有的朋友喜歡皮膚白白凈凈，就把身上的痣都點(diǎn)掉，但是您能分清黑痣和黑色素瘤嗎？黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此被稱為“癌中之王”，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療對(duì)于黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)非常重要。 １.黑痣和黑色素瘤的區(qū)別 我們常說(shuō)的“痣”，又叫做色素痣、黑素細(xì)胞痣，是表皮、真皮內(nèi)黑素細(xì)胞增多引起的良性皮膚表現(xiàn)，通常外觀表現(xiàn)為黑斑或者黑色丘疹。研究顯示它的出現(xiàn)主要與遺傳、紫外線的照射等有關(guān)。一般來(lái)說(shuō)色素痣長(zhǎng)時(shí)間都會(huì)保持穩(wěn)定的狀態(tài)，是良性的，采取觀察即可，避免刺激，也無(wú)需進(jìn)行祛痣治療。 由于黑素瘤中僅有不到三分之一來(lái)源于色素痣的惡變，所以我們也沒(méi)有必要過(guò)于擔(dān)心痣的惡變，但掌握黑色素瘤的ABCDE法則，則對(duì)普通老百姓以及臨床醫(yī)生來(lái)講是非常具有價(jià)值的，它指的是： ●不對(duì)稱 （Asymmetry） ●邊緣不規(guī)則 （Border） ●顏色不均勻 （Color） ●直徑大于6mm （Diameter） ●擴(kuò)大或顏色、形狀或癥狀的變化 （Elevation） 中國(guó)病人中，肢端黑色素瘤是最常見(jiàn)的亞型，約占50%，常見(jiàn)的原發(fā)部位為足底、足趾、手指末端及甲下等接觸紫外線較少的部位。造成這種情況的原因尚不清楚，可能與局部摩擦有一定關(guān)系。特別值得引起注意的是，除了皮膚黑色素瘤，不見(jiàn)光的黏膜部位同樣可能發(fā)生黑色素瘤，而且更難被及時(shí)察覺(jué)，這類病人在歐美國(guó)家比例很小，僅占1%，而在我國(guó)有20%左右。對(duì)此專家提醒讀者要有所認(rèn)識(shí)，特別是肛管、直腸、陰道等黏膜部位的異常出血、腫塊，找不到原因時(shí)，可嘗試去軟組織外科診治。 ２.黑色素瘤的治療 外科治療仍然是早中期黑色素瘤最重要的治療手段，約60%的I-II期惡黑患者單純手術(shù)可以治愈，但規(guī)范的外科手術(shù)非常關(guān)鍵。傳統(tǒng)的化療、放療治療黑色素瘤的有效率不高。不過(guò)，近年來(lái)，黑色素瘤的臨床治療上有許多突破性進(jìn)展，尤其是多個(gè)靶向藥物和免疫治療藥物的問(wèn)世，通過(guò)及時(shí)手術(shù)配合靶向、免疫治療，讓黑色素瘤病人治愈的希望大幅提升。例如，惡性黑色素瘤患者中有40%~50%存在BRAF基因的突變。對(duì)于BRAF基因突變者，已經(jīng)有了靶向治療藥物。另外，目前已有四種PD-1單抗上市，使很多患者在治療中獲益，甚至完全緩解。而眾多免疫檢查點(diǎn)抑制劑的上市，也給中國(guó)黑色素瘤患者的治療帶來(lái)更多選擇。所以黑色素瘤病人并非只能悲觀絕望，盡早確診、規(guī)范治療是取得良好預(yù)后的關(guān)鍵。 ３.黑色素瘤的預(yù)防 黑色素瘤最常見(jiàn)于成人，主要的危險(xiǎn)因素包括日光暴曬史，局部皮膚摩擦等，也有患者因素比如身體有大量的典型痣(超過(guò)100個(gè))，存在不典型痣及黑色瘤家族史等。 為了及早發(fā)現(xiàn)黑色素瘤，市民在日常生活中不妨定期（每3~6個(gè)月）對(duì)鏡查體，尤其要注意足底等平時(shí)較難注意的部位，后背等觀察不便的部位可以請(qǐng)家人幫忙查看。特別是痣比較多的人，一旦發(fā)生形態(tài)上的變化，就應(yīng)該及時(shí)就醫(yī)，必要時(shí)需要做活檢。 當(dāng)然，從色素痣發(fā)展為交界痣，再進(jìn)展為黑色素瘤，這段時(shí)期可以很長(zhǎng)，甚至10年、20年以上。及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常變化，及早診斷是獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵。對(duì)于身上的痣不應(yīng)盲目處理，尤其是去非正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)“祛痣”、“點(diǎn)痣”。如果有需要，應(yīng)該去專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)手術(shù)切除，并且一定要做病理檢查。

PD-1：K藥、O藥、T藥、B藥、I藥轉(zhuǎn)載UCOM資訊2018-09-03PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領(lǐng)癌癥治療的變革，為患者帶來(lái)新的希望的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。與傳統(tǒng)療法相比，免疫療法最大的優(yōu)勢(shì)之一，就是療效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，歐美20%左右的晚期患者能實(shí)現(xiàn)臨床治愈，成為“超級(jí)幸存者”，這是免疫療法帶來(lái)的生命奇跡。全球腫瘤專家對(duì)免疫藥物感到無(wú)比興奮，有幾個(gè)最大的原因：1：它有更廣譜的抗癌效果（O藥已經(jīng)在全球獲批治療9個(gè)癌種，k藥獲批9個(gè)癌種）。2：它比化療的整體副作用要小得多。3：它如果起效，可能讓晚期患者長(zhǎng)期存活，甚至臨床治愈，這是免疫藥物區(qū)別于其它所有藥物最大的不同。PD-1/PD-L1目前，全球上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1或PD-L1抑制劑共5個(gè)，O藥：Opdivo(Nivolumab)、K藥：Keytruda(Pembrolizumab)、T藥：Tecentriq(Atezolizumab)、I藥：Imfinzi(Durvalumab)、B藥：Bavencio(Avelumab)。近兩日讓癌友圈振奮的好消息是O藥和K藥都以正式運(yùn)抵中國(guó)，并且O藥在國(guó)內(nèi)的價(jià)格也已全面公布，中國(guó)的患者終于迎來(lái)了真正的免疫治療元年！全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部將藥物用藥信息總結(jié)如下，供癌癥患者參考。藥品名稱生產(chǎn)商作用靶點(diǎn)適應(yīng)癥首次獲批時(shí)間使用周期使用劑量劑型規(guī)格全球比價(jià)國(guó)內(nèi)上市情況K藥18.7.25、O藥 18.6.15關(guān)于PD-1患者關(guān)心的六大問(wèn)題一、副作用的處理PD-1抑制劑，總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見(jiàn)的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對(duì)癥處理即可。肺部問(wèn)題（肺炎）：新發(fā)或惡化的咳嗽;胸痛;氣短。腸道問(wèn)題（結(jié)腸炎）：可能導(dǎo)致腸道內(nèi)的炎癥或穿孔。包括：腹瀉或排便次數(shù)多于平常;便血和腹部嚴(yán)重（腹部）疼痛或壓痛。肝?。ǜ窝祝浩つw或眼睛變黃;嚴(yán)重惡心或嘔吐;腹部右側(cè)的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黃（茶色）;皮膚容易出血或瘀血;常有饑餓感。內(nèi)分泌問(wèn)題（特別是甲狀腺，垂體，腎上腺和胰腺）：激素腺體不能正常工作，包括：持續(xù)頭痛或不尋常的頭痛;極度疲勞，體重增加或減少;眩暈或昏厥;情緒或行為的變化，如性行為減少，煩躁或健忘;脫發(fā)、感冒、便秘;聲音改變、口渴或尿多。腎臟問(wèn)題：包括腎炎和腎衰竭。包括：尿量減少;尿液中的血液、腳踝腫脹和食欲不振。皮膚問(wèn)題：這些問(wèn)題的跡象可能包括：皮疹、瘙癢、皮膚起泡和口腔或其他粘膜中的潰瘍。大腦炎癥（腦炎）：包括：頭痛、發(fā)熱、疲倦或虛弱混亂、記憶問(wèn)題、嗜睡、幻覺(jué)、癲癇發(fā)作。其他器官的問(wèn)題：視力的變化;嚴(yán)重或持續(xù)的肌肉或關(guān)節(jié)疼痛和嚴(yán)重的肌肉無(wú)力。嚴(yán)重的輸液反應(yīng)：發(fā)冷或寒戰(zhàn)、瘙癢或皮疹、呼吸困難、頭暈、發(fā)熱。使用pd-1治療，慎用異體干細(xì)胞移植并發(fā)癥。這些并發(fā)癥可能很嚴(yán)重，可能導(dǎo)致死亡。此外，大約5%-10%的患者，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。對(duì)于甲狀腺問(wèn)題，可以請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補(bǔ)充優(yōu)甲樂(lè)。 對(duì)于免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強(qiáng)龍等，對(duì)于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。 對(duì)于發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者，需要及時(shí)使用IL-6抗體，托珠單抗。二、PD-1抑制劑的療效如何？在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率，其實(shí)并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。PD-1抑制劑有效率偏低，為何學(xué)術(shù)界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實(shí)現(xiàn)臨床治愈，也就是說(shuō)五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長(zhǎng)期生存。尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細(xì)胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn)，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！此外，通過(guò)聯(lián)合治療，把原來(lái)不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個(gè)：（1） 聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。（2） 聯(lián)合化療：PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療；類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。（3） 聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)；回顧性研究甚至提示，放療聯(lián)合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數(shù)倍。（4） 聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂(lè)伐替尼、卡博替尼等），已有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。（5） 聯(lián)合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。