雙免疫治療（LAG-3+PD-1）治療晚期皮膚/肢端型黑色素瘤臨床研究患者招募LAG3聯(lián)合pd1免疫治療用于黑色素瘤已經(jīng)獲批，百時(shí)美施貴寶同靶點(diǎn)藥物Opdualag臨床試驗(yàn)結(jié)果：PFS10.1個(gè)月；ORR43%，已于2022年3月18日在美國獲批上市。?本研究以下4類患者均可入組：1、初治的皮膚黑色素瘤或者肢端黑色素瘤；2、既往接受過化療/小分子靶向/免疫藥物（非PD-1/PD-L1類）治療后進(jìn)展3、若既往接受過PD-1/PD-L1治療，需結(jié)束治療約6個(gè)月4、無合并腦轉(zhuǎn)、肝轉(zhuǎn)；?

Spitz樣腫瘤是一組由梭形細(xì)胞和（或）上皮樣細(xì)胞組成的黑素細(xì)胞腫瘤疾病譜。世界衛(wèi)生組織（WHO）將其分為良性Spitz痣（Spitznevi，SN）、惡性潛能未定的不典型Spitz腫瘤（atypicalSpitztumor，AST）和惡性Spitz痣樣黑素瘤（spitzoidmelanoma，SM）。一?Spitz痣Spitz痣又叫良性幼年黑素瘤，于1948年由SophieSpitz首先描述，其通常在兒童和少年時(shí)期出現(xiàn)，女性與男性患者的比例大約為3∶1。?1臨床表現(xiàn)Spitz痣常發(fā)生在頭頸部，臨床上多表現(xiàn)為粉紅色、紅色或棕色半球狀外觀，頂端可出現(xiàn)鱗屑、結(jié)痂，外觀與多種皮膚腫瘤相似，臨床上易被誤診為化膿性肉芽腫、尋常疣或附屬器腫瘤等，臨床診斷準(zhǔn)確率不足60％。2皮膚鏡表現(xiàn)Spitz痣的皮膚鏡結(jié)構(gòu)模式主要為以下六種：血管模式（粉紅色均質(zhì)）、球狀模式、星爆狀模式、網(wǎng)狀模式、不典型模式和色素性均質(zhì)模式。其中，典型的皮膚鏡模式為星爆狀模式，表現(xiàn)為圍繞病變周邊規(guī)則或不規(guī)則排列的條紋。Spitz痣在不同的階段具有不同的皮膚鏡模式，其皮膚鏡表現(xiàn)也可隨年齡和解剖部位的不同而有一定差異，其臨床表現(xiàn)及皮膚鏡下表現(xiàn)異質(zhì)性較大，因此，典型皮膚鏡模式容易診斷，而不典型模式Spitz痣患者的臨床表現(xiàn)易造成誤診。3.組織病理Spitz痣常見表皮角化過度，棘層肥厚，表皮突增生延長，有時(shí)可見假上皮瘤樣或乳頭瘤樣增生。Spitz痣的痣細(xì)胞表現(xiàn)為梭形或上皮樣細(xì)胞巢，細(xì)胞質(zhì)豐富，核單形，核仁均勻，巢的大小和形狀相似，通常是從表皮到真皮網(wǎng)狀層呈現(xiàn)雨滴樣垂直生長，真皮成分一般隨著下降而成熟，細(xì)胞巢和黑色素細(xì)胞變小。?4?鑒別診斷惡性黑素瘤細(xì)胞也可出現(xiàn)上皮樣或呈梭形，但具有細(xì)胞異形、有病理性核分裂象及高增殖指數(shù)的特點(diǎn)，而Spitz痣病理性核分裂象罕見。在Spitz痣中，痣細(xì)胞分布密度明顯低于黑素瘤，核質(zhì)比也較低。而在所有組織病理特征中，病變組織的細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)是診斷Spitz痣的主要因素，必要時(shí)可結(jié)合病史、年齡、發(fā)病部位、皮損特點(diǎn)、有無手術(shù)和創(chuàng)傷史以及免疫組化特征等。?