復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。PD-1受體是程序性死亡分子，表達于活化的T細胞、B細胞和NK細胞等表面，其配體PD-L1可在多種實體瘤中表達。當PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1結(jié)合后，能夠產(chǎn)生抑制信號，就像踩下了剎車，阻止效應性T細胞增殖，使其不能殺滅腫瘤細胞，幫助腫瘤細胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視與殺傷，從而發(fā)生“免疫逃逸”。而PD-1/PD-L1抑制劑可阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，通過恢復T細胞的殺傷反應，促進T細胞活化增殖，抑制T細胞衰竭，就像踩下了T細胞的“油門”，促進T細胞進一步殺傷腫瘤，從而實現(xiàn)抗腫瘤治療的目的。單從作用機制而言，PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的原理其實很簡單，為什么大家對其仍如此推崇呢？原因在于PD-1/PD-L1抑制劑療效的持久性。免疫應答具有“免疫循環(huán)”的優(yōu)越性，具體而言：腫瘤細胞釋放腫瘤抗原至腫瘤微環(huán)境中，腫瘤抗原吸引并活化腫瘤抗原特異性T細胞識別和殺傷腫瘤細胞。腫瘤細胞死亡后又釋放新的腫瘤抗原，產(chǎn)生“免疫循環(huán)”。通過對腫瘤抗原的不斷識別和記憶，免疫應答會隨著時間的延長而發(fā)展和增強。因此，有理由猜想，免疫治療的療效反應模式或許有別于傳統(tǒng)治療藥物?？紤]到免疫系統(tǒng)的這種記憶性，一旦PD-1/PD-L1抑制劑起效，患者具有潛在的臨床治愈性，進一步觀察免疫治療患者的OS數(shù)據(jù)，也存在明顯的“長拖尾”效應，也就是說，可以5年、10年內(nèi)不復發(fā)、不進展、長期生存。對于很多患者而言，無異于是天大的好消息。但是，立足于當下來看，免疫治療還沒有那么的普及，為什么？撇開價格昂貴這一條不談，很大原因在于目前沒有明確的準確療效預測因子，患者在開始治療之前，心里都是沒有底的，往往抱著試一試的心態(tài)，嘗試一下。而更多的患者則是在“不確切的療效”+“昂貴的價格”兩個因素的影響之下，最終選擇了其他的治療方案。之前的文章中我們談到過，PD-L1表達量、腫瘤突變負荷（TMB）、MSI /MMR、腫瘤浸潤T細胞含量、中性粒細胞-淋巴細胞比率、是否接受過放療、基因突變與是否吸煙等都有可能預示著患者的療效，但這些因素又充滿著不確定性。以PD-L1為例，盡管PD-L1表達狀態(tài)識別出更有可能受益的患者，但是PD-L1狀態(tài)會受到隨時間的動態(tài)變化，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性以及使用不同閾值的PD-L1陽性的各種測試方法的可用性的影響。所以最后只能將各項因素綜合起來，再根據(jù)患者實際身體情況最終判定是否要選擇免疫治療?，F(xiàn)在的狀況是，療效預測因素有很多，不確定性也有很多，作為家屬/患者而言在開始治療之前當然是了解得越多越好，今天立足于CA209-003研究再跟大家聊一聊何種因素才是大家使用免疫治療能夠獲得更長生存期的關鍵。總結(jié)起來有以下幾點：1.基線時更佳的身體狀態(tài)2.基線時無骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移3.基線時靶病灶直徑總和小4.治療過程中可測量靶病灶的腫瘤負荷減少程度5.治療過程中出現(xiàn)了不良事件(AEs)6.基線ALC高長期生存獲益是晚期NSCLC的主要治療目標，既往的數(shù)據(jù)顯示，晚期NSCLC的5年生存率不足5%，納武利尤單抗突變治療瓶頸，將晚期NSCLC的5年生存率提升至16%，使患者長期生存成為可能，這是晚期肺癌治療史上又一里程碑式的進展。CA209-003研究作為首個PD-1抑制劑治療NSCLC的臨床試驗，是目前隨訪時間最長的一項研究。CA209-003研究是一個多中心的I期，劑量遞增的擴展隊列研究，旨在評估nivolumab用于晚期NSCLC，黑色素瘤，腎癌，結(jié)直腸癌或趨勢抵抗的前列腺癌的療效和安全性。入組患者接受nivolumab 1，3或10mg/kg，q2w治療，共8個治療周期。在劑量擴展期中，NSCLC患者根據(jù)組織學類型進行分層，患者持續(xù)接受治療直至12個周期或不可耐受的毒性或確認的CR或確認的PD或要求出組，最大治療持續(xù)時間為96周?；颊哌M展后若無臨床惡化，允許其繼續(xù)治療。納入本次分析的270例患者中，黑色素瘤患者有107例（39.6％），RCC患者34例（12.6％），NSCLC患者129例（47.8％）。結(jié)果如下：黑色素瘤：ORR為31.8％；5年OS率為34.2％（95％CI，25.2％-43.4％）；RCC：ORR為29.4％；5年OS率為27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）；NSCLC：ORR為17.1％；5年OS率為15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）回顧分析發(fā)現(xiàn)，某些因素或許是大家使用免疫治療能夠獲得更長生存期的關鍵。1.基線時更佳的身體狀態(tài)，預示著更長的生存期在多變量分析中，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0（OR，2.74; 95％CI，1.43-5.27; P = .003）與5年生存率增加相關。ECOG評分標準，是從患者的體力來了解其一般健康狀況和對治療耐受能力的指標。ECOG體力狀況評分標準記分 0分、1分、2分、3分、4分和5分。各個分值級別對應的體力狀態(tài)為：0分：活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。1分：能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。2分：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動。3分：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅。4分：臥床不起，生活不能自理。5分：死亡分值越低對應著越好的身體狀態(tài)，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0，也就是活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異的狀態(tài)。這也就是為什么很多醫(yī)生建議患者及家屬盡早使用免疫治療的原因，等到患者真的已經(jīng)到了臥床不起的狀態(tài)時再使用，生存獲益肯定不如早用。另外臨床上還有另一種常見的體力狀況評分標準，是Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評分標準，與ECOG體力狀況評分標準不同的是KPS評分分值越高意味著越好的身體狀態(tài)。各個分值級別對應的體力狀態(tài)為：100分：正常，無癥狀和體征90分：能進行正?；顒?，有輕微癥狀和體征80分：勉強可進行正?；顒?，有一些癥狀或體征70分：生活可自理，但不能維持正常生活工作60分：生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助50分：常需人照料40分：生活不能自理，需要特別照顧和幫助30分：生活嚴重不能自理20分：病重，需要住院和積極的支持治療10分：重危，臨近死亡0分：死亡按照這個評分標準來說，得分越高，健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的副作用，因而也就有可能接受徹底的治療。得分越低，健康狀況越差，若低于60分，許多有效的抗腫瘤治療就無法實施。 2.基線時無骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移的患者，生存獲益更佳在多變量分析中，基線存在肝轉(zhuǎn)移（OR，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P = .02）或骨轉(zhuǎn)移（OR，0.31; 95％CI，0.10-0.93; P =. 04）會導致5年生存率降低此前的文章也有寫到，美國加利福尼亞大學的AdilDaud教授，從4個著名的接受PD-1抗體K藥治療的前瞻性臨床試驗（Keynote001、Keynote002、Keynote006、EAP）中收集了數(shù)百名資料齊全的惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌患者的相關信息，并進行了嚴謹?shù)姆治?。他首先選擇了223名晚期惡性黑色素瘤患者作為訓練集（其中有151名患者不合并肝轉(zhuǎn)移、72名患者合并肝轉(zhuǎn)移），探索可能會影響PD-1抗體療效的指標，發(fā)現(xiàn)是否合并肝轉(zhuǎn)移時其中非常突出的一個指標：合并肝轉(zhuǎn)移的患者，出現(xiàn)疾病進展的風險高1.85倍；兩組的中位無疾病進展生存期分別是20.1個月和5.1個月，最佳有效率分別是70.8%和47.5%。合并肝轉(zhuǎn)移的患者，明顯療效更差。IMpower131研究亞組分析結(jié)果也表明，與卡鉑聯(lián)合白蛋白紫杉醇相比，無肝轉(zhuǎn)移組患者加用Atezolizumab較有肝轉(zhuǎn)移組療效更加顯著。但是，也有一些研究表明，雖然肝轉(zhuǎn)移患者整體預后劣于不伴肝轉(zhuǎn)移的患者，但相較現(xiàn)有治療，伴有肝轉(zhuǎn)移的患者仍然可以從免疫治療中獲益（比如Nivolumab）。