PD-1：K藥、O藥、T藥、B藥、I藥轉(zhuǎn)載UCOM資訊2018-09-03PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領(lǐng)癌癥治療的變革，為患者帶來新的希望的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實質(zhì)性改善患者總生存期。與傳統(tǒng)療法相比，免疫療法最大的優(yōu)勢之一，就是療效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，歐美20%左右的晚期患者能實現(xiàn)臨床治愈，成為“超級幸存者”，這是免疫療法帶來的生命奇跡。全球腫瘤專家對免疫藥物感到無比興奮，有幾個最大的原因：1：它有更廣譜的抗癌效果（O藥已經(jīng)在全球獲批治療9個癌種，k藥獲批9個癌種）。2：它比化療的整體副作用要小得多。3：它如果起效，可能讓晚期患者長期存活，甚至臨床治愈，這是免疫藥物區(qū)別于其它所有藥物最大的不同。PD-1/PD-L1目前，全球上市的免疫檢查點抑制劑PD-1或PD-L1抑制劑共5個，O藥：Opdivo(Nivolumab)、K藥：Keytruda(Pembrolizumab)、T藥：Tecentriq(Atezolizumab)、I藥：Imfinzi(Durvalumab)、B藥：Bavencio(Avelumab)。近兩日讓癌友圈振奮的好消息是O藥和K藥都以正式運抵中國，并且O藥在國內(nèi)的價格也已全面公布，中國的患者終于迎來了真正的免疫治療元年！全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部將藥物用藥信息總結(jié)如下，供癌癥患者參考。藥品名稱生產(chǎn)商作用靶點適應(yīng)癥首次獲批時間使用周期使用劑量劑型規(guī)格全球比價國內(nèi)上市情況K藥18.7.25、O藥 18.6.15關(guān)于PD-1患者關(guān)心的六大問題一、副作用的處理PD-1抑制劑，總體的副作用遠小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對癥處理即可。肺部問題（肺炎）：新發(fā)或惡化的咳嗽;胸痛;氣短。腸道問題（結(jié)腸炎）：可能導(dǎo)致腸道內(nèi)的炎癥或穿孔。包括：腹瀉或排便次數(shù)多于平常;便血和腹部嚴重（腹部）疼痛或壓痛。肝?。ǜ窝祝浩つw或眼睛變黃;嚴重惡心或嘔吐;腹部右側(cè)的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黃（茶色）;皮膚容易出血或瘀血;常有饑餓感。內(nèi)分泌問題（特別是甲狀腺，垂體，腎上腺和胰腺）：激素腺體不能正常工作，包括：持續(xù)頭痛或不尋常的頭痛;極度疲勞，體重增加或減少;眩暈或昏厥;情緒或行為的變化，如性行為減少，煩躁或健忘;脫發(fā)、感冒、便秘;聲音改變、口渴或尿多。腎臟問題：包括腎炎和腎衰竭。包括：尿量減少;尿液中的血液、腳踝腫脹和食欲不振。皮膚問題：這些問題的跡象可能包括：皮疹、瘙癢、皮膚起泡和口腔或其他粘膜中的潰瘍。大腦炎癥（腦炎）：包括：頭痛、發(fā)熱、疲倦或虛弱混亂、記憶問題、嗜睡、幻覺、癲癇發(fā)作。其他器官的問題：視力的變化;嚴重或持續(xù)的肌肉或關(guān)節(jié)疼痛和嚴重的肌肉無力。嚴重的輸液反應(yīng)：發(fā)冷或寒戰(zhàn)、瘙癢或皮疹、呼吸困難、頭暈、發(fā)熱。使用pd-1治療，慎用異體干細胞移植并發(fā)癥。這些并發(fā)癥可能很嚴重，可能導(dǎo)致死亡。此外，大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。對于甲狀腺問題，可以請內(nèi)分泌科醫(yī)生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優(yōu)甲樂。 對于免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。 對于發(fā)生細胞因子風(fēng)暴的患者，需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。二、PD-1抑制劑的療效如何？在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。PD-1抑制劑有效率偏低，為何學(xué)術(shù)界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實現(xiàn)臨床治愈，也就是說五年、十年不復(fù)發(fā)、不進展、長期生存。尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn)，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！此外，通過聯(lián)合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個：（1） 聯(lián)合另一個免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準用于惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。（2） 聯(lián)合化療：PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數(shù)據(jù)。（3） 聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數(shù)據(jù)；回顧性研究甚至提示，放療聯(lián)合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數(shù)倍。（4） 聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當心，可能發(fā)生嚴重的副作用。（5） 聯(lián)合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。（6） 聯(lián)合個性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類私人訂制、個性化腫瘤疫苗，已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。（7） 聯(lián)合特異性腫瘤免疫細胞治療：PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數(shù)據(jù)。三、如何預(yù)測PD-1的效果？PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能夠最終獲益，醫(yī)學(xué)人員仍在不斷研究，目前主要的評價指標有以下四個供臨床醫(yī)生參考：（1）PD-L1表達PD-1與PD-L1如同一對“情侶”，其中PD-1位于免疫細胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細胞的表面。這對“情侶”一旦結(jié)合，負責(zé)殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作“朋友”，從而不再對其進行攻擊。研究發(fā)現(xiàn)，當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。在非小細胞肺癌的臨床實驗中，人們發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達率＞1%，免疫檢查點抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。（2）MSI（微衛(wèi)星）檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是我們身體中基因的一種病態(tài)情況，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）。所以，MSI-H就成為了預(yù)測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物。（3）腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測腫瘤突變負荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，在接受聯(lián)合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個月、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月，相差6倍！所以，TMB也是預(yù)測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物指標。（4）腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。四、如果PD-1起效，到底應(yīng)該用多久？