一般來說，相對(duì)于惡性黑素瘤，Spitz痣皮損較小，直徑常<6mm。組織病理上病變兩側(cè)邊緣和與之相鄰的表皮境界清楚，即病變兩側(cè)表皮增生和痣細(xì)胞巢同時(shí)出現(xiàn)或同時(shí)消失。對(duì)于高齡患者，病程一般較長，如果是近期突然出現(xiàn)，應(yīng)考慮惡性黑素瘤，當(dāng)患者發(fā)病年齡較小時(shí)優(yōu)先考慮為Spitz痣。二惡性潛能未定的不典型Spitz腫瘤1臨床表現(xiàn)AST通常表現(xiàn)為粉紅色至黑褐色的丘疹，呈半球形隆起，結(jié)節(jié)狀或息肉狀，直徑可大于1cm，較少形成潰瘍。2?組織病理AST缺乏一定的對(duì)稱性，由上皮樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞或兩者混合組成，呈膨脹性生長方式。細(xì)胞內(nèi)色素較少，有中等至重度細(xì)胞異型性，核分裂象常見(每平方毫米2～6個(gè)細(xì)胞)，可見非典型核分裂象，缺乏成熟現(xiàn)象。向真皮深層及皮下組織浸潤性生長，Kamino小體較少存在。AST既可呈表皮增生、真皮表皮交界處痣細(xì)胞巢、細(xì)胞巢周邊裂隙形成等良性Spitz痣的形態(tài)學(xué)特征，也會(huì)出現(xiàn)與惡性黑色素瘤重疊的形態(tài)特征，包括有邊界不清、形態(tài)不對(duì)稱、核顯著異型性、潰瘍形成、缺乏成熟現(xiàn)象、真皮深層核分裂象等。目前，對(duì)AST的病理診斷仍缺乏明確的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，需綜合判斷才能做出診斷。3.免疫組化及分子診斷免疫組化在AST中的應(yīng)用尚未得到廣泛報(bào)道，聯(lián)合檢測p16、HMB-45和Ki-67，有助于鑒別Spitz痣、AST和Spitz樣惡性黑色素瘤。Spitz痣通常伴有p16的表達(dá)，不表達(dá)HMB-45，Ki-67增殖指數(shù)較低;Spitz樣惡性黑色素瘤可出現(xiàn)p16表達(dá)缺失，少數(shù)表達(dá)HMB-45，Ki-67增殖指數(shù)高;AST的增殖指數(shù)可認(rèn)為位于Spitz痣和Spitz樣惡性黑色素瘤之間。p16在伴9p21純合性缺失的AST中不表達(dá)，在伴9p21雜合性缺失的AST中陽性率約66.7%。目前Spitz腫瘤可分為3種分子類型:?(1)HＲAS基因突變;?(2)BAP1基因缺失(常伴有BＲAF激活);?(3)激酶融合。4鑒別診斷4.1?Spitz痣好發(fā)于兒童和青少年，常見于下肢和軀干，女性多于男性，典型表現(xiàn)為境界清楚的丘疹或結(jié)節(jié)，形態(tài)較對(duì)稱。鏡下可見表皮棘層增厚、痣細(xì)胞巢形成，從表皮真皮交界處向下至真皮深層，痣細(xì)胞逐漸成熟，痣細(xì)胞巢逐漸變小。表皮內(nèi)可見Kamino小體形成，位于表皮真皮交界處痣細(xì)胞巢內(nèi)常有裂隙形成，痣細(xì)胞缺乏異型性和核分裂象。細(xì)胞核Ki-67增殖指數(shù)較低，通常＜2%。