（6） 聯(lián)合個(gè)性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類私人訂制、個(gè)性化腫瘤疫苗，已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗(yàn)，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。（7） 聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療：PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數(shù)據(jù)。三、如何預(yù)測(cè)PD-1的效果？PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能夠最終獲益，醫(yī)學(xué)人員仍在不斷研究，目前主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)有以下四個(gè)供臨床醫(yī)生參考：（1）PD-L1表達(dá)PD-1與PD-L1如同一對(duì)“情侶”，其中PD-1位于免疫細(xì)胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細(xì)胞的表面。這對(duì)“情侶”一旦結(jié)合，負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞就會(huì)把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作“朋友”，從而不再對(duì)其進(jìn)行攻擊。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面有PD-L1的表達(dá)，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會(huì)增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)情況，就成為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個(gè)指標(biāo)。在非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)率超過(guò)50%，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達(dá)率＞1%，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。（2）MSI（微衛(wèi)星）檢測(cè)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是我們身體中基因的一種病態(tài)情況，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）。所以，MSI-H就成為了預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物。（3）腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測(cè)腫瘤突變負(fù)荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，在接受聯(lián)合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個(gè)月、3.6個(gè)月、3.4個(gè)月——22.0個(gè)月與3.4個(gè)月，相差6倍！所以，TMB也是預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物指標(biāo)。（4）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）檢測(cè)通過(guò)免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。四、如果PD-1起效，到底應(yīng)該用多久？目前國(guó)內(nèi)外，標(biāo)準(zhǔn)的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿2年。然而，越來(lái)越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個(gè)月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過(guò)30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。五、PD-1耐藥后應(yīng)該怎么辦？PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；但是，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥?？朔退幍年P(guān)鍵，主要是兩點(diǎn)：首選，如果可能，可以通過(guò)對(duì)新增的或者不斷增大的耐藥部位，進(jìn)行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達(dá)；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。其次，對(duì)于不能明確耐藥原因的病友，可以結(jié)合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長(zhǎng)生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。六、使用PD-1，患者需要注意哪些問(wèn)題？首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進(jìn)入終末期、臥床不起的病人；有急性細(xì)菌感染，尚未控制的病人；做過(guò)肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。最后，也是最重要的一點(diǎn)：越來(lái)越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負(fù)荷比較小的時(shí)候，盡早用。附：PD-1,PD-L1的前世/今生/未來(lái)近幾年在癌癥領(lǐng)域一夜之間多了一種治療方案，叫“PD（程序死亡性受體）-1/PD-L1免疫療法”。腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對(duì)效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng)。通俗一點(diǎn)我們體內(nèi)，癌細(xì)胞就像揭去封印的小惡魔，不再受人體的控制。一個(gè)變兩個(gè)，兩個(gè)變四個(gè)，四個(gè)變八個(gè)……癌細(xì)胞的特點(diǎn)就是失控性生長(zhǎng)。但是，人體免疫系統(tǒng)也不是白吃飯的。它就像是人體的鐵甲衛(wèi)士，專門負(fù)責(zé)截殺各路侵入人體的細(xì)菌、病毒等（比如細(xì)胞毒性T細(xì)胞，它是一種白細(xì)胞，能夠偵查到被感染或發(fā)生突變的細(xì)胞）。當(dāng)他發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞后就會(huì)發(fā)出毒素，啟動(dòng)其自毀程序（細(xì)胞程序性死亡）。但T細(xì)胞這樣玩命一路殺到底，殺紅了眼，人擋殺人，佛擋殺佛，最后會(huì)把正常的健康細(xì)胞也殺死。所幸，激活一種名叫PD-1的分子，就可以關(guān)掉T細(xì)胞，使得正常細(xì)胞免受攻擊。也就是說(shuō)，有了PD-1，T細(xì)胞就不會(huì)攻擊正常細(xì)胞。但聰明的癌細(xì)胞也會(huì)表達(dá)PD-L1受體，和T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，來(lái)迷惑T細(xì)胞。當(dāng)PD-1和PD-L1結(jié)合之后，T細(xì)胞遇見(jiàn)腫瘤細(xì)胞就會(huì)手下留情，非但不會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞，甚至讓腫瘤細(xì)胞繼續(xù)在人體內(nèi)休養(yǎng)生息。這該怎么辦呢？聰明的研究者們想到，只要阻止PD-1和PD-L1的結(jié)合就可以了。因此，他們研究出了分別跟這兩個(gè)受體結(jié)合的抗體。一種與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，使其重振往日雄風(fēng)。另一種抗體與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，讓腫瘤細(xì)胞無(wú)法再迷惑T細(xì)胞。最終，T細(xì)胞圍剿各種腫瘤細(xì)胞，大獲全勝。而這，就是我們常說(shuō)的PD-1/PD-L1免疫療法。前世篇—CTLA-4說(shuō)到PD-1抑制劑，不得不提到CTLA-4抑制劑Yervoy才是全球首個(gè)免疫檢查點(diǎn)藥物。聊起CTLA-4抑制劑Yervoy，可以說(shuō)全是眼淚，如果當(dāng)年BMS沒(méi)有延緩CTLA-4的藥物研發(fā)，或許PD-1抑制劑OPDIVO早10年就上市了。故事是這樣說(shuō)的：法國(guó)人Pierre Goldstein在1987年無(wú)意中發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞上的一個(gè)分子CTLA-4，起初大家對(duì)這一分子并不在意，而紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的James Allison教授卻敏銳地意識(shí)到CTLA-4可能在腫瘤免疫里具有“非同凡響”的功能。James Allison算是開(kāi)啟了通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)的途徑來(lái)治療癌癥的腫瘤免疫治療新篇章。（所以Allison是癌癥免疫治療的先驅(qū)，估計(jì)很大可能會(huì)拿諾貝爾獎(jiǎng)喲~）BMS開(kāi)始研究CTLA-4蛋白分子對(duì)抗癌癥的影響，可惜后來(lái)他們發(fā)現(xiàn)這只是一點(diǎn)曙光而已，因?yàn)檫@個(gè)分子是在T細(xì)胞上，而其配體（ligand）并不具備腫瘤特異性，阻斷CTLA-4會(huì)激活全身免疫系統(tǒng)，副作用太強(qiáng)。這時(shí)候遺憾的事情發(fā)生了，BMS公司在投入免疫療法研發(fā)方向近十年之后失去了耐心，因?yàn)榭床坏酱蟮南Ｍ?，?997年決定將西雅圖研發(fā)部門關(guān)掉。某種程度上說(shuō)，BMS公司當(dāng)年對(duì)這一方向的不重視，某種程度上是拖延了免疫檢查點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)，否則這一類藥物可能會(huì)早個(gè)10年問(wèn)世。不過(guò)好在2009年，BMS公司通過(guò)收購(gòu)Medarex獲得了ipilimumab。最終，美國(guó)FDA于2011年3月25日批準(zhǔn)CTLA-4抑制劑ipilimumab（商標(biāo)名稱為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤。