激酶抑制劑家族。目前二代測(cè)序和FISH可以明確鑒定NTRK突變情況，特別是在神經(jīng)組織起源以外的實(shí)體腫瘤，如嬰兒型纖維肉瘤。主要作用機(jī)制為非特異絡(luò)氨酸激酶抑制劑（克唑替尼，來(lái)沙替尼，恩替替尼）。首個(gè)高選泛TRK抑制劑拉克替尼被認(rèn)為是一項(xiàng)重要突破，該藥已被批準(zhǔn)用于兒童和成年。相關(guān)臨床研究包括納入55例的I期臨床，1/2期聯(lián)合實(shí)驗(yàn)兒童病例（SCOUT）和2期籃子實(shí)驗(yàn)青少年和成人（NAVIGATE）臨床試驗(yàn)。在1/2期聯(lián)合實(shí)驗(yàn)兒科試驗(yàn)（SCOUT）中，經(jīng)證實(shí)TRK融合腫瘤的客觀緩解率為93％（15例中14例有效），在中位隨訪時(shí)間為5.6個(gè)月時(shí)，仍持續(xù)有效。一項(xiàng)更大宗病例的研究（共159例，包含先前發(fā)表的55個(gè)患者）顯示客觀緩解率為79％，其中完全緩解為16％。兒童緩解率為92％較成人的72%高。該藥起效較快，中位時(shí)間為1.8個(gè)月，作用效果持久，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為35.2個(gè)月。最近獲批準(zhǔn)的另一種NTRK抑制劑恩曲替尼，該藥物同時(shí)靶向NTRK和ROS1（ROS原癌基因）兩個(gè)靶點(diǎn)，適用于成人和12歲以上兒童NTRK融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤以及ROS1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。像拉羅替尼一樣，恩曲替尼對(duì)于NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者也具有持久性的臨床作用。在最近發(fā)表的對(duì)3個(gè)1/2期聯(lián)合試驗(yàn)（ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2）的匯總分析中，總體緩解率為57％，完全緩解率為7％，平均緩解持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月。值得注意的是，在兒童恩曲替尼試驗(yàn)（STARTRK-NG）中，包括12歲以上的兒童，緩解率高達(dá)100％。像所有接受TKI治療的腫瘤一樣，耐藥性情況的出現(xiàn)也十分顯著。過(guò)去幾年中對(duì)導(dǎo)致對(duì)拉克替尼和恩曲替尼產(chǎn)生耐藥的機(jī)制已研究較為充分。為解決耐藥問(wèn)題，兩個(gè)用于兒童和成人的二代NTRK抑制劑目前處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，selitrectinib和reprotrectinib的臨床試驗(yàn)。TRK抑制劑對(duì)于NTRK融合陽(yáng)性的腫瘤患者應(yīng)該說(shuō)是一個(gè)重大的突破。這些藥物對(duì)NTRK融合陽(yáng)性的腫瘤病例表現(xiàn)出的療效似乎與組織學(xué)關(guān)聯(lián)性不大，從而使我們開始對(duì)腫瘤的分子特征進(jìn)行分類，而非之前的通過(guò)病理學(xué)的組織形態(tài)進(jìn)行分類。這一理念轉(zhuǎn)變支持了現(xiàn)有的籃子實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)。2、尤文肉瘤的靶向治療：2009年，研究人員明確了EWS-FLI1融合蛋白通過(guò)結(jié)合RNA解旋酶A（RHA）的遠(yuǎn)端部分，從而增強(qiáng)了其轉(zhuǎn)錄。3年后，小分字化合物YK-4-279有效地將EWS-FLI1與RHA分離。最近，研究揭示了該小分子確切的作用機(jī)理，即通過(guò)破壞剪接體中蛋白質(zhì)相互作用而發(fā)揮作用。作為首個(gè)在EWS中顯示有治療價(jià)值的藥物，目前正在開展用于頑固性或復(fù)發(fā)性尤文肉瘤的臨床藥物YK-4-279（TK216）的I期爬坡臨床實(shí)驗(yàn)。