比較基因組雜交研究顯示，大多數(shù)Spitz痣不伴有染色體畸變，位于染色體11p上的HAＲS基因突變比較常見。4.2Spitz樣惡性黑色素瘤好發(fā)于老年患者，病變較大，形態(tài)不對(duì)稱。鏡下缺乏巢狀結(jié)構(gòu)，表皮內(nèi)可見廣泛的Paget樣擴(kuò)散，缺乏成熟現(xiàn)象。細(xì)胞高度異型性，核分裂象多見，核仁大而明顯，可形成潰瘍及腫瘤性壞死。瘤細(xì)胞常HMB-45強(qiáng)陽性，Ki-67增殖指數(shù)較高，通常＞10%。4.3細(xì)胞性藍(lán)痣常呈啞鈴狀，由短梭形細(xì)胞組成，亦可見上皮樣細(xì)胞，與AST相似。但細(xì)胞性藍(lán)痣位于真皮層，不侵犯表皮，常累及皮下組織，均與AST不同。此外細(xì)胞性藍(lán)痣很少出現(xiàn)染色體畸變，亦與AST不同。5治療及預(yù)后Spitz樣腫瘤不同分型的治療方案也不相同。年齡是一個(gè)重要的參考因素。兒童的Spitz樣腫瘤良性居多，若手術(shù)切除存在麻醉風(fēng)險(xiǎn)且難以預(yù)測美學(xué)效果，因此對(duì)于＜12歲，皮損直徑＜1cm且皮膚鏡表現(xiàn)為星爆型Spitz樣腫瘤的兒童，建議定期進(jìn)行臨床和皮膚鏡隨訪，前2～3年每6個(gè)月隨訪1次，以后每年隨訪1次，如果沒有非典型特征，可不必手術(shù)切除。年齡≥12歲的Spitz樣腫瘤患者12歲以下出現(xiàn)不典型病變，如直徑＞1cm、結(jié)節(jié)、潰瘍、快速生長等，均應(yīng)考慮手術(shù)切除。組織病理診斷為SN的患者，手術(shù)向外擴(kuò)展1～2mm。SM的治療則應(yīng)遵循傳統(tǒng)黑素瘤診療指南進(jìn)行。對(duì)AST的治療則缺乏共識(shí)，一些學(xué)者建議手術(shù)范圍應(yīng)沿腫物邊緣向外擴(kuò)大1cm，術(shù)后可通過臨床復(fù)診和定期淋巴結(jié)超聲檢查（必要時(shí)超聲斷層掃描引導(dǎo)的細(xì)針穿刺活檢細(xì)胞學(xué)檢查）來隨訪。AST預(yù)后較好，即使伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也較少發(fā)生遠(yuǎn)處播散，死亡更為罕見。AST發(fā)生前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不罕見，但發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移卻非常罕見，因此不建議AST患者行前哨淋巴結(jié)活檢。參考文獻(xiàn)：[1]周念,夭志剛,舒虹.Spitz痣[J].臨床皮膚科雜志,2023,52(11):645+643-644.[2]李玉潔,黃亮亮,李恒等.皮膚非典型Spitz腫瘤1例[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2020,36(03):368-369.[3]尹曉雅,李藝鵬,孟如松等.Spitz痣一例及Spitz樣腫瘤文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].實(shí)用皮膚病學(xué)雜志,2022,15(03):190-192.