CheckMate 017 & 057研究匯總分析顯示，與多西他賽相比，Nivolumab改善了肝轉(zhuǎn)移患者的OS，與整體研究人群的結(jié)果一致。而IMpower150研究是一項多中心、開放、隨機、對照的III期臨床研究，也是全球第一個抗血管生成藥物聯(lián)合免疫一線治療晚期NSCLC的III期試驗。該研究結(jié)果顯示，相比于貝伐珠單抗+化療，Atezolizumab+貝伐珠單抗+化療能給ITT-WT患者和基線伴肝轉(zhuǎn)移的人群均帶來PFS和OS獲益。所以，雖然肝轉(zhuǎn)移患者被公認為不是腫瘤免疫治療的優(yōu)勢人群、且肝轉(zhuǎn)移患者人群總體預后不如無肝轉(zhuǎn)移的患者，但不代表肝轉(zhuǎn)移患者無法從免疫治療中獲益，相比于化療而言，免疫治療也許是肝轉(zhuǎn)移患者更好的選擇。骨轉(zhuǎn)移也是如此，意大利的Federico Cappuzzo在《腫瘤免疫治療》雜志上發(fā)表的一項最新研究顯示：骨轉(zhuǎn)移可能會獨立地影響療效和生存期?；€時就有骨轉(zhuǎn)移的患者，獲益比無骨轉(zhuǎn)移的患者更差。但是，再對比當下的其他治療方式來說，存在相關轉(zhuǎn)移的患者，仍然能從免疫治療當中獲益，只是總體獲益略低于不伴相關轉(zhuǎn)移的患者人群。因此，如果存在骨轉(zhuǎn)移/肝轉(zhuǎn)移，還是建議慎重考慮。3.基線時靶病灶直徑總和越小，生存時間可能越長基線時靶病灶直徑總和越大，也就是基線腫瘤負荷更大的患者（參考依據(jù)：基線靶病灶直徑總和），5年生存率更低;。對那些使用O藥5年還存活的患者統(tǒng)計，他們中位靶病灶直徑總和為88.0 mm；而那些5年后已經(jīng)死亡的患者，他們的中位靶病灶直徑總和為109.0 mm。其實這一條也可以與前面的體力狀態(tài)評分相聯(lián)系，一般而言如果患者基線時的腫瘤負荷越大，那么他的基線時的體力狀態(tài)評分也是越差的。而且，治療前腫瘤的大小決定了需要多強的免疫反應。腫瘤越大，需要PD-1/PD-L1抑制劑去激發(fā)更多的免疫細胞去攻擊腫瘤病灶。很多患者經(jīng)歷臨床治療失敗，有時并不是因為PD-1/PD-L1抑制劑無法刺激免疫系統(tǒng)，也可能是激活的免疫細胞達不到與之對抗的數(shù)量。以少贏多不太現(xiàn)實。4.治療過程中可測量靶病灶的腫瘤負荷減少程度在有可用影像資料的245名患者中，我們觀察到可測量靶病灶的腫瘤負荷減少程度似乎與長期生存直接相關。分析顯示，ORR和5年生存率之間存在顯著關聯(lián)，5年時存活的55例患者中有41例達到客觀緩解。5年時死亡的 215 例患者中只有25例達到了客觀緩解(OR, 22.3; 95% CI, 10.7-46.5; P

聲明：個人簡略總結(jié)，僅供參考。盤錦遼油寶石花醫(yī)院腫瘤內(nèi)科申龍海盤錦遼油寶石花醫(yī)院腫瘤內(nèi)科申龍海該類藥物上市前一定會完成一個特數(shù)據(jù)量比較大的、數(shù)據(jù)特別漂亮的臨床實驗。有臨床證據(jù)，衛(wèi)生行政部門才會批準上市使用。由于進口的免疫治療藥物。做的臨床實驗數(shù)據(jù)量大。實驗品種多，因此適應癥也相對較多。O藥的適應癥是非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、胃癌。K藥的適應癥黑色素瘤和肺癌。國產(chǎn)的免疫治療藥物，第一個上市的是特瑞普利單抗。它的適應癥是黑色素瘤。國產(chǎn)第二個上市的藥物是信迪利單抗。它的適應癥是霍奇金淋巴瘤。第三個上市的藥物是恒瑞公司的卡瑞利珠單抗，它上市的適應癥也是淋巴瘤。近期剛剛被批準肝癌應用的適應癥。百濟神州公司的替雷利珠單抗，批準的適應癥也是淋巴瘤，近期剛剛被批準用于尿路上皮癌。目前肺癌的適應癥也在國家審批當中，數(shù)個月后可能會通過。羅氏公司的阿特利珠單抗：被批準用于小細胞肺癌的聯(lián)合治療。適應癥審批一定是經(jīng)過嚴格的實驗論證后，但是很多腫瘤患者的病情不允許等到這類藥物相應的適應癥獲得審批，只能被迫直接嘗試各種類型的PD1藥物，確實有很多患者獲得了獲益，也有更多患者無獲益，下面，我匯總一下不同藥物的臨床實驗結(jié)果，能給大家一個用藥參考。具體使用也要根據(jù)自身經(jīng)濟條件，身體狀態(tài)和主管醫(yī)生充分溝通后使用，絕對不能盲目使用。名詞解釋：PFS：無進展時間 OS：生存時間 ORR：客觀有效率（腫瘤縮小或者消失的占比） DCR：疾病控制率：（腫瘤腫瘤縮小或者消失或者治療后穩(wěn)定的患者占比）。1.特瑞普利單抗：軟組織肉瘤：的mPFS為11.1月，mOS為34.7月；NSCLC的mPFS為3.8月，mOS為6.6月；鼻咽癌：ORR：25.5% DCR：54.5% 低EBV滴度、低LDH、PD-L1陽性患者以及既往全身治療線數(shù)較少患者更有可能更獲益晚期食管鱗癌：特瑞普利單抗ORR為18.6%，DCR為47.5%，DOR為11.2個月TMB高表達患者，mOS長達11.5個月晚期胃癌：單藥治療：ORR達12.1%，DCR達39.7%，mDOR長達9.4個月單藥治療：高TMB亞組mOS長達14.6個月; PD-L1陽性亞組更具有OS生存獲益趨勢聯(lián)合治療：ORR達66.7%，DCR達88.9%，mPFS達5.8個月晚期尿路上皮癌：轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌ORR 25.7%，DCR 45.9%，中位DOR長達15.7個月亞組分析：PD-L1陽性患者的ORR高達41.3%，PD-L1陰性人群的ORR為16.8%，上尿路尿路上皮癌患者(UTUC)的ORR高達25.7%復發(fā)或轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤PD-L1陽性組(PD-L110%) ORR50%,TMB-H患者ORR75%晚期肺癌EGFR突變陽性：特瑞普利單抗聯(lián)合化療：研究者評估的ORR達50.0%，DCR達87.5%2.信迪利單抗注射液晚期肺癌聯(lián)合安羅替尼：ORR：72.7%DCR：100:%信迪利單抗+培美曲塞+順鉑：PFS 11.4月胃癌：達伯舒聯(lián)合化療治療一線不可切除的局部晚期 (IIIB期)或轉(zhuǎn)移性 (IV期) HER2- 胃及胃食管結(jié)合部腺癌，ORR高達85%，DCR高達100%K藥：食管癌二線：免疫二線單藥K藥：推薦理由：KN181中國亞組分析SCC：免疫 VS 化療：mOS =8.4月 VS 5.6月，ORR=16.7% VS 3.4%，死亡風險降低45%，3.卡瑞麗珠單抗：肝癌：單藥：ORR：14.7% DCR：44.2%聯(lián)合阿帕替尼：ORR：50% DCR：93.8%食管癌：大劑量單藥：ORR：33.3% DCR：56.7%聯(lián)合放療：ORR：85% DCR：100%聯(lián)合TP化療：ORR：80% DCR：96.7%4.替雷麗珠單抗肺癌：后線單藥治療，ORR 13-16.7%（confirmed）；一線聯(lián)合化療抗腫瘤活性良好鱗癌A隊列 ORR 80%（confirmed）非鱗癌 ORR 43.8%（confirmed）SCLC ORR 77%（confirmed）晚期一線膀胱癌治療:免疫檢查點抑制劑治療可使鉑不耐受患者獲益（尤其：PD-L1陽性人群ORR可達47%，中位OS18.6個月晚期鼻咽癌：中位無進展生存期為10.4個月；盡管中位隨訪時間較長，中位總生存期仍未達到；客觀緩解率為43%，疾病控制率為86%，無論PD-L1表達均觀察到腫瘤緩解。經(jīng)過簡單匯總，發(fā)現(xiàn)鱗癌的效果普遍比較好，PDL1以及TMB高表達的效果好，無論聯(lián)合放療還是化療還是抗血管靶向治療，都能獲得更好的療效，在胃癌治療上甚至有很大突破。但是普遍不良反應率都很高，大部分不需要處理，接近10%的患者需要藥物干預不良反應。即使有效，大部分晚期患者還是會耐藥。如果經(jīng)濟條件和身體條件都允許，我的個人意見是趁著腫瘤細胞數(shù)量還沒有爆發(fā)，趁著自己的身體條件還能耐受更高強度的治療方案，我們盡可能采用多種不同的治療手段達到最大治療深度，才會對腫瘤有更好、更長時間的控制。免疫治療在傳統(tǒng)腫瘤治療的基礎上開辟了一塊新的戰(zhàn)場，成效卓越，聯(lián)合治療效果更好，目前不少生物制藥廠家正在研發(fā)下一代免疫治療藥物。期待著更多免疫分子靶點的發(fā)現(xiàn)，更多臨床試驗的推廣，讓我們有更多的武器去對付惡性腫瘤。PS：早發(fā)現(xiàn)早治療才是腫瘤治療最關鍵的環(huán)節(jié)，防病大于治病！希望大家定期體檢，把腫瘤盡可能消滅在萌芽狀態(tài)。我們一起努力，把腫瘤變成慢性??！

甲下出血多因外傷所致，表現(xiàn)為指或趾甲下暗紅色或紫褐色，黑褐色斑點，境界清楚，不規(guī)則; 甲黑素瘤表現(xiàn)為褐色背景下不規(guī)則的線，顏色及線條寬度都不均勻，部分可伴有甲缺損，不愈合的潰瘍，腫瘤結(jié)節(jié)以及擴展至甲皺襞的色素沉著(Hutchinson征)，甲部的色素不能隨甲的生長而移位擴展。