今生篇—PD-1/PD-L1免疫療法除了CTLA-4以外，科學(xué)家陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)了近十個(gè)免疫檢查點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了真正具有腫瘤特異性的一個(gè)蛋白分子，也就是現(xiàn)在聞名天下的PD-1，從而掀起了驗(yàn)證通過(guò)抑制PD-1（或者PD-L1）是否能抗癌的研究新方向。BMS公司研發(fā)的Opdivo最早于2014年7月在日本獲得批準(zhǔn)，是全球第一個(gè)獲批上市的PD-1/PD-L1藥物。2014年12月，Opdivo美國(guó)獲批準(zhǔn)上市。不得不說(shuō)上帝還是眷顧BMS公司的。說(shuō)了這么辛酸史，肯定有人還是會(huì)問(wèn)究竟PD-1/PD-L1究竟為什么會(huì)有這么大的魔力會(huì)激起科學(xué)家、醫(yī)生和病友們?nèi)绱舜蟮呐d趣呢？持久性：對(duì)PD-1抑制劑有效的病人，療效維持的平均時(shí)間較長(zhǎng)，部分病友甚至維持了五年、十年。PD-1抑制劑的出現(xiàn)，讓惡性黑色素瘤、肺癌、腎癌等多種腫瘤的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，5年生存率甚至翻倍。對(duì)于那些使用PD-1抑制劑達(dá)到完全緩解、療效維持時(shí)間超過(guò)5年的幸運(yùn)兒，不少樂(lè)觀的醫(yī)生甚至認(rèn)為這部分人已經(jīng)被“臨床治愈”，這是腫瘤醫(yī)學(xué)史上，開(kāi)天辟地、從未有過(guò)的。廣譜性：PD-1抑制劑，目前看來(lái)，對(duì)于絕大多數(shù)腫瘤，都是可以嘗試的。目前臨床試驗(yàn)以腫瘤突變負(fù)荷高，微衛(wèi)星不穩(wěn)定的腫瘤為主，包括黑色素瘤、肺鱗癌、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胃腸道腫瘤、頭頸癌、肝癌等。低毒性：PD-1抑制劑毒副作用，相對(duì)于傳統(tǒng)的放化療等治療要小的多，3～4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，降低了一半甚至更多。現(xiàn)在我們?cè)賮?lái)扒一扒目前世界上，還有哪些PD-1/PD-L1已經(jīng)上市：Keytruda由默沙東公司開(kāi)發(fā)，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)PD-1免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑。2015年，美國(guó)前總統(tǒng)卡特晚期黑色素瘤在Keytruda的作用下，神奇消失；在今年結(jié)束的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，Keytruda更是展現(xiàn)了治療多種癌癥的潛力。羅氏的Tecentrip（Atezolizumab）于2016年5月獲批用于尿路上皮癌（膀胱癌），是全球第一個(gè)上市的PD-L1抑制劑。2016年10月被批準(zhǔn)用于治療靶向藥、化療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。2017年3月，美國(guó)FDA宣告同意由德國(guó)默克公司與輝瑞一起研制的免疫療法新藥Bavencio上市，用于治療梅克爾細(xì)胞癌（MMC，一種稀有腫瘤）, Bavencio成為全球第四個(gè)PD-1/PD-L1抗體藥物2017年5月，PD-1/PD-L1抑制劑競(jìng)技場(chǎng)迎來(lái)了第五名玩家，阿斯利康PD-L1單抗Imfinzi獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。目前全球上市的5個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑均屬于大分子抗體類藥物。未來(lái)篇PD-1/PD-L1掀起了腫瘤治療領(lǐng)域的新篇章。隨著科學(xué)家和醫(yī)務(wù)工作者們對(duì)于腫瘤機(jī)理和藥物治療的不斷改進(jìn)和創(chuàng)新，新的PD-1/PD-L1也將會(huì)陸續(xù)誕生，并進(jìn)一步提高腫瘤治療的療效和患者生存率以及生活質(zhì)量。也許，在不遠(yuǎn)的未來(lái)，完全治愈腫瘤疾病將會(huì)從夢(mèng)想變成現(xiàn)實(shí)！對(duì)于我們中國(guó)的老百姓而言，得益于優(yōu)先審批的綠色通道，Opdivo這款患者急需的PD-1在中國(guó)的審批一路暢通，于今年6月批準(zhǔn)上市。而僅過(guò)了1個(gè)月，Keytruda也登陸中國(guó)，而且從遞交到獲批用時(shí)不到6個(gè)月，創(chuàng)下了中國(guó)進(jìn)口抗腫瘤生物制劑最快審批記錄。就獲批適應(yīng)癥情況來(lái)看，PD-1的使用仍較為受限，Opdivo獲批的適應(yīng)癥僅為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患。Keytruda目前的適應(yīng)癥為局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。除了以上提到的進(jìn)口藥以外，目前至少已經(jīng)有17個(gè)國(guó)產(chǎn)的PD-1抑制劑（PD-1抗體、PD-L1抗體）進(jìn)入臨床試驗(yàn)或者即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有望在1到兩年內(nèi)進(jìn)入市場(chǎng)。PD-1抑制劑以及其新的適應(yīng)癥會(huì)獲批的越來(lái)越快，也會(huì)有更多的腫瘤患者能用得上這類好藥。放眼世界的歷史長(zhǎng)河，早在上世紀(jì)50年代，人們就掀起了腫瘤免疫學(xué)研究的熱潮，2013年，《科學(xué)》雜志將免疫治療列為年度十大科學(xué)突破之首，這也讓免疫療法再次成為全球研發(fā)的熱點(diǎn)。目前除了PD-1抑制劑這一類的單克隆抗體以外，還有細(xì)胞治療（比如最近大火的CAR-T療法），腫瘤疫苗（如宮頸癌疫苗），小分子抑制劑，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等。

2019.09.18-2019.09.22在廈門舉行的CSCO腫瘤年會(huì)，真的是百花齊放，白藥爭(zhēng)鳴。其中免疫治療無(wú)疑是熱點(diǎn)中的熱點(diǎn)。2015年08月，美國(guó)前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當(dāng)時(shí)已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者?；颊呤褂昧嗣庖咧委烱藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進(jìn)入普通大眾的視野。2018年首個(gè)PD-1抗體Opdivo（納武利尤單抗，也稱：歐狄沃、O藥）在中國(guó)的獲批上市，我國(guó)正式打開(kāi)了免疫治療的大門，跨入了免疫治療的新時(shí)代。緊隨其后的還有默沙東的“可瑞達(dá)”（帕博利珠單抗，也稱：K藥）、國(guó)產(chǎn)君實(shí)的“拓益”（特瑞普利單抗）、信達(dá)的“達(dá)伯舒”（信迪利單抗）以及近期上市的恒瑞的“艾立妥”（卡瑞麗珠單抗），目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的PD-1抑制劑一共有五個(gè)，此外還有一大波PD-1/PD-L1正在審批的路上，對(duì)于廣大癌癥病友而言，絕對(duì)是重磅的好消息。國(guó)產(chǎn)藥物1、特瑞普利單抗2018.12.17君實(shí)的“拓益”（特瑞普利單抗）獲批用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。作為首個(gè)國(guó)產(chǎn)上市的PD-1單抗，開(kāi)啟了國(guó)產(chǎn)免疫治療的新篇章。除了黑色素瘤，在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移淋巴瘤、晚期或頑固性軟組織肉瘤、晚期食管鱗狀細(xì)胞癌、晚期胃腺癌、晚期鼻咽癌中，特瑞普利單抗的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。特瑞普利單抗用于系統(tǒng)性治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，疾病控制率(DCR)為50.9%由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院黃翼然教授共同牽頭進(jìn)行的特瑞普利單抗（Toripalimab，拓益）治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的療效和安全性。研究設(shè)計(jì) 既往經(jīng)系統(tǒng)性治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，接受特瑞普利單抗3 mg/kg，Q2W 直至疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性或患者自主要求出組。研究采用RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)，每8周進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示特瑞普利單抗總體人群的客觀緩解率(ORR)為26.4%，疾病控制率(DCR)為50.9%，平均起效時(shí)間為9.03周。PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者免疫治療有效率高達(dá)42.4%。2、信迪利單抗2018.12.27信迪利單抗獲批用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。除了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、實(shí)體瘤、晚期肝癌、胃及胃食管交界處腺癌、食管癌中，信迪利單抗單抗的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。PD1(信迪利單抗)聯(lián)合安羅替尼一線治療NSCLC，客觀緩解率（ORR）高達(dá)72.7%研究設(shè)計(jì)入組要求1）IIIB-IV期的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），2）未經(jīng)治療過(guò)的患者，3）驅(qū)動(dòng)基因(EGFR/ALK/ROS1)陰性，4）ECOG 0～1分的18～75歲患者。給予信迪利單抗（200mg d1）和安羅替尼（12mg/d，口服，d1-14）三周為一個(gè)療程，直至疾病進(jìn)展（PD）或不可耐受的毒性。研究主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）和安全性，次要終點(diǎn)包括（疾病控制率）DCR、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。入組人員特點(diǎn)，共入組了22名患者，其中包括一些相對(duì)難治療的患者，比如腦轉(zhuǎn)移的患者，PD-L1無(wú)表達(dá)及低表達(dá)的患者、TMB低表達(dá)的患者。（這些患者是醫(yī)生最頭痛的患者，因?yàn)橹委熡行侍土耍。┣襻t(yī)生不得不提的是下面這幅圖，太有實(shí)際意義了。因?yàn)槲覀兣R床工作中，很多患者的PD-L1表達(dá)都是陰性，很多患者及醫(yī)生認(rèn)為PD-1對(duì)這部分患者效果不好，但是實(shí)際情況是，PD-L1表達(dá)陰性的患者和PD-L1大于50%的患者療效是一樣的，都能達(dá)到75%的客觀緩解率。