目前國內(nèi)外，標準的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。五、PD-1耐藥后應(yīng)該怎么辦？PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；但是，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥?？朔退幍年P(guān)鍵，主要是兩點：首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。其次，對于不能明確耐藥原因的病友，可以結(jié)合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。六、使用PD-1，患者需要注意哪些問題？首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進入終末期、臥床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。最后，也是最重要的一點：越來越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用。附：PD-1,PD-L1的前世/今生/未來近幾年在癌癥領(lǐng)域一夜之間多了一種治療方案，叫“PD（程序死亡性受體）-1/PD-L1免疫療法”。腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應(yīng)細胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。通俗一點我們體內(nèi)，癌細胞就像揭去封印的小惡魔，不再受人體的控制。一個變兩個，兩個變四個，四個變八個……癌細胞的特點就是失控性生長。但是，人體免疫系統(tǒng)也不是白吃飯的。它就像是人體的鐵甲衛(wèi)士，專門負責(zé)截殺各路侵入人體的細菌、病毒等（比如細胞毒性T細胞，它是一種白細胞，能夠偵查到被感染或發(fā)生突變的細胞）。當他發(fā)現(xiàn)這些細胞后就會發(fā)出毒素，啟動其自毀程序（細胞程序性死亡）。但T細胞這樣玩命一路殺到底，殺紅了眼，人擋殺人，佛擋殺佛，最后會把正常的健康細胞也殺死。所幸，激活一種名叫PD-1的分子，就可以關(guān)掉T細胞，使得正常細胞免受攻擊。也就是說，有了PD-1，T細胞就不會攻擊正常細胞。但聰明的癌細胞也會表達PD-L1受體，和T細胞表面的PD-1結(jié)合，來迷惑T細胞。當PD-1和PD-L1結(jié)合之后，T細胞遇見腫瘤細胞就會手下留情，非但不會殺死腫瘤細胞，甚至讓腫瘤細胞繼續(xù)在人體內(nèi)休養(yǎng)生息。這該怎么辦呢？聰明的研究者們想到，只要阻止PD-1和PD-L1的結(jié)合就可以了。因此，他們研究出了分別跟這兩個受體結(jié)合的抗體。一種與T細胞表面的PD-1結(jié)合，使其重振往日雄風(fēng)。另一種抗體與腫瘤細胞表面的PD-L1結(jié)合，讓腫瘤細胞無法再迷惑T細胞。最終，T細胞圍剿各種腫瘤細胞，大獲全勝。而這，就是我們常說的PD-1/PD-L1免疫療法。前世篇—CTLA-4說到PD-1抑制劑，不得不提到CTLA-4抑制劑Yervoy才是全球首個免疫檢查點藥物。聊起CTLA-4抑制劑Yervoy，可以說全是眼淚，如果當年BMS沒有延緩CTLA-4的藥物研發(fā)，或許PD-1抑制劑OPDIVO早10年就上市了。故事是這樣說的：法國人Pierre Goldstein在1987年無意中發(fā)現(xiàn)了T細胞上的一個分子CTLA-4，起初大家對這一分子并不在意，而紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心的James Allison教授卻敏銳地意識到CTLA-4可能在腫瘤免疫里具有“非同凡響”的功能。James Allison算是開啟了通過抑制免疫檢查點的途徑來治療癌癥的腫瘤免疫治療新篇章。（所以Allison是癌癥免疫治療的先驅(qū)，估計很大可能會拿諾貝爾獎喲~）BMS開始研究CTLA-4蛋白分子對抗癌癥的影響，可惜后來他們發(fā)現(xiàn)這只是一點曙光而已，因為這個分子是在T細胞上，而其配體（ligand）并不具備腫瘤特異性，阻斷CTLA-4會激活全身免疫系統(tǒng)，副作用太強。這時候遺憾的事情發(fā)生了，BMS公司在投入免疫療法研發(fā)方向近十年之后失去了耐心，因為看不到大的希望，于1997年決定將西雅圖研發(fā)部門關(guān)掉。某種程度上說，BMS公司當年對這一方向的不重視，某種程度上是拖延了免疫檢查點藥物的開發(fā)，否則這一類藥物可能會早個10年問世。不過好在2009年，BMS公司通過收購Medarex獲得了ipilimumab。最終，美國FDA于2011年3月25日批準CTLA-4抑制劑ipilimumab（商標名稱為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤。今生篇—PD-1/PD-L1免疫療法除了CTLA-4以外，科學(xué)家陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)了近十個免疫檢查點，發(fā)現(xiàn)了真正具有腫瘤特異性的一個蛋白分子，也就是現(xiàn)在聞名天下的PD-1，從而掀起了驗證通過抑制PD-1（或者PD-L1）是否能抗癌的研究新方向。BMS公司研發(fā)的Opdivo最早于2014年7月在日本獲得批準，是全球第一個獲批上市的PD-1/PD-L1藥物。2014年12月，Opdivo美國獲批準上市。不得不說上帝還是眷顧BMS公司的。說了這么辛酸史，肯定有人還是會問究竟PD-1/PD-L1究竟為什么會有這么大的魔力會激起科學(xué)家、醫(yī)生和病友們?nèi)绱舜蟮呐d趣呢？持久性：對PD-1抑制劑有效的病人，療效維持的平均時間較長，部分病友甚至維持了五年、十年。PD-1抑制劑的出現(xiàn)，讓惡性黑色素瘤、肺癌、腎癌等多種腫瘤的生存時間明顯延長，5年生存率甚至翻倍。對于那些使用PD-1抑制劑達到完全緩解、療效維持時間超過5年的幸運兒，不少樂觀的醫(yī)生甚至認為這部分人已經(jīng)被“臨床治愈”，這是腫瘤醫(yī)學(xué)史上，開天辟地、從未有過的。廣譜性：PD-1抑制劑，目前看來，對于絕大多數(shù)腫瘤，都是可以嘗試的。目前臨床試驗以腫瘤突變負荷高，微衛(wèi)星不穩(wěn)定的腫瘤為主，包括黑色素瘤、肺鱗癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃腸道腫瘤、頭頸癌、肝癌等。低毒性：PD-1抑制劑毒副作用，相對于傳統(tǒng)的放化療等治療要小的多，3～4級嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率，降低了一半甚至更多?，F(xiàn)在我們再來扒一扒目前世界上，還有哪些PD-1/PD-L1已經(jīng)上市：Keytruda由默沙東公司開發(fā)，是美國FDA批準的第一個PD-1免疫檢測點抑制劑。2015年，美國前總統(tǒng)卡特晚期黑色素瘤在Keytruda的作用下，神奇消失；在今年結(jié)束的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，Keytruda更是展現(xiàn)了治療多種癌癥的潛力。羅氏的Tecentrip（Atezolizumab）于2016年5月獲批用于尿路上皮癌（膀胱癌），是全球第一個上市的PD-L1抑制劑。2016年10月被批準用于治療靶向藥、化療失敗的非小細胞肺癌患者。2017年3月，美國FDA宣告同意由德國默克公司與輝瑞一起研制的免疫療法新藥Bavencio上市，用于治療梅克爾細胞癌（MMC，一種稀有腫瘤）, Bavencio成為全球第四個PD-1/PD-L1抗體藥物2017年5月，PD-1/PD-L1抑制劑競技場迎來了第五名玩家，阿斯利康PD-L1單抗Imfinzi獲得美國FDA加速批準，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。目前全球上市的5個PD-1/PD-L1抑制劑均屬于大分子抗體類藥物。未來篇PD-1/PD-L1掀起了腫瘤治療領(lǐng)域的新篇章。隨著科學(xué)家和醫(yī)務(wù)工作者們對于腫瘤機理和藥物治療的不斷改進和創(chuàng)新，新的PD-1/PD-L1也將會陸續(xù)誕生，并進一步提高腫瘤治療的療效和患者生存率以及生活質(zhì)量。也許，在不遠的未來，完全治愈腫瘤疾病將會從夢想變成現(xiàn)實！對于我們中國的老百姓而言，得益于優(yōu)先審批的綠色通道，Opdivo這款患者急需的PD-1在中國的審批一路暢通，于今年6月批準上市。而僅過了1個月，Keytruda也登陸中國，而且從遞交到獲批用時不到6個月，創(chuàng)下了中國進口抗腫瘤生物制劑最快審批記錄。就獲批適應(yīng)癥情況來看，PD-1的使用仍較為受限，Opdivo獲批的適應(yīng)癥僅為表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患。Keytruda目前的適應(yīng)癥為局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。除了以上提到的進口藥以外，目前至少已經(jīng)有17個國產(chǎn)的PD-1抑制劑（PD-1抗體、PD-L1抗體）進入臨床試驗或者即將進入臨床試驗，有望在1到兩年內(nèi)進入市場。PD-1抑制劑以及其新的適應(yīng)癥會獲批的越來越快，也會有更多的腫瘤患者能用得上這類好藥。放眼世界的歷史長河，早在上世紀50年代，人們就掀起了腫瘤免疫學(xué)研究的熱潮，2013年，《科學(xué)》雜志將免疫治療列為年度十大科學(xué)突破之首，這也讓免疫療法再次成為全球研發(fā)的熱點。目前除了PD-1抑制劑這一類的單克隆抗體以外，還有細胞治療（比如最近大火的CAR-T療法），腫瘤疫苗（如宮頸癌疫苗），小分子抑制劑，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等。

