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徐剛副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腫瘤放療科 惡性黑色素瘤惡性程度很高，容易發(fā)生早期淋巴結和血行轉移，而且對放療、化療等輔助治療不敏感，預后很差。影響其預后的一個重要因素是局部淋巴結是否已經(jīng)發(fā)生轉移。在出現(xiàn)局部淋巴結腫大之前，大約有20％已經(jīng)發(fā)生了轉移。而對于這部分患者，根據(jù)現(xiàn)有的影像學檢查方法（包括B超、CT、MRI等），還無法判斷是否已經(jīng)發(fā)生轉移。所以，對于早期惡性黑色素瘤是不是應該進行淋巴結清掃，目前還存在很大爭議。如果等待觀察，等到出現(xiàn)淋巴結腫大的臨床癥狀再進行手術，勢必會延誤部分患者的病情；如果都早期進行淋巴結清掃手術，則會讓大部分沒有轉移的患者接受不必要的手術。淋巴結清掃可能造成肢體水腫、淋巴漏、肢體疼痛、麻木等合并癥，而且發(fā)生率較高，給患者造成生活上的痛苦和不便。前哨淋巴結是指癌細胞從原發(fā)腫瘤脫落后，沿淋巴管引流到的首站淋巴結。由于是接受腫瘤引流的第一個淋巴結，最先反映腫瘤的轉移情況，所以是進行組織學檢查最有價值的淋巴結。前哨淋巴結活檢的意義在于可以根據(jù)其病理結果決定是否需要進行廣泛的區(qū)域淋巴結清掃。如果SLNB發(fā)現(xiàn)轉移病灶，則說明其他淋巴結可能也受到侵犯，需要進行淋巴結清掃；如果SLNB陰性，則采取等待-觀察的方法。這樣可以減少手術創(chuàng)傷、降低住院費用，避免很多由淋巴結清掃帶來的痛苦。而且淋巴結清掃對每個淋巴結多只做1-2張切片，容易漏診一些微小的轉移灶，有一定的假陰性率。而SLNB檢出的SN通常只有1－2個，所以能對其進行連續(xù)切片檢查，能發(fā)現(xiàn)最大直徑2.0mm以內的微小轉移灶，從而提高診斷的準確性。目前，前哨淋巴結活檢在歐美國家已經(jīng)用得非常普遍，是惡性黑色素瘤診斷和治療的一個常規(guī)手段（多項治療指南的標準）。但是，因為國內惡性黑色素瘤的發(fā)病率要遠遠低于西方國家，所以開展得很少，操作也很不規(guī)范。其實前哨淋巴結活檢的操作過程很簡單，尤其是放射性核素標記法，只要掌握了顯像規(guī)律，檢出率和準確率都非常高；而且活檢手術的損傷很小，可以與原發(fā)病灶的手術同時進行，不會給患者增加額外的痛苦。2012年11月13日
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黃愷主治醫(yī)師 有時在門診上看到足底惡性黑色素瘤的病人，在當?shù)蒯t(yī)院不正確的治療進行了截肢手術，但是仍轉移到大腿根部；更有患者大腿根部淋巴轉移后，把大腿及半個屁股都給截了，還是發(fā)生了轉移（如圖）。不正確的治療，非但不能提高治療效果，而且給病人造成殘疾，生活質量下降，非?？上АＯ旅娼榻B下惡性黑色素瘤方面的知識。惡黑科普問答：1. 一顆小小的黑痣會惡變嗎？（是的，有時候一顆小小的黑痣會惡變甚至致命?。?. 怎樣的黑痣會惡變？（受摩擦部位的黑痣：褲腰、領口，足底、足背、足趾、甲床下、眼瞼、軀干，四肢，口腔粘膜等。有的黑痣原先沒有癥狀的，后來有癢和刺痛的感覺；有的黑痣顏色由淺變深了，或者變成雜色了；有的黑痣逐步增大了，邊緣不規(guī)則了，都要警惕惡變的可能）3. 怎樣預防黑痣惡變？（防摩擦，防暴曬，對可疑的黑痣及時看門診，切除送病理檢查，千萬不能隨手扔了，不做病理。也絕對不能認為是雞眼，拿把刀自己處理。良惡性黑痣如何區(qū)別？黑痣惡變的ABCD鑒別法）4. 