（PD-L1陰性的患者，免疫治療還是可以嘗試的?。?，同樣TMB低表達(dá)的患者也是有效的。結(jié)論數(shù)據(jù)截止2019年7月3日，16例患者確認(rèn)為部分緩解（PR），6例患者疾病穩(wěn)定（SD），ORR高達(dá)72.7%（49.8%～89.3%），DCR為100% (84.6%～100%)。3、卡瑞利珠單抗2019.05.29 恒瑞醫(yī)藥宣布PD-1抑制劑卡瑞麗珠單抗（艾瑞卡）獲批用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。除了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，在非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、胃癌或胃食管交界處癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、晚期實(shí)體瘤中，卡瑞利珠單抗的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。PD-1（卡瑞利珠單抗）聯(lián)合化療一線治療NSCLC，疾病控制率（DCR）為87.3%上海市肺科醫(yī)院的周彩存教授牽頭的一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療中國(guó)晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者有效性和安全性的中期分析結(jié)果。研究設(shè)計(jì)入組要求1）一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心III期研究，2）EGFR或ALK突變陰性的晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者，3）既往未接受過(guò)任何治療，4）ECOG 評(píng)分0-1分，5）≥1個(gè)可以測(cè)量的靶病灶，6）沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移的患者。分為兩組，一組為卡瑞麗珠單抗+培美曲塞+卡鉑，一組為培美曲塞+卡鉑。均接受4~6個(gè)周期的治療，然后一組予以卡瑞麗珠單抗+培美曲塞維持治療，另一組予以培美曲塞維持治療。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。結(jié)果顯示，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS[11.3個(gè)月VS 8.3個(gè)月， HR=0.61，P=0.0002]。而且，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者的ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、DoR（17.6個(gè)月 vs 9.9個(gè)月）和OS（未達(dá)到 vs 20.9個(gè)月）均顯著優(yōu)于單純化療組患者。4、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗（未上市）在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌、晚期實(shí)體瘤中，替雷利珠單抗的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。研究設(shè)計(jì) 旨在觀察替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案一線治療中國(guó)晚期肺癌患者的臨床療效、安全性。4個(gè)隊(duì)列分別針對(duì)不同的病理類型或治療方案：非鱗NSCLC隊(duì)列：替雷利珠單抗+培美曲賽+順鉑/卡鉑；鱗狀NSCLC隊(duì)列A：雷利珠單抗+紫杉醇+順鉑/卡鉑；鱗狀NSCLC隊(duì)列B：替雷利珠單抗+吉西他濱+順鉑/卡鉑；小細(xì)胞肺癌隊(duì)列：替雷利珠單抗+依托泊苷+順鉑/卡鉑。結(jié)果顯示， 客觀緩解率（ORR）：為66.7%，中位起效時(shí)間為6.0周。各隊(duì)列患者的中位PFS分別為：非鱗NSCLC隊(duì)列：9.0個(gè)月；鱗狀NSCLC隊(duì)列A：7.0個(gè)月；鱗狀NSCLC隊(duì)列B：未達(dá)到；小細(xì)胞肺癌隊(duì)列：6.9個(gè)月。5、基石藥業(yè)PD-L1抗體CS1001（未上市）在胃腺癌或胃食管結(jié)合腺癌、非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中，CS1001的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。研究設(shè)計(jì) 入組要求1）未接受過(guò)治療的IV期NSCLC,2)鱗狀和非鱗狀細(xì)胞癌，3）具有可測(cè)量的病灶，4）檢測(cè)PD-L1表達(dá)的樣本，5）ECOG PS 0-1，6)無(wú)ROS1/ALK融合、RET突變、EGFR突變。7）腦轉(zhuǎn)移灶必須為穩(wěn)定病灶。分為兩組，一組為 CS1001單抗+培美曲塞/紫杉醇+卡鉑，一組為安慰劑+培美曲塞/紫杉醇+卡鉑。均接受4個(gè)周期的治療，然后一組予以CS1001單抗+培美曲塞（非鱗）維持治療或以CS1001單抗（鱗）維持治療，另一組予以安慰劑+培美曲塞（非鱗）維持治療或以安慰劑（鱗）維持治療。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。這是國(guó)內(nèi)唯一一個(gè)正在進(jìn)行中的抗PD-L1抗體聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究，也是在同一個(gè)研究中同時(shí)入組鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究。結(jié)果本次大會(huì)未公布。進(jìn)口藥物1、PD-1單抗--Nivolumab（中文名 納武利尤單抗注射液，俗稱O藥）目前國(guó)外獲批9個(gè)適應(yīng)癥包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋歐狄沃巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、胃癌。國(guó)內(nèi)獲批1個(gè)適應(yīng)癥 非小細(xì)胞肺癌。目前在我國(guó)的膀胱癌、晚期實(shí)體瘤、肝細(xì)胞癌、尿路上皮癌、食管癌或食管連接部癌、腎細(xì)胞癌、胸膜間皮瘤中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2、PD-1單抗--Pembrolizumab（中文名 帕博麗珠單抗注射液，俗稱K藥）國(guó)外獲批10個(gè)適應(yīng)癥包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤、胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌、宮頸癌、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、Merkel細(xì)胞癌(MCC)。國(guó)內(nèi)獲批1個(gè)適應(yīng)癥 黑色素瘤。目前在我國(guó)的非小細(xì)胞肺癌、食管癌中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。3、PD-1單抗--Libtayo由賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）聯(lián)合開(kāi)發(fā)。國(guó)外批準(zhǔn)1個(gè)適應(yīng)癥 不適合進(jìn)行手術(shù)或放療的轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC患者。目前在我國(guó)的非小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。4、PD-L1單抗--Tecentriq(atezolizumab，阿特珠單抗)目前國(guó)外獲批4個(gè)適應(yīng)癥包括尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌。目前在我國(guó)的肝細(xì)胞癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。5、PD-L1單抗--Bavencio由輝瑞和默克聯(lián)合推出。目前國(guó)外獲批2個(gè)適應(yīng)癥包括 轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌（MCC）、尿路上皮癌。目前在我國(guó)的食管鱗癌、非小細(xì)胞肺癌、實(shí)體瘤中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。6、PD-L1單抗--Imfinzi (通用名durvalumab)目前國(guó)外獲批2個(gè)適應(yīng)癥包括尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌。目前在我國(guó)的局部非小細(xì)胞肺癌、不可切除的肝細(xì)胞癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌等正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。更多問(wèn)題，歡迎在文章下方留言，也可以直接來(lái)咨詢我。關(guān)注公眾號(hào)或者通過(guò)微信搜索“qiuyisheng222”/掃描下方二維碼都可添加邱醫(yī)生微信，進(jìn)行腫瘤咨詢，能幫到您是我最大的榮幸~作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。

皮膚鱗癌與惡性黑色素瘤是手指皮膚最常見(jiàn)的兩種惡性腫瘤類型，但兩種的發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)、手術(shù)治療有相似也有很多不同之處！皮膚痣和指甲痣也是常見(jiàn)的皮膚良性腫瘤，對(duì)于其中的區(qū)別可能很多非?？漆t(yī)生也不是很清楚，我們就分別科普一下相關(guān)的知識(shí)，以期引起大家的重視！ 一、下面的這例是手指的鱗狀細(xì)胞癌，雖然看起來(lái)是黑色的，但腫瘤突起于表面！ 手術(shù)先做一個(gè)沿邊界周緣擴(kuò)大的切底切除，手術(shù)后在傷口創(chuàng)面一期植皮覆蓋傷口，切除的腫瘤做病理化驗(yàn)，可以確診性質(zhì)并判斷是否還需要做進(jìn)一步的擴(kuò)大再切除！ 手術(shù)后1周病理化驗(yàn)提示是原位的鱗狀細(xì)胞癌，手術(shù)的切緣沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤組織細(xì)胞，說(shuō)明本次手術(shù)擴(kuò)大切除的范圍良好，不需要再行擴(kuò)大切除了！鑒于腫瘤的分期較為早期，惡性程度較低，所以一般也不需要再做放療、化療或者其他的免疫治療！但需要注意出院后需要進(jìn)行定期的復(fù)查和隨訪！ 手術(shù)后傷口植皮也一期愈合，患者對(duì)本次治療效果很滿意！ 二、我們?cè)倏匆幌聬盒院谏亓龅谋憩F(xiàn)和治療！惡黑有時(shí)出現(xiàn)在指端，有時(shí)出現(xiàn)在指甲部位！ 與鱗癌不同，有的惡黑容易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，有的惡性程度較高，需要引起重視，對(duì)于浸潤(rùn)范圍和深度較為廣泛的，切除的范圍要足夠大。雖然目前大多數(shù)可以保指治療，但少數(shù)情況下有時(shí)會(huì)截指治療！ 三、另一種皮膚常見(jiàn)的黑色腫物是良性的黑色素痣，很多人皮膚都有生長(zhǎng)，但位于負(fù)重部位的或者關(guān)節(jié)活動(dòng)部位的需要小心對(duì)待！因?yàn)殚L(zhǎng)期受壓有導(dǎo)致惡變?yōu)閻盒院谏亓龅目赡?，建議負(fù)重部位或者關(guān)節(jié)活動(dòng)部位的皮膚痣需要注意觀察，如果出現(xiàn)局部破潰、潰瘍不愈合或者近期增長(zhǎng)過(guò)快、生長(zhǎng)過(guò)大，需要及時(shí)就診，必要時(shí)行手術(shù)切除，例如下面的這一例膝關(guān)節(jié)部位和足跟部位的黑色素痣，就建議必要時(shí)做手術(shù)切除！ 四、指甲痣是生長(zhǎng)在指甲上的痣，與皮膚痣類似，但多是豎條形生長(zhǎng)，近年來(lái)有增多的趨勢(shì)，是否與空氣紫外線照射的增加或環(huán)境改變有關(guān)仍然缺乏準(zhǔn)確的證據(jù)！一般指甲痣顏色較淡，如果出現(xiàn)變深、變寬、局部破潰、滲液等表現(xiàn)需要及時(shí)就診，必要時(shí)需進(jìn)行手術(shù)治療