皮膚惡性黑素瘤（MM）是一種常見的來源于神經(jīng)嵴黑素細(xì)胞的腫瘤，好發(fā)于頭頸部、軀干和四肢，也可見于指甲、生殖器或黏膜等特殊部位，早期診斷對(duì)于黑素瘤的預(yù)后至關(guān)重要。由于皮膚解剖結(jié)構(gòu)和接受日光照射強(qiáng)度的差異，不同部位的黑素瘤在皮損形態(tài)、組織病理等方面也各不相同。皮膚鏡作為一種經(jīng)典的無創(chuàng)檢查手段，有助于分辨活體皮膚的精細(xì)結(jié)構(gòu)，與裸眼檢查相比，顯著提高了診斷的準(zhǔn)確率。一般來說，惡性黑素瘤在皮膚鏡下可呈現(xiàn)出不典型色素網(wǎng)、不規(guī)則點(diǎn)和球、不典型血管模式、不規(guī)則條紋、污斑以及藍(lán)白幕等共性特征，此外，不同類型的黑素瘤往往還具有自己獨(dú)特的表現(xiàn)模式。識(shí)別不同身體部位黑素瘤的皮膚鏡特征性表現(xiàn)，對(duì)日常臨床工作中皮膚腫瘤的早期篩查和鑒別診斷大有裨益。頭頸部黑素瘤惡性雀斑樣痣（LM）和惡性雀斑樣痣型黑素瘤（LMM）是頭頸部區(qū)域最常見的黑素瘤亞型，其中LM是相對(duì)早期的原位黑素瘤，LMM是更晚期的侵襲性黑素瘤，好發(fā)于女性的臉頰、面中部，以及男性的頭皮、耳軟骨和頸部，與慢性日光損傷密切相關(guān)，在所有黑素瘤中約占4%~15%。圖1：面部LM的皮膚鏡表現(xiàn)皮膚鏡下，LM/LMM最主要的鑒別要點(diǎn)在于是否存在以毛囊為中心的特定色素模式。由于面部廣泛存在的毛囊、汗腺等附屬器開口中斷了彌漫性色素沉著，故而形成了與身體其他部位經(jīng)典色素網(wǎng)絡(luò)相反的不規(guī)則結(jié)構(gòu)，即假性色素網(wǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)，惡性雀斑樣痣存在與疾病進(jìn)展相關(guān)的、按順序出現(xiàn)的特征性皮膚鏡表現(xiàn)，并因此提出了「LM進(jìn)展模型」：在初始階段可觀察到毛囊開口周圍圓形、半圓形的灰黑色不對(duì)稱色素沉著；隨后出現(xiàn)毛囊周圍青灰色點(diǎn)和小球狀結(jié)構(gòu)（環(huán)狀顆粒狀模式）；再然后毛囊間區(qū)域形成菱形結(jié)構(gòu)；最后出現(xiàn)毛發(fā)消失的深色均質(zhì)結(jié)構(gòu)。該模型診斷LM的敏感性和特異性分別可達(dá)到89%和96%。此外，Pralong等學(xué)者還提出了LM的其他皮膚鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：⑴「靶標(biāo)樣模式」；⑵皮膚鏡下深色結(jié)構(gòu)；⑶紅色菱形結(jié)構(gòu)；⑷血管網(wǎng)絡(luò)密度增加。其中后兩個(gè)血管模式對(duì)診斷罕見的低色素性黑素瘤更有價(jià)值。鑒別診斷方面，脂溢性角化、日光性雀斑樣痣等面部良性色素性病變?cè)谄つw鏡下通常表現(xiàn)為指紋模式、蟲蝕狀邊緣、邊界清晰以及粟粒樣囊腫；也有研究提出通過識(shí)別這些良性特征來反向診斷LM。頭皮黑素瘤頭皮上的黑素瘤在禿頂和慢性光損傷的老年男性中更常見，皮膚鏡下薄頭皮黑素瘤常見不典型色素網(wǎng)、假性色素網(wǎng)、不規(guī)則色素斑點(diǎn)等模式，還可能出現(xiàn)「7分列表法」中所涉及的任意黑素瘤特征表現(xiàn)（不典型色素網(wǎng)、藍(lán)白幕、不典型血管模式；不規(guī)則條紋、不規(guī)則污斑、不規(guī)則點(diǎn)或小球、退行性結(jié)構(gòu)）。