全球腫瘤年報(bào)里提到，僅2018年一年，全球大約有1810萬(wàn)癌癥新發(fā)病例，其中約有960萬(wàn)人因癌癥而死。一說(shuō)到癌癥，人們往往就會(huì)聯(lián)想到死亡、不治之癥，充滿恐懼、絕望的情緒，因此對(duì)于癌癥是避之不及，但有研究表明，目前的癌癥發(fā)病率是越來(lái)越高，并且還有年輕化的趨勢(shì)，因此，不管你現(xiàn)在是20、30，還是60、70歲，都應(yīng)該重視防癌。那么，得了癌癥就一定會(huì)死嗎？現(xiàn)如今臨床上治療癌癥的方法有哪些？哪些癌癥的生存率很高？這些問題，今天會(huì)一一給大家介紹。一、得了癌癥一定會(huì)死嗎？人們“談癌色變”，是因?yàn)榇蠹伊私獾酱_診癌癥就等于被判死刑，但其實(shí)并非如此，不是所有癌癥病情發(fā)展都異常迅速，也不是所有的癌癥都會(huì)引發(fā)死亡。首先，癌癥并非絕對(duì)的致死，隨著現(xiàn)在醫(yī)療科技的高速發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，很多癌癥是可以達(dá)到臨床治愈，甚至帶癌生存。帶癌生存是指患者經(jīng)過(guò)有效的抗癌治療后，癌細(xì)胞得到有效的清除，并且不再擴(kuò)散，這時(shí)候患者就處于臨床治愈的狀態(tài)，后續(xù)只要持續(xù)觀察和保持良好的心態(tài)，也是可以恢復(fù)正常的生活。其次，臨床上會(huì)以五年生存率來(lái)判斷癌癥患者的預(yù)后情況，當(dāng)你帶癌生存超過(guò)五年，那么癌癥復(fù)發(fā)的幾率就會(huì)大大降低。但這種五年生存率并非絕對(duì)的正確，不同的人有不同的情況，患者應(yīng)理性對(duì)待，配合醫(yī)生的治療方案。二、臨床上治癌的方法有哪些？那么，目前治療癌癥的主要手段有：手術(shù)、化療、放療和靶向藥，現(xiàn)在很多人之所以沒有因癌而死，也是得益于有效的治療手段。1.手術(shù)是早、中期的癌癥患者主要的治療手段之一，而手術(shù)治療分為根治性和姑息性，根治性為切除的組織范圍大于腫瘤的手術(shù)，爭(zhēng)取完全切除癌細(xì)胞，姑息性為切除部分腫瘤或者作減輕癥狀的手術(shù)。2.化學(xué)治療，就是當(dāng)手術(shù)和放療有困難時(shí)，進(jìn)行化學(xué)藥物治療就是主要手段，主要是對(duì)于中晚期癌癥患者，而由于現(xiàn)在化療的不斷進(jìn)步，其療效大大地奇高。3.放射治療是利用X線治療機(jī)、粒子加速器和同位素來(lái)進(jìn)行治療，有從體外照射人體的外照射方法，和通過(guò)將放射源放置、注射、口服等來(lái)讓人體吸收的內(nèi)照射。4.靶向藥治療機(jī)跟適合癌癥晚期或者其他治療手段不理想的患者，算是一種全新的治療手段，能精準(zhǔn)地殺傷癌細(xì)胞，對(duì)于正常的組織細(xì)胞沒有傷害。三、哪些癌癥生存率比較高？以下的五種癌癥是生存率很高，能達(dá)到臨床治愈的：第一、乳腺癌乳腺癌是很多女性的噩夢(mèng)，不僅能威脅到生命，還會(huì)令到女性面對(duì)殘缺問題，但目前有數(shù)據(jù)表明，乳腺癌是治愈率最高的癌癥之一。如果能早期發(fā)現(xiàn)，早治療，患者有七成的幾率是可以重獲健康。第二、宮頸癌宮頸癌常見于育齡女性，還有不斷年輕化的趨勢(shì)，但也由于近幾十年來(lái)，宮頸癌篩查的普及，人們認(rèn)知情況的提高，使得宮頸癌能早發(fā)現(xiàn)、早治愈。再加上宮頸疫苗的上市，宮頸癌已經(jīng)成為治愈率很高的癌癥了。第三、黑色素瘤由于黑色素瘤容易發(fā)現(xiàn)，能做到早發(fā)現(xiàn)、早治療的話，在進(jìn)行手術(shù)切術(shù)后是可以完全治愈的，經(jīng)常自檢很有必要。第四、甲狀腺癌甲狀腺是可以分泌人體完成代謝的甲狀腺素，分泌過(guò)多或者過(guò)少都是會(huì)對(duì)人體造成傷害，醫(yī)生可以通過(guò)手術(shù)切除甲狀腺來(lái)治療，患者就需要服用代替甲狀腺素的藥物。第五、前列腺癌有研究表明，在進(jìn)行了手術(shù)、放療治療的前列腺癌癥患者，對(duì)于生存率來(lái)說(shuō)沒有太大的改善，這也是因?yàn)榍傲邢侔┦前l(fā)展很慢的、或者說(shuō)根本不生長(zhǎng)的腫瘤?？偨Y(jié)：癌癥并非我們想象中的那么恐怖，只要我們能理性對(duì)待、了解自身的情況，做到早發(fā)現(xiàn)，早治療，癌癥患者還是可以重獲新生。文章來(lái)源于微信公眾號(hào)：健康新觀點(diǎn)

邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。EGFR-TKIs對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI治療為標(biāo)準(zhǔn)治療。EGFR-TKIs包括：一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;二代達(dá)可替尼、阿法替尼;三代奧西替尼。很多患者問邱醫(yī)生，對(duì)于目前非常紅火的免疫治療PD-1是否可以和EGFR-TKI治療聯(lián)合，實(shí)現(xiàn)1+1＞2的效果。今天邱醫(yī)生明確告訴大家，不可以聯(lián)合，如果序貫使用不好的話會(huì)有“偷雞不成蝕把米”的效果。01奧西替尼和PD-1抑制劑同步或者序貫引起嚴(yán)重不良反應(yīng)腫瘤學(xué)年鑒上的一項(xiàng)研究：該研究匯總了126名同步或者序貫使用PD-1抑制劑和泰瑞沙的EGFR突變的肺癌患者，其中有41名患者，先用PD-1后用泰瑞沙，還有29名患者先用泰瑞沙，后用PD-1.結(jié)果顯示：先用PD-1后用泰瑞沙的患者中，有6名發(fā)生了3-4級(jí)的免疫相關(guān)性炎癥，包括4名免疫性肺炎，1名免疫性腸炎，1名免疫性肝炎。兩者間隔小于3個(gè)月，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為24%，間隔3-12個(gè)月，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為13%，間隔超過(guò)1年的，未發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。02PD-1和EGFR-TKI聯(lián)用發(fā)生間質(zhì)性肺炎是單藥的5.09倍！發(fā)表在腫瘤頂尖雜志JAMA Oncology的一篇文章。本文共收集了2015.04到2017.03共20516例來(lái)自全世界各地EGFR突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中一部分患者只用過(guò)EGFR-TKI（5777人），一部分患者只用Nivolumab治療（5178人），一部分患者兩類藥物都用過(guò)（70人）。研究顯示：在20516例人群中，985例發(fā)生了間質(zhì)性肺炎，概率是4.80%。5777位接受了EGFR-TKI的患者中，265例發(fā)生間質(zhì)性肺炎，概率是4.59%；5178位接受了Nivolumab治療的患者，331例發(fā)生間質(zhì)性肺炎，概率為6.4%；70例同時(shí)使用過(guò)EGFR抑制劑和Nivolumab治療的患者，18例發(fā)生了間質(zhì)性肺炎，概率是25.7%。