2020年，一場新型冠狀病毒肺炎疫情改變了我們的工作和生活，更是對腫瘤患者的診療產(chǎn)生了一定的影響。疫情時刻，學術不停，通過解讀前沿文獻的方式，以期促進我國黑色素瘤規(guī)范化診療。今天我們從2020年歐洲黑色素瘤診治共識看中外指南的異同點。北京大學腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科斯璐 2020年2月，《歐洲癌癥雜志》（Eur J Cancer）分兩次發(fā)表了《歐洲皮膚黑色素瘤多學科共識》。該共識由歐洲皮膚腫瘤協(xié)會（EADO）/歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）的多學科專家基于文獻綜述和專家經(jīng)驗撰寫而成，并將于2021年進行更新。筆者將本共識與2019年CSCO黑色素瘤診治指南進行對照，摘取了部分差別羅列如下。流行病學發(fā)病率：全球范圍內(nèi)高加索人的皮膚黑色素瘤發(fā)病率不斷上升。歐洲發(fā)病率約為（10~25）/10萬，美國約（20~30）/10萬，澳大利亞約（50~60）/10萬。歐洲各年齡段的發(fā)病率均有所增高，部分地區(qū)60歲以上男性發(fā)病率增高明顯。危險因素：最主要的是紫外線照射（包括長期過量和間歇大量），遺傳性黑色素皮質(zhì)素-1受體（MC1R）變異也是重要的基因表型之一。好發(fā)人群：多痣、先天巨痣和不典型增生痣人群，這也與基因表型相關。5%~10%的患者有家族易感基因存在。病理分型成人型：除了經(jīng)典的表淺擴散型、結(jié)節(jié)型、肢端雀斑樣黑色素瘤等病理類型外，根據(jù)黑色素瘤的基因表型和累積陽光損傷（CSD-Cumulative sun damage）的多少，2018年WHO分型包括高-CSD，低-CSD，極低/無-CSD三型，具體見圖1。圖1 2018年WHO黑色素瘤分型兒童型：根據(jù)青春期前期（10~12歲以前）和青春期后期（10~19歲），WHO分為4型：①新生黑色素瘤；②起源于先天痣的黑色素瘤；③Spitzoid痣樣腫瘤/黑色素瘤；④常規(guī)成人型黑色素瘤。特殊人群發(fā)病情況（孕期婦女）發(fā)生率：黑色素瘤在孕期惡性疾病中占31%，29%的婦女可能在生殖期患黑色素瘤，但僅有0.9%的患者在孕期診斷。風險：10項涉及5500例女性黑色素瘤的研究顯示，懷孕并不增加患黑色素瘤風險和黑色素瘤死亡風險。服用避孕藥或者女性激素替代治療，并沒有增加患黑色素瘤的風險。手術操作和檢查：前哨淋巴結(jié)活檢在妊娠期并不是禁忌，僅作為分期的一種輔助手段，應避免美藍等染料，因為可能導致小部分人群過敏?？紤]到全麻可能對胎兒不利，如果臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議在妊娠晚期或者產(chǎn)后再進行淋巴結(jié)清掃術。锝是相對安全的核素。孕婦可以用磁共振成像代替CT掃描來監(jiān)測高危腫瘤。全身治療的風險：免疫治療和靶向治療通常被認為對胎兒不利，因此，只有在非常罕見的情況下才使用特定的藥物治療，如果需要使用，建議在孕早中期終止妊娠。其他建議：診斷黑色素瘤的女性患者，在2年內(nèi)應避免懷孕。有生育能力的女性在接受免疫治療或靶向治療時，應確保采用充分的避孕措施。治療1、外科部分活檢：建議完整切除活檢，活檢切緣1~3 mm。對于面部或肢端較大的病灶，可以切取活檢，切取活檢后盡快手術不影響預后，外科擴切建議在初診后4-6周，能降低局部復發(fā)風險。手術范圍：手術擴大切緣仍然建議2 cm，對于侵襲性黑色素瘤，深部切除需達皮下組織。原位癌的手術：惡性雀斑樣痣（原位癌），手術范圍無明確循證醫(yī)學證據(jù)，一般認為5 mm切緣不夠，盡量保證5~10 mm，對于較大的病灶，建議使用顯微外科。單純的咪喹莫特外用對于原位黑色素瘤不推薦，但可作為窄緣手術的補充手段進行推薦，完全緩解率高達75%~85%。肢端和粘膜的手術：因為位置狹小、解剖部位特殊，建議切緣至少1 cm，對于較大或者手術困難的病灶，推薦顯微外科手術（Mohs手術）。但目前缺乏確切的循證醫(yī)學證據(jù)。前哨淋巴結(jié)活檢指征：厚度1 mm，或者0.8 mm伴有潰瘍，衛(wèi)星灶，有絲分裂率1。前哨淋巴結(jié)活檢陽性需要進行淋巴結(jié)清掃的指征：包膜外侵犯，＞3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，微衛(wèi)星灶，免疫抑制狀態(tài)，轉(zhuǎn)移直徑＞1 mm。臨床/影像學提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的需進行淋巴結(jié)清掃術，而不是切除術。2、放療不用于原發(fā)灶，除非無法實施手術區(qū)域淋巴結(jié)的輔助放療：輔助放療有助于提高局部控制率，但不延長生存，3-4級副反應增高22%。寡轉(zhuǎn)移灶：無法進行手術時骨轉(zhuǎn)移：放療的局部CR+PR達67%~85%，主要針對疼痛、承重骨轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移：首選立體定向放療，一般不推薦全腦放療。3、輔助治療目前四項大型研究（CM029、CM238、KN054、COMBI-AD）設定的治療人群，一般為厚度＞1.5 mm，完全切除的II-IV期患者。研究結(jié)果顯示均有無復發(fā)生存（RFS）的提高，但僅有CM029（ipilimumab）和COMBI-AD（達拉非尼+曲美替尼）研究有長期生存數(shù)據(jù)（明顯延長）。CM029研究為ipilimumab 對比安慰劑，CM238為納武利尤單抗對比ipilimumab，KN054是帕博利珠單抗對比安慰劑，雖然這三項臨床研究的入組人群略有不同，但大體相似，可用CM029作為“橋梁”，來比較這幾個藥物的療效。目前認為，納武利尤單抗和帕博利珠單抗的療效及副反應在輔助治療中相似。但達拉非尼+曲美替尼與免疫治療的療效比較仍有待臨床研究的結(jié)果。具體療效比較見圖2。圖2 CM029、CM238、KN054、COMBI-AD四項研究概況4、系統(tǒng)治療對于局部無法切除或遠處轉(zhuǎn)移患者來說，單免（PD-1單抗）和雙免（PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗）治療都作為目前的一線方案推薦（圖3-Table 2），雙靶治療也可作為BRAFV600突變患者的一線治療方案（圖3-Table 3），但是，靶向和免疫治療的順序或者如何序貫仍需等待臨床研究的結(jié)果。建議CKIT抑制劑作為免疫治療失敗后的二線治療推薦，NRAS突變患者目前沒有特異的靶向治療?；熞话阌糜诿庖吆桶邢蛑委熅〉暮缶€治療，常見化療方案如下（圖3-Table 4）。對于眼睛來源、發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，推薦進行肝臟介入化療（圖3-Table 5）。圖3 系統(tǒng)治療方案述評中歐黑色素瘤診治指南的異同點（與2019年CSCO黑色素瘤指南相比）1、發(fā)病率增高的趨勢相同，但我國發(fā)病率相對較低，總發(fā)病人數(shù)不低；2、危險因素不同，高危人群不同；3、我國缺乏對特殊人群發(fā)病的臨床特點分析，特別是兒童和孕期婦女，在歐洲指南中有涉及；4、我國未發(fā)現(xiàn)明顯的黑色素瘤易感基因和家族性傾向；5、關于肢端黑色素瘤的術式（慢mohs法或者常規(guī)切除）、前哨淋巴結(jié)活檢陽性以后是否行淋巴結(jié)清掃，目前都沒有大規(guī)模的前瞻性臨床研究證據(jù)，雖然在歐洲指南上推薦慢mohs法，但是還有待驗證，目前尚不能作為規(guī)范推廣；6、藥物可及性的差別，國外目前已上市10種黑色素瘤新藥，我國已上市6種新藥，種類差別不大，僅有CTLA-4單抗和溶瘤病毒尚未在我國獲批；7、肢端和粘膜亞型的診治仍不夠完善，我國在粘膜黑色素瘤的流行病學、基因組學、輔助治療和晚期治療方面已基本成型，但在肢端型黑色素瘤方面的循證醫(yī)學證據(jù)仍需加強。

誰身上還沒有幾顆痣？作為有“痣”青年，不論這些小東西是出現(xiàn)在臉上，還是藏匿于身體不常暴露的部位，都應該引起重視，因為有些特殊的痣也會造成癌變！ 到底哪些痣會發(fā)生癌變，來聽聽黑色素瘤專家、鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū)主任張維真的解答：首先我們先來了解一下皮膚的結(jié)構(gòu)： 皮膚由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成，并含有附屬器官(汗腺、皮脂腺、指甲、趾甲)以及血管、淋巴管、神經(jīng)和肌肉等。表皮是皮膚最外面的一層，平均厚度為0.2毫米，根據(jù)細胞的不同發(fā)展階段和形態(tài)特點，由外向內(nèi)可分為5層。 1.角質(zhì)層:由數(shù)層角化細胞組成，含有角蛋白。它能抵抗摩擦，防止體液外滲和化學物質(zhì)內(nèi)侵。角蛋白吸水力較強，一般含水量不低于10%，以維持皮膚的柔潤，如低于此值，皮膚則干燥，出現(xiàn)鱗屑或皸裂。由于部位不同，其厚度差異甚大，如眼瞼、包皮、額部、腹部、肘窩等部位較薄，掌、跖部位最厚。角質(zhì)層的細胞無細胞核，若有核殘存，稱為角化不全。 2.透明層:由2~3層核已死亡的扁平透明細胞組成，含有角母蛋白。能防止水分、電解質(zhì)、化學物質(zhì)的通過，故又稱屏障帶。此層于掌、跖部位最明顯。 3.顆粒層:由2~4層扁平梭形細胞組成，含有大量嗜堿性透明角質(zhì)顆粒。顆粒層里的扁平梭形細胞層數(shù)增多時，稱為粒層肥厚，并常伴有角化過度。顆粒層消失，常伴有角化不全。 4.棘細胞層:由4~8層多角形的棘細胞組成，由下向上漸趨扁平，細胞間借橋?；ハ噙B接，形成所謂細胞間橋。 5.基底層:又稱生發(fā)層，由一層排列呈柵狀的圓柱細胞組成。此層細胞不斷分裂(經(jīng)常有3%~5%的細胞進行分裂)，逐漸向上推移、角化、變形，形成表皮其他各層，最后角化脫落。基底細胞分裂后至脫落的時間，一般認為是28日，稱為更替時間，其中自基底細胞分裂后到顆粒層最上層為14日，形成角質(zhì)層到最后脫落為14日。基底細胞間夾雜一種來源于神經(jīng)嵴的黑色素細胞(又稱樹枝狀細胞)，占整個基底細胞的4%~10%，能產(chǎn)生黑色素(色素顆粒)，決定著皮膚顏色的深淺，同時也是黑色素瘤的起源細胞。痣為人類最常見的良性皮膚腫瘤，是表皮、真皮內(nèi)黑色素細胞增多引起的皮膚表現(xiàn)，我們平時大部分普通痣是不會發(fā)展為黑色素瘤的。若有以下5個特點，應警惕黑痣的惡變。當你“一不小心”符合了其中的1條以上，那么，請一定、一定、一定要前往正規(guī)醫(yī)院進一步檢查！除了以上有特殊表現(xiàn)的痣要小心，還有一些普通痣長在某些身體部位也會出現(xiàn)癌變可能，長在以下3個地方的痣不安全：比如腳底掌心處、指甲溝、腹股溝處及肩部的痣。 腳底掌心處：根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，腳底和掌心痣都是非常容易病變的。