另一種方法是解決賴氨酸特異性脫甲基酶1（LSD1）在尤文肉瘤中高表達(dá)的現(xiàn)象。研究表明它是共阻遏物NuRD的關(guān)鍵組成部分，它可以介導(dǎo)EWS-FLI1的轉(zhuǎn)錄的抑制功能。LSD1在腫瘤組織內(nèi)沒(méi)有突變，這使其成為有吸引力的靶點(diǎn)。特異性和非競(jìng)爭(zhēng)性可逆LSD1抑制劑HCI-2509逆轉(zhuǎn)了EWS-FLI1和EWS-ERG的轉(zhuǎn)錄特征。EWS-FLI1細(xì)胞對(duì)HCI-2509誘導(dǎo)的凋亡作用敏感性提高了10倍，這顯示對(duì)腫瘤發(fā)揮作用的特異性。目前，有兩項(xiàng)使用不同LSD1抑制劑治療復(fù)發(fā)性或難治性尤文肉瘤的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。正在探索的尤文肉瘤另一種治療方法是免疫治療。目前已知尤因肉瘤幾乎沒(méi)有免疫或炎性浸潤(rùn)。為了誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，將自體腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染RNAi bi-shRNA弗林蛋白酶和rhGMCSF轉(zhuǎn)基因，從而產(chǎn)生了有助于抗原呈遞和淋巴結(jié)內(nèi)募集樹突細(xì)胞的疫苗（Vigil）。此外，弗林蛋白酶抑制了TGB1和2的免疫抑制蛋白。一項(xiàng)納入12名進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性EWS患者的前期實(shí)驗(yàn)，顯示1年總生存率為75％，之后前瞻性隨訪研究確認(rèn)了73%的1年生存率，顯著高于非Vigil治療組的23%，總生存期較非Vigil長(zhǎng)17.2個(gè)月。3、硬纖維瘤的Gamma分泌酶抑制劑：硬纖維瘤（侵襲性纖維瘤?。?duì)于患者和醫(yī)生而言都是非常有挑戰(zhàn)的。盡管不能歸類為“良性”腫瘤，但其在局部具有侵襲性，通過(guò)治療通常會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響。在2015年，軟組織骨和肉瘤組織（STBSG）發(fā)表了共識(shí)聲明，建議初次就診時(shí)選擇觀察1-2年作為一線治療。對(duì)于腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，目前可選擇方案包括放療，手術(shù)，藥物和針對(duì)WNT通路的靶向治療（β-catenin核內(nèi)積累），但反應(yīng)率均有限。最近，WNT與Notch通路之間的相互作用被認(rèn)為是新的靶點(diǎn)。Notch通路高度保守，在正常組織發(fā)育（分化，增殖和凋亡）中起作用，并且在通路失調(diào)時(shí)也具有致癌可能。γ-分泌酶是Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域釋放的下游介質(zhì)，并且已成為包括硬纖維瘤在內(nèi)的多種腫瘤靶點(diǎn)。非競(jìng)爭(zhēng)性γ-分泌酶抑制劑Nirogacestat在17例復(fù)發(fā)性類硬纖維瘤患者中表現(xiàn)出29％的部分緩解率和29％的穩(wěn)定病情。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)成人進(jìn)展期硬纖維瘤/侵襲性纖維瘤病的3期，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，另外一項(xiàng)是兒童硝煙司他2期試驗(yàn)（NCT04195399），該臨床試驗(yàn)由COG牽頭。在尤文肉瘤治療中，發(fā)現(xiàn)有效的靶點(diǎn)是近期的熱點(diǎn)；對(duì)于之前被忽視的硬纖維瘤，目前由于新的靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)又引起了大家的研究熱情。