兩者聯(lián)合使用，相比于單獨(dú)使用，發(fā)生間質(zhì)性肺炎/免疫性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)提高了5.09倍！03PDL1單抗聯(lián)合EGFR-TKI間質(zhì)性肺炎發(fā)生率達(dá)34%24例經(jīng)EGFR-TKI治療及11例初治的患者接受奧希替尼80mg/d聯(lián)合durvalumab 3mg/kg或10mg/kg治療 EGFR陽(yáng)性NSCLC的療效的Ib期臨床研究。按經(jīng)治/初治分為A及B組。其中11例經(jīng)治患者接受奧希替尼80mg/d聯(lián)合durvalumab 3mg/kg劑量，其余24例（13例經(jīng)治及11例初治）接受奧希替尼80mg/d聯(lián)合durvalumab 10mg/kg。結(jié)果顯示：經(jīng)治患者的ORR為67%（T790M陽(yáng)性）及21%（T790M陰性），初治患者ORR為70%。但是入組患者有34%（13例）出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎（ILD）結(jié)合既往的研究數(shù)據(jù)奧希替尼出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎只有2-3%，durvalumab單抗間質(zhì)性肺炎只有2%，由于嚴(yán)重的副作用，TATTON研究被終止。04O藥聯(lián)合克唑替尼免疫性肝炎發(fā)生率38%發(fā)表在腫瘤頂尖雜志JTO的一篇文章CheckMate 370研究是研究nivolumab 24omg/2w+克唑替尼 25omg bid治療ALK融合突變的初治的晚期非小細(xì)胞肺癌。結(jié)果提示：入組了13位患者，5例患者（38％）出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫性肝損傷，導(dǎo)致研究終止。 其中，兩名患者死亡，嚴(yán)重的肝毒性可能是導(dǎo)致死亡的原因。 由于觀察到的≥3級(jí)肝毒性，招募已經(jīng)截止并且中止聯(lián)合治療。已經(jīng)入組的13名患者，只有5名患者（38%）客觀有效（單獨(dú)吃克唑替尼，有效率都高于60%）——這真是“偷雞不成蝕把米”。總結(jié)一下：前期使用靶向藥物（如EGFR-TKI , ALK等）的患者，后期使用免疫治療，免疫治療的副作用增加。那么，靶向治療結(jié)束后多久使用免疫治療，副作用是絕對(duì)安全的？一年是絕對(duì)安全，不會(huì)增加副作用，但是很多患者等不了，所以，推薦半年也是可行的。但是對(duì)于靶向治療結(jié)束后三個(gè)月內(nèi)使用免疫治療的患者，除了我們需要關(guān)注的療效外，一定要注意免疫治療的副作用。更多文章點(diǎn)擊這里EGFR靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ROS1靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究HER2靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRCA靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實(shí)用科普免疫治療的十萬(wàn)個(gè)為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼

作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。2015年08月，美國(guó)前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當(dāng)時(shí)已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者?；颊呤褂昧嗣庖咧委烱藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進(jìn)入普通大眾的視野。2018年是免疫治療年，美國(guó)和日本的科學(xué)家因?yàn)槊庖咧委煫@得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這是對(duì)免疫治療抗腫瘤最大的肯定。免疫治療作為一種創(chuàng)新的治療方式，已成為腫瘤治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）就像警察，在身體內(nèi)尋找不法分子加以消滅。T細(xì)胞表面有一種名為PD-1的蛋白。如果是正常的細(xì)胞，表面會(huì)有PD-L1蛋白；T細(xì)胞表面的PD1蛋白和正常細(xì)胞表面的PDL1蛋白結(jié)合后能夠相處很融洽。但作為腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞表面沒有PD-L1蛋白，那就慘了，T細(xì)胞就要揍得它體無(wú)完膚。這是T細(xì)胞辨識(shí)腫瘤細(xì)胞的機(jī)制之一。但是癌細(xì)胞很聰明，很多癌細(xì)胞表面也能表達(dá)PD-L1，試圖逃過(guò)免疫細(xì)胞T細(xì)胞對(duì)其的殺傷作用。而我們用的免疫治療正是利用這個(gè)特點(diǎn)，注入抗PD1/抗PD-L1抗體，結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1.使其能夠被人體的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞識(shí)別，而達(dá)到殺傷腫瘤的作用。所以，可以解釋為什么免疫治療是抗腫瘤治療的神藥，因?yàn)樗鼜母旧险{(diào)動(dòng)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞。"目前，免疫治療一直是臨床醫(yī)生摸索的治療方式，希望免疫治療能找到更合適的患者，高效低毒一直是我們追求的。今天的這個(gè)臨床研究，告訴免疫治療的患者一個(gè)重要信息，免疫治療的前一個(gè)月不建議使用抗生素。這是兩個(gè)小樣本的臨床研究，改變不了目前的臨床指南。但是希望今天讀了邱醫(yī)生公眾號(hào)內(nèi)容的患者，在免疫治療和抗生素使用期間，有了更多自己的思考。"2017年早在2017年泌尿生殖腫瘤大會(huì)上，法國(guó)Gustave Roussy癌癥中心學(xué)者Derosa發(fā)現(xiàn)，免疫治療前1個(gè)月內(nèi)使用抗生素影響療效。入組患者 共80例 mRCC患者，其中16例患者在使用免疫治療前1個(gè)月內(nèi)使用抗生素，64例患者沒有使用抗生素。其中，抗PD-1/PD-L1單藥治療67例，抗PD-1和CTLA-4聯(lián)合治療10例，抗PD-L1聯(lián)合貝伐珠單抗3例。結(jié)果 PD-1±CTLA-4治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）前1個(gè)月使用抗生素，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）從8.1個(gè)月縮短至2.3個(gè)月。