2019.09.18-2019.09.22在廈門舉行的CSCO腫瘤年會，真的是百花齊放，白藥爭鳴。其中免疫治療無疑是熱點中的熱點。2015年08月，美國前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當時已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者?；颊呤褂昧嗣庖咧委烱藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進入普通大眾的視野。2018年首個PD-1抗體Opdivo（納武利尤單抗，也稱：歐狄沃、O藥）在中國的獲批上市，我國正式打開了免疫治療的大門，跨入了免疫治療的新時代。緊隨其后的還有默沙東的“可瑞達”（帕博利珠單抗，也稱：K藥）、國產(chǎn)君實的“拓益”（特瑞普利單抗）、信達的“達伯舒”（信迪利單抗）以及近期上市的恒瑞的“艾立妥”（卡瑞麗珠單抗），目前國內(nèi)已經(jīng)上市的PD-1抑制劑一共有五個，此外還有一大波PD-1/PD-L1正在審批的路上，對于廣大癌癥病友而言，絕對是重磅的好消息。國產(chǎn)藥物1、特瑞普利單抗2018.12.17君實的“拓益”（特瑞普利單抗）獲批用于治療既往標準治療失敗后的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。作為首個國產(chǎn)上市的PD-1單抗，開啟了國產(chǎn)免疫治療的新篇章。除了黑色素瘤，在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、非小細胞肺癌、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移淋巴瘤、晚期或頑固性軟組織肉瘤、晚期食管鱗狀細胞癌、晚期胃腺癌、晚期鼻咽癌中，特瑞普利單抗的臨床試驗也在進行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分數(shù)據(jù)。特瑞普利單抗用于系統(tǒng)性治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，疾病控制率(DCR)為50.9%由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟醫(yī)院黃翼然教授共同牽頭進行的特瑞普利單抗（Toripalimab，拓益）治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的療效和安全性。研究設(shè)計 既往經(jīng)系統(tǒng)性治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，接受特瑞普利單抗3 mg/kg，Q2W 直至疾病進展、不可耐受的毒性或患者自主要求出組。研究采用RECISTv1.1標準，每8周進行1次療效評價。結(jié)果顯示特瑞普利單抗總體人群的客觀緩解率(ORR)為26.4%，疾病控制率(DCR)為50.9%，平均起效時間為9.03周。PD-L1表達陽性患者免疫治療有效率高達42.4%。2、信迪利單抗2018.12.27信迪利單抗獲批用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。除了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，在非鱗狀非小細胞肺癌、實體瘤、晚期肝癌、胃及胃食管交界處腺癌、食管癌中，信迪利單抗單抗的臨床試驗也在進行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分數(shù)據(jù)。PD1(信迪利單抗)聯(lián)合安羅替尼一線治療NSCLC，客觀緩解率（ORR）高達72.7%研究設(shè)計入組要求1）IIIB-IV期的非小細胞肺癌（NSCLC），2）未經(jīng)治療過的患者，3）驅(qū)動基因(EGFR/ALK/ROS1)陰性，4）ECOG 0～1分的18～75歲患者。給予信迪利單抗（200mg d1）和安羅替尼（12mg/d，口服，d1-14）三周為一個療程，直至疾病進展（PD）或不可耐受的毒性。研究主要終點為客觀緩解率（ORR）和安全性，次要終點包括（疾病控制率）DCR、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。入組人員特點，共入組了22名患者，其中包括一些相對難治療的患者，比如腦轉(zhuǎn)移的患者，PD-L1無表達及低表達的患者、TMB低表達的患者。（這些患者是醫(yī)生最頭痛的患者，因為治療有效率太低了?。┣襻t(yī)生不得不提的是下面這幅圖，太有實際意義了。因為我們臨床工作中，很多患者的PD-L1表達都是陰性，很多患者及醫(yī)生認為PD-1對這部分患者效果不好，但是實際情況是，PD-L1表達陰性的患者和PD-L1大于50%的患者療效是一樣的，都能達到75%的客觀緩解率。（PD-L1陰性的患者，免疫治療還是可以嘗試的?。瑯覶MB低表達的患者也是有效的。結(jié)論數(shù)據(jù)截止2019年7月3日，16例患者確認為部分緩解（PR），6例患者疾病穩(wěn)定（SD），ORR高達72.7%（49.8%～89.3%），DCR為100% (84.6%～100%)。3、卡瑞利珠單抗2019.05.29 恒瑞醫(yī)藥宣布PD-1抑制劑卡瑞麗珠單抗（艾瑞卡）獲批用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。除了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，在非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、胃癌或胃食管交界處癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、晚期實體瘤中，卡瑞利珠單抗的臨床試驗也在進行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分數(shù)據(jù)。PD-1（卡瑞利珠單抗）聯(lián)合化療一線治療NSCLC，疾病控制率（DCR）為87.3%上海市肺科醫(yī)院的周彩存教授牽頭的一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療中國晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者有效性和安全性的中期分析結(jié)果。研究設(shè)計入組要求1）一項開放標簽、隨機、多中心III期研究，2）EGFR或ALK突變陰性的晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者，3）既往未接受過任何治療，4）ECOG 評分0-1分，5）≥1個可以測量的靶病灶，6）沒有腦轉(zhuǎn)移的患者。分為兩組，一組為卡瑞麗珠單抗+培美曲塞+卡鉑，一組為培美曲塞+卡鉑。均接受4~6個周期的治療，然后一組予以卡瑞麗珠單抗+培美曲塞維持治療，另一組予以培美曲塞維持治療。直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。結(jié)果顯示，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能顯著延長患者的中位PFS[11.3個月VS 8.3個月， HR=0.61，P=0.0002]。而且，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者的ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、DoR（17.6個月 vs 9.9個月）和OS（未達到 vs 20.9個月）均顯著優(yōu)于單純化療組患者。4、百濟神州的替雷利珠單抗（未上市）在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、非小細胞肺癌、廣泛期小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌、晚期實體瘤中，替雷利珠單抗的臨床試驗也在進行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分數(shù)據(jù)。研究設(shè)計 旨在觀察替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案一線治療中國晚期肺癌患者的臨床療效、安全性。