惡性黑色素瘤的治療方式？（一旦病理明確為惡性黑色素瘤，手術治療為首選，建議到?？漆t(yī)院去治療。來源于四肢的惡性黑色素瘤，首選手術廣切，植皮，而不必截肢。）（1）手術治療（復旦大學腫瘤醫(yī)院腹部外科近40年來收治了惡黑患者750例，這是全國最大本量的病例數(shù)。我院的 I 期的1年生存率99.3%，5年生存率81.6%，10年生存率73.5%。（2）免疫治療 這是在全球范圍內進行的三大臨床試驗達成的共識。它能提高生存率。（推薦干擾素a2b或白介素-2，需要根據(jù)患者血常規(guī)肝腎功能、在醫(yī)師的指導下使用）（3）放射治療 （對某些類型的惡性黑色素瘤有效）（4）化療 如果有淋巴轉移則需要在?？漆t(yī)生的指導下做化療（惡黑的化療藥物有DTIC(氮希咪胺)，DDP（順鉑），TMZ（替莫唑胺）等等）5 . 淋巴結轉移了怎么辦？（一般病灶越大，有潰瘍，侵犯深度越深的黑色素瘤，容易淋巴結轉移。對已經(jīng)發(fā)生淋巴結轉移的病人，可進行腹股溝或腋窩淋巴結清掃術，通過手術及術后的化療和干擾素治療，部分病人可長期生存。那么如何更早的知道有沒有淋巴結轉移呢？復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院目前開展前哨淋巴結活檢術，根據(jù)核素掃描淋巴結顯影的技術，將淋巴結切除活檢，并根據(jù)術中冰凍病理情況再決定是否行清掃術。有利于減輕病人痛苦，減少患者經(jīng)濟負擔，減少不必要的并發(fā)癥，縮短住院時間。）2012年02月02日51973
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曹水江副主任醫(yī)師 雨花醫(yī)院 普外科 皮膚惡性黑色素瘤是由表皮基底層的黑色素細胞發(fā)生的高度惡性腫瘤，僅少數(shù)為無色素。發(fā)病率占惡性腫瘤的1~3%，呈明顯上升的趨勢。病變厚度為1.5mm的皮膚惡性黑色素瘤進行適宜的邊界切除后，10年生存率為85%。然而，在病變厚度大于4mm者，約50%的患者伴有病變復發(fā)，在有區(qū)域淋巴結轉移（III期）為60-85%；而在遠處轉移的IV病變者約有95%的病人伴有病變復發(fā)[1]。因此，惡性黑色素瘤是一惡性度高，易轉移，預后差的腫瘤。第一節(jié)流行病學與病因學惡性黑色素瘤的發(fā)病率呈上升趨勢，其死亡率每年呈5%遞增。中位發(fā)病年齡為53歲，男女性別比為1：1。1996年美國估計新發(fā)病者38300例，死于此病者7300例[2]，較之1995年的32100例，增加了12%，2000年估計每75人中將有一人患惡性黑色素瘤。發(fā)病率最高者為澳大利亞的昆士蘭（Queensland），發(fā)病率從1963~1968年的15/10萬人口到1980年達28.4/10萬人口。中國發(fā)病率低，僅為0.8/10萬人口。惡性黑色素瘤的確切病因尚不十分清楚，常見于淺膚色人種與遭受紫外線照射的皮膚，受照射的強度與黑色素瘤的發(fā)生率有明顯相關。有發(fā)育不良痣或家族史者，發(fā)生惡性黑色素瘤的危險性高，60%的惡性黑色素瘤由良性痣惡變產(chǎn)生，在先天性巨痣惡變率約為10~30%，慢性摩擦損傷可能為惡變的病因。第二節(jié)病理學與預后因素皮膚惡性黑色素瘤根據(jù)肉眼觀可分為三型。（1）表淺擴散型：占惡性黑色素瘤的70%，扁平狀為主，以病變?yōu)橹行某史派湫陨L。5年生存率約為70%，預后較結節(jié)型好。（2）結節(jié)型：占15~30%，好發(fā)于軀干與頭頸部，通常為1~2cm的結節(jié)，組織學上不向側向蔓延，而是直接向真皮穿透，預后差，5年生存率約為45%。