2019年發(fā)表在JAMA Oncology 的這篇文章將會(huì)對(duì)目前的免疫治療有指導(dǎo)作用。標(biāo)題為：免疫治療之前使用抗生素的腫瘤患者的生存率這是一個(gè)2015.1--2018.1持續(xù)3年的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。共有196名使用PD-1抑制劑的患者接受觀察。研究人員特點(diǎn)：其中137名男性和59名女性，119名非小細(xì)胞肺癌、38名惡性黑色素瘤和39名其他的實(shí)體瘤患者。上圖中，左邊使用廣譜抗生素（pATB) 和右邊不使用廣譜抗生素（No pATB）對(duì)免疫治療的影響。左右圖相比較，不使用廣譜抗生素的患者，具有完全緩解（CR）的概率、更長(zhǎng)的部分緩解（PR）及穩(wěn)定（SD）、更少的PD(疾病進(jìn)展)。結(jié)論，在接受免疫治療（PD-1／PD-L1抗體）前一個(gè)月接受過(guò)廣譜抗生素治療的患者，在非小細(xì)胞肺癌中總生存期分別為2.5個(gè)月vs 26個(gè)月，黑色素瘤中是3.9 vs 14個(gè)月，其他實(shí)體瘤是1.1 vs 11個(gè)月?？偨Y(jié)一下，免疫治療前1個(gè)月使用抗生素的患者，總生存期平均為2個(gè)月，而未經(jīng)抗生素治療的患者，則為26個(gè)月！總生存期差別有10倍以上！在免疫治療期間使用抗生素對(duì)生存期似乎沒什么影響！很顯然，從今天的兩個(gè)高級(jí)別的臨床試驗(yàn)，我們可以得出，在抗生素使用后的1個(gè)月內(nèi)不建議使用免疫治療。如果必須使用抗生素，根據(jù)目前的研究，在抗生素停藥30天后再進(jìn)行免疫治療，或者等免疫治療開始后再使用抗生素。我們更期待后期的臨床研究，抗生素和免疫治療的安全時(shí)間。相關(guān)文章點(diǎn)擊這里ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬(wàn)個(gè)為什么非小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼

腫瘤的PD-L1染色是常見的免疫生物標(biāo)記物之一。PD-L1染色，是指用特異的抗體來(lái)檢測(cè)（腫瘤）組織中PD-L1蛋白的表達(dá)量。目前主流理論認(rèn)為，部分腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)PD-L1蛋白來(lái)結(jié)合免疫細(xì)胞上的PD-1蛋白，從而抑制免疫細(xì)胞的攻擊。而PD-1抑制劑的作用，正是打破這種PD-L1和PD-1的結(jié)合，從而激活免疫細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞，完成對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。是不是腫瘤表達(dá)PD-L1越多，PD-1免疫藥物效果越好？ 整體而言，PD-L1表達(dá)高的患者群體，響應(yīng)免疫療法的概率更高。但具體落實(shí)到個(gè)人，情況就很復(fù)雜了。PD-L1做臨床生物標(biāo)記物依然受到很大爭(zhēng)議，主要就是因?yàn)樗鼰o(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)個(gè)體療效。 * PD-L1之所以作為生物標(biāo)記物不理想，有技術(shù)上的問題，尤其是染色本身問題多多。比如，抗體不同，結(jié)果可能不同，樣品處理不同，結(jié)果也可能不同，等等。除此之外，更重要還有PD-L1自身的生物學(xué)原因。最主要的有兩點(diǎn)： 第一是分布不均：PD-L1在腫瘤內(nèi)部并非均勻分布，同一個(gè)腫瘤組織，可能一些部分表達(dá)陽(yáng)性，一些部分表達(dá)陰性。這就帶來(lái)了隨機(jī)問題，因?yàn)槿涌赡苋〉疥?yáng)性表達(dá)的部分，也可能取到陰性表達(dá)的部分。一塊所謂“PD-L1陰性”的腫瘤組織，很可能換個(gè)地方取樣檢測(cè)，就是陽(yáng)性的了。 * 第二是表達(dá)不穩(wěn)定：PD-L1蛋白表達(dá)受到很多分子信號(hào)影響，會(huì)上下動(dòng)態(tài)變化。一塊看似表達(dá)低的腫瘤組織，或許第二天表達(dá)就高了。 那別的標(biāo)記物呢？比如腫瘤突變負(fù)荷（TMB），免疫指數(shù)（Immune Score）等。但到目前為止，還沒有一個(gè)完美的單獨(dú)標(biāo)記物。免疫系統(tǒng)和腫瘤之間的相互關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，受到很多因素影響。最近甚至發(fā)現(xiàn)腸道菌群，甚至人的飲食習(xí)慣都能影響免疫療法效果。所以大家目前傾向于認(rèn)為，真正要預(yù)測(cè)免疫療法效果，可能需要多種標(biāo)記物的組合，而不會(huì)像靶向治療那樣有一個(gè)單一標(biāo)記物。 目前中國(guó)臨床治療中，到底要不要做PD-L1檢測(cè)呢？ * 第一，取決于瘤種。有些腫瘤療效和PD-L1表達(dá)量有一些關(guān)聯(lián)，比如紫外線損傷相關(guān)的黑色素瘤，大家可以考慮做，但有些就沒那么高，比如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。它整體表達(dá)都比較高，就不用測(cè)了。 * 第二，取決于一線還是二線。在肺癌中，一線單獨(dú)使用免疫藥物可以考慮檢測(cè)，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性（>50%）的患者獲益最大。但二線治療目前不推薦，一方面是有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陰性患者也能獲益，另一方面是因?yàn)槎€患者有效治療選擇本來(lái)就很少，化療效果也一般，再使用PD-L1來(lái)做選擇意義有限。 * 第三，取決于是單獨(dú)用免疫藥，還是聯(lián)合用藥。在肺癌的一線臨床試驗(yàn)中，如果PD-1抑制劑藥物一線單獨(dú)使用，PD-L1陰性患者幾乎不獲益，因此做檢測(cè)很有價(jià)值，但免疫藥聯(lián)合化療用于一線的時(shí)候，即使陰性患者也能受益，因此并不需要檢測(cè)。 * 第四，取決于就診醫(yī)院。雖然說(shuō)PD-L1檢測(cè)比較快，但涉及20步以上的人工操作，中國(guó)很多醫(yī)院病理科還沒有建立起穩(wěn)定的PD-L1染色質(zhì)控系統(tǒng)，因此目前檢測(cè)意義不大。 * 第五，取決于經(jīng)濟(jì)情況。任何檢測(cè)，無(wú)論P(yáng)D-L1，腫瘤突變負(fù)荷還是免疫指數(shù)，都是需要花錢的。而無(wú)論O藥還是K藥，在中國(guó)定價(jià)都是世界最低（一個(gè)月2萬(wàn)左右）。在經(jīng)濟(jì)條件允許，而且其它選擇都不理想的時(shí)候，直接盲試免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物一段時(shí)間看情況，是一個(gè)非?，F(xiàn)實(shí)的選擇。