一提到腫瘤免疫治療藥物，想必這三個(gè)藥我們絕對(duì)不會(huì)陌生——O藥、K藥和T藥。它們分別是BMS的PD-1單抗Opdivo（Nivolumab）、MSD的PD-1單抗Keytruda（Pembrolizumab）、羅氏的PD-L1單抗Tecentriq（Atezolizumab），學(xué)名太長(zhǎng)，為了方便稱呼，取了各自的首字母，也就是我們俗稱的O藥、K藥和T藥了。這三兄弟同為免疫抑制劑，也都是通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路發(fā)揮作用，它們究竟有什么不同呢？接下來(lái)讓我們一起來(lái)橫向?qū)Ρ瓤纯窗?！一、適應(yīng)人群：根據(jù)最新的FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)，三藥的適應(yīng)證如下表：（請(qǐng)自查FDA網(wǎng)站https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/pembrolizumab-keytruda；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/atezolizumab-tecentriq；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/nivolumab-opdivo-hodgkin-lymphoma）二、不良反應(yīng)這三種藥物都是通過(guò)抑制PD-1/PD-L1通路，激活T細(xì)胞，借助人體免疫系統(tǒng)達(dá)到殺傷腫瘤的目的。除了常見(jiàn)的不良反應(yīng)外，腫瘤免疫治療還有一種特殊的不良反應(yīng)：藥物在激活免疫系統(tǒng)的過(guò)程中，可能會(huì)干擾病人正常的免疫機(jī)制，導(dǎo)致自身多個(gè)器官或多種組織的炎癥，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。只要是免疫治療都可能發(fā)生，如免疫介導(dǎo)的肝炎、腎炎等。在精神狀態(tài)方面：三個(gè)藥有可能會(huì)使患者感到疲乏無(wú)力，O藥和K藥發(fā)生概率的都在40%左右，T要稍微好一點(diǎn)，在25%左右。當(dāng)感到疲乏時(shí)，應(yīng)該注意休息，避免操勞。在食欲和消化方面：三藥都可能發(fā)生食欲下降、惡心、嘔吐和便秘等癥狀，發(fā)生率基本都在20%左右。在心血管系統(tǒng)方面：三藥都會(huì)引起周圍性水腫，O藥還可能引發(fā)全身性的水腫（12%）。除了T藥外，O藥和K藥還可能引起高血壓。值得注意的是在呼吸系統(tǒng)方面：相比于O藥和K藥，T藥引起肺炎等呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的概率極小，之前有肺炎病史的患者可以更多考慮用T藥來(lái)進(jìn)行抗癌治療。其他不良反應(yīng)如皮膚瘙癢、肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié)酸痛等，三藥都可能發(fā)生。三、用法用量O藥：3mg/kg或240mg，每?jī)芍芤淮危看戊o脈輸注60分鐘。K藥：2mg/kg或200mg，每三周一次，每次靜脈輸注30分鐘。T藥：1200mg，每三周一次，每次靜脈輸注60分鐘。四、藥品價(jià)格目前這三種藥物在國(guó)內(nèi)還買不到，就國(guó)外和香港的價(jià)格來(lái)說(shuō)，100mg同劑量的K藥價(jià)格在O藥的3倍左右，T藥單藥的價(jià)格甚至比K藥都要貴上不少，總體來(lái)說(shuō)O藥目前價(jià)格是最低的。具體選擇那種藥，可以根據(jù)自己每個(gè)療程的需要量和想要達(dá)到的治療效果來(lái)進(jìn)行計(jì)算和比對(duì)，選擇最經(jīng)濟(jì)、有效的方案。目前O藥和K藥都已經(jīng)獲得了國(guó)內(nèi)的審批，O藥有望在今年8月正式上市，K藥有望在今年年底正式上市。就讓我們一起拭目以待吧！五、使用效果先對(duì)比適應(yīng)人群相似的O藥和K藥吧：黑色素瘤：O藥聯(lián)合化療可以達(dá)到50%的客觀緩解率，K藥可以達(dá)到33%的客觀緩解率。腎細(xì)胞癌：O藥客觀緩解率可達(dá)到25.1%，K藥聯(lián)合化療客觀緩解率可以達(dá)到83%?；羝娼鹆馨土觯篛藥客觀緩解率66%，K藥客觀緩解率69%。頭頸部腫瘤：O藥客觀緩解率13.3%，K藥客觀緩解率16%。O藥治療晚期轉(zhuǎn)移性肝癌的客觀緩解率在20%左右，K藥治療任何攜帶MSI-H和dMMR的實(shí)體瘤患者客觀緩解率在40%左右。再對(duì)比一下這三種藥共同的適應(yīng)證：非小細(xì)胞肺癌：在一項(xiàng)納入了3024名接受PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的薈萃分析中，結(jié)果提示療效差別很小。而且，不管是在PD-L1表達(dá)未經(jīng)選擇，還是PD-L1表達(dá)超過(guò)1%、超過(guò)5%、超過(guò)50%的亞組里，三者的療效均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。尿路上皮細(xì)胞癌：O藥客觀緩解率在20%左右，T藥客觀緩解率為26%左右，K藥客觀緩解率在29%左右，同時(shí)K藥治療患者的一年生存率可以達(dá)到43.9%。由此可見(jiàn)，O藥和T藥可以使膀胱癌患者的病情得到緩解，K藥還可以延長(zhǎng)總體生存時(shí)間。六、聯(lián)合用藥為什么要選擇聯(lián)合用藥呢？其實(shí)就像一個(gè)團(tuán)隊(duì)，每個(gè)人都有自己擅長(zhǎng)的部分，聯(lián)合起來(lái)就可以取得最好的成果。單藥不夠強(qiáng)，就多找?guī)讉€(gè)幫手，聯(lián)合化療、靶向甚至放療，一起抗擊腫瘤，仍需專家指導(dǎo)，謹(jǐn)慎選擇。1. O藥+CTLA-4抑制劑伊匹單抗：是目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)的治療惡性黑色素瘤的一線用藥，可以達(dá)到94%的一年生存率；88%的兩年生存率，41%的三年生存率，極大的延長(zhǎng)了晚期黑色素瘤患者的無(wú)病生存期。同時(shí)在晚期/轉(zhuǎn)移性、化療耐藥的胃癌、食管癌、胃食管結(jié)合部癌都顯示出不錯(cuò)的療效。2. K藥+培美曲塞+卡鉑：這是目前K藥唯一獲FDA批準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌免疫治療聯(lián)合用藥方法，聯(lián)合化療的有效率為55%；而單單只采用化療的有效率只有29%。并且，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，而且治療效果與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)。3. T藥+納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑：一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌，比單純化療的疾病進(jìn)展與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了29%，一年的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）提高了一倍多，尤為重要的是，這種獲益同樣體現(xiàn)在PD-L1陰性及肝轉(zhuǎn)移的病人中。PD-1抑制劑是近幾年腫瘤治療中冉冉升起的一顆新星，可以說(shuō)開(kāi)創(chuàng)了腫瘤治療的新時(shí)代，PD-1抑制劑雖然神奇，但也不是“萬(wàn)能藥”、“神藥”，大家在選擇藥物時(shí)一定要注意信息的收集，不要盲目，保持冷靜，心懷希望，未來(lái)一定會(huì)越來(lái)越好！

完全手術(shù)切除術(shù)后給予的治療叫輔助治療，目的是盡可能地消滅體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或延遲復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間；而不完全切除術(shù)后給予的治療是以治療可見(jiàn)病變?yōu)槟康?，因此不能被稱為輔助治療。除極早期患者，多數(shù)皮膚黑色素瘤患者需要輔助治療。目前國(guó)際和國(guó)內(nèi)的推薦治療為高劑量α-2b干擾素，皮下注射或靜脈滴注。干擾素是生物治療的一種，不同于化放療，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)是以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能來(lái)發(fā)揮作用，可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，還能直接殺傷腫瘤和抑制腫瘤血管的生成。是否接受干擾素治療需要根據(jù)患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)度分層、對(duì)不良反應(yīng)的耐受情況以及患者的主觀意愿綜合決定。根據(jù)病灶浸潤(rùn)深度、有無(wú)潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等危險(xiǎn)因素，將黑色素瘤術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)度分為四層，用以判斷術(shù)后患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)：①低危（ⅠΑ期）②中危（ⅠB-ⅡΑ期）③高危（ⅡB-ⅢΑ期）④極高危（ⅢB-Ⅳ期）低?；颊哂锌赡芡耆斡L(zhǎng)期存活，5年生存率為95%左右；中?；颊咝g(shù)后5年生存率為80%左右；高危和極高?；颊叩?年生存率為10%~50%不等。不同危險(xiǎn)度的患者應(yīng)選擇不同的輔助治療。目前，對(duì)于低、中、高?；颊叩妮o助治療，已達(dá)成廣泛共識(shí)。特殊類型的黑色素瘤應(yīng)區(qū)別對(duì)待。1低?；颊咻o助治療對(duì)于低危黑色素瘤患者，既往研究顯示，厚度<0.5mm的患者很少出現(xiàn)復(fù)發(fā)和死亡。