4個隊列分別針對不同的病理類型或治療方案：非鱗NSCLC隊列：替雷利珠單抗+培美曲賽+順鉑/卡鉑；鱗狀NSCLC隊列A：雷利珠單抗+紫杉醇+順鉑/卡鉑；鱗狀NSCLC隊列B：替雷利珠單抗+吉西他濱+順鉑/卡鉑；小細胞肺癌隊列：替雷利珠單抗+依托泊苷+順鉑/卡鉑。結(jié)果顯示， 客觀緩解率（ORR）：為66.7%，中位起效時間為6.0周。各隊列患者的中位PFS分別為：非鱗NSCLC隊列：9.0個月；鱗狀NSCLC隊列A：7.0個月；鱗狀NSCLC隊列B：未達到；小細胞肺癌隊列：6.9個月。5、基石藥業(yè)PD-L1抗體CS1001（未上市）在胃腺癌或胃食管結(jié)合腺癌、非小細胞肺癌、復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中，CS1001的臨床試驗也在進行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分數(shù)據(jù)。研究設(shè)計 入組要求1）未接受過治療的IV期NSCLC,2)鱗狀和非鱗狀細胞癌，3）具有可測量的病灶，4）檢測PD-L1表達的樣本，5）ECOG PS 0-1，6)無ROS1/ALK融合、RET突變、EGFR突變。7）腦轉(zhuǎn)移灶必須為穩(wěn)定病灶。分為兩組，一組為 CS1001單抗+培美曲塞/紫杉醇+卡鉑，一組為安慰劑+培美曲塞/紫杉醇+卡鉑。均接受4個周期的治療，然后一組予以CS1001單抗+培美曲塞（非鱗）維持治療或以CS1001單抗（鱗）維持治療，另一組予以安慰劑+培美曲塞（非鱗）維持治療或以安慰劑（鱗）維持治療。直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。這是國內(nèi)唯一一個正在進行中的抗PD-L1抗體聯(lián)合化療一線治療非小細胞肺癌的III期臨床研究，也是在同一個研究中同時入組鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌患者的臨床研究。結(jié)果本次大會未公布。進口藥物1、PD-1單抗--Nivolumab（中文名 納武利尤單抗注射液，俗稱O藥）目前國外獲批9個適應(yīng)癥包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋歐狄沃巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細胞癌、胃癌。國內(nèi)獲批1個適應(yīng)癥 非小細胞肺癌。目前在我國的膀胱癌、晚期實體瘤、肝細胞癌、尿路上皮癌、食管癌或食管連接部癌、腎細胞癌、胸膜間皮瘤中進行臨床試驗。2、PD-1單抗--Pembrolizumab（中文名 帕博麗珠單抗注射液，俗稱K藥）國外獲批10個適應(yīng)癥包括黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯配修復(fù)缺陷的實體瘤、胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌、宮頸癌、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤、肝細胞癌、Merkel細胞癌(MCC)。國內(nèi)獲批1個適應(yīng)癥 黑色素瘤。目前在我國的非小細胞肺癌、食管癌中進行臨床試驗。3、PD-1單抗--Libtayo由賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）聯(lián)合開發(fā)。國外批準1個適應(yīng)癥 不適合進行手術(shù)或放療的轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC患者。目前在我國的非小細胞肺癌中進行臨床試驗。4、PD-L1單抗--Tecentriq(atezolizumab，阿特珠單抗)目前國外獲批4個適應(yīng)癥包括尿路上皮癌、非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、小細胞肺癌。目前在我國的肝細胞癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤中進行臨床試驗。5、PD-L1單抗--Bavencio由輝瑞和默克聯(lián)合推出。目前國外獲批2個適應(yīng)癥包括 轉(zhuǎn)移性Merkel細胞癌（MCC）、尿路上皮癌。目前在我國的食管鱗癌、非小細胞肺癌、實體瘤中進行臨床試驗。6、PD-L1單抗--Imfinzi (通用名durvalumab)目前國外獲批2個適應(yīng)癥包括尿路上皮癌、非小細胞肺癌。目前在我國的局部非小細胞肺癌、不可切除的肝細胞癌、廣泛期小細胞肺癌等正在進行臨床試驗。更多問題，歡迎在文章下方留言，也可以直接來咨詢我。關(guān)注公眾號或者通過微信搜索“qiuyisheng222”/掃描下方二維碼都可添加邱醫(yī)生微信，進行腫瘤咨詢，能幫到您是我最大的榮幸~作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。

皮膚鱗癌與惡性黑色素瘤是手指皮膚最常見的兩種惡性腫瘤類型，但兩種的發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)、手術(shù)治療有相似也有很多不同之處！皮膚痣和指甲痣也是常見的皮膚良性腫瘤，對于其中的區(qū)別可能很多非專科醫(yī)生也不是很清楚，我們就分別科普一下相關(guān)的知識，以期引起大家的重視！ 一、下面的這例是手指的鱗狀細胞癌，雖然看起來是黑色的，但腫瘤突起于表面！ 手術(shù)先做一個沿邊界周緣擴大的切底切除，手術(shù)后在傷口創(chuàng)面一期植皮覆蓋傷口，切除的腫瘤做病理化驗，可以確診性質(zhì)并判斷是否還需要做進一步的擴大再切除！ 手術(shù)后1周病理化驗提示是原位的鱗狀細胞癌，手術(shù)的切緣沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤組織細胞，說明本次手術(shù)擴大切除的范圍良好，不需要再行擴大切除了！鑒于腫瘤的分期較為早期，惡性程度較低，所以一般也不需要再做放療、化療或者其他的免疫治療！但需要注意出院后需要進行定期的復(fù)查和隨訪！ 手術(shù)后傷口植皮也一期愈合，患者對本次治療效果很滿意！ 二、我們再看一下惡性黑色素瘤的表現(xiàn)和治療！惡黑有時出現(xiàn)在指端，有時出現(xiàn)在指甲部位！ 與鱗癌不同，有的惡黑容易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，有的惡性程度較高，需要引起重視，對于浸潤范圍和深度較為廣泛的，切除的范圍要足夠大。雖然目前大多數(shù)可以保指治療，但少數(shù)情況下有時會截指治療！ 三、另一種皮膚常見的黑色腫物是良性的黑色素痣，很多人皮膚都有生長，但位于負重部位的或者關(guān)節(jié)活動部位的需要小心對待！因為長期受壓有導(dǎo)致惡變?yōu)閻盒院谏亓龅目赡埽ㄗh負重部位或者關(guān)節(jié)活動部位的皮膚痣需要注意觀察，如果出現(xiàn)局部破潰、潰瘍不愈合或者近期增長過快、生長過大，需要及時就診，必要時行手術(shù)切除，例如下面的這一例膝關(guān)節(jié)部位和足跟部位的黑色素痣，就建議必要時做手術(shù)切除！ 四、指甲痣是生長在指甲上的痣，與皮膚痣類似，但多是豎條形生長，近年來有增多的趨勢，是否與空氣紫外線照射的增加或環(huán)境改變有關(guān)仍然缺乏準確的證據(jù)！一般指甲痣顏色較淡，如果出現(xiàn)變深、變寬、局部破潰、滲液等表現(xiàn)需要及時就診，必要時需進行手術(shù)治療

一提到腫瘤免疫治療藥物，想必這三個藥我們絕對不會陌生——O藥、K藥和T藥。它們分別是BMS的PD-1單抗Opdivo（Nivolumab）、MSD的PD-1單抗Keytruda（Pembrolizumab）、羅氏的PD-L1單抗Tecentriq（Atezolizumab），學(xué)名太長，為了方便稱呼，取了各自的首字母，也就是我們俗稱的O藥、K藥和T藥了。這三兄弟同為免疫抑制劑，也都是通過阻斷PD-1/PD-L1通路發(fā)揮作用，它們究竟有什么不同呢？接下來讓我們一起來橫向?qū)Ρ瓤纯窗桑∫?、適應(yīng)人群：根據(jù)最新的FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準，三藥的適應(yīng)證如下表：（請自查FDA網(wǎng)站https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/pembrolizumab-keytruda；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/atezolizumab-tecentriq；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/nivolumab-opdivo-hodgkin-lymphoma）二、不良反應(yīng)這三種藥物都是通過抑制PD-1/PD-L1通路，激活T細胞，借助人體免疫系統(tǒng)達到殺傷腫瘤的目的。