一節(jié)生姜 菠蘿因子 今天 文| 一節(jié)生姜 本文首發(fā)在公眾號(hào)“一節(jié)生姜”。 癌癥的免疫治療，如今已經(jīng)成為一種重要的癌癥治療手段。目前在國(guó)內(nèi)正式批準(zhǔn)的PD-1抗體免疫治療藥物，總共已有五款，包括兩款進(jìn)口，三款國(guó)產(chǎn)。 但是，目前的研究發(fā)現(xiàn)，如果患者在錯(cuò)誤的時(shí)間使用了抗生素，會(huì)讓免疫治療的效果灰飛煙滅。 2017年，《科學(xué)》雜志上報(bào)道了一項(xiàng)法國(guó)的研究：研究團(tuán)隊(duì)對(duì)249名接受過(guò)抗PD-1抗體治療的癌癥患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)使用過(guò)抗生素的患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，生存期也更短！ 在這些癌癥患者中，有69名因?yàn)轭A(yù)防牙科手術(shù)后的感染、治療尿道感染等等原因，在使用PD－1抗體治療前或者剛開始治療時(shí)也使用了抗生素。這些患者的總生存期中位數(shù)只有11.5個(gè)月，而沒使用抗生素的可以達(dá)到20.6個(gè)月，幾乎延長(zhǎng)了一倍。 這份數(shù)據(jù)讓抗生素走上了被告席，嚴(yán)重懷疑抗生素會(huì)大大限制了PD-1抗體治療的效果。 抗生素能殺死細(xì)菌，抗生素到底是直接干擾PD-1抗體，還是通過(guò)消滅細(xì)菌來(lái)影響其治療效果呢？ 其實(shí)，好幾年前，芝加哥大學(xué)的研究人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果老鼠腸道里有一種Bifidobacterium細(xì)菌，使用PD-1抗體的抗癌效果就會(huì)不一樣。 2017年的《科學(xué)》雜志上，還發(fā)表了另外一篇論文。對(duì)于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，如果比較PD-1抗體治療有效和沒效的兩組人，發(fā)現(xiàn)治療有效的患者腸道菌豐富，含有更多的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）細(xì)菌。如果把“有效”的菌群移植到本來(lái)無(wú)菌的老鼠里，這些老鼠就會(huì)變得有比較強(qiáng)的針對(duì)癌細(xì)胞的免疫功能，癌細(xì)胞進(jìn)入這些老鼠體內(nèi)后，生長(zhǎng)也就受到明顯的抑制。 在2017年法國(guó)的研究里，也發(fā)現(xiàn)使用抗生素之后，患者腸道里有益細(xì)菌也大大減少了。 所以，抗生素應(yīng)該是通過(guò)消滅了患者身體里的有益細(xì)菌，從而減少了PD－1抗體的療效。 以上三個(gè)研究，都發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，可謂是重磅研究結(jié)果。 這三篇論文，能不能坐實(shí)抗生素對(duì)PD－1抗體的影響呢？ 還不能。 在這些研究，雖然除了動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果之外，還有患者的數(shù)據(jù)，但是患者的數(shù)據(jù)來(lái)自回顧性分析，也就是“事后諸葛亮”，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面考慮存在缺陷，不能很嚴(yán)謹(jǐn)證明抗生素的影響。 怎樣改進(jìn)呢？必須進(jìn)行一個(gè)前瞻性的研究，也就是在研究開始的時(shí)候，并不知道患者使用PD－1抗體的結(jié)果，然后比較使用抗生素和不使用的患者的生存期。 現(xiàn)在，這樣的數(shù)據(jù)出來(lái)了，結(jié)果即是預(yù)料之中，又是出乎意外！ 《JAMA·腫瘤學(xué)》雜志最新發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)分析顯示，在免疫治療（PD-1／PD-L1抗體）前一個(gè)月接受過(guò)廣譜抗生素治療的患者，總生存期中位數(shù)僅有2個(gè)月，而未經(jīng)抗生素治療的患者，則可以達(dá)到26個(gè)月！ 不使用廣譜抗生素的患者，不但生存期更長(zhǎng)了，客觀緩解率（CR, PR）也更多。 預(yù)料之中的是抗生素確實(shí)影響了免疫治療的效果，出乎意外的是影響竟然那么大，總生存期差別有10倍以上！ 總生存期中位數(shù)2個(gè)月，可能比不治療還糟糕！ 抗生素不只是限制了免疫治療的效果，都有了謀殺患者的嫌疑。 這個(gè)研究中患者包括了非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、頭頸癌以及其他癌癥，而抗生素的影響在所有癌癥中都很明顯：使用抗生素和不使用抗生素患者的總生存期，在非小細(xì)胞肺癌中是2.5個(gè)月vs 26個(gè)月，在黑色素瘤中是3.9 vs 14個(gè)月，在其他癌種是1.1 vs 11個(gè)月。 大家知道，在肺癌患者中，會(huì)出現(xiàn)呼吸道感染的問題。服用抗生素的患者生存期短，會(huì)不會(huì)是因?yàn)榻】登闆r更糟糕呢？ 應(yīng)該不是！這個(gè)研究給出了三個(gè)說(shuō)法： 在一開始用藥的時(shí)候，服用和不服用抗生素的患者身體健康狀況總體上都沒有差別； 在其他癌癥中，比如黑色素瘤，沒有呼吸道感染的問題，也同樣出現(xiàn)了抗生素對(duì)免疫治療的影響； 只要不是在免疫治療之前30天之內(nèi)服用抗生素，不管是30天之前服用，還是在免疫治療開始之后服用抗生素，都不影響治療效果。 總之，千萬(wàn)不要濫用抗生素，癌癥患者即便是真需要服用抗生素，也要謹(jǐn)慎。 不過(guò)，還有很多問題沒有搞清楚，比如為什么是治療前的30天最關(guān)鍵？到底是哪些有益菌在起作用？又是通過(guò)怎樣的機(jī)制？ 這些問題只有留給研究人員了，但是下面幾個(gè)問題需要搞清楚： 1. 萬(wàn)一必須吃抗生素怎么辦？ 很顯然，或者在抗生素停藥30天后再進(jìn)行免疫治療，或者等免疫治療開始后再使用抗生素。 2. 要不要服用益生菌？ 目前還沒有搞清楚到底是哪種益生菌有用，更不知道服用劑量。目前市面上的益生菌產(chǎn)品，還沒有報(bào)道過(guò)對(duì)免疫治療的影響。 既然不清楚，就先不要亂用。 一節(jié)生姜 菠蘿因子 今天 文| 一節(jié)生姜 本文首發(fā)在公眾號(hào)“一節(jié)生姜”。 癌癥的免疫治療，如今已經(jīng)成為一種重要的癌癥治療手段。目前在國(guó)內(nèi)正式批準(zhǔn)的PD-1抗體免疫治療藥物，總共已有五款，包括兩款進(jìn)口，三款國(guó)產(chǎn)。 但是，目前的研究發(fā)現(xiàn)，如果患者在錯(cuò)誤的時(shí)間使用了抗生素，會(huì)讓免疫治療的效果灰飛煙滅。 