目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療方案，更注重于預(yù)防新的原發(fā)灶出現(xiàn)，以觀察和定期復(fù)查為主。2 中高?；颊咻o助治療中高危黑色素瘤患者復(fù)發(fā)與死亡的危險(xiǎn)明顯升高。對(duì)這部分患者輔助治療以大劑量干擾素為主。多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究都證明大劑量干擾素（α-2b)能推遲患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間，進(jìn)而延長(zhǎng)總的生存時(shí)間。3 極高危患者輔助治療極高?；颊叩妮o助治療模式仍在進(jìn)一步嘗試中，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可行大劑量干擾素治療，如果有BRAF V600突變，術(shù)后也可行BRAF抑制劑治療，還可以嘗試PD-1免疫治療。中國(guó)黑色素瘤患者應(yīng)用干擾素治療的劑量推薦2011年，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黑色素瘤中心郭軍教授在《歐洲癌癥雜志》發(fā)表了147例中國(guó)肢端黑色素瘤應(yīng)用大劑量干擾素的研究結(jié)果，對(duì)中國(guó)患者應(yīng)用干擾素的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了探討，認(rèn)為在國(guó)外劑量的基礎(chǔ)上減量20%左右更適合中國(guó)患者的耐受情況。目前我國(guó)黑色素瘤治療指南推薦的大劑量干擾素治療方案為：1500萬(wàn)IU/m2/d，每周第1-5天用藥，連用4周；隨后900萬(wàn)IU/d，每周用藥3天，隔天用藥，連用48周。 張維真主任介紹，對(duì)于黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)，早期診斷、及早治療才是挽救生命、爭(zhēng)取良好預(yù)后的關(guān)鍵，只要大家重視起來(lái)，積極普及黑色素瘤的知識(shí)，那么就有可能把這種目前仍缺乏有效治療手段的、兇險(xiǎn)的疾病所造成的健康危害降至最低。

作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后的第五大療法。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位免疫學(xué)家：美國(guó)的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo）以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”。對(duì)于現(xiàn)在日益成熟的免疫治療，其實(shí)早在十年前國(guó)外已經(jīng)開(kāi)展了臨床研究。今天邱醫(yī)生帶大家看一下對(duì)于十年前“第一個(gè)吃螃蟹的人”即免疫治療的人，現(xiàn)狀如何？邱醫(yī)生分別從nivolumab（O藥）和Pembrolizumab（k藥）最早的臨床試驗(yàn)談起。2006年，全球第一個(gè)PD-1單抗的臨床試驗(yàn)確定了nivolumab（O藥）在人體的安全性及有效性，2008年開(kāi)始的nivolumab（O藥）最早的CA209-003研究證實(shí)了nivolumab在惡性黑色素瘤、腎透明細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌具有抗腫瘤作用。CA209-003研究CA209-003研究是一個(gè)多中心的I期，劑量遞增的擴(kuò)展隊(duì)列研究，旨在評(píng)估nivolumab用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），腎透明細(xì)胞癌（RCC），惡性黑色素瘤的療效和安全性。入組患者接受nivolumab 0.1-10mg/kg，2周給藥一次，每8周為一個(gè)治療周期，直至患者出現(xiàn)進(jìn)行性疾病或不可耐受的毒性或確認(rèn)的CR或確認(rèn)的PD或要求出組，最大治療持續(xù)時(shí)間為96周。納入分析的270例患者中，黑色素瘤患者107例（39.6％），RCC患者34例（12.6％），NSCLC患者129例（47.8％）。結(jié)果整體生存曲線顯示生存時(shí)間如下：3年生存時(shí)間：總生存（OS）率黑色素瘤為42.3％（95％CI，32.7％-51.6％），總生存（OS）率RCC為40.1％（95％CI，23.6％-56.0％），總生存（OS）率NSCLC為18.4％（95％CI，11.9％-26.0％），5年生存時(shí)間：總生存（OS）率黑色素瘤為34.2％（95％CI，25.2％-43.4％），總生存（OS）率RCC為27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）總生存（OS）率NSCLC為15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）。影響長(zhǎng)期生存的因素在包括所有患者的多變量分析中，基線存在肝臟（OR，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P = .02）或骨轉(zhuǎn)移（OR，0.31; 95％CI，0.10-0.93; P =。04）與5年生存可能性降低獨(dú)立相關(guān)。ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0（vs≥1）與5年生存率增加相關(guān)（HR，0.53; 95％CI，0.40-0.71）。不良事件(AEs)與沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)AE的患者相比，出現(xiàn)任何級(jí)別或3級(jí)及以上治療相關(guān)AE的患者總生存期顯著延長(zhǎng)。KEYNOTE-001研究KEYNOTE-001（ClinicalTrials.gov，NCT01295827）是一項(xiàng)Ib期的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、多隊(duì)列研究。評(píng)估帕博利珠單抗用于多種晚期癌癥。其中包括了550例晚期非小細(xì)胞肺癌患者：其中初治患者101例，經(jīng)治患者449例。所有患者接受帕博利珠單抗2mg/kg q21或10mg/kg q14/21方案治療，近年來(lái)該方案改為單劑量200mg q21。結(jié)果顯示：中位隨訪60.6個(gè)月時(shí)，18%的患者(100例)仍生存。未經(jīng)治患者的5年生存率為23%，經(jīng)治者為15.5%。PD-L1表達(dá)水平較高提示生存時(shí)間更長(zhǎng)。在未經(jīng)治患者中，PD-L1表達(dá)≥50%時(shí)，5年生存率為29.6%;而PD-L1表達(dá)<50%者中則為15.7%。經(jīng)治患者中，PD-L1表達(dá)≥50%時(shí)，5年生存率為25%，PD-L1表達(dá)1%~49%患者為12.6%，PD-L1表達(dá)<1%者中僅為3.5%。不良事件帕博利珠單抗的安全性數(shù)據(jù)與以往已發(fā)布的晚期非小細(xì)胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為71%（n=388）；3 - 5級(jí)TRAEs的發(fā)生率為13%（n=69）；17%（n=92）的患者報(bào)告了免疫相關(guān)不良事件；其中最常見(jiàn)的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。我們重新認(rèn)識(shí)一下這兩個(gè)臨床試驗(yàn)帶我們的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：試想一下，如果當(dāng)時(shí)一個(gè)肺癌晚期病人，他的面前有兩條路一條是參加臨床試驗(yàn)選擇“免疫治療”一條是不參加臨床試驗(yàn)。五年后的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，選擇免疫治療的人五年生存率是沒(méi)有選擇免疫治療人的3倍。“第一個(gè)吃螃蟹的人”即免疫治療的人，他實(shí)現(xiàn)了生存期的明顯延長(zhǎng)。免疫治療經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，帶給了我們很多用藥及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。比如：什么樣的患者合適免疫治療？來(lái)自國(guó)際及國(guó)內(nèi)指南觀點(diǎn)（ESMO/ASCO/NCCN）肺癌小細(xì)胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。非小細(xì)胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑。乳腺癌三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。胃癌 無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)是否為陽(yáng)性，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌。PD-L1表達(dá)為陽(yáng)性，K藥（keytruda）用于三線胃癌。肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。結(jié)直腸癌Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。腎癌 腎透明細(xì)胞癌的高?；颊咭痪€選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國(guó)產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進(jìn)口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。黑色素瘤 Pembrolizumab （派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個(gè)用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國(guó)產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。（注：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標(biāo)準(zhǔn)選擇的藥物、一線治療耐藥以后、再選擇二線治療，二線耐藥后在選擇三線治療）。對(duì)PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點(diǎn)：PD-L1表達(dá)高，PD-L1表達(dá)＞1%即可用，PD-L1表達(dá)＞50%療效更好；腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，也就是所謂的TIL高；微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;POLE / POLD1突變；患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等；免疫治療的費(fèi)用是多少？nivolumab（納武單抗，Opdivo）建議零售價(jià)定為100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元。