除了常見的不良反應(yīng)外，腫瘤免疫治療還有一種特殊的不良反應(yīng)：藥物在激活免疫系統(tǒng)的過程中，可能會干擾病人正常的免疫機制，導(dǎo)致自身多個器官或多種組織的炎癥，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。只要是免疫治療都可能發(fā)生，如免疫介導(dǎo)的肝炎、腎炎等。在精神狀態(tài)方面：三個藥有可能會使患者感到疲乏無力，O藥和K藥發(fā)生概率的都在40%左右，T要稍微好一點，在25%左右。當感到疲乏時，應(yīng)該注意休息，避免操勞。在食欲和消化方面：三藥都可能發(fā)生食欲下降、惡心、嘔吐和便秘等癥狀，發(fā)生率基本都在20%左右。在心血管系統(tǒng)方面：三藥都會引起周圍性水腫，O藥還可能引發(fā)全身性的水腫（12%）。除了T藥外，O藥和K藥還可能引起高血壓。值得注意的是在呼吸系統(tǒng)方面：相比于O藥和K藥，T藥引起肺炎等呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的概率極小，之前有肺炎病史的患者可以更多考慮用T藥來進行抗癌治療。其他不良反應(yīng)如皮膚瘙癢、肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié)酸痛等，三藥都可能發(fā)生。三、用法用量O藥：3mg/kg或240mg，每兩周一次，每次靜脈輸注60分鐘。K藥：2mg/kg或200mg，每三周一次，每次靜脈輸注30分鐘。T藥：1200mg，每三周一次，每次靜脈輸注60分鐘。四、藥品價格目前這三種藥物在國內(nèi)還買不到，就國外和香港的價格來說，100mg同劑量的K藥價格在O藥的3倍左右，T藥單藥的價格甚至比K藥都要貴上不少，總體來說O藥目前價格是最低的。具體選擇那種藥，可以根據(jù)自己每個療程的需要量和想要達到的治療效果來進行計算和比對，選擇最經(jīng)濟、有效的方案。目前O藥和K藥都已經(jīng)獲得了國內(nèi)的審批，O藥有望在今年8月正式上市，K藥有望在今年年底正式上市。就讓我們一起拭目以待吧！五、使用效果先對比適應(yīng)人群相似的O藥和K藥吧：黑色素瘤：O藥聯(lián)合化療可以達到50%的客觀緩解率，K藥可以達到33%的客觀緩解率。腎細胞癌：O藥客觀緩解率可達到25.1%，K藥聯(lián)合化療客觀緩解率可以達到83%?；羝娼鹆馨土觯篛藥客觀緩解率66%，K藥客觀緩解率69%。頭頸部腫瘤：O藥客觀緩解率13.3%，K藥客觀緩解率16%。O藥治療晚期轉(zhuǎn)移性肝癌的客觀緩解率在20%左右，K藥治療任何攜帶MSI-H和dMMR的實體瘤患者客觀緩解率在40%左右。再對比一下這三種藥共同的適應(yīng)證：非小細胞肺癌：在一項納入了3024名接受PD-1抑制劑治療的晚期非小細胞肺癌患者的薈萃分析中，結(jié)果提示療效差別很小。而且，不管是在PD-L1表達未經(jīng)選擇，還是PD-L1表達超過1%、超過5%、超過50%的亞組里，三者的療效均無統(tǒng)計學(xué)差異。尿路上皮細胞癌：O藥客觀緩解率在20%左右，T藥客觀緩解率為26%左右，K藥客觀緩解率在29%左右，同時K藥治療患者的一年生存率可以達到43.9%。由此可見，O藥和T藥可以使膀胱癌患者的病情得到緩解，K藥還可以延長總體生存時間。六、聯(lián)合用藥為什么要選擇聯(lián)合用藥呢？其實就像一個團隊，每個人都有自己擅長的部分，聯(lián)合起來就可以取得最好的成果。單藥不夠強，就多找?guī)讉€幫手，聯(lián)合化療、靶向甚至放療，一起抗擊腫瘤，仍需專家指導(dǎo)，謹慎選擇。1. O藥+CTLA-4抑制劑伊匹單抗：是目前已經(jīng)被FDA批準的治療惡性黑色素瘤的一線用藥，可以達到94%的一年生存率；88%的兩年生存率，41%的三年生存率，極大的延長了晚期黑色素瘤患者的無病生存期。同時在晚期/轉(zhuǎn)移性、化療耐藥的胃癌、食管癌、胃食管結(jié)合部癌都顯示出不錯的療效。2. K藥+培美曲塞+卡鉑：這是目前K藥唯一獲FDA批準的非小細胞肺癌免疫治療聯(lián)合用藥方法，聯(lián)合化療的有效率為55%；而單單只采用化療的有效率只有29%。并且，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進展風(fēng)險，而且治療效果與PD-L1表達無關(guān)。3. T藥+納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑：一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌，比單純化療的疾病進展與死亡風(fēng)險降低了29%，一年的無進展生存期（PFS）提高了一倍多，尤為重要的是，這種獲益同樣體現(xiàn)在PD-L1陰性及肝轉(zhuǎn)移的病人中。PD-1抑制劑是近幾年腫瘤治療中冉冉升起的一顆新星，可以說開創(chuàng)了腫瘤治療的新時代，PD-1抑制劑雖然神奇，但也不是“萬能藥”、“神藥”，大家在選擇藥物時一定要注意信息的收集，不要盲目，保持冷靜，心懷希望，未來一定會越來越好！

完全手術(shù)切除術(shù)后給予的治療叫輔助治療，目的是盡可能地消滅體內(nèi)殘余的腫瘤細胞，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或延遲復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間；而不完全切除術(shù)后給予的治療是以治療可見病變?yōu)槟康?，因此不能被稱為輔助治療。除極早期患者，多數(shù)皮膚黑色素瘤患者需要輔助治療。目前國際和國內(nèi)的推薦治療為高劑量α-2b干擾素，皮下注射或靜脈滴注。干擾素是生物治療的一種，不同于化放療，簡單來說是以增強機體的免疫功能來發(fā)揮作用，可以通過調(diào)節(jié)機體的免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤細胞，還能直接殺傷腫瘤和抑制腫瘤血管的生成。是否接受干擾素治療需要根據(jù)患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險度分層、對不良反應(yīng)的耐受情況以及患者的主觀意愿綜合決定。根據(jù)病灶浸潤深度、有無潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等危險因素，將黑色素瘤術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險度分為四層，用以判斷術(shù)后患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險：①低危（ⅠΑ期）②中危（ⅠB-ⅡΑ期）③高危（ⅡB-ⅢΑ期）④極高危（ⅢB-Ⅳ期）低?；颊哂锌赡芡耆斡?，長期存活，5年生存率為95%左右；中?；颊咝g(shù)后5年生存率為80%左右；高危和極高?；颊叩?年生存率為10%~50%不等。不同危險度的患者應(yīng)選擇不同的輔助治療。目前，對于低、中、高?；颊叩妮o助治療，已達成廣泛共識。特殊類型的黑色素瘤應(yīng)區(qū)別對待。1低?；颊咻o助治療對于低危黑色素瘤患者，既往研究顯示，厚度<0.5mm的患者很少出現(xiàn)復(fù)發(fā)和死亡。目前尚無標準的輔助治療方案，更注重于預(yù)防新的原發(fā)灶出現(xiàn)，以觀察和定期復(fù)查為主。2 中高?；颊咻o助治療中高危黑色素瘤患者復(fù)發(fā)與死亡的危險明顯升高。對這部分患者輔助治療以大劑量干擾素為主。多項大規(guī)模臨床研究都證明大劑量干擾素（α-2b)能推遲患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間，進而延長總的生存時間。3 極高危患者輔助治療極高?；颊叩妮o助治療模式仍在進一步嘗試中，尚無標準治療方案，可行大劑量干擾素治療，如果有BRAF V600突變，術(shù)后也可行BRAF抑制劑治療，還可以嘗試PD-1免疫治療。中國黑色素瘤患者應(yīng)用干擾素治療的劑量推薦2011年，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黑色素瘤中心郭軍教授在《歐洲癌癥雜志》發(fā)表了147例中國肢端黑色素瘤應(yīng)用大劑量干擾素的研究結(jié)果，對中國患者應(yīng)用干擾素的療效及不良反應(yīng)進行了探討，認為在國外劑量的基礎(chǔ)上減量20%左右更適合中國患者的耐受情況。目前我國黑色素瘤治療指南推薦的大劑量干擾素治療方案為：1500萬IU/m2/d，每周第1-5天用藥，連用4周；隨后900萬IU/d，每周用藥3天，隔天用藥，連用48周。 張維真主任介紹，對于黑色素瘤患者來說，早期診斷、及早治療才是挽救生命、爭取良好預(yù)后的關(guān)鍵，只要大家重視起來，積極普及黑色素瘤的知識，那么就有可能把這種目前仍缺乏有效治療手段的、兇險的疾病所造成的健康危害降至最低。