對(duì)于Nirogacestat在硬纖維瘤中的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)尚處于早期階段，但這是一種目前尚無(wú)“一線”經(jīng)典療法的腫瘤，如果具有一定療效，且潛在的全身毒性可接受將是一項(xiàng)重大突破。4、現(xiàn)有治療方案的改進(jìn)橫紋肌肉瘤維持治療時(shí)間：橫紋肌肉瘤是化療敏感性最高的幾種肉瘤之一，非轉(zhuǎn)移的橫紋肌肉瘤5年生存率為75％。然而，在過(guò)去的30年中，該病的治療進(jìn)展非常有限，尤其是預(yù)后較差的患者中，在這些患者中基因特征為PAX易位。既往對(duì)于治療維持時(shí)間進(jìn)行了充分的研究，北美方案治療通常維持24至42周，歐洲方案通常持續(xù)22至27周。這些治療持續(xù)時(shí)間是基于40年間不同臨床試驗(yàn)結(jié)果。然而，最近，歐洲軟組織肉瘤協(xié)作組（ESTSSG）發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，一組為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，患者接受異環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿和放線菌素D（±阿霉素）以及局部治療，治療組治療方案為長(zhǎng)春瑞濱和環(huán)磷酰胺的維持治療。盡管兩組的3年無(wú)事件（復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移）生存率無(wú)顯著差異，但治療組的總生存率明顯更好：87.3％比77.4％，P = 0.011。盡管還有其它幾種方法可以改善橫紋肌肉瘤的治療效果，但增加維持治療看來(lái)是目前提高生存率的直接方法，對(duì)于中、高危橫紋肌肉瘤患者在一些醫(yī)院已經(jīng)常規(guī)使用。5、失敗的化療方案在骨肉瘤的方案中加入異環(huán)磷酰胺和依托泊苷。幾十年來(lái)，骨肉瘤藥物治療一直保持不變，主要的藥物是阿霉素類，并包括甲氨蝶呤和順鉑。大量的歷史數(shù)據(jù)表明，那些腫瘤壞死<90％的腫瘤，被認(rèn)為是有著更高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的“高危”患者，很自然地會(huì)在術(shù)后化療中增加治療藥物。由于異環(huán)磷酰胺和依托泊苷（IE）經(jīng)常被作為MAP治療失敗的患者的首選藥物，旨在將IE在術(shù)后早期（手術(shù)后）即加入到方案中，而不是等待腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。目前來(lái)自多個(gè)研究組的數(shù)據(jù)表明，該方法有希望改進(jìn)生存?；谶@一概念，目前迄今為止最大的國(guó)際骨肉瘤研究之一，即名為EURAMOS-1的開放、隨機(jī)、3期對(duì)照試驗(yàn)。前瞻性地對(duì)患者進(jìn)行了診斷，然后將“化療反應(yīng)布甲”的患者隨機(jī)分組。接受標(biāo)準(zhǔn)MAP治療或MAP + IE實(shí)驗(yàn)治療。2005年至2011年間，這項(xiàng)大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)招募了2260名患者。經(jīng)過(guò)近十年的工作，EURAMOS-1表明，對(duì)反應(yīng)較差的人使用IE并不能改善生存率，并確實(shí)會(huì)增加毒性和繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。在隨后的多項(xiàng)研究薈萃分析中證實(shí)了這一點(diǎn)，這些研究表術(shù)后將IE添加到MAP中并沒(méi)有生存受益。EURAMOS-1本身并不是一個(gè)失敗的試驗(yàn)，但是它未能顯示出預(yù)期的改善患者生存預(yù)后的結(jié)果。該試驗(yàn)向我們表明，初步數(shù)據(jù)和直觀的推理并不總能為我們帶來(lái)更好的結(jié)治療。就骨肉瘤的化療/細(xì)胞毒性化療而言，更多并不一定總是更好。