2017年，《科學(xué)》雜志上報(bào)道了一項(xiàng)法國(guó)的研究：研究團(tuán)隊(duì)對(duì)249名接受過(guò)抗PD-1抗體治療的癌癥患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)使用過(guò)抗生素的患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，生存期也更短！ 在這些癌癥患者中，有69名因?yàn)轭A(yù)防牙科手術(shù)后的感染、治療尿道感染等等原因，在使用PD－1抗體治療前或者剛開始治療時(shí)也使用了抗生素。這些患者的總生存期中位數(shù)只有11.5個(gè)月，而沒使用抗生素的可以達(dá)到20.6個(gè)月，幾乎延長(zhǎng)了一倍。 這份數(shù)據(jù)讓抗生素走上了被告席，嚴(yán)重懷疑抗生素會(huì)大大限制了PD-1抗體治療的效果。 抗生素能殺死細(xì)菌，抗生素到底是直接干擾PD-1抗體，還是通過(guò)消滅細(xì)菌來(lái)影響其治療效果呢？ 其實(shí)，好幾年前，芝加哥大學(xué)的研究人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果老鼠腸道里有一種Bifidobacterium細(xì)菌，使用PD-1抗體的抗癌效果就會(huì)不一樣。 2017年的《科學(xué)》雜志上，還發(fā)表了另外一篇論文。對(duì)于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，如果比較PD-1抗體治療有效和沒效的兩組人，發(fā)現(xiàn)治療有效的患者腸道菌豐富，含有更多的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）細(xì)菌。如果把“有效”的菌群移植到本來(lái)無(wú)菌的老鼠里，這些老鼠就會(huì)變得有比較強(qiáng)的針對(duì)癌細(xì)胞的免疫功能，癌細(xì)胞進(jìn)入這些老鼠體內(nèi)后，生長(zhǎng)也就受到明顯的抑制。 在2017年法國(guó)的研究里，也發(fā)現(xiàn)使用抗生素之后，患者腸道里有益細(xì)菌也大大減少了。 所以，抗生素應(yīng)該是通過(guò)消滅了患者身體里的有益細(xì)菌，從而減少了PD－1抗體的療效。 以上三個(gè)研究，都發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，可謂是重磅研究結(jié)果。 這三篇論文，能不能坐實(shí)抗生素對(duì)PD－1抗體的影響呢？ 還不能。 在這些研究，雖然除了動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果之外，還有患者的數(shù)據(jù)，但是患者的數(shù)據(jù)來(lái)自回顧性分析，也就是“事后諸葛亮”，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面考慮存在缺陷，不能很嚴(yán)謹(jǐn)證明抗生素的影響。 怎樣改進(jìn)呢？必須進(jìn)行一個(gè)前瞻性的研究，也就是在研究開始的時(shí)候，并不知道患者使用PD－1抗體的結(jié)果，然后比較使用抗生素和不使用的患者的生存期。 現(xiàn)在，這樣的數(shù)據(jù)出來(lái)了，結(jié)果即是預(yù)料之中，又是出乎意外！ 《JAMA·腫瘤學(xué)》雜志最新發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)分析顯示，在免疫治療（PD-1／PD-L1抗體）前一個(gè)月接受過(guò)廣譜抗生素治療的患者，總生存期中位數(shù)僅有2個(gè)月，而未經(jīng)抗生素治療的患者，則可以達(dá)到26個(gè)月！ 不使用廣譜抗生素的患者，不但生存期更長(zhǎng)了，客觀緩解率（CR, PR）也更多。 預(yù)料之中的是抗生素確實(shí)影響了免疫治療的效果，出乎意外的是影響竟然那么大，總生存期差別有10倍以上！ 總生存期中位數(shù)2個(gè)月，可能比不治療還糟糕！ 抗生素不只是限制了免疫治療的效果，都有了謀殺患者的嫌疑。 這個(gè)研究中患者包括了非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、頭頸癌以及其他癌癥，而抗生素的影響在所有癌癥中都很明顯：使用抗生素和不使用抗生素患者的總生存期，在非小細(xì)胞肺癌中是2.5個(gè)月vs 26個(gè)月，在黑色素瘤中是3.9 vs 14個(gè)月，在其他癌種是1.1 vs 11個(gè)月。 大家知道，在肺癌患者中，會(huì)出現(xiàn)呼吸道感染的問題。服用抗生素的患者生存期短，會(huì)不會(huì)是因?yàn)榻】登闆r更糟糕呢？ 應(yīng)該不是！這個(gè)研究給出了三個(gè)說(shuō)法： 在一開始用藥的時(shí)候，服用和不服用抗生素的患者身體健康狀況總體上都沒有差別； 在其他癌癥中，比如黑色素瘤，沒有呼吸道感染的問題，也同樣出現(xiàn)了抗生素對(duì)免疫治療的影響； 只要不是在免疫治療之前30天之內(nèi)服用抗生素，不管是30天之前服用，還是在免疫治療開始之后服用抗生素，都不影響治療效果。 總之，千萬(wàn)不要濫用抗生素，癌癥患者即便是真需要服用抗生素，也要謹(jǐn)慎。 不過(guò)，還有很多問題沒有搞清楚，比如為什么是治療前的30天最關(guān)鍵？到底是哪些有益菌在起作用？又是通過(guò)怎樣的機(jī)制？ 這些問題只有留給研究人員了，但是下面幾個(gè)問題需要搞清楚： 1. 萬(wàn)一必須吃抗生素怎么辦？ 很顯然，或者在抗生素停藥30天后再進(jìn)行免疫治療，或者等免疫治療開始后再使用抗生素。 2. 要不要服用益生菌？ 目前還沒有搞清楚到底是哪種益生菌有用，更不知道服用劑量。目前市面上的益生菌產(chǎn)品，還沒有報(bào)道過(guò)對(duì)免疫治療的影響。 既然不清楚，就先不要亂用。

判斷一個(gè)黑痣是不是黑色素瘤，國(guó)際上有一個(gè)最通行的ABCDE原則。這五個(gè)字母，實(shí)際上是五個(gè)英文單詞的首字母的集合。A (Asymmetry)：不對(duì)稱，是指痣出現(xiàn)了不對(duì)稱的變化。B (Border)：邊緣，良性的痣邊緣整齊，黑色素瘤的邊緣常常凹凸不平。C (Colour)：顏色，良性痣的顏色均一，而黑色素瘤的顏色常常深淺不一。D (Diameter)：直徑，黑色素瘤的直徑常常大于6mm。E (Evolving)：演變，惡性黑色素瘤通常在較短時(shí)間內(nèi)（如1-2個(gè)月）出現(xiàn)大小、形狀，顏色等方面的明顯改變。除此之外，生長(zhǎng)在特殊部位，如手心、腳底、外陰等部位的痣，也需要警惕，因?yàn)檫@些部位的痣通常更容易發(fā)生惡變。如果痣出現(xiàn)了破潰、出血，也需要警惕，要及時(shí)就診。