作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后的第五大療法。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予兩位免疫學(xué)家：美國的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo）以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻”。對于現(xiàn)在日益成熟的免疫治療，其實早在十年前國外已經(jīng)開展了臨床研究。今天邱醫(yī)生帶大家看一下對于十年前“第一個吃螃蟹的人”即免疫治療的人，現(xiàn)狀如何？邱醫(yī)生分別從nivolumab（O藥）和Pembrolizumab（k藥）最早的臨床試驗談起。2006年，全球第一個PD-1單抗的臨床試驗確定了nivolumab（O藥）在人體的安全性及有效性，2008年開始的nivolumab（O藥）最早的CA209-003研究證實了nivolumab在惡性黑色素瘤、腎透明細胞癌、非小細胞肺癌具有抗腫瘤作用。CA209-003研究CA209-003研究是一個多中心的I期，劑量遞增的擴展隊列研究，旨在評估nivolumab用于晚期非小細胞肺癌（NSCLC），腎透明細胞癌（RCC），惡性黑色素瘤的療效和安全性。入組患者接受nivolumab 0.1-10mg/kg，2周給藥一次，每8周為一個治療周期，直至患者出現(xiàn)進行性疾病或不可耐受的毒性或確認的CR或確認的PD或要求出組，最大治療持續(xù)時間為96周。納入分析的270例患者中，黑色素瘤患者107例（39.6％），RCC患者34例（12.6％），NSCLC患者129例（47.8％）。結(jié)果整體生存曲線顯示生存時間如下：3年生存時間：總生存（OS）率黑色素瘤為42.3％（95％CI，32.7％-51.6％），總生存（OS）率RCC為40.1％（95％CI，23.6％-56.0％），總生存（OS）率NSCLC為18.4％（95％CI，11.9％-26.0％），5年生存時間：總生存（OS）率黑色素瘤為34.2％（95％CI，25.2％-43.4％），總生存（OS）率RCC為27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）總生存（OS）率NSCLC為15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）。影響長期生存的因素在包括所有患者的多變量分析中，基線存在肝臟（OR，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P = .02）或骨轉(zhuǎn)移（OR，0.31; 95％CI，0.10-0.93; P =。04）與5年生存可能性降低獨立相關(guān)。ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0（vs≥1）與5年生存率增加相關(guān)（HR，0.53; 95％CI，0.40-0.71）。不良事件(AEs)與沒有出現(xiàn)治療相關(guān)AE的患者相比，出現(xiàn)任何級別或3級及以上治療相關(guān)AE的患者總生存期顯著延長。KEYNOTE-001研究KEYNOTE-001（ClinicalTrials.gov，NCT01295827）是一項Ib期的多中心、開放標簽、多隊列研究。評估帕博利珠單抗用于多種晚期癌癥。其中包括了550例晚期非小細胞肺癌患者：其中初治患者101例，經(jīng)治患者449例。所有患者接受帕博利珠單抗2mg/kg q21或10mg/kg q14/21方案治療，近年來該方案改為單劑量200mg q21。結(jié)果顯示：中位隨訪60.6個月時，18%的患者(100例)仍生存。未經(jīng)治患者的5年生存率為23%，經(jīng)治者為15.5%。PD-L1表達水平較高提示生存時間更長。在未經(jīng)治患者中，PD-L1表達≥50%時，5年生存率為29.6%;而PD-L1表達<50%者中則為15.7%。經(jīng)治患者中，PD-L1表達≥50%時，5年生存率為25%，PD-L1表達1%~49%患者為12.6%，PD-L1表達<1%者中僅為3.5%。不良事件帕博利珠單抗的安全性數(shù)據(jù)與以往已發(fā)布的晚期非小細胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為71%（n=388）；3 - 5級TRAEs的發(fā)生率為13%（n=69）；17%（n=92）的患者報告了免疫相關(guān)不良事件；其中最常見的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。我們重新認識一下這兩個臨床試驗帶我們的經(jīng)驗總結(jié)：試想一下，如果當時一個肺癌晚期病人，他的面前有兩條路一條是參加臨床試驗選擇“免疫治療”一條是不參加臨床試驗。五年后的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，選擇免疫治療的人五年生存率是沒有選擇免疫治療人的3倍。“第一個吃螃蟹的人”即免疫治療的人，他實現(xiàn)了生存期的明顯延長。免疫治療經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，帶給了我們很多用藥及經(jīng)驗總結(jié)。比如：什么樣的患者合適免疫治療？來自國際及國內(nèi)指南觀點（ESMO/ASCO/NCCN）肺癌小細胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。非小細胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線治療非小細胞肺癌的PD-1抑制劑。乳腺癌三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。胃癌 無論PD-L1表達是否為陽性，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌。PD-L1表達為陽性，K藥（keytruda）用于三線胃癌。肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。結(jié)直腸癌Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。腎癌 腎透明細胞癌的高危患者一線選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。黑色素瘤 Pembrolizumab （派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。（注：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標準選擇的藥物、一線治療耐藥以后、再選擇二線治療，二線耐藥后在選擇三線治療）。對PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點：PD-L1表達高，PD-L1表達＞1%即可用，PD-L1表達＞50%療效更好；腫瘤基因突變負荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；腫瘤組織中有大量免疫細胞浸潤，也就是所謂的TIL高；微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;POLE / POLD1突變；患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等；免疫治療的費用是多少？nivolumab（納武單抗，Opdivo）建議零售價定為100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元。不同體重的患者有不同的指導(dǎo)用量。以50kg的患者為例，每兩周靜脈注射一次，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml。每個月的用藥費用約為2.7萬元。Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）建議零售價定為100mg/4ml，17918元, 以50kg的患者為例，3周用藥費用約為1.8萬元。特瑞普利單抗 零售價定為240mg (6m) /瓶 7200元。以50kg的患者為例，1月用藥平均費用約為1萬元。信迪利單抗 零售價定為 10ml: 100mg 7838元。人體體重的患者用量均一樣，1月用藥平均費用約為1.5萬元?？ㄈ鹄閱慰褂梅ㄓ昧?200mg q2w，零售價定為19800元/200mg，1月用藥平均費用1萬元。免疫治療如何判斷療效？因為PD-1/PD-L1抑制劑起效的時間通常在3個月左右，所以，使用PD1/PDL1三個月可以通過常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無效需要停藥。有些患者使用1-2個療程后復(fù)查CT提示病灶增大，認為無效，立刻停止使用。對于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進展”。所謂假性進展（在開始抗PD1/PDL1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細胞的浸潤有關(guān)。多項研究表明惡性黑色素瘤假性進展的發(fā)生率為6.7%。“假性進展”的表現(xiàn)雖然目前沒有明確的“假性進展”的判斷標準，根據(jù)臨床經(jīng)驗判斷如下表現(xiàn)：患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等，雖然復(fù)查CT提示病灶增加，考慮“假性進展”。