不同體重的患者有不同的指導(dǎo)用量。以50kg的患者為例，每?jī)芍莒o脈注射一次，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml。每個(gè)月的用藥費(fèi)用約為2.7萬(wàn)元。Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）建議零售價(jià)定為100mg/4ml，17918元, 以50kg的患者為例，3周用藥費(fèi)用約為1.8萬(wàn)元。特瑞普利單抗 零售價(jià)定為240mg (6m) /瓶 7200元。以50kg的患者為例，1月用藥平均費(fèi)用約為1萬(wàn)元。信迪利單抗 零售價(jià)定為 10ml: 100mg 7838元。人體體重的患者用量均一樣，1月用藥平均費(fèi)用約為1.5萬(wàn)元?？ㄈ鹄閱慰褂梅ㄓ昧?200mg q2w，零售價(jià)定為19800元/200mg，1月用藥平均費(fèi)用1萬(wàn)元。免疫治療如何判斷療效？因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑起效的時(shí)間通常在3個(gè)月左右，所以，使用PD1/PDL1三個(gè)月可以通過(guò)常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無(wú)效需要停藥。有些患者使用1-2個(gè)療程后復(fù)查CT提示病灶增大，認(rèn)為無(wú)效，立刻停止使用。對(duì)于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進(jìn)展”。所謂假性進(jìn)展（在開(kāi)始抗PD1/PDL1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進(jìn)展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細(xì)胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。多項(xiàng)研究表明惡性黑色素瘤假性進(jìn)展的發(fā)生率為6.7%?！凹傩赃M(jìn)展”的表現(xiàn)雖然目前沒(méi)有明確的“假性進(jìn)展”的判斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷如下表現(xiàn)：患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等，雖然復(fù)查CT提示病灶增加，考慮“假性進(jìn)展”。使用PETCT作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療前后SUV值沒(méi)有增加反而降低，考慮“假性進(jìn)展”?？梢詫?duì)比一下患者的轉(zhuǎn)移灶是否都同時(shí)增大，考慮“假性進(jìn)展”。通過(guò)對(duì)比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測(cè)藥物療效，可以輔助診斷假性進(jìn)展。最后談一下，可以確診 “假性進(jìn)展”的辦法，就是對(duì)增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細(xì)胞CD3 CD4 CD8 細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增多，基本可以判斷為“假性進(jìn)展”。有些患者使用免疫藥物1-2個(gè)療程后出現(xiàn)腫瘤超進(jìn)展必須停藥。腫瘤超進(jìn)展的定義免疫治療中腫瘤進(jìn)展時(shí)間小于兩個(gè)月，腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長(zhǎng)超過(guò)50%，免疫治療后腫瘤生長(zhǎng)速度超過(guò)之前速度2倍以上。對(duì)于伴有MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR突變的患者也和超進(jìn)展有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確。Champiant研究報(bào)道了使用抗PD1/PDL1治療的超進(jìn)展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進(jìn)展。免疫治療有無(wú)副作用，該如何處理？免疫治療帶來(lái)的一系列副作用有個(gè)統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。大約有2/3的患者會(huì)出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會(huì)發(fā)生至少一種≥3級(jí)的不良事件。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級(jí)，分別采用不同的治療方式。1級(jí)不良事件，對(duì)癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；2級(jí)不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；3級(jí)不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強(qiáng)的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強(qiáng)的松劑量減半，如果癥狀沒(méi)有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，此時(shí)應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹(jǐn)慎；4級(jí)不良事件靜脈使用強(qiáng)的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。

每個(gè)人身上多多少少都會(huì)有一些痣，這些痣大多數(shù)是良心的，但是不乏有些是會(huì)癌變的，因此我們就得了解色素痣癌變的信號(hào)。色素痣癌變的早期信號(hào)一、警惕“后起之秀”色素痣多在出生到30歲期間出現(xiàn)，如果是30歲以后出現(xiàn)的“后起之秀”尤為要警惕。

靶向治療是目前抗癌藥物研究的熱點(diǎn)，它所代表的是高端精準(zhǔn)治療的醫(yī)療理念。靶向治療通過(guò)應(yīng)用患者的基因突變信息，進(jìn)而達(dá)到精準(zhǔn)的防、治腫瘤的目的，是一種高效而又安全的治療腫瘤的方法?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)外獲批的靶向藥物有很多，按照作用靶點(diǎn)可以歸為以下的這幾類：1、EGFR-TKIsEGFR基因的常見(jiàn)突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號(hào)外顯子上，其中19號(hào)外顯子19缺失突變（19del）約占45%，21號(hào)外顯子的L858R點(diǎn)突變占40%，這兩種突變被稱為常見(jiàn)突變（敏感突變）。其他的突變EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被稱為罕見(jiàn)突變。2、ALK-TKISALK（Anaplastic lymphoma kinase,間變淋巴瘤激酶）是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，與白細(xì)胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人類染色體 2p23，編碼 1620 個(gè)氨基酸的多肽，經(jīng)過(guò)翻譯后修飾，生成 200 ～ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，從而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化以及抗細(xì)胞凋亡的過(guò)程。3、ROS1重排ROS1為原癌基因，屬于酪氨酸激酶胰島素受體的家族成員之一，在多種腫瘤細(xì)胞系中高度表達(dá)。正常情況下，ROS1可激活與細(xì)胞分化、增殖、生長(zhǎng)及存活相關(guān)的信號(hào)通路，包括PI3K-AKT-mTOR通路?？赏ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)下游通路蛋白的磷酸化來(lái)激活下游信號(hào)通路，如PTPN11（PI3K-mTOR通路的激活因子）、AKT1、MAPK1和STAT3轉(zhuǎn)錄因子等。而當(dāng)ROS1基因與其他的基因發(fā)生融合，即通常意義上的“突變”，就會(huì)造成一個(gè)新的基因，這個(gè)基因能夠驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生?？诉蛱婺崾悄壳拔ㄒ灰呀?jīng)獲批用于ROS1重排的靶向藥物：2016年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)克唑替尼用于治療ROS1突變的非小細(xì)胞肺癌。2017年9月，NMPA批準(zhǔn)克唑替尼用于治療ROS1融合基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌。且在ROS1融合基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC一線治療中，獲得了2019版的CSCO指南Ⅰ級(jí)推薦。從目前在研的藥物可以看出用于ROS1重排的靶向藥物與ALK基因突變的藥物也有重疊之處。還有一些藥物是獲批了針對(duì)其他靶點(diǎn)的適應(yīng)癥，但在后期的針對(duì)ROS1突變患者的小樣本臨床研究中，表現(xiàn)出了非常好的療效。因此，也正在積極開(kāi)展相關(guān)臨床試驗(yàn)。4、MET基因突變MET是一種原癌基因，也是多種癌癥的驅(qū)動(dòng)基因之一，一般不與EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突變共存。MET基因的突變類型有3種，分別是MET第14外顯子跳躍突變（1%-3%）、MET原發(fā)擴(kuò)增（1-5%）以及罕見(jiàn)的MET融合突變（＜1%）。目前有很多針對(duì)MET基因突變的靶向藥相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。5、HER-2基因突變?nèi)吮砥どL(zhǎng)因子受體2（Human epidermal growth factor receptor 2, Her-2）屬于ERBB受體酪氨酸激酶家族一員。該家族有4位成員，分別是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我們熟知的EGFR。ERBB2，就是Her-2，HER2與其他ERBB家族成員結(jié)合后所形成的異二聚體，在配體結(jié)合HER2后，HER2自身的酪氨酸激酶被激活，進(jìn)而使其作用物磷酸化，并激活下游信號(hào)通路。HER2基因突變是肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)因素，主要見(jiàn)于女性，不吸煙及肺腺癌患者。還可見(jiàn)于其他腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌等。常見(jiàn)藥物為赫賽汀、帕托珠單抗等。HER2 20外顯子的插入突變?yōu)橹饕蛔冾愋?