對(duì)于頭皮結(jié)節(jié)性黑素瘤（NM）等厚黑素瘤，可引入「藍(lán)黑法則」用于提高皮膚鏡診斷NM的準(zhǔn)確性：即藍(lán)色和/或黑色區(qū)域應(yīng)累及皮損表面至少10%的面積，藍(lán)色反映真皮色素而黑色體現(xiàn)表皮色素；該規(guī)則尤其適用于與基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、血管瘤、藍(lán)痣和脂溢性角化等疾病的鑒別診斷。NM還需要對(duì)血管模式進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，因?yàn)槿榧t色結(jié)構(gòu)和不典型血管模式是惡性黑素瘤相關(guān)的最常見特征。圖2：色素性NM中的藍(lán)黑法則軀干黑素瘤淺表擴(kuò)散性黑素瘤（SSM）是軀干部位最常見的黑素瘤亞型，其患病率男性高于女性，且多攜帶BRAFV600E基因突變。SSM在皮膚鏡下常見不規(guī)則條紋、非對(duì)稱性色沉和多色模式，上背部的特征表現(xiàn)為退行性結(jié)構(gòu)和有光澤的白線結(jié)構(gòu)，腹部可見負(fù)性色素網(wǎng)絡(luò)。圖3：非色沉性NM中的非典型血管模式NM在黑素瘤中約占12%~30%，也可出現(xiàn)于軀干。對(duì)于色素沉著性NM，藍(lán)黑法則仍然是主要的診斷線索，皮膚鏡下可呈藍(lán)黑色、不規(guī)則點(diǎn)和小球、晶狀體結(jié)構(gòu)和多形性血管，潰瘍也是常見表現(xiàn)；在色素減退的粉紅色NM中，血管模式是最重要的皮膚鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括中央血管、發(fā)夾樣血管、乳紅色結(jié)構(gòu)、多種深淺不一的粉色以及點(diǎn)狀/線狀不規(guī)則血管；腫瘤的厚度可能對(duì)皮膚鏡下血管模式產(chǎn)生顯著影響。甲黑素瘤甲黑素瘤常見于拇指和大腳趾，臨床上可表現(xiàn)為黑色不規(guī)則甲縱帶或甲床潰瘍性結(jié)節(jié)。在使用甲鏡檢查時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估以下特征：⑴帶狀顏色：可為灰色到棕色、黑色不等；⑵縱向條帶：可分為顏色、粗細(xì)相同，彼此平行的規(guī)則模式以及寬度、間隙不等、突然斷開、相互交叉的不規(guī)則模式；⑶甲皺襞和周圍皮膚色素沉著，即哈欽森（Hutchinson）現(xiàn)象；⑷存在直徑<0.1毫米的棕黑色顆粒/小球；⑸甲板營養(yǎng)不良。在成人中，出現(xiàn)棕色背景上的不規(guī)則甲縱帶、哈欽森征、條帶寬度超過甲床的2/3往往提示惡性腫瘤；而在兒童中甲色素沉著則不具有診斷價(jià)值。圖4：甲黑素瘤的甲鏡檢查黏膜黑素瘤黏膜黑素瘤可發(fā)生于唇部、口腔、鼻竇、生殖器、肛門直腸和結(jié)膜等部位，約占所有黑素瘤的1.4%，臨床上多表現(xiàn)為孤立、無癥狀的棕黑色斑疹，起病隱匿，往往診斷時(shí)已進(jìn)入晚期因而預(yù)后不良。皮膚鏡下的特征表現(xiàn)為藍(lán)色、灰色或白色共存的無結(jié)構(gòu)性多色模式，也可呈現(xiàn)不規(guī)則點(diǎn)和小球、藍(lán)白幕、不規(guī)則血管、乳紅色結(jié)構(gòu)等表現(xiàn)。結(jié)膜黑素瘤的主要特征為不規(guī)則分布的深棕色、黑色和灰色色素沉著，可匯合成無結(jié)構(gòu)模式；與良性病變相比，其皮膚鏡下形態(tài)和顏色更多樣化，色沉也更深。圖5：黏膜黑素瘤的臨床及皮膚鏡表現(xiàn)肢端黑素瘤肢端黑素瘤（AM）是位于手掌、足底等四肢無毛皮膚的病變，也是亞洲人群中最常見的黑素瘤類型，典型的皮膚鏡特征包括皮嵴平行模式（PRP）和不規(guī)則彌漫性色素沉著。