因為腳掌部位與鞋子常有摩擦，受到刺激，很容易使黑素細胞出現(xiàn)惡變，而手掌心因為常常被使用，會有擠壓等動作，也會同樣刺激到痣體，使得普通痣出現(xiàn)病變。指甲溝：指甲溝與指甲的下部分皮膚相連接，痣體很有可能會長到指甲的下面，被指甲蓋擋住，并不能隨時看到變化。發(fā)生病變時，大部分人都把這個當成是普通的指甲炎癥來對待，容易導致病情的延誤。腹股溝處，肩部：這個部位常產(chǎn)出色素痣，因為這些地方容易受到內(nèi)衣內(nèi)褲的摩擦刺激，所以也有病變的可能性。預防黑痣癌變，你該怎么做？注意防曬：黑痣之所以會發(fā)生癌變，是因為人體長期暴曬，身上接收的紫外線過多，導致體內(nèi)黑色素細胞不斷生長所致，因此，出門注意做好防曬工作。避免抓撓：盡量避免反復抓撓痣體，減少摩擦，讓痣還是那顆痣。飲食習慣：吃新鮮的蔬果，可以減少體內(nèi)色素的沉積。生活規(guī)律：做到不熬夜、不宿醉、不過度疲勞，積極樂觀，及時緩解生活壓力，對于預防黑痣癌變也有大大的幫助。確診黑色素瘤怎么辦？這種情況建議及時去設立有黑色素瘤專科的正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)，醫(yī)生會對每一個病人進行多學科會診，全面病情評估，能切除的，盡量完整切除，術后根據(jù)分期、基因檢測結(jié)果做規(guī)范化治療。所以請大家看完這里深吸一口氣放松一下，堅定早發(fā)現(xiàn)，早治療很有必要。

什么是腫瘤的PD1免疫治療？(點擊看圖文版本)2019年是免疫治療的元年。隨著新的醫(yī)保政策落地，免疫治療的藥物大幅度降價。2020年就是免疫治療的爆發(fā)之年。到底什么是腫瘤的免疫治療？為什么這么火？如此多的免疫治療藥物，應該怎樣選擇？我會以盡可能通俗的語言和專業(yè)科學的實驗數(shù)據(jù)為大家進行解答。什么是PD1免疫治療？腫瘤細胞表面有一層蛋白，叫PDL1。我們身體的白細胞表面有一種蛋白，叫PD1蛋白，當他倆見面的時候，就會互相確認眼神。。。這是自己兄弟，白細胞就會選擇忽視有PDL1蛋白的腫瘤細胞，允許腫瘤細胞愉快的生長，以寄生的方式和正常細胞爭奪生存資源資源。PD1免疫制劑可以抑制白細胞表面的PD1蛋白，讓白細胞和腫瘤細胞無法確認眼神，白細胞的防御警察天性就會在遇到腫瘤細胞的時候激發(fā)出來，對腫瘤細胞開展圍追堵截?？梢哉f，PD1治療一旦起效，自身的免疫細胞就會主動殺傷腫瘤細胞。PD1治療又叫免疫治療，療效神奇，有的患者甚至剛剛用上藥癥狀就開始減輕。目前已經(jīng)成為腫瘤治療領域一項炙手可熱的新型治療方案。由于開創(chuàng)了嶄新的治療技術，2019年諾貝爾醫(yī)學獎頒給了PD1蛋白的發(fā)現(xiàn)者。PD1的療效？1、有效率，不是所有的腫瘤都市通過PD1這一個方法逃過白細胞監(jiān)視，還有好多機制沒有研究出來呢。目前各種腫瘤單用的有效率大約是20%2、效果：晚期肺癌常規(guī)治療5年生存率是6%，肺癌PD1單藥初治患者5年生存（OS）率為23.3%！其中初治患者的2年、3年和4年的OS率分別為49.0％、37.0％和31.0％。經(jīng)治患者的2年、3年和4年OS率分別為30.1％、20.9％和18.2％，TPS ≥50％的患者5年OS率可以達到29.6％，3、長期隨訪中未發(fā)現(xiàn)新發(fā)的遠期毒性，安全性好。4、這還是keynote001的單藥隨訪5年的結(jié)果，理論上化療、抗血管靶向、化療都能通過殺死腫瘤細胞釋放更多抗原的情況下增加PD1治療的療效，等這些實驗結(jié)果出來了可能數(shù)據(jù)會更喜人。什么人適合PD1免疫治療？PDL1高表達、TMB高表達，微衛(wèi)星不穩(wěn)定（家族遺傳林奇綜合征）的腫瘤患者療效最好，KRAS突變、P53突變也是治療可能有效的參考標志。有明確驅(qū)動基因突變，EGFR擴增，等檢測結(jié)果的患者應用的有效率相對較低。芬蘭有個小樣本臨床研究，選擇基因檢測不適合PD1的患者，用PD1治療有效率18%，但是經(jīng)過SBRT放療后在應用PD1有效率翻倍到36%！而EGFR突變的患者應用PD1小樣本研究有效率是12%。免疫治療的機制很復雜，至今沒有研究透徹，檢測是否適合只是大概率事件。白細胞殺傷腫瘤細胞需要7個步驟，其中任何一個步驟出問題都可以導致治療失敗只要不放棄，就有可能出現(xiàn)奇跡，無論是正面的還是負面的。。。PD1的用法？很簡單，就是一袋100ml的鹽水，溶解完靜脈點就完了，是不是有效看運氣，提前基因檢測結(jié)果只能反映大概率的有效率，不能完全確定。聯(lián)合除了驅(qū)動靶向治療以外任何有效的治療手段，都可以提高PD1免疫治療的療效。舉例：侖伐替尼用于晚期肝癌生存期平均是10月左右，如果聯(lián)合PD1可以達到20月左右。甚至有少數(shù)晚期患者腫瘤完全消失！PD1的不良反應？由于作用原理是激活白細胞攻擊腫瘤細胞，有時候正常細胞也會受到攻擊，類似于自身免疫性疾病。對癥處理的方式也是通過激素降低白細胞功能來降低自身免疫殺傷。不良反應包括全身所有系統(tǒng)，可以引起免疫性皮炎、甲狀腺炎，肺炎，心肌炎、肝炎、胃腸炎、胰腺炎等等，超過90%是輕度，不需要處理。剩下的不到10%需要激素治療。罕見致命不良反應，需要嚴密監(jiān)測。什么是假性進展？研發(fā)PD1抑制劑的科研人員在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，部分患者用藥后出現(xiàn)腫瘤增大，考慮耐藥，建議患者停藥更換治療方案。但是患者強烈要求繼續(xù)用藥，雖然腫瘤增大，但是體感明顯改善，患者痛苦明顯減輕，免疫治療后再次復查，發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯縮小，才發(fā)現(xiàn)了假性進展。機制是免疫系統(tǒng)被激活后大量白細胞聚集到腫瘤周圍及腫瘤內(nèi)攻擊腫瘤，導致腫瘤體積先增大，后縮小。所以免疫治療評估是否有效的時間相對較長，需要9周評估一次。很多術前應用免疫治療的患者腫瘤大小沒有改變，但是手術切除行病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)全是淋巴細胞，腫瘤細胞幾乎完全消失，按照CT結(jié)果 是穩(wěn)定，按照病理結(jié)果就是完全緩解，所以實際上假性進展的發(fā)生率可能更高。只要免疫治療后癥狀明顯改善，是最方便的明確治療有效的方法。穿刺或者手術病理是否有淋巴細胞侵潤是最佳的確認方法。假性進展在不同腫瘤應用中的發(fā)生率惡性黑色素瘤：2.8%-15.8%，非小細胞肺癌0.6%-5.8%，頭頸部鱗癌約1.8%，泌尿系統(tǒng)腫瘤1.5%–7.1%，間皮瘤約6.9%，腎癌5.7%–8.8%ICI治療導致腫瘤組織中大量免疫細胞和炎細胞浸潤，進一步引起局部顯著組織反應，故表現(xiàn)為治療開始時影像學進展，而并非真正的腫瘤細胞增殖。PD1免疫治療藥物都有哪些？如今大量新藥上市進口藥陣營：K藥O藥，還有即將上市的T藥、D藥。特點：上市時間長，價格高，實驗數(shù)據(jù)量大，證據(jù)充分國產(chǎn)藥陣營：特瑞普利單抗。信迪利單抗?？ㄈ鹄閱慰?。替雷麗珠單抗。特點：性價比高，長期用價格類似，一年不到10萬。上市時間晚，臨床試驗多為小樣本，證據(jù)級別不如進口藥。替雷麗珠單抗:1萬一支，一次2支，也是花到10萬左右后有贈藥政策可以使用一年。價格分析：如果長期足量使用，特瑞普利的年治療費目前最低。如果身體弱，高齡、可以考慮半量應用信迪利單抗注射液100mg每次，經(jīng)濟性最佳。不同廠家的PD1抑制劑作用機制類似，只是作用位點有區(qū)別。理論上適合的腫瘤都可以應用，但是按照已經(jīng)公布的實驗結(jié)果應用還是最可靠了的，至于具體什么腫瘤按照臨床實踐應用什么PD1，我會在下一篇文章和大家分享。圖文版本

重磅！2020大腸癌 、胃癌、肺癌、肝癌等20種惡性腫瘤篩查和預防指南出爐！ 健康e友 免e在線公眾版 4月15日，第26屆全國腫瘤防治宣傳周在上海啟動，上海市抗癌協(xié)會聯(lián)合復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院發(fā)布了2020版《居民常見惡性腫瘤篩查和預防推薦》。 這是2018年首次發(fā)布以來的第三版，新增了6種惡性腫瘤篩查方法，并對原來的類型做了更新，文章很長，但價值很高，小e建議大家收藏起來查看。 由于文章較長，想節(jié)省時間的粉絲可以根據(jù)下面的目錄針對性的看： 1、大腸癌 2、乳腺癌 3、宮頸癌 4、肺癌 5、肝癌 6、胃癌 7、前列腺癌 8、甲狀腺癌 9、淋巴瘤 10、食管癌 11、皮膚癌 12、胰腺癌 13、膽囊癌 14、腦部腫瘤 15、惡性黑色素瘤 16、卵巢癌 17、骨腫瘤 18、膀胱癌 19、軟組織肉瘤 20、白血病 01 大腸癌 高危對象 1、45 歲以上無癥狀人群； 2、40 歲以上有兩周肛腸癥狀(指有以下任意癥狀持續(xù)兩周以上:大便習慣改變(便秘、腹瀉等)；大便形狀改變(大便變細)； 3、大便性質(zhì)改變(便血、黏液便等)；腹部固定部位疼痛)的人群； 4、長期患有潰瘍性結(jié)腸炎的患者; 5、大腸癌手術后的人群； 6、大腸腺瘤治療后的人群； 7、有大腸癌家族史的直系親屬； 8、診斷為遺傳性大腸癌(指家族性腺瘤性息肉病(FAP)和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC))患者的直系親屬，年齡超過 20 歲。 篩查建議 1、符合1~5的“一般人群”篩查： (1) 大腸癌篩查從 45 歲開始，無論男女，每年 1 次大便隱血(FOBT)檢測 ,每 10 年 1 次腸鏡檢查，直到 75 歲； (2) 76~85 歲，體健者、預期壽命在 10 年以上者，可繼續(xù)維持篩查； (3) 85 歲以上，不推薦繼續(xù)篩查。 