作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。什么是PD1/PD-L1免疫治療？免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）就像警察，在身體內(nèi)尋找不法分子加以消滅。T細(xì)胞表面有一種名為PD-1的蛋白。如果是正常的細(xì)胞，表面會(huì)有PD-L1蛋白；T細(xì)胞表面的PD1蛋白和正常細(xì)胞表面的PDL1蛋白結(jié)合后能夠相處很融洽。但作為腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞表面沒有PD-L1蛋白，那就慘了，T細(xì)胞就要揍得它體無(wú)完膚。這是T細(xì)胞辨識(shí)腫瘤細(xì)胞的機(jī)制之一。但是癌細(xì)胞很聰明，很多癌細(xì)胞表面也能表達(dá)PD-L1，試圖逃過(guò)免疫細(xì)胞T細(xì)胞對(duì)其的殺傷作用。而我們用的免疫治療正是利用這個(gè)特點(diǎn)，注入抗PD1/抗PD-L1抗體，結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1.使其能夠被人體的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞識(shí)別，而達(dá)到殺傷腫瘤的作用。為什么要做免疫治療？2015年08月，美國(guó)前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當(dāng)時(shí)已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者?；颊呤褂昧嗣庖咧委烱藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進(jìn)入普通大眾的視野。首個(gè)免疫治療nivolumab（O藥）用于肺癌的臨床研究數(shù)據(jù)如下：CheckMate 017和CheckMate 057是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）大樣本患者（n = 854）中的長(zhǎng)期療效與安全性的評(píng)估，這兩個(gè)研究用五年的時(shí)間去評(píng)估免疫治療對(duì)比化療的一個(gè)分析。CheckMate 017和CheckMate 057分別為nivolumab（O藥）對(duì)照多西他賽治療晚期二線鱗癌和非鱗癌的III期臨床研究，NSCLC患者隨機(jī)分為nivolumab（3mg/kg,每2周）或多西他賽（75mg/m2，每3周），直至病情進(jìn)展或不可耐受毒性而停藥。主要的研究終點(diǎn)是總生存期（OS）,次要研究終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、安全性等。結(jié)果 ，CheckMate 017和CheckMate 057的患者數(shù)據(jù)共進(jìn)行了最少5年的隨訪。鱗癌和非鱗癌亞組的匯總分析表明，nivolumab存在持續(xù)的OS獲益，5年總生存時(shí)間（OS）為13.4%，多西他賽組為2.6%。(nivolumab組的5年生存率是多西他賽組的5倍)。對(duì)nivolumab （O藥）存在客觀應(yīng)答的患者中有32.2%在五年時(shí)仍持續(xù)應(yīng)答，而對(duì)多西他賽應(yīng)答的患者在五年時(shí)持續(xù)應(yīng)答的比例則為0%。接受nivolumab （O藥）治療的患者保持應(yīng)答的中位時(shí)間為 19.9個(gè)月，而多西他賽組僅為5.6個(gè)月。FDA在2105年已經(jīng)批準(zhǔn)批準(zhǔn)nivolumab （O藥）用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）二線治療。免疫治療適合哪些人？1）肺癌 小細(xì)胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。 非小細(xì)胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑，O藥用于二線治療非小細(xì)胞肺癌。2）乳腺癌 三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。3） 胃癌 無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)是否為陽(yáng)性，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌。PD-L1表達(dá)為陽(yáng)性，K藥（keytruda）用于三線胃癌。4）肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。5）結(jié)直腸癌 Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。6)腎癌 腎透明細(xì)胞癌的高?；颊咭痪€選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。7）經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國(guó)產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進(jìn)口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。8）黑色素瘤 Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個(gè)用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國(guó)產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。（注：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標(biāo)準(zhǔn)選擇的藥物、一線治療耐藥以后、再選擇二線治療，二線耐藥后在選擇三線治療）。對(duì)PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點(diǎn)：（1）PD-L1表達(dá)高，PD-L1表達(dá)＞1%即可用，PD-L1表達(dá)＞50%療效更好；（2）腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；（3）腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，也就是所謂的TIL高；（4）微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;（5）POLE或POLD1突變（6）患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。免疫治療費(fèi)用以及適應(yīng)癥如何評(píng)價(jià)免疫治療是否有效？因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑起效的時(shí)間通常在3個(gè)月左右，所以，使用PD1/PDL1三個(gè)月可以通過(guò)常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無(wú)效需要停藥。有些患者使用1-2個(gè)療程后復(fù)查CT提示病灶增大，認(rèn)為無(wú)效，立刻停止使用。對(duì)于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進(jìn)展”。