使用PETCT作為評價標準，治療前后SUV值沒有增加反而降低，考慮“假性進展”?？梢詫Ρ纫幌禄颊叩霓D(zhuǎn)移灶是否都同時增大，考慮“假性進展”。通過對比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測藥物療效，可以輔助診斷假性進展。最后談一下，可以確診 “假性進展”的辦法，就是對增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細胞CD3 CD4 CD8 細胞浸潤明顯增多，基本可以判斷為“假性進展”。有些患者使用免疫藥物1-2個療程后出現(xiàn)腫瘤超進展必須停藥。腫瘤超進展的定義免疫治療中腫瘤進展時間小于兩個月，腫瘤負荷相比于基線期增長超過50%，免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。對于伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變的患者也和超進展有關(guān)，具體機制尚不明確。Champiant研究報道了使用抗PD1/PDL1治療的超進展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進展。免疫治療有無副作用，該如何處理？免疫治療帶來的一系列副作用有個統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。大約有2/3的患者會出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會發(fā)生至少一種≥3級的不良事件。常見的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級，分別采用不同的治療方式。1級不良事件，對癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；2級不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；3級不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強的松劑量減半，如果癥狀沒有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，此時應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹慎；4級不良事件靜脈使用強的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。

每個人身上多多少少都會有一些痣，這些痣大多數(shù)是良心的，但是不乏有些是會癌變的，因此我們就得了解色素痣癌變的信號。色素痣癌變的早期信號一、警惕“后起之秀”色素痣多在出生到30歲期間出現(xiàn)，如果是30歲以后出現(xiàn)的“后起之秀”尤為要警惕。

靶向治療是目前抗癌藥物研究的熱點，它所代表的是高端精準治療的醫(yī)療理念。靶向治療通過應(yīng)用患者的基因突變信息，進而達到精準的防、治腫瘤的目的，是一種高效而又安全的治療腫瘤的方法?，F(xiàn)在國內(nèi)外獲批的靶向藥物有很多，按照作用靶點可以歸為以下的這幾類：1、EGFR-TKIsEGFR基因的常見突變位點發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上，其中19號外顯子19缺失突變（19del）約占45%，21號外顯子的L858R點突變占40%，這兩種突變被稱為常見突變（敏感突變）。其他的突變EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被稱為罕見突變。2、ALK-TKISALK（Anaplastic lymphoma kinase,間變淋巴瘤激酶）是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，與白細胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人類染色體 2p23，編碼 1620 個氨基酸的多肽，經(jīng)過翻譯后修飾，生成 200 ～ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多個細胞內(nèi)信號通路，從而參與調(diào)節(jié)細胞生長、轉(zhuǎn)化以及抗細胞凋亡的過程。3、ROS1重排ROS1為原癌基因，屬于酪氨酸激酶胰島素受體的家族成員之一，在多種腫瘤細胞系中高度表達。正常情況下，ROS1可激活與細胞分化、增殖、生長及存活相關(guān)的信號通路，包括PI3K-AKT-mTOR通路?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)下游通路蛋白的磷酸化來激活下游信號通路，如PTPN11（PI3K-mTOR通路的激活因子）、AKT1、MAPK1和STAT3轉(zhuǎn)錄因子等。而當ROS1基因與其他的基因發(fā)生融合，即通常意義上的“突變”，就會造成一個新的基因，這個基因能夠驅(qū)動腫瘤的發(fā)生。克唑替尼是目前唯一已經(jīng)獲批用于ROS1重排的靶向藥物：2016年3月，F(xiàn)DA批準克唑替尼用于治療ROS1突變的非小細胞肺癌。2017年9月，NMPA批準克唑替尼用于治療ROS1融合基因陽性晚期非小細胞肺癌。且在ROS1融合基因陽性Ⅳ期NSCLC一線治療中，獲得了2019版的CSCO指南Ⅰ級推薦。從目前在研的藥物可以看出用于ROS1重排的靶向藥物與ALK基因突變的藥物也有重疊之處。還有一些藥物是獲批了針對其他靶點的適應(yīng)癥，但在后期的針對ROS1突變患者的小樣本臨床研究中，表現(xiàn)出了非常好的療效。因此，也正在積極開展相關(guān)臨床試驗。4、MET基因突變MET是一種原癌基因，也是多種癌癥的驅(qū)動基因之一，一般不與EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突變共存。MET基因的突變類型有3種，分別是MET第14外顯子跳躍突變（1%-3%）、MET原發(fā)擴增（1-5%）以及罕見的MET融合突變（＜1%）。目前有很多針對MET基因突變的靶向藥相關(guān)臨床試驗正在進行中。5、HER-2基因突變?nèi)吮砥どL因子受體2（Human epidermal growth factor receptor 2, Her-2）屬于ERBB受體酪氨酸激酶家族一員。該家族有4位成員，分別是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我們熟知的EGFR。ERBB2，就是Her-2，HER2與其他ERBB家族成員結(jié)合后所形成的異二聚體，在配體結(jié)合HER2后，HER2自身的酪氨酸激酶被激活，進而使其作用物磷酸化，并激活下游信號通路。HER2基因突變是肺癌的致癌驅(qū)動因素，主要見于女性，不吸煙及肺腺癌患者。還可見于其他腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌等。常見藥物為赫賽汀、帕托珠單抗等。HER2 20外顯子的插入突變?yōu)橹饕蛔冾愋停詐.A775_G776insYVMA多見，還包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和點突變p.L755S、p.G776C和p.V777L。6、BRAF抑制劑BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人類尤文氏肉瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆確認的，該基因位于染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF，BRAF與CRAF和ARAF具有較高的同源性，在惡性腫瘤形成、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。BRAF抑制劑又可以分為多靶點激酶抑制劑和BRAF V600E（單靶點）抑制劑兩類。多靶點激酶抑制劑：對包括BRAF在內(nèi)的多種激酶均有抑制作用，這類抑制劑具有廣譜的抗腫瘤及抗血管生成作用，適應(yīng)癥較廣，例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。BRAF V600E（單靶點）抑制劑：對BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，這類抑制劑目前主要獲批用于治療黑色素瘤，如維羅菲尼(Vemurafenib，維莫非尼)、達拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等。7、BRCA基因突變BRCA是人體的一種基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1及BRCA2基因發(fā)現(xiàn)于上個世紀90年代，分別位于第17號和第13號染色體，均為抑癌基因，其蛋白產(chǎn)物參與DNA修復(fù)等過程。