，以p.A775_G776insYVMA多見(jiàn)，還包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和點(diǎn)突變p.L755S、p.G776C和p.V777L。6、BRAF抑制劑BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人類尤文氏肉瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆確認(rèn)的，該基因位于染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF，BRAF與CRAF和ARAF具有較高的同源性，在惡性腫瘤形成、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。BRAF抑制劑又可以分為多靶點(diǎn)激酶抑制劑和BRAF V600E（單靶點(diǎn)）抑制劑兩類。多靶點(diǎn)激酶抑制劑：對(duì)包括BRAF在內(nèi)的多種激酶均有抑制作用，這類抑制劑具有廣譜的抗腫瘤及抗血管生成作用，適應(yīng)癥較廣，例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。BRAF V600E（單靶點(diǎn)）抑制劑：對(duì)BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，這類抑制劑目前主要獲批用于治療黑色素瘤，如維羅菲尼(Vemurafenib，維莫非尼)、達(dá)拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等。7、BRCA基因突變BRCA是人體的一種基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1及BRCA2基因發(fā)現(xiàn)于上個(gè)世紀(jì)90年代，分別位于第17號(hào)和第13號(hào)染色體，均為抑癌基因，其蛋白產(chǎn)物參與DNA修復(fù)等過(guò)程。已發(fā)現(xiàn)的BRCA1/2 基因變異有數(shù)千種，其中一些是明確的致病性突變。BRCA1/2致病性突變?cè)谌巳褐械陌l(fā)生率大約0.1%－0.3%，其在德系猶太人這一高風(fēng)險(xiǎn)的種族中發(fā)生率可達(dá)2.1%。它們的突變與乳腺癌和卵巢癌有著密切的關(guān)系。多項(xiàng)臨床研究顯示，攜帶BRCA1/2基因突變的女性不僅乳腺癌、卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，其他如輸卵管癌、胰腺癌等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。8、MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）微衛(wèi)星不穩(wěn)定( MSI) 又稱復(fù)制錯(cuò)誤，是指由于基因復(fù)制錯(cuò)誤引起基因組中重復(fù)序列次數(shù)的增加或丟失，導(dǎo)致微衛(wèi)星片段長(zhǎng)度發(fā)生了縮短或延長(zhǎng)。2 個(gè)或 2 個(gè) 以上位點(diǎn)的不穩(wěn)定定義為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定( MSI-H) ;1 個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定為微衛(wèi)星低不穩(wěn)定( MSI-L) ; 0個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。最初的研究認(rèn)為 MSI 是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌 ( HNPCC) 特征性的分子變化，與人類錯(cuò)配修復(fù)基因 ( MMR) 的種系突變有關(guān)。MSI-L和MSS等同于pMMR的概念，MSI-H等同于dMMR的概念。最早期微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的檢測(cè)主要針對(duì)結(jié)直腸癌，目的是幫助Lynch綜合征的診斷。后來(lái)對(duì)于結(jié)腸癌術(shù)后的患者常規(guī)做微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢查，特別是II期的患者，通過(guò)微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測(cè)決定是否需要化療。近年來(lái)，隨著免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的使用，把MSI-H/MSI/MSS推向了風(fēng)口浪尖。因?yàn)閿y帶MSI-H的實(shí)體瘤(小腸癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌等)對(duì)PD1/PD-L1效果比較好。2018月，帕博利珠單抗（Pembrolizumab）獲FDA批準(zhǔn)用于治療MSI-H/dMMR的實(shí)體瘤患者。這是FDA首次不依照癌種而是依照生物標(biāo)志物核批的抗腫瘤療法。同時(shí)也批準(zhǔn)了Nivolumab（Opdivo、歐狄沃）用于治療MSI-H或者dMMR結(jié)直腸患者。9、KRAS基因突變KRAS基因是科學(xué)家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因。早在1982年，科學(xué)家從人膀胱癌細(xì)胞系中克隆到了第一個(gè)癌基因，并很快確定這個(gè)癌基因是KRAS。后來(lái)進(jìn)一步的研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變致癌的原因，KRAS基因負(fù)責(zé)編碼并制造一種稱為K-Ras的蛋白，該蛋白屬于MAPK/ERK信號(hào)通路途徑（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人體內(nèi)一個(gè)“開(kāi)關(guān)”，它在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及血管生成等過(guò)程的信號(hào)傳導(dǎo)通路中起著重要調(diào)控作用，正常的KRAS基因可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而一旦KRAS基因發(fā)生突變，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會(huì)改變KRAS蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并使其一直處于激活狀態(tài)，它就會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，打亂生長(zhǎng)規(guī)律，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。10、PIK3CA基因突變PIK3CA突變約80%發(fā)生在螺旋區(qū)（Helical）和激酶區(qū)（Kinase）這兩個(gè)熱點(diǎn)區(qū)域，最常見(jiàn)的三個(gè)突變是外顯子20上的H1047R，外顯子9上的E542K和E545K。目前有相當(dāng)多的研究證實(shí)，PIK3CA突變?cè)谠S多不同類型的實(shí)體腫瘤中均存在，其中，發(fā)現(xiàn)概率較高的主要有：肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌。11、抗VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗（安維汀）是第一個(gè)針對(duì)VEGF靶點(diǎn)的人源化的單克隆抗體，具備高親和力且特異性地結(jié)合 VEGF，達(dá)到抑制腫瘤血管增生的作用。 用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤等多個(gè)適應(yīng)癥。安維汀如果是兩周使用的劑量為5mg/kg，如果是三周使用的劑量為7.5mg/kg。按50kg的病人來(lái)說(shuō)，一個(gè)月使用安維汀的劑量為500mg，目前市場(chǎng)上的安維汀是100mg 一支，每支單價(jià) 1935元。12、抗EGFR單克隆抗體西妥昔單抗（cetuximab，又名IMC-C225，Erbitux）是目前臨床上最為先進(jìn)的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，它選擇性地與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)結(jié)合，在臨床前試驗(yàn)中顯示對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株具有抗瘤活性。已被證實(shí)它對(duì)頭頸部癌，非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸癌等多種腫瘤有效。西妥昔單抗 使用之前必須做基因檢測(cè)，如果存在RAS、BRAF野生型才可以使用愛(ài)必妥。初始計(jì)量為400mg/㎡，其后每周250mg/㎡?？偨Y(jié)以上，是關(guān)于靶向治療的小小總結(jié)，篇幅有限，所以很多東西都省略了，部分藥物的靶點(diǎn)以及適應(yīng)癥等信息并不全面，在前面的表格中我只羅列了較為有代表性的一些。因?yàn)?，目前很多的靶向藥覆蓋的靶點(diǎn)不止一個(gè)，獲批適應(yīng)癥也不止一個(gè)，國(guó)內(nèi)外的獲批也不一樣?？偟膩?lái)說(shuō)，很多國(guó)外原研的藥物適應(yīng)癥獲批這一塊，還是走在中國(guó)前面的。不過(guò)，我們也正在逐步追趕國(guó)外的步伐，國(guó)內(nèi)有很多臨床試驗(yàn)正在做，包括外企原研的、國(guó)內(nèi)原研的和國(guó)內(nèi)仿制的都有。大部分藥物療效都是確認(rèn)的，這就是免費(fèi)用藥的好機(jī)會(huì)呢，對(duì)于國(guó)內(nèi)的患者而言簡(jiǎn)直是打著燈籠都難找的好事。一旦等到藥物在國(guó)內(nèi)上市了，就錯(cuò)失了這樣大好的機(jī)會(huì)，到時(shí)都是明碼標(biāo)價(jià)，只能花大價(jià)錢去買。另外，不用我說(shuō)，大家都知道，一般的靶向治療藥品才上市的時(shí)候，價(jià)格都比較貴，并且很多時(shí)候都是供不應(yīng)求的，可能有錢也不一定能買到。最后，對(duì)于臨床試驗(yàn)，大家不要有太大的心理負(fù)擔(dān)，參加臨床試驗(yàn)并不是小白鼠。有很多很多的患者是搶著想入組臨床試驗(yàn)的。早些時(shí)候免疫治療比如“O藥”納武利尤單抗剛開(kāi)始入組中國(guó)患者，想做上市前臨床研究的時(shí)候，有很多患者聽(tīng)到消息都是主動(dòng)來(lái)找我咨詢，因?yàn)榇饲啊癘藥”在國(guó)外的臨床試驗(yàn)取得了非常好的療效，但是去國(guó)外治療花費(fèi)太大，所以大家在聽(tīng)到這一消息的時(shí)候都很想在第一時(shí)間去嘗試。最后患者由于自身一些原因沒(méi)能成功入組，患者本人感覺(jué)到非常非常遺憾，認(rèn)為錯(cuò)失了一個(gè)很好的治療機(jī)會(huì)。后來(lái)，“O藥”上市，患者家屬第一時(shí)間要求使用，最后用下來(lái)發(fā)現(xiàn)療效很不錯(cuò)。所以說(shuō)，不要害怕嘗試新事物，勇敢地邁出第一步，想必后面的每一步都會(huì)更順利的。轉(zhuǎn)載自：美中嘉和腫瘤防治公眾號(hào)