什么是分子檢測(cè)？病理是腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，是臨床醫(yī)生做出治療方案的依據(jù)，這個(gè)絕大部分患者都了解。然而，部分患者會(huì)在做了病理檢查之后，加做免疫組化之外（免疫組化是什么？請(qǐng)參照我們之前文章：***），還要做分子檢測(cè)。這個(gè)分子檢測(cè)是什么，很多人就不是很了解。為什么需要做這個(gè)？今天給大家講解講解。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織科王晉中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織科王晉（補(bǔ)充臨床分子檢測(cè)截圖）通常病理診斷會(huì)有三個(gè)過(guò)程：1、 常規(guī)病理，也就是HE染色片子，大部分可以診斷良惡性；2、 對(duì)于復(fù)雜病例，需要免疫組化染色輔助診斷良惡性，以及基本確定病理類型；3、 以上仍無(wú)法確診，則需要進(jìn)行分子檢測(cè)。骨與軟組織腫瘤指的是發(fā)生于間葉組織如骨組織、纖維組織、脂肪組織、肌肉組織、滑膜組織、血管及淋巴管等的腫瘤。骨與軟組織腫瘤總體發(fā)病率低，屬于罕見腫瘤，但全身各個(gè)部位均能發(fā)生，病理類型超過(guò)60種，而且每年都會(huì)有新的類型被發(fā)現(xiàn)。因此明確診斷一直是骨與軟組織腫瘤的一大難點(diǎn)。經(jīng)常單純依靠常規(guī)病理加免疫組化仍無(wú)法得出確切診斷。這個(gè)時(shí)候就需要加做分子檢測(cè)了。骨與軟組織腫瘤診斷中常用的分子檢測(cè)為熒光原位雜交，英文簡(jiǎn)稱FISH。常用的診斷FISH如下表：來(lái)源：軟組織和骨腫瘤分子病理學(xué)檢測(cè)專家共識(shí)（2019年版）明白了FISH檢測(cè)的作用之后，有部分患者就會(huì)有疑問(wèn)，那我一開始就做FISH分子檢測(cè)不就好了嗎？其實(shí)不然，首先分子檢測(cè)費(fèi)用較貴，特殊情況下才考慮使用；其次，對(duì)FISH檢測(cè)結(jié)果要也是要辯證分析的，因一些不同類型的腫瘤均可涉及同一基因易位（如EWSR1基因和FUS基因等），或共享相同的融合基因（如EWSR1-CREB1融合基因），診斷時(shí)需要結(jié)合病理形態(tài)學(xué)和免疫組化等其他輔助檢查進(jìn)行綜合研判?？偟膩?lái)說(shuō)，分子檢測(cè)如FISH檢測(cè)可以輔助病理醫(yī)生做出正確診斷，得到精準(zhǔn)病理類型，從而為下一步治療提供可靠依據(jù)。

最近在門診又不小心“嚇哭”一位病友，怎么說(shuō)是“又”，因?yàn)檫@類事情還真是經(jīng)常出現(xiàn)，那么這是個(gè)什么事情呢？剛剛步入大學(xué)生活的小龍隨著父母來(lái)到門診，前段時(shí)間感覺(jué)大腿上有個(gè)腫塊，越來(lái)越不舒服，想著別耽誤學(xué)業(yè)，上個(gè)月就直接在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給切了。想著不就是個(gè)包塊嘛，術(shù)前也沒(méi)穿刺，也沒(méi)做MR等影像檢查，直接切了省事?？墒中g(shù)切除掉的腫塊送去做了病理例行檢查后，畫風(fēng)就有點(diǎn)變了。拿著病理報(bào)告，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生建議趕緊去上級(jí)醫(yī)院再看看，和家里親戚一商量正好也開學(xué)了，去大學(xué)所在地醫(yī)院再?gòu)?fù)查一個(gè)病理會(huì)診。于是一家人風(fēng)塵仆仆跨越大半個(gè)祖國(guó)，懷著對(duì)大學(xué)生活的憧憬，也含著一顆忐忑不安的心來(lái)到了廣東。但是，經(jīng)過(guò)第二家醫(yī)院病理會(huì)診得到的結(jié)果也不太理想，又推薦來(lái)我科就診，尋求骨軟腫瘤專科醫(yī)生的建議?？催^(guò)之前的就醫(yī)資料，王教授結(jié)合病理和分子檢測(cè)結(jié)果，以及術(shù)后影像學(xué)報(bào)告等資料綜合評(píng)估后，初步診斷是 滑膜肉瘤。