2、符合“ 有大腸癌家族史 ” 直系親屬篩查： (1) 1 位一級親屬患有明確高級別腺瘤或癌(發(fā)病年齡小于 60 歲)、2 位及以上一級親屬患有明確高級別腺瘤或癌(任意發(fā)病年齡)，40 歲開始(或比家族最小發(fā)病者發(fā)病年齡小 10 歲開始)篩查，每年 1 次 FOBT 檢查，每 5 年 1 次腸鏡檢查； (2) 有一級親屬家族史的高危對象(僅 1 位，且發(fā)病年齡高于 60 歲): 40 歲開始篩查，每年 1 次 FOBT 檢測 , 每十年一次腸鏡檢查。 3、符合 7 的“遺傳性大腸癌”家族成員篩查： 對 FAP 和 HNPCC 患者家族成員，當家族中先發(fā)病例基因突變明確時， 建議行基因突變檢測。 (1) 基因突變檢測陽性者，20 歲以后，每 1~2 年進行 1 次腸鏡檢查； (2) 基因突變檢測陰性者，按照一般人群進行篩查。 關于篩查方法推薦： (1) FOBT 檢測 + 問卷調(diào)查是篩查主要手段，證據(jù)充分； (2) 血液的多靶點基因檢測可能有助于提高篩查準確度，價格較為昂貴； (3) 有條件者，可聯(lián)合糞便和血液方法進行篩查。 預防建議 （1）運動可有效減少腫瘤發(fā)生，堅持體育鍛煉，避免肥胖； （2）健康膳食，增加粗纖維、新鮮水果攝入，避免高脂高蛋白飲食； （3）非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥可能對預防腸癌有效，老年人可嘗試服用低劑量阿司匹林，可能減少心腦血管疾病和腸癌發(fā)生的風險，具體使用須咨詢醫(yī)生； （4）戒煙，避免其對消化道的長期毒性和炎性刺激。 02 乳腺癌 高危對象 既往有乳腺導管或小葉不典型增生或小葉原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)的患者，既往 30 歲前接受過胸部放療。 有明顯的遺傳傾向： (1) 家族(包含一級、二級親屬。一級親屬指父母、子女以及兄弟姐妹(同父母);二級親屬指叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母)中有 BRCA1/BRCA2 基因突變的攜帶者; (2) 家族中有乳腺癌者，發(fā)病年齡在 45 歲前; (3) 家族中有 2 人患乳腺癌患者(1 人雙側(cè)或 2 個單側(cè))，發(fā)病年齡在45~50 歲; (4) 家族中有 2 人或 2 人以上患乳腺癌、或卵巢癌、或輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌患者; (5) 家族中有男性乳腺癌患者; (6) 曾患有乳腺癌、或卵巢癌、或輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌者。 篩查建議 1、一般婦女 (1) 40 歲之前不推薦篩查; (2) 40 歲開始篩查，推薦每 1~2 年進行 1 次乳腺 X 線檢查; (3) 對致密型乳腺(乳腺 X 線檢查提示腺體為 c 型或 d 型)推薦與 B 超檢查聯(lián)合; (4) 70 歲以上，體健者、預期壽命 10 年以上者均建議維持篩查，每 1~2年 1 次乳腺 X 線檢查。 2、乳腺癌高危人群 (1) 推薦 40 歲或更早開展乳腺癌篩查; (2) 每年 1 次乳腺 x 線檢查; (3) 每 6~12 個月 1 次乳腺超聲檢查; (4) 每 6~12 個月 1 次乳腺體檢; (5) 必要時每年 1 次乳腺增強核磁共振 MRI 檢查。 預防建議 1、養(yǎng)成健康的生活方式，遠離煙酒，合理營養(yǎng)，保持健康體重，堅持鍛煉; 2、適時生育，母乳喂養(yǎng); 3、參加乳腺篩查，定期體檢。 03 宮頸癌 高危對象 1、有多個性伴侶者; 2、性生活過早者; 3、人乳頭瘤病毒(HPV)感染者; 4、免疫功能低下者; 5、有宮頸病變史的女性。 篩查建議 已婚或有性生活史 3 年及以上的女性都建議進行篩查: 1、21~29 歲采用宮頸細胞學檢查，連續(xù)篩查 3 年無異常后，每 3 年 1 次; 2、30~65 歲采用宮頸細胞學檢查，連續(xù)篩查 3 年無異常后，每 3 年 1 次;或者高危型 HPV 與宮頸細胞學聯(lián)合篩查，連續(xù)篩查 3 年無異常后，每 5 年 1 次; 3、篩查結(jié)束時間:> 65 歲且既往多次檢查均示陰性，則結(jié)束篩查;若曾診斷為高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)病史者，再持續(xù)篩查 20 年，篩查頻率視病情定; 4、接受過子宮全切術的女性(無宮頸)，且過去 20 年里未曾有宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)2、CIN3、原位癌或癌癥的女性，不需要檢查; 5、接種過 HPV 疫苗的女性，遵循特定年齡的建議(與未接種疫苗的女性一樣)。 預防建議 1、接種 HPV 疫苗; 2、不吸煙或戒煙; 3、安全與健康性行為; 4、及時治療生殖道感染疾病; 5、增強體質(zhì)。 04 肺癌 高危對象 年齡> 40 歲，至少合并以下一項危險因素者: 1、吸煙≥ 20 年包(年包指每天吸煙多少包乘以持續(xù)多少年，例如 20 年包指每天 1 包持續(xù) 20 年或每天 2 包持續(xù) 10 年)，其中包括戒煙時間不足 15 年; 2、被動吸煙; 3、有職業(yè)暴露史(石棉、鈹、鈾、氡等接觸者); 4、有惡性腫瘤病史或肺癌家族史; 5、有慢性阻塞性肺疾病或彌漫性肺纖維化病史。 篩查建議 1、對于肺癌高危人群，建議行低劑量螺旋 CT篩查。建議盡可能使用 64 排或以上 多排螺旋 CT 進行肺癌篩查。掃描范圍為肺尖至肋膈角尖端水平?；€ CT 掃描以后，根據(jù)病灶具體情況(形態(tài)、大小、邊界等特征)，建議 至?？漆t(yī)院咨詢具體下一步診療計劃; 2、若檢出肺內(nèi)結(jié)節(jié)，根據(jù)結(jié)節(jié)不同特征，磨玻璃、亞實性、實性結(jié)節(jié)及多 發(fā)結(jié)節(jié)的具體情況進行 LDCT 復查; 3、根據(jù)國情和效能以及我國人群特征，不推薦將 PET/CT 作為肺癌人群篩查的方法。 預防建議 1、建議戒煙; 2、有職業(yè)暴露危險的人群應做好防護措施; 3、注意避免室內(nèi)空氣污染，比如被動吸煙、明火燃煤取暖、接觸油煙等; 4、大氣嚴重污染時，避免外出和鍛煉; 5、有呼吸系統(tǒng)疾病者要及時規(guī)范地進行治療。 05 肝癌 高危對象 1、男性 35 歲以上、女性 45 歲以上的以下任一人群： 2、慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染或慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者; 3、有肝癌家族史者; 4、血吸蟲、酒精性、原發(fā)性膽汁性肝硬化等任何原因引起的肝硬化患者; 5、藥物性肝損患者; 6、遺傳性代謝病患者，包括:血色病、α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原貯積病、遲發(fā)性皮膚卟啉癥、酪氨酸 血癥等; 7、自身免疫性肝炎患者; 8、非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者。 篩查建議 1、男性 35 歲以上、女性 45 歲以上的肝癌高危人群應進行篩查; 2、聯(lián)合應用血清甲胎蛋白 (AFP) 和肝臟 B 超檢查，每 6 個月篩查 1 次。 預防建議 1、接種乙肝疫苗; 2、慢性肝炎患者應盡早接受抗病毒治療以控制肝炎病毒的復制; 3、戒酒或減少飲酒; 4、清淡飲食，減少油膩食物攝入; 5、避免發(fā)霉食物的攝入。 06 胃癌 高危對象 凡有下述情況之一者，均系高危對象： 1、60 歲以上; 2、中度及重度萎縮性胃炎; 3、慢性胃潰瘍; 4、胃息肉; 5、胃黏膜巨大皺褶征; 6、良性疾病術后殘胃; 7、胃癌術后殘胃(術后 6~12 個月); 8、幽門螺桿菌感染者; 9、明確胃癌或食管癌家族史; 10、惡性貧血; 11、有家族性腺瘤性息肉病(FAP)、遺傳性非息肉病性結(jié)腸癌(HNPCC)家族史。 篩查建議 年齡> 40 歲有腹痛、腹脹、反酸、燒心等上腹部不適癥狀，并有慢性胃炎、胃黏膜腸上皮化生、胃息肉、殘胃、胃巨大皺褶征、慢性胃潰瘍和胃上皮異型增生等病變以及有腫瘤家族史的對象，應根據(jù)醫(yī)師建議定期進行胃鏡檢查。 預防建議 1、建立健康的飲食習慣和飲食結(jié)構(gòu)，不暴飲暴食; 2、根除幽門螺桿菌感染; 3、減少食用生冷、辛辣、過熱、過硬的食物及熏制、腌制等高鹽食物; 4、戒煙; 5、少喝或不喝烈性酒; 6、放松心情，合理減壓。 07 前列腺癌 高危對象 具有以下前列腺癌高危因素的男性，需提高警惕，必要時進行有針對性的 檢查，對異常結(jié)果進行合理隨訪。 1、年齡> 50 歲的男性; 2、年齡> 45 歲且具有前列腺癌家族史的男性; 3、年齡> 40 歲且基線 PSA>1 μg/L 的男性; 篩查建議 1、建議對身體狀況良好，且預期壽命在 10 年以上的男性開展基于 PSA 檢測的前列腺癌篩查，且在篩查前應詳細說明前列腺癌篩查的風險和獲益; 2、血清PSA檢測每2年進行1次， 根據(jù)患者的年齡和身體狀況決定 PSA 檢測的終止時間; 3、對于前列腺癌高危人群應盡早開展基于血清 PSA 檢測的篩查; 4、不建議針對 40 歲以下男性進行人群篩查。 預防建議 1、避免吸煙、飲酒等不良生活習慣; 2、減少高動物脂肪的食物攝入，因為這些食物中含有較多的飽和脂肪酸，增加蔬菜水果攝入; 3、避免過于辛辣的食物，因為這些食物會造成前列腺的過度充血; 4、日常生活中多飲水、勤解尿，避免憋尿、久坐不動; 5、建議適度體育運動。 