所謂假性進(jìn)展（在開始抗PD1/PDL1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進(jìn)展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細(xì)胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。多項(xiàng)研究表明惡性黑色素瘤假性進(jìn)展的發(fā)生率為6.7%。1. “假性進(jìn)展”的表現(xiàn)1、 雖然目前沒有明確的“假性進(jìn)展”的判斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷如下表現(xiàn)：1）首先，患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等，雖然復(fù)查CT提示病灶增加，考慮“假性進(jìn)展”。2）使用PETCT作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療前后SUV值沒有增加反而降低，考慮“假性進(jìn)展”。3）可以對(duì)比一下患者的轉(zhuǎn)移灶是否都同時(shí)增大，考慮“假性進(jìn)展”。4）通過(guò)對(duì)比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測(cè)藥物療效，可以輔助診斷假性進(jìn)展。5）最后談一下，可以確診 “假性進(jìn)展”的辦法，就是對(duì)增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細(xì)胞CD3 CD4 CD8 細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增多，基本可以判斷為“假性進(jìn)展”。有些患者使用免疫藥物1-2個(gè)療程后出現(xiàn)腫瘤超進(jìn)展必須停藥。2. 腫瘤超進(jìn)展的定義1）免疫治療中腫瘤進(jìn)展時(shí)間小于兩個(gè)月，2）腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長(zhǎng)超過(guò)50%，3）免疫治療后腫瘤生長(zhǎng)速度超過(guò)之前速度2倍以上。對(duì)于伴有MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR突變的患者也和超進(jìn)展有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確。Champiant研究報(bào)道了使用抗PD1/PDL1治療的超進(jìn)展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進(jìn)展。免疫治療常見不良反應(yīng)及處理策略？免疫治療帶來(lái)的一系列副作用有個(gè)統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。大約有2/3的患者會(huì)出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會(huì)發(fā)生至少一種≥3級(jí)的不良事件。常見的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級(jí)，分別采用不同的治療方式?！?級(jí)不良事件，對(duì)癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；·2級(jí)不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；·3級(jí)不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強(qiáng)的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強(qiáng)的松劑量減半，如果癥狀沒有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，此時(shí)應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹(jǐn)慎；· 4級(jí)不良事件靜脈使用強(qiáng)的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，可能會(huì)致命，對(duì)于這部分是否建議繼續(xù)使用免疫治療？因?yàn)槟壳皼]有大型的臨床試驗(yàn)研究，所以沒有特別強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是結(jié)合前期的一些臨床數(shù)據(jù)以及個(gè)人的使用經(jīng)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，使用PD-1/PD-L1因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者，當(dāng)時(shí)的療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定的患者，免疫相關(guān)不良反應(yīng)控制后可以繼續(xù)使用PD-1/PD-L1，后期患者可能會(huì)持續(xù)從免疫治療中獲益。但是，對(duì)于使用PD-1/PD-L1因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者，當(dāng)時(shí)的療效評(píng)價(jià)為明顯獲益的患者，不建議使用PD-1/PD-L1，后期獲益的可能性不大。IrAE的發(fā)生仍需臨床醫(yī)師的不斷摸索，以制定最合適的PD1/PDL1使用方案及篩出獲益人群，把藥物的優(yōu)勢(shì)發(fā)揮至極點(diǎn)。重要提醒：對(duì)于首次使用PD-1/PD-L1發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，經(jīng)過(guò)治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)使用PD-1/PD-L1再次出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，需要永久停藥。靶向治療耐藥后的患者，是否可以使用免疫治療？有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者（如肺癌的EGFR、ALK、ROS1）,首選靶向治療，而不是免疫治療，這是無(wú)爭(zhēng)議的事實(shí)。前期使用靶向藥物的患者，后期使用免疫治療，免疫治療的副作用增加。那么，靶向治療結(jié)束后多久使用免疫治療，副作用是絕對(duì)安全的？目前日本學(xué)者做的研究顯示，一年是絕對(duì)安全，不會(huì)增加副作用，但是很多患者等不了，所以，推薦半年也是可行的。但是對(duì)于靶向治療結(jié)束后三個(gè)月內(nèi)使用免疫治療的患者，除了我們需要關(guān)注的療效外，一定要注意免疫治療的副作用。免疫治療什么時(shí)候用最合適？