因此，需要進(jìn)行多程化療，并且擴(kuò)大切除。聽到這里，小龍和家屬都困惑了，這瘤子切都切掉了，為啥又要給做手術(shù)？而且，為啥要化療？剛剛向他們說(shuō)明，滑膜肉瘤并不是普通的瘤子，是一種惡性腫瘤，需要化療降低擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。還來(lái)不及解釋為什么需要擴(kuò)大切除，對(duì)面的幾人已經(jīng)紅了眼眶聽不下去醫(yī)生又再說(shuō)些什么，于是就出現(xiàn)了開始的一幕了。那么，為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況，怎樣才是規(guī)范化的治療呢？經(jīng)常在門診遇到如下情況：某某大腿上長(zhǎng)了一個(gè)腫塊，摸得到，好幾年了，最近有點(diǎn)不適，就去當(dāng)?shù)蒯t(yī)院切了，手術(shù)前沒(méi)做任何檢查，結(jié)果手術(shù)后病理報(bào)了肉瘤，就前來(lái)門診咨詢下一步該怎么辦？什么是非計(jì)劃手術(shù)（通俗一點(diǎn)是不規(guī)范手術(shù)）？非計(jì)劃手術(shù)是指在沒(méi)有明確腫塊性質(zhì)以及沒(méi)有設(shè)計(jì)好相應(yīng)切除邊界的情況下去切除一個(gè)軟組織肉瘤（This type of surgery refers to the removal of a mass without prior knowledge of the malignant nature of the tumor and also without the application of planned oncologic margins appropriate for a sarcoma）.非計(jì)劃手術(shù)不僅發(fā)生在我們國(guó)家，就連歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家也不少見。小而表淺的腫塊（如在皮下的小腫塊）更容易發(fā)生非計(jì)劃切除。非計(jì)劃手術(shù)有什么危害？非計(jì)劃手術(shù)的結(jié)果是腫瘤切除不充分，也就是切除的范圍不夠。對(duì)于肉瘤來(lái)說(shuō)，這意味著很高的復(fù)發(fā)率。為了降低局部復(fù)發(fā)，經(jīng)常需要行擴(kuò)大切除手術(shù)。有時(shí)候因難以確定原來(lái)腫瘤的合適邊界而不得不行更大范圍的切除，導(dǎo)致需要植皮甚至肌皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)等更復(fù)雜的重建方法，增加手術(shù)創(chuàng)傷。而且，再次手術(shù)也加重病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。那么，該什么時(shí)候行擴(kuò)大切除手術(shù)？一般來(lái)說(shuō)，非計(jì)劃手術(shù)后要到骨腫瘤?？迫ゾ驮\了。常規(guī)情況下會(huì)安排會(huì)診當(dāng)?shù)氐牟±斫Y(jié)果，確認(rèn)腫瘤性質(zhì)，還要做局部MRI檢查評(píng)估有無(wú)腫瘤殘余和前次手術(shù)切除的范圍，以及胸部CT和必要的淋巴結(jié)彩超或PETCT來(lái)幫助確定有無(wú)全身的轉(zhuǎn)移。擴(kuò)切手術(shù)一般安排在3月內(nèi)進(jìn)行，有研究發(fā)現(xiàn)，太晚行擴(kuò)切手術(shù)的話，容易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。行擴(kuò)大切除后，預(yù)后怎么樣？研究表明，及時(shí)行擴(kuò)大切除后局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率都比較滿意，跟首次規(guī)范手術(shù)的預(yù)后基本相似?？偨Y(jié)：不規(guī)范手術(shù)后應(yīng)及時(shí)到骨腫瘤專科診治，及時(shí)行擴(kuò)大切除術(shù)才能保證良好的預(yù)后。