08 甲狀腺癌 高危對象 凡有下述情況之一者，均系高危甲狀腺癌對象: 1、童年期頭頸部放射線照射史或放射線塵埃接觸史; 2、由于其他疾病，頭頸部進行過放療; 3、有分化型甲狀腺癌(DTC)、甲狀腺髓樣癌或多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病 2 型(MEN2型)、家族性多發(fā)性息肉病及某些甲狀腺癌綜合征 ( 如 Cowden 綜合征、 Carney 綜合征、Werner 綜合征和 Gardner 綜合征等 ) 的既往史或家族 史(有血緣關系); 4、甲狀腺結(jié)節(jié)>1 cm，且結(jié)節(jié)生長迅速，半年內(nèi)增長到1 cm以上; 5、甲狀腺結(jié)節(jié)>1 cm，伴持續(xù)性聲音嘶啞、發(fā)聲困難、伴吞咽困難或呼吸困難，并可排除聲帶病變(炎癥、息肉等); 6、甲狀腺結(jié)節(jié)>1 cm，伴頸部淋巴結(jié)腫大; 7、降鈣素高于正常范圍; 8、RET 基因突變。 篩查建議 1、甲狀腺篩查要同時進行功能檢查和形態(tài)檢查。 2、一般人群目前沒有用于甲狀腺癌早期檢測或常規(guī)篩查的標準試驗。臨床頸部體檢:20~29 歲每 2~3 年 1 次，30 歲以后每年 1 次。頸部超聲檢查:30 歲后每年 1 次(包括甲狀腺、頸部、鎖骨上)。 3、甲狀腺癌高危人群頸部超聲(包括甲狀腺、頸部、鎖骨上)檢查，每年 1 次。 4、女性孕前和哺乳期結(jié)束時，建議分別進行 1 次頸部超聲檢查。 預防建議 1、避免頭頸部放射線照射和放射性塵埃接觸史; 2、健康生活，合理飲食，增加運動; 3、合理疏導不良情緒。 09 淋巴瘤 高危對象 1、放射線照射史或放射性塵埃接觸史者; 2、感染及慢性炎癥患者; 3、免疫功能低下，有自身免疫性疾病或器官移植史者。 篩查建議 1、一般人群臨床體檢，每 2~3 年 1 次。 2、高危人群臨床體檢，每年 1 次。 3、上述臨床體檢包括以下項目: (1) 外科體檢：淺表淋巴結(jié)和肝臟脾臟觸診; (2) B 超檢查：淺表淋巴結(jié)、肝臟脾臟和腹腔淋巴結(jié); (3) 血常規(guī)檢查。 預防建議 1、避免放射線照射和放射性塵埃接觸； 2、健康生活，加強運動等體育鍛煉； 3、積極治療自身免疫性疾病或慢性炎癥; 4、合理疏導不良情緒。 010 食管癌 高危對象 年齡 >40 歲，并符合下列任 1 項危險因素者： 1、來自我國食管癌高發(fā)區(qū)(我國食管癌最密集區(qū)域位于河北、河南、 山西三省交界的太行山南側(cè)，尤 以磁縣為著，在秦嶺、大別山、 川北、閩、粵、蘇北、新疆等地 也有相對集中的高發(fā)區(qū)); 2、有上消化道癥狀，如惡心、嘔吐、 腹痛、反酸、進食不適等癥狀; 3、有食管癌家族史; 4、患有食管癌前疾病或癌前病變; 5、具有食管癌高危因素如吸煙、重度飲酒、超重、喜食燙食、頭頸部或呼吸道鱗癌等; 6、患有胃食管反流病(GERD); 7. 有人乳頭瘤病毒(HPV)感染。 篩查建議 食管癌高危人群: 1、普通內(nèi)鏡檢查，每兩年 1 次; 2、內(nèi)鏡檢查病理提示輕度異型增生，每年 1 次內(nèi)鏡檢查; 3、內(nèi)鏡檢查病理提示中度異型增生，每半年 1 次內(nèi)鏡檢查。 預防建議 1、不吸煙或戒煙; 2、少量飲酒或不飲酒; 3、合理飲食，多食用新鮮水果蔬菜; 4、增強運動，保持健康體重; 5、不食用燙食或飲用燙水。 011 皮膚癌 高危對象 具備下述任一高危因素者，均系皮膚癌高危對象: 1、經(jīng)常暴曬與紫外線照射; 2、長期接觸化學性物質(zhì)，如瀝青、焦油衍化物; 3、患有慢性潰瘍、經(jīng)久不愈的疤痕、瘺管、盤狀紅斑狼瘡、放射性皮炎等; 4、曾患有皮膚癌; 5、持續(xù)增大或近期生長明顯的胎記; 6、足底、掌心等易接觸摩擦部位長痣。 篩查建議 臨床體檢，每年 1 次。有高危因素者，由專業(yè)的醫(yī)生進行皮膚檢查，包括痣、胎記或其他色素異常區(qū)域，記錄顏色、大小、形狀或質(zhì)地的變化，必要時進行活檢。 預防建議 1、定期皮膚自查(以尺比對，拍照備用); 2、戶外做好物理或化學防曬，避免暴曬; 3、足趾或皮膚色斑勿自行反復修剪或弄破; 4、合理飲食，忌辛辣、刺激性食物。 012 胰腺癌 高危對象 40 歲以上，特別是 50 歲以上，伴有下述任意 1 項因素者(第 6 項因素會 增加胰腺癌風險，但一般不做篩查): 1、有胰腺癌家族史、糖尿病史; 2、有長期吸煙、飲酒、高脂肪和高蛋白飲食史; 3、無明顯誘因的中上腹飽脹不適、腹痛，出現(xiàn)食欲不振、乏力、腹瀉、消 瘦或腰背部酸痛等癥狀; 4、慢性胰腺炎反復發(fā)作，尤其合并胰管結(jié)石的慢性胰腺炎;主胰管型黏液 乳頭狀瘤、黏液性囊性腺瘤，實性假乳頭狀瘤患者，有血清 CA19-9 升高; 5、無家族遺傳史的新近突發(fā)糖尿病; 6、有幽門螺桿菌(HP)陽性、口腔牙周炎史者、P-J 綜合征等。 篩查建議 1、上述對象以 CA19-9、CA125、 CEA 等腫瘤標志物的血液檢 查結(jié)果結(jié)合腹部 CT、MRI 進 行篩查，B 超也能提供相應的幫助; 2、上述人群尤其是有家族史者 和已有胰腺病變者每年 1 次 CT 或 MR 檢查。 預防建議 1、戒煙、控酒; 2、提倡清淡、易消化、低脂肪飲食; 3、多食禽類、魚蝦類食物，提倡食用“十”字花科蔬菜，如青菜、白菜、蘿卜、西蘭花等; 4、提倡戶外有氧活動; 5、為防止良性病變惡化，有胰管結(jié)石、導管內(nèi)黏液乳頭狀瘤和囊性腺瘤或其他胰腺良性病變患者應及時就醫(yī)。 013 膽囊癌 高危對象 1、慢性結(jié)石性膽囊炎患者(結(jié)石越大風險越高); 2、長有膽囊息肉(直徑超過 1 cm，特別是單發(fā)、寬蒂息肉)者; 3、瓷化膽囊或膽囊萎縮者; 4、膽胰管匯合異?；蛳忍煨阅懝苣夷[患者; 5、膽囊腺肌癥患者; 6、慢性傷寒感染人群; 7、原發(fā)性硬化性膽管炎人群; 8、炎癥性腸病人群; 9、合并糖尿病人群。 篩查建議 高危人群：建議每 6 個月行血清 CEA、CA199 和肝膽 B 超檢查; 一般人群：建議每年行血清 CEA、CA199 和肝膽 B 超檢查，尤其是女性。 預防建議 1、超過1cm的膽囊息肉、超過1 cm的膽囊腺肌病患者，建議限期行膽囊切除術;有癥狀的慢性結(jié)石性膽囊炎、膽囊萎縮、瓷化膽囊及小于 1cm 的膽囊腺肌癥病患者，建議盡早行膽囊切除術。 2、按照篩查建議進行定期體檢。 014 腦部腫瘤 高危對象 腦部腫瘤的十大早期信號： 1、頭痛，常常清晨發(fā)作，較劇烈，起床輕度活動后逐漸緩解或消失； 2、噴射狀嘔吐； 3、視力模糊，視覺障礙； 4、精神異常；常常有興奮、躁動、憂郁、壓抑、遺忘、虛構(gòu)等表現(xiàn)； 5、單側(cè)肢體感覺異常；痛覺、溫覺、震動覺減退或消失； 6、幻嗅； 7、偏癱或踉蹌、醉酒步態(tài)； 8、耳鳴、耳聾；多在打電話時，一耳聽到，另一耳聽不到； 9、巨人癥； 10、幼兒發(fā)育停止。 篩查建議 重視腦部腫瘤的十大早期信號，需要到神經(jīng)科或相關科室(眼科，耳鼻咽喉科，神經(jīng)外科等)進一步檢查。 預防建議 1、健康生活，避免熬夜; 2、增加戶外鍛煉和運動，保持合理體重; 3、合理飲食。 015 惡性黑色素瘤 高危對象 1、家族史者; 2、曾患有皮膚癌或惡性黑色素瘤者; 3、以下部位存在色素痣或斑點者:腳趾之間、腳底、掌心、頭皮、耳后、 指甲和腳趾甲、臀部之間、生殖器周圍; 4、長有巨大的先天性色素痣者; 5、長期暴曬在太陽下者。 篩查建議 1、重視皮膚上各個部位的色素痣和斑點，經(jīng)常自查;發(fā)現(xiàn)并持續(xù)觀察皮膚 上新發(fā)的色素痣、斑點。 2、遵循 ABCDE 指南，經(jīng)常對現(xiàn)有色素痣或斑點的變化情況進行自查，做好記錄，發(fā)現(xiàn)異常，及時就醫(yī)。 A. 表示不對稱。如果痣兩邊看起來不一樣，需要請醫(yī)生檢查一下。 B. 代表邊界。痣周圍的邊界應該光滑均勻。 C. 代表顏色。有些痣是粉紅色的或是棕色，不管顏色如何，每顆痣都應該只有一種顏色。 D. 代表直徑。痣的直徑應該小于 6 cm，如果痣突然變大或擴大，請立即就醫(yī)檢查。 E. 代表進展。痣可以在很多方面改變，包括大小，顏色，邊界以及出現(xiàn)破潰等，請立即就醫(yī)檢查。 3、手足易于摩擦部位的痣可考慮預防性手術切除，以防惡變。 預防建議 1、戶外做好物理或化學防曬，避免暴曬; 2、特殊部位色素痣勿自行反復修剪或弄破，這一點尤為重要; 3、嚴禁自行隨意處理痣，或去非正規(guī)醫(yī)院處理; 4、合理飲食，忌辛辣、刺激性食物。 016 卵巢癌 高危對象 1、遺傳性乳腺癌 - 卵巢癌綜合征(即 BRCA1 或 BRCA2 胚系致病變異或疑似致病變異)患者； 2、攜帶 RAD51C 或 RAD51D 或 BRIP1 胚系致病變異或疑似致病變異者； 3、林奇綜合征(遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征)患者; 4、一級親屬確診上述遺傳性腫瘤綜合征或攜帶上述基因致病或疑似致病變異，而未行或拒絕檢測者; 5、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌家族史或子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌及其他林奇綜合征相關腫瘤家族史經(jīng)遺傳咨詢、風險評估建議接受基因檢測而未行或拒絕檢測者； 6、具有顯著的卵巢癌及相關腫瘤家族史(多人發(fā)病)，雖經(jīng)遺傳基因檢測，家族患病者中未檢出已知致病或疑似致病基因者(注:目前的基因檢測 及數(shù)據(jù)解讀仍具有局限性)。 篩查建議 1、不推薦對無癥狀、非高危女性進行卵巢癌篩查。 2、推薦對尚未接受預防性輸卵管 - 卵巢切除手術的上述高危女性進行定期篩查，以期早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌，但目前尚缺乏卵巢癌篩查給高危女性人群 帶來臨床獲益的證據(jù)。 (1) 根據(jù)臨床醫(yī)生判斷，高危女性于 30~35 歲起，可以考慮接受定期的卵巢癌篩查; (2) 篩查項目:血清 CA-125 檢查及經(jīng)陰道超聲檢查; (3) 篩查間隔:每 3 個月 1 次到每年 1 次。 3、此外，已經(jīng)出現(xiàn)腹脹、腹痛、陰道不規(guī)則出血等不適癥狀的女性，不在篩查探討的范疇內(nèi)，應盡早就醫(yī)接受臨床評估。 