已發(fā)現(xiàn)的BRCA1/2 基因變異有數(shù)千種，其中一些是明確的致病性突變。BRCA1/2致病性突變在人群中的發(fā)生率大約0.1%－0.3%，其在德系猶太人這一高風(fēng)險的種族中發(fā)生率可達2.1%。它們的突變與乳腺癌和卵巢癌有著密切的關(guān)系。多項臨床研究顯示，攜帶BRCA1/2基因突變的女性不僅乳腺癌、卵巢癌發(fā)病風(fēng)險增加，其他如輸卵管癌、胰腺癌等發(fā)病風(fēng)險也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌風(fēng)險增加。8、MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）微衛(wèi)星不穩(wěn)定( MSI) 又稱復(fù)制錯誤，是指由于基因復(fù)制錯誤引起基因組中重復(fù)序列次數(shù)的增加或丟失，導(dǎo)致微衛(wèi)星片段長度發(fā)生了縮短或延長。2 個或 2 個 以上位點的不穩(wěn)定定義為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定( MSI-H) ;1 個位點不穩(wěn)定為微衛(wèi)星低不穩(wěn)定( MSI-L) ; 0個位點不穩(wěn)定為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。最初的研究認為 MSI 是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌 ( HNPCC) 特征性的分子變化，與人類錯配修復(fù)基因 ( MMR) 的種系突變有關(guān)。MSI-L和MSS等同于pMMR的概念，MSI-H等同于dMMR的概念。最早期微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的檢測主要針對結(jié)直腸癌，目的是幫助Lynch綜合征的診斷。后來對于結(jié)腸癌術(shù)后的患者常規(guī)做微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢查，特別是II期的患者，通過微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測決定是否需要化療。近年來，隨著免疫檢測點抑制劑的使用，把MSI-H/MSI/MSS推向了風(fēng)口浪尖。因為攜帶MSI-H的實體瘤(小腸癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌等)對PD1/PD-L1效果比較好。2018月，帕博利珠單抗（Pembrolizumab）獲FDA批準用于治療MSI-H/dMMR的實體瘤患者。這是FDA首次不依照癌種而是依照生物標志物核批的抗腫瘤療法。同時也批準了Nivolumab（Opdivo、歐狄沃）用于治療MSI-H或者dMMR結(jié)直腸患者。9、KRAS基因突變KRAS基因是科學(xué)家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個癌基因。早在1982年，科學(xué)家從人膀胱癌細胞系中克隆到了第一個癌基因，并很快確定這個癌基因是KRAS。后來進一步的研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變致癌的原因，KRAS基因負責(zé)編碼并制造一種稱為K-Ras的蛋白，該蛋白屬于MAPK/ERK信號通路途徑（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人體內(nèi)一個“開關(guān)”，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的信號傳導(dǎo)通路中起著重要調(diào)控作用，正常的KRAS基因可抑制腫瘤細胞生長，而一旦KRAS基因發(fā)生突變，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會改變KRAS蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并使其一直處于激活狀態(tài)，它就會持續(xù)刺激細胞生長，打亂生長規(guī)律，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。10、PIK3CA基因突變PIK3CA突變約80%發(fā)生在螺旋區(qū)（Helical）和激酶區(qū)（Kinase）這兩個熱點區(qū)域，最常見的三個突變是外顯子20上的H1047R，外顯子9上的E542K和E545K。目前有相當多的研究證實，PIK3CA突變在許多不同類型的實體腫瘤中均存在，其中，發(fā)現(xiàn)概率較高的主要有：肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌。11、抗VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗（安維?。┦堑谝粋€針對VEGF靶點的人源化的單克隆抗體，具備高親和力且特異性地結(jié)合 VEGF，達到抑制腫瘤血管增生的作用。 用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療、非鱗狀非小細胞肺癌、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤等多個適應(yīng)癥。安維汀如果是兩周使用的劑量為5mg/kg，如果是三周使用的劑量為7.5mg/kg。按50kg的病人來說，一個月使用安維汀的劑量為500mg，目前市場上的安維汀是100mg 一支，每支單價 1935元。12、抗EGFR單克隆抗體西妥昔單抗（cetuximab，又名IMC-C225，Erbitux）是目前臨床上最為先進的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，它選擇性地與表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)合，在臨床前試驗中顯示對多種腫瘤細胞株具有抗瘤活性。已被證實它對頭頸部癌，非小細胞肺癌和結(jié)腸癌等多種腫瘤有效。西妥昔單抗 使用之前必須做基因檢測，如果存在RAS、BRAF野生型才可以使用愛必妥。初始計量為400mg/㎡，其后每周250mg/㎡?？偨Y(jié)以上，是關(guān)于靶向治療的小小總結(jié)，篇幅有限，所以很多東西都省略了，部分藥物的靶點以及適應(yīng)癥等信息并不全面，在前面的表格中我只羅列了較為有代表性的一些。因為，目前很多的靶向藥覆蓋的靶點不止一個，獲批適應(yīng)癥也不止一個，國內(nèi)外的獲批也不一樣?？偟膩碚f，很多國外原研的藥物適應(yīng)癥獲批這一塊，還是走在中國前面的。不過，我們也正在逐步追趕國外的步伐，國內(nèi)有很多臨床試驗正在做，包括外企原研的、國內(nèi)原研的和國內(nèi)仿制的都有。大部分藥物療效都是確認的，這就是免費用藥的好機會呢，對于國內(nèi)的患者而言簡直是打著燈籠都難找的好事。一旦等到藥物在國內(nèi)上市了，就錯失了這樣大好的機會，到時都是明碼標價，只能花大價錢去買。另外，不用我說，大家都知道，一般的靶向治療藥品才上市的時候，價格都比較貴，并且很多時候都是供不應(yīng)求的，可能有錢也不一定能買到。最后，對于臨床試驗，大家不要有太大的心理負擔，參加臨床試驗并不是小白鼠。有很多很多的患者是搶著想入組臨床試驗的。早些時候免疫治療比如“O藥”納武利尤單抗剛開始入組中國患者，想做上市前臨床研究的時候，有很多患者聽到消息都是主動來找我咨詢，因為此前“O藥”在國外的臨床試驗取得了非常好的療效，但是去國外治療花費太大，所以大家在聽到這一消息的時候都很想在第一時間去嘗試。最后患者由于自身一些原因沒能成功入組，患者本人感覺到非常非常遺憾，認為錯失了一個很好的治療機會。后來，“O藥”上市，患者家屬第一時間要求使用，最后用下來發(fā)現(xiàn)療效很不錯。所以說，不要害怕嘗試新事物，勇敢地邁出第一步，想必后面的每一步都會更順利的。轉(zhuǎn)載自：美中嘉和腫瘤防治公眾號

經(jīng)常有惡黑患者非常懊悔地對我說：1.我的痣是從娘胎里帶出來的，別人都說娘胎里出來的不是“壞”的（這是錯誤的理論哦！X）2.早就發(fā)現(xiàn)了腳上這顆痣，這塊斑，不痛不癢的，不礙事，就沒當回事！誰想到還會惡變？也從沒有聽說過黑色素瘤??！3.這塊斑我還請修腳師傅修了多次，我還用雞眼膏邦過多次?。犃撕笪业男亩妓榱耍。┨嵝汛蠹遥郝闊╅喿x到這篇文章后仔細檢查一下你的腳面、腳底、指甲、足趾，看看有沒有黑痣，有沒有黑斑，若有，一定要來醫(yī)院給我們辨認一下啊！及早發(fā)現(xiàn)并去除可疑色素痣，避免后患無窮。這太重要了?。。ㄠu征云醫(yī)生門診時間：每周一上午，鼓樓醫(yī)院本部著名專家門診；每周三上午、每周四上午，鼓樓醫(yī)院江北國際醫(yī)院門診）這位患者才29歲，出生就有足底黑斑，4月前開始疼痛、破潰，目前確診為黑色素瘤！這是一位惡黑患者術(shù)前照片足底內(nèi)側(cè)的也是惡性黑色素瘤足大拇指惡性黑色素瘤左足外側(cè)緣惡性黑色素瘤這個足底痣剛剛被我們發(fā)現(xiàn)，準備下周完整手術(shù)切除后送病理檢查