值得一提地是，在掌跖部位角質(zhì)層下出血、Laugier-Hunziker綜合征、藥物誘導(dǎo)的肢端色素沉著等良性病變中也可見到皮嵴平行模式。而在侵襲性AM中，有時(shí)也可出現(xiàn)一些如皮溝平行模式、纖維樣結(jié)構(gòu)、晶格樣結(jié)構(gòu)等良性病變的表現(xiàn)，但通常僅局限于皮損的一小部分；并且，AM中的纖維樣模式往往表現(xiàn)為粗細(xì)、顏色、形狀各異的纖維不對(duì)稱和不規(guī)則排列，還可出現(xiàn)非典型血管模式、藍(lán)白幕、潰瘍等其他皮膚鏡特征。近期有研究提出一種名為BRAAFF的皮膚鏡評(píng)分系統(tǒng)，包含4個(gè)陽性和2個(gè)陰性預(yù)測因子：不規(guī)則污斑（+1）、PRP（+3）、結(jié)構(gòu)不對(duì)稱（+1）、顏色不對(duì)稱（+1）、存在皮溝平行模式（-1）、纖維樣模式（-1）?？偡帧?分則考慮診斷為AM，敏感性和特異性分別為93%和87%。圖6：肢端黑素瘤的皮膚鏡特征小結(jié)不同身體部位的皮膚惡性黑素瘤有著不同的皮膚鏡特征表現(xiàn)，熟悉這些特異性皮損模式有助于提高黑素瘤的診斷準(zhǔn)確性，減少漏診、誤診率，從而改善患者預(yù)后。

??神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酶。有時(shí)會(huì)有人拿著NSE升高的結(jié)果問是否得了腫瘤？答案是不一定。????首先，需要確定或排除腫瘤。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志，升高常見于小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞瘤和甲狀腺髓樣癌，多為明顯升高；也可見于非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌，Merkel細(xì)胞瘤、類癌、無性細(xì)胞瘤和未成熟畸胎瘤、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤等。需要與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合，并行胃腸鏡、胸腹盆CT或核磁共振等相關(guān)檢查，活檢病理確定，必要時(shí)PETCT檢查；????其次，一些非腫瘤情況也可引起NSE升高，如顱腦損傷（出血、缺血、感染、損傷等）、克雅氏病、格林-巴利綜合征、心肺復(fù)蘇、塵肺病、肺隔離癥、肺結(jié)核、病毒感染等；????另外，檢驗(yàn)誤差也可能出現(xiàn)，如血液標(biāo)本放置時(shí)間過長?？梢?，NSE升高不一定是腫瘤，但異常升高明顯則腫瘤可能性大，需要具體分析。具體情況可進(jìn)一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

近期門診遇到一位38歲的中年男子，突然發(fā)現(xiàn)自己口腔出現(xiàn)一顆黑色的腫物，不痛不癢，“嚇?biāo)懒?，這是口腔黑色素瘤嗎？”黃捷醫(yī)生給大家展示一下他的情況：病歷如下：為了減輕其壓力，做了無創(chuàng)的電子皮膚鏡：做電子皮膚鏡發(fā)現(xiàn)它就是血痂，口腔黏膜出血，已經(jīng)脫離，根部還見少量出血點(diǎn)，這下真相大白了。

6yearscancerfree！????惡性黑色素瘤確診10年；2017年10月發(fā)現(xiàn)胸腹腔轉(zhuǎn)移，綜合治療后定期復(fù)查中，至昨日復(fù)診檢查仍顯示“無瘤”狀態(tài)！????昨日門診時(shí)悄悄告訴我“我婆婆想讓我生二胎，我不想[噓]”！????2024，我們一起加油，預(yù)祝諸事順?biāo)欤?/p>