預防建議 1、經(jīng)遺傳咨詢及風險評估后需要進一步接受遺傳基因檢測的個體，盡早接受檢測，明確腫瘤發(fā)病風險； 2、攜帶有增加卵巢癌發(fā)病風險致病變異或疑似致病變異的高危女性 , 完成生育后，于相應的年齡段預防性切除卵巢和輸卵管以降低卵巢癌發(fā)病風險； 3、理論上，任何可以讓卵巢在一段時間內(nèi)停止排卵的行為都可以降低卵巢癌的發(fā)病風險，如避孕藥、妊娠、哺乳等。因此鼓勵適時生育、母乳喂養(yǎng)； 4、經(jīng)遺傳咨詢后，部分高危女性可選擇短期內(nèi)口服避孕藥以降低卵巢癌發(fā)病風險(長期服用可能增加乳腺癌發(fā)病風險)； 5、育齡期的高危女性，生育前與腫瘤遺傳咨詢醫(yī)生及生殖醫(yī)生共同探討可能的遺傳阻斷方案； 6、保持良好的生活習慣，規(guī)律作息，合理飲食，減少食用高脂肪、高膽固醇的食物，加強體育鍛煉。 017 骨腫瘤 高危對象 骨腫瘤的八大早期信號： 1、骨關節(jié)位置出現(xiàn)較硬的腫塊，靜息時不能消退，持續(xù)增大； 2、骨和臨近關節(jié)出現(xiàn)疼痛和腫脹，夜間加重，且疼痛嚴重程度與活動無關； 3、出現(xiàn)發(fā)熱、體重減輕，以低熱為主，腫脹部位皮溫顯著升高等; 不明原因持續(xù)性背痛或脊柱區(qū)域疼痛，休息不能緩解，難以用常見的頸椎病、腰椎病解釋； 4、肢體遠端有麻木感或頑固性放射痛，無力，甚至功能障礙； 5、發(fā)生病理性骨折或肢體變形，甚至出現(xiàn)無明顯誘因的一處或多處自發(fā)性骨折； 6、出現(xiàn)抽搐，肌肉痙攣，血鈣增高； 7、中老年人出現(xiàn)不明原因的四肢痛、腰背痛，且有進行性加重的趨向時，要警惕出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性骨腫瘤，尤其既往有腫瘤病史者(特別是發(fā)現(xiàn)時分期 較晚的肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌和腎癌等)。 篩查建議 重視骨腫瘤的八大早期信號，出現(xiàn)異常及時就診，行查體、影像學檢查，必要時結(jié)合活檢。尤其有惡性腫瘤病史的患者，如出現(xiàn)骨性疼痛，神經(jīng)壓迫和活動障礙等情況時，及時到骨軟組織腫瘤科等相關科室進一步檢查。 預防建議 1、避免外傷 2、增加戶外鍛煉和運動，保持合理體重 3、合理飲食 4、避免接觸放射性物質(zhì) 5、控制情緒，保持健康樂觀的心態(tài) 018 膀胱癌 高危對象 1、長期吸煙者; 2、膀胱癌家族史者; 3、油漆、染料、金屬或石油產(chǎn)品等職業(yè)接觸史者; 4、接受過盆腔部位放射治療者; 5、曾使用過環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺等抗癌藥物者; 6、曾服用含馬兜鈴酸的中草藥者，如廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴、尋骨風、朱砂蓮等; 7、飲水中砷含量高者; 8、飲用用氯處理過的水者; 9、反復急慢性膀胱感染史，包括血吸蟲引起的膀胱感染者; 10、長期使用導尿管者。 篩查建議 一般風險人群：60 歲開始，尿常規(guī)，每年 1 次。 高危人群：50 歲開始，尿常規(guī)、血尿檢測聯(lián)合尿液腫瘤標志物如 NMP22，每年 1 次。 預防建議 1、減少環(huán)境和職業(yè)暴露 2、增加飲水量，注重飲水質(zhì)量 3、戒煙 4、避免長期使用藥物帶來的藥物毒性 5、養(yǎng)成良好的生活飲食習慣，提高免疫力 019 軟組織肉瘤 高危對象 1、軟組織肉瘤的高危因素： (1) 腫瘤家族史，尤其攜帶 p53、rb 基因失活； (2) 石棉、二噁英等化工材料長期接觸史； (3) EB 病毒，HIV 等感染病史； (4) 輻射或放射治療史； 2、軟組織肉瘤的四大早期信號： (1) 體表或大關節(jié)附近及影像檢查等發(fā)現(xiàn)不明原因腫塊或外傷后長期不能消退的腫塊； (2) 腫塊持續(xù)增大，不隨體位變化而緩解； (3) 可出現(xiàn)疼痛和關節(jié)活動障礙，且逐漸加重； (4) 腫塊局部皮膚溫度往往高于周圍正常組織，可伴有紅腫等炎性表現(xiàn)。 篩查建議 重視軟組織肉瘤的四大早期信號，出現(xiàn)異常及時到軟組織腫瘤?？凭歪t(yī)。 查體：一般根據(jù)腫物的部位、大小、邊界、活動度、有無壓痛、皮溫和伴隨癥狀等 7 個方面對腫物進行初步定性。 影像學：B 超、X 線、CT、MRI 等。四肢軟組織肉瘤首選 MRI 檢查而非CT。高?；颊邞行夭?CT 以排除肺轉(zhuǎn)移。同時應檢查區(qū)域淋巴結(jié)情況。 活檢：軟組織肉瘤活檢，包括穿刺活檢和切開活檢。細針或粗針穿刺，必要時 CT 或 B 超引導。穿刺困難或失敗可實施手術切開活檢。 預防建議 1、避免輻射及強烈紫外線照射，增加 β- 胡蘿卜素和類胡蘿卜素、維生素 C，E 攝入; 2、減少化工材料的接觸，篩查病毒感染情況，及時規(guī)范治療感染; 3、合理飲食，增強體育鍛煉，提高免疫力。 020 白血病 高危對象 1、白血病家族史者; 2、血液疾病患者; 3、曾有苯及含苯的有機溶劑接觸史者; 4、曾有 X 射線、γ 射線等電離輻射環(huán)境接觸史者; 5、自身免疫功能異常者; 6、有吸煙、酗酒、吸毒、不規(guī)律作息等不良生活習慣者; 7、無誘因慢性出血傾向者，如皮膚瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多等; 8、全身發(fā)力、疲倦并伴有骨關節(jié)疼痛等者。 篩查建議 高危人群臨床體檢，每年1次。 臨床體檢包括以下項目： (1) 外科體檢：淺表淋巴結(jié)和肝臟脾臟觸診； (2) B 超檢查：淺表淋巴結(jié)、肝臟脾臟和腹腔淋巴結(jié)； (3) 血常規(guī)。 預防建議 1、避免苯及相關化學物、化學制品的環(huán)境接觸; 2、避免或減少 X 線、γ 射線等電離輻射，戒煙; 3、定期體檢。 -END-

福建省腫瘤醫(yī)院周三上午 陳譽主任門診

漲知識 | 免疫治療的副作用知多少？腫瘤醫(yī)學論壇近幾年來，免疫檢查點抑制劑治療勢頭正盛，PD-1、PD-L1抑制劑類的藥物接連上市，給臨床治療帶來了很多選擇，在上一篇文章中，我們了解到了這類藥物的作用原理，可與此同時，也需謹記“是藥三分毒”，藥物的副作用也不可忽視，但可以稍稍松口氣的是，它的副作用通常并不是特別嚴重，需要充分認識，認真防控，方可盡力化險為夷，使病人的獲益達到最大化。 免疫相關不良反應是怎樣產(chǎn)生的？ 我們都知道，人的免疫系統(tǒng)不止是在對抗外來感染入侵時發(fā)生作用，在監(jiān)視體內(nèi)細胞的生老病死、維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定方面的作用也不容小覷。所以，維持免疫系統(tǒng)的平衡就對身體健康極為關鍵。 而腫瘤通過“狡猾的”機制“騙”過了免疫系統(tǒng)，有人作比，PD-1/PD-L1受體相當于剎車的踏板，抑制了體內(nèi)T細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷作用，而免疫檢查點抑制劑則相當于撤走了這塊踏板，所以這類藥物導致的免疫調(diào)節(jié)作用就會打破機體已有的免疫耐受狀態(tài)造成免疫相關不良反應（immune-related adverse effects，irAE）。irAE有怎樣的表現(xiàn)形式？ irAE的形式多樣，但發(fā)生的機制目前還不是特別清楚。它幾乎在所有的器官系統(tǒng)都有可能發(fā)生，在時間上，治療早期、后期甚至治療停止后也有發(fā)生的可能。最常見侵及部位有皮膚、胃腸、肝臟、呼吸和內(nèi)分泌系統(tǒng)。 不過就目前收集到的證據(jù)來說，不同的免疫檢查點抑制劑，盡管有著相似的機制，但其毒性各有傾向性。 CTLA-4抑制劑相關的irAEs通常會更嚴重些，容易表現(xiàn)為大腸炎和垂體炎癥反應（可能和正常垂體細胞表達CTLA-4有關）； 更常見于PD-1/PD-L1抑制劑治療的副反應是甲亢和肺炎，也有幾項研究報道稱帕博麗珠單抗可能會引起白癜風。當然如果將CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑合用時，效用可能會疊加，毒性也會增加。 皮膚毒性在使用免疫抑制劑進行治療的患者中較為常見。據(jù)報道，用PD-1抑制劑的黑色素瘤患者，40%以上都會發(fā)生皮膚毒性反應，另一項薈萃分析表示接受CTLA-4抑制劑治療的患者出現(xiàn)皮膚毒性反應的占44%。大多數(shù)臨床表現(xiàn)為皮疹、伴有輕度至中度的瘙癢，典型部位是軀干和四肢，還有些患者會出現(xiàn)口干和黏膜炎癥，一般及時治療都能控制住癥狀。 就肺毒性來說，根據(jù)一項Nishino等人的薈萃分析，大約4%的患者會發(fā)生抗PD-1/PD-L1 mAb引起的肺炎，盡管發(fā)病率相對較低，但一旦發(fā)生，惡化的速度較快，甚至會帶來死亡風險，因此需要密切觀察。 發(fā)生這一類不良反應的臨床表現(xiàn)有上呼吸道感染引起持續(xù)干咳、喘息或呼吸困難，應及時進行胸片或CT檢查，可以表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎、過敏性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎或隱源性肺炎，若仍不能確診的可以進行支氣管鏡檢查或支氣管肺泡灌洗。 此外值得關注的主要還有胃腸道毒性和肝毒性，因為CTLA-4受體在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用，抗CTLA-4治療會打破腸道平衡，容易導致小腸結(jié)腸炎，表現(xiàn)為腹瀉、惡心、血便、電解質(zhì)紊亂、嘔吐或腹痛。肝毒性發(fā)生率在1-2%，這是由于免疫治療通常會與轉(zhuǎn)氨酶升高有關，所以觀測到轉(zhuǎn)氨酶升高或總膽紅素水平升高則要小心。 