免疫治療越早用越好，絕不是沒藥可以治療時(shí)候的備用藥。因?yàn)槊庖咧委熓峭ㄟ^(guò)激活人體的免疫細(xì)胞而達(dá)到殺傷腫瘤的目的。所以一定要在基礎(chǔ)免疫狀態(tài)好的時(shí)候用，因?yàn)檫@時(shí)患者體內(nèi)存在足夠的免疫細(xì)胞。一旦到了終末期，患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)受到嚴(yán)重?fù)p傷，再用就是亡羊補(bǔ)牢。引用上海市上海市肺科醫(yī)院周彩存教授的原句“假如一個(gè)病人第一個(gè)周期打了化療，第二個(gè)周期這個(gè)病人問能否用免疫治療聯(lián)合化療，我覺得用上去也合適，沒有錯(cuò)；但是我不主張免疫治療用在最后，這時(shí)，患者的PS評(píng)分已經(jīng)很差了，基礎(chǔ)免疫功能也很差了，白細(xì)胞升不上來(lái)了，再用免疫治療，可能也不能帶來(lái)多好的效果?！币弥猩酱髮W(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授的原句“免疫治療往前推肯定是毫無(wú)疑問，甚至我們現(xiàn)在已經(jīng)用于三期或者手術(shù)后病人的輔助治療。病人狀況越好，免疫功能越強(qiáng)，免疫治療的效果越好。免疫治療是重啟人體自身的免疫功能，如果這個(gè)病人已經(jīng)躺在床上了，本身的免疫功能已經(jīng)很弱了，重啟免疫系統(tǒng)功能的機(jī)會(huì)也就比較小了。免疫治療需要用多久？對(duì)于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效的患者，需要使用多長(zhǎng)時(shí)間呢，畢竟價(jià)格偏高長(zhǎng)期使用經(jīng)濟(jì)承受不了?？偨Y(jié)國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)結(jié)果，一般來(lái)說(shuō)不超過(guò)三年?？偨Y(jié)如下：（1）對(duì)于鞏固治療的患者，建議用1年后停藥；（2）對(duì)于用藥滿6個(gè)月后腫瘤完全消失的患者，建議再用2~3個(gè)療程后停藥（總用藥時(shí)間不超過(guò)3年）；（3）對(duì)于腫瘤未完全消失，但用藥時(shí)間滿2年的患者，需停藥并尋找其他治療方案。同時(shí)對(duì)于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效但因副作用較大而不得不停藥的患者，PD-1/PD-L1抑制劑治療的有效率以及生存期似乎并不打折扣。PD-1/PD-L1抑制劑療效可以維持一年左右，這類患者并不需要過(guò)于可惜。

有的朋友喜歡皮膚白白凈凈，就把身上的痣都點(diǎn)掉，但是您能分清黑痣和黑色素瘤嗎？黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此被稱為“癌中之王”，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療對(duì)于黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)非常重要。 １.黑痣和黑色素瘤的區(qū)別 我們常說(shuō)的“痣”，又叫做色素痣、黑素細(xì)胞痣，是表皮、真皮內(nèi)黑素細(xì)胞增多引起的良性皮膚表現(xiàn)，通常外觀表現(xiàn)為黑斑或者黑色丘疹。研究顯示它的出現(xiàn)主要與遺傳、紫外線的照射等有關(guān)。一般來(lái)說(shuō)色素痣長(zhǎng)時(shí)間都會(huì)保持穩(wěn)定的狀態(tài)，是良性的，采取觀察即可，避免刺激，也無(wú)需進(jìn)行祛痣治療。 由于黑素瘤中僅有不到三分之一來(lái)源于色素痣的惡變，所以我們也沒有必要過(guò)于擔(dān)心痣的惡變，但掌握黑色素瘤的ABCDE法則，則對(duì)普通老百姓以及臨床醫(yī)生來(lái)講是非常具有價(jià)值的，它指的是： ●不對(duì)稱 （Asymmetry） ●邊緣不規(guī)則 （Border） ●顏色不均勻 （Color） ●直徑大于6mm （Diameter） ●擴(kuò)大或顏色、形狀或癥狀的變化 （Elevation） 中國(guó)病人中，肢端黑色素瘤是最常見的亞型，約占50%，常見的原發(fā)部位為足底、足趾、手指末端及甲下等接觸紫外線較少的部位。造成這種情況的原因尚不清楚，可能與局部摩擦有一定關(guān)系。特別值得引起注意的是，除了皮膚黑色素瘤，不見光的黏膜部位同樣可能發(fā)生黑色素瘤，而且更難被及時(shí)察覺，這類病人在歐美國(guó)家比例很小，僅占1%，而在我國(guó)有20%左右。對(duì)此專家提醒讀者要有所認(rèn)識(shí)，特別是肛管、直腸、陰道等黏膜部位的異常出血、腫塊，找不到原因時(shí)，可嘗試去軟組織外科診治。 ２.黑色素瘤的治療 外科治療仍然是早中期黑色素瘤最重要的治療手段，約60%的I-II期惡黑患者單純手術(shù)可以治愈，但規(guī)范的外科手術(shù)非常關(guān)鍵。傳統(tǒng)的化療、放療治療黑色素瘤的有效率不高。不過(guò)，近年來(lái)，黑色素瘤的臨床治療上有許多突破性進(jìn)展，尤其是多個(gè)靶向藥物和免疫治療藥物的問世，通過(guò)及時(shí)手術(shù)配合靶向、免疫治療，讓黑色素瘤病人治愈的希望大幅提升。例如，惡性黑色素瘤患者中有40%~50%存在BRAF基因的突變。對(duì)于BRAF基因突變者，已經(jīng)有了靶向治療藥物。另外，目前已有四種PD-1單抗上市，使很多患者在治療中獲益，甚至完全緩解。而眾多免疫檢查點(diǎn)抑制劑的上市，也給中國(guó)黑色素瘤患者的治療帶來(lái)更多選擇。所以黑色素瘤病人并非只能悲觀絕望，盡早確診、規(guī)范治療是取得良好預(yù)后的關(guān)鍵。 ３.黑色素瘤的預(yù)防 黑色素瘤最常見于成人，主要的危險(xiǎn)因素包括日光暴曬史，局部皮膚摩擦等，也有患者因素比如身體有大量的典型痣(超過(guò)100個(gè))，存在不典型痣及黑色瘤家族史等。 為了及早發(fā)現(xiàn)黑色素瘤，市民在日常生活中不妨定期（每3~6個(gè)月）對(duì)鏡查體，尤其要注意足底等平時(shí)較難注意的部位，后背等觀察不便的部位可以請(qǐng)家人幫忙查看。特別是痣比較多的人，一旦發(fā)生形態(tài)上的變化，就應(yīng)該及時(shí)就醫(yī)，必要時(shí)需要做活檢。 當(dāng)然，從色素痣發(fā)展為交界痣，再進(jìn)展為黑色素瘤，這段時(shí)期可以很長(zhǎng)，甚至10年、20年以上。及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常變化，及早診斷是獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵。對(duì)于身上的痣不應(yīng)盲目處理，尤其是去非正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)“祛痣”、“點(diǎn)痣”。如果有需要，應(yīng)該去專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)手術(shù)切除，并且一定要做病理檢查。