內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性也是irAE的一個重要方面，最常受到影響的是垂體、甲狀腺和腎上腺，根據(jù)最新數(shù)據(jù)，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者甲減發(fā)生率為6.6%，甲亢的總發(fā)生率估計為2.9%，之前提到的垂體炎在聯(lián)合治療時發(fā)生率更高，有6.4%。 所以要及時進行激素分泌水平檢查來監(jiān)測，預防激素水平紊亂引起相應的臨床癥狀。還有臨床前動物模型表示，抗CTLA-4治療有可能增加自身免疫性糖尿病的發(fā)生風險。 除此之外，還有心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和眼部的毒性見諸報導，雖然發(fā)生率很低，但其中免疫治療造成暴發(fā)性心肌炎會引發(fā)高死亡率。這一點值得注意，不到1%的患者可能會發(fā)生心肌炎，癥狀可表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、心律不齊，研究還表示，心臟MRI優(yōu)于超聲心動圖顯示心臟病變，但診斷的金標準仍是心內(nèi)膜活檢。 irAE的臨床管理 至今為止，還沒有前瞻性的試驗來指導irAE的臨床管理，其不良反應的毒性嚴重程度分級基于一套通用標準CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）:1級：輕癥或無臨床癥狀；僅需觀察，無需干預措施。2級：中度不良反應；可以使用局部或無創(chuàng)性干預措施，低劑量口服皮質(zhì)醇后可以根據(jù)實際情況繼續(xù)治療。3級：嚴重不良反應但暫無生命危險；需停止免疫治療，住院觀察，予大劑量皮質(zhì)醇。4級：危及生命；緊急干預、永久性停止免疫治療。5級：不良反應造成死亡。 那么怎么區(qū)別哪些是發(fā)生irAE的高?；颊吣兀F(xiàn)有的臨床試驗一般將高風險的人群定義為包含了自身免疫性疾病、干細胞移植、實體器官移植和慢性病毒感染的人群。而年齡、性別、以及一系列血檢指標（例如腫瘤標志物、白介素、血管內(nèi)皮生長因子）等還需要更多的臨床試驗來證明與irAE的相關性。 irAE的管理可以用預防、評估、檢測、治療和監(jiān)測五大支柱來概述。預防是指了解病史、告知風險；評估不僅是治療前的檢測，還有治療過程中和之后的隨訪；檢測既要兼顧總體也要有針對性，也就是基線的檢測和疾病進展都要考慮；治療也包括了本身病人的腫瘤的治療和不良反應的處理；監(jiān)測更是動態(tài)的過程，需要患者、患者家屬和醫(yī)護人員多方協(xié)助，盡早避免不良反應的發(fā)生。 面對irAE，還有許多值得研究的地方，例如怎樣準確地預測、如何分辨不良事件的發(fā)生、中斷治療后多久可以繼續(xù)、繼續(xù)治療后不良事件的再發(fā)風險。在不久的將來，學者們也會對irAE的機制進行更加深層次的探究，以期指導臨床更好地進行患者的管理。

什么是靠譜的免疫治療？毫無疑問，“免疫療法”是現(xiàn)在抗癌領域最火爆的概念，改變了很多患者的命運。但任何概念，一旦火爆，就會出現(xiàn)被過度宣傳。中國免疫治療的規(guī)范化和標準化迫在眉睫?；颊吆图覍俣紤摿私饷庖咧委煹囊恍┗A知識。下面這5點很重要。 一、免疫療法為什么值得關注？ 免疫治療之所以讓人激動，主要因為兩點： 1、免疫療法能治療已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移的晚期癌癥。部分標準療法全部失敗的晚期癌癥患者，使用免疫治療后，依然取得了很好的效果。 2、免疫療法有“生存拖尾效應”。響應免疫療法的患者，有很大機會高質(zhì)量長期存活，這批曾經(jīng)被判死刑的晚期癌癥患者通常被稱為“超級幸存者”!在黑色素瘤，肺癌，腎癌，兒童急淋白血病等患者中，免疫療法都制造出了一批“超級幸存者”，最初接受治療的一批患者，很多已經(jīng)存活了10年以上! 這種“拖尾效應”是免疫藥物和靶向藥物最大的區(qū)別。多數(shù)靶向藥物能迅速讓腫瘤縮小，短期內(nèi)顯著提高患者生活質(zhì)量。但除了個別藥物，多數(shù)靶向藥很難擺脫抗藥性問題，因而“超級幸存者”很少。 二、哪些免疫療法值得患者關注？ 對于科研者和投資者，這個問題很復雜，因為科技發(fā)展日新月異，每時每刻都有新的數(shù)據(jù)，隨時都可能出現(xiàn)新的有效的免疫療法。 但對于絕大多數(shù)中國患者，不僅需要療法有效，還應該關注其是否已經(jīng)在國內(nèi)或者國外獲批。 這就讓答案變得簡單很多，對于大部分實體瘤患者，現(xiàn)在重點需要關注的就是“免疫檢查點抑制劑”。 免疫檢查點抑制劑是一類藥物，目前國外已經(jīng)上市的有三種，PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑還有CTLA-4抑制劑。這類藥物對部分實體瘤(比如肺癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、頭頸癌)以及霍奇金淋巴瘤的效果不錯。 免疫檢查點抑制劑，尤其是PD-1抑制劑，已經(jīng)在國外上市，臨床應用了幾年，獲批了很多適應癥，因此很多時候，大家說免疫療法，其實就是指免疫檢查點抑制劑。比如，中國最近的肺癌免疫治療大會上，專門指出，目前肺癌臨床談免疫治療，就等于免疫檢查點抑制劑。 另一個更小眾，還在試驗階段，但值得血液癌癥患者關注的免疫療法是CAR-T細胞療法。但是它目前還沒有上市，而且治療實體瘤還沒有大突破，因此對多數(shù)患者并不合適。 值得一提的是，淋巴瘤比較特別，它兼有血液癌和實體瘤的一些特點，根據(jù)不同亞型，免疫檢查點抑制劑和CAR-T療法都可能有效。 三、免疫療法到底怎么工作的？ 免疫細胞是我們身體的保護神，正常情況下，能清除掉一看就不是好人的“癌細胞”。免疫細胞清除癌細胞需要兩個重要步驟，第一步是識別，第二步是消滅。 首先是識別。免疫細胞需要識別腫瘤細胞的一些表面特征，發(fā)現(xiàn)它是壞蛋。這就像巡警從發(fā)型，衣著，紋身等綜合外表信息，判斷街上一個人是不是黑社會。 然后是消滅。警察光知道一個人是黑社會并沒有用，還需要能鏟除他們。同樣道理，免疫細胞也不能光發(fā)現(xiàn)癌細胞，還需要清除它。 癌癥的發(fā)生，說明免疫細胞的監(jiān)管作用失靈了，這叫做“免疫逃逸”。識別和消滅這兩步之中，至少其中一個出了問題。 有些時候，“識別”會出問題，因為癌細胞通過偽裝，外表怎么看怎么像好人，免疫細胞無法識別。 還有些時候，“消滅”這一步出了問題。免疫細胞明明識別了癌細胞，但卻沒啥反應，變成“圍觀吃瓜警察”。通常，這是因為癌細胞很聰明，它們能給免疫細胞發(fā)送各種信號，來抑制免疫細胞的活性。就像壞蛋給警察送禮一樣，讓它們“高抬貴手”。 免疫療法，就是要修復這些缺陷，幫助免疫細胞識別癌細胞，或者幫助免疫細胞消滅癌細胞。 之前提到的CAR-T免疫細胞療法，主要是幫助識別癌細胞，而免疫檢查點抑制劑，則主要是幫助消滅癌細胞。 四、免疫檢查點抑制劑的原理是什么？ 免疫檢查點抑制劑是目前最受關注的免疫療法，因為它適應癥很廣，在很多實體瘤里，都有不同程度的效果。 目前國外已經(jīng)上市的免疫檢查點抑制劑有三種，按照上市時間，分別是CTLA-4抑制劑，PD-1抑制劑，和PD-L1抑制劑。 相對于CTLA-4藥物，PD-1/PD-L1抑制劑副作用更小，而且整體療效更好。目前普遍認為，它們會成為未來癌癥治療的中堅力量。 那PD-1/PD-L1這樣的免疫檢查點抑制劑到底是怎么起效的呢? 簡單而言，是幫助已經(jīng)識別癌細胞，但處在“吃瓜群眾”狀態(tài)的免疫細胞，重獲戰(zhàn)斗力。 PD-1/PD-L1這倆蛋白，平時的功能是為了防止免疫細胞誤傷正常細胞。正常細胞表面表達PD-L1，免疫細胞表面表達PD-1，它倆是一對鴛鴦，一旦結(jié)合，免疫細胞就知道，對方是好細胞。 但這個機制被一些聰明的癌細胞學會了，成為癌細胞抑制免疫細胞的一個關鍵套路。癌細胞通過表達大量PD-L1蛋白來結(jié)合免疫細胞表面的PD-1。從而欺騙免疫細胞，傳遞一個錯誤信號：對方是好細胞，別殺死它。 PD-1抑制劑也好，PD-L1抑制劑也好，作用原理很類似，就是棒打鴛鴦，把它倆強行拆開，從而打破這種抑制。消除了抑制以后，免疫細胞就像打了雞血一樣，對癌細胞開展攻擊。 五、使用免疫療法需要做基因測序么？ 使用靶向藥物之前，我們都需要先進行基因測序，只有攜帶特定基因突變的患者，才被推薦使用某種靶向藥物。比如，用EGFR靶向藥之前應該檢測EGFR基因突變，用ALK靶向藥物前應該檢測ALK基因融合。 那使用免疫療法，比如PD-1抑制劑之前，也必須做基因測序么?并不是。免疫系統(tǒng)和基因突變關系很復雜，目前無法用簡單基因檢測來預判免疫療法效果。 目前使用PD-1抑制劑之前，有的會推薦檢測腫瘤組織PD-L1蛋白量。研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1蛋白表達高的患者，響應PD-1抑制劑的幾率會更高，效果也會更好。這其實很容易理解，既然PD-1抑制劑的作用是棒打PD-1和PD-L1這對鴛鴦，那理論上鴛鴦越多(PD-L1表達越高)，打起來效果當然越好。 很多臨床試驗都證明，高表達PD-L1患者使用PD-1/PD-L1抑制劑后，效果更好。 但單用PD-L1預測療效并不完美。一方面有些PD-L1高表達的患者療效不明顯，另一方面，少數(shù)PD-L1陰性的患者卻依然有一定療效。 如何找到更好的“療效預測標記物”(生物標記物)，篩選合適的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑是目前整個腫瘤免疫治療領域最熱火朝天的研究課題。最近有初步研究顯示，腫瘤基因突變數(shù)目多，腫瘤個體小，使用藥物后免疫細胞被激活越多的患者，使用PD-1/PD-L1抑制劑的療效更好。 這些研究結(jié)果還需要到更大規(guī)模的患者身上去驗證，但有理由相信，癌癥免疫精準醫(yī)療，肯定會離我們越來越近。