（3）雀斑型：約占4~10%，多發(fā)生于白種老年婦女的頭頸部，一般大于3cm，預后好，5年生存率為95%[3]。惡性黑色素瘤的皮膚浸潤深度對預后有明顯的影響，Clark根據(jù)腫瘤浸潤深度對病變進行了組織學分類。I度為病變局限于表皮內，II度至真皮乳頭，III度為真皮乳頭與網(wǎng)狀層交界處，IV度穿透網(wǎng)狀層，V度為病變達皮下組織。目前，臨床上常用腫瘤厚度來判斷其預后。Breslow等提出以腫瘤表面到浸潤最深點的厚度來進行分期，它能更好判斷腫瘤預后，表13-2-1為腫瘤厚度與生存的關系[3]。惡性黑色素瘤經(jīng)淋巴管可擴散到區(qū)域淋巴結，其腫瘤厚度與淋巴結轉移率也有關系（見表13-2-2）[4]。無淋巴結轉移且無遠地轉移的患者預后好，10年生存率為78%。當有區(qū)域淋巴結轉移時，5年生存率僅約為40%；而有遠地轉移時，5年生存率低于7%[5]。另外，其淋巴結轉移的數(shù)目也是影響病人的預后因素（見表13-2-3，13-2-4）[3，6]。遠地轉移部位最常見為肺（70-87%），其次肝（54-77%）與腦（36-54%）[4]，少數(shù)病變可發(fā)生自然消退。表13-2-1腫瘤厚度與生存率的關系[3]危險度原發(fā)腫瘤厚度（mm）5年生存率（%）小危險度4.0性病變與外科相同，病變厚度小于1mm者為2cm邊界，而1~4mm或>4mm者為3cm邊界。用b線治療時，宜加約0.5cm的填充物改善表面劑量。3．I~II期惡性黑色素瘤的放射治療：對于I~II期惡性黑色素瘤的治療中，除病人拒絕手術或一般情況差不能手術外，極少用放射治療治療原發(fā)病灶。Seegenschmiedt等[16]報道11例殘存或復發(fā)的IIB病人，放射治療后腫瘤均得到控制，而在原發(fā)和轉移病灶均給予放療者效果更好，完全反應與總反應率分別為64%與100%。I~II期病人根治術后不需進行常規(guī)術后放射治療。4．對不能切除的惡性黑色素瘤轉移淋巴結或作為轉移淋巴結反復切除后的治療的作用。Harwood等[17]報道了40例單用45~50Gy/10~15次放射治療淋巴結轉移病灶的結果，14/17患者的淋巴結轉移病灶得到控制；而在34/37例有鏡下淋巴結轉移灶者，療后1月~7年無瘤存活，有些病灶可能在放療后2年才消失。然而，F(xiàn)uhrmann等[18]認為加放射治療的總生存率、局部復發(fā)率與未加放射治療者相同（在放療者復發(fā)位置為遠離放射部位），不支持行術后放射治療。Ang等報道了118例厚度為1.5mm或Clark's水平IV和V，沒有可觸及的結節(jié)的病人，給予局部廣泛切除后輔加放療30Gy/5次的結果。5年局部控制率與生存率分別為86%與63%。在39例臨床結節(jié)陽性和69例局部復發(fā)的病人給予術后放療，5年局部控制率分別為92%與88%，而5年生存率分別為41%與45%。另外，觀察四肢腫脹和周圍神經(jīng)受損等晚期反應，發(fā)現(xiàn)在224例病人中有3例有輕到中度的晚期反應；給予500IU兩次/天或pentoxifylline400mg兩次/天治療，可減少放療后的纖維化[19，20]。Morris等[21]報道41例III期以上病變行術后大分割放療（6Gy5次共30Gy）與頸部等高危復發(fā)區(qū)域，發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥輕，無需治療間斷，平均隨診22月，復發(fā)率為4.8%，明顯改善療效。對廣泛淋巴結病變切除者，術后放射治療的作用尚未取得可信有益的結果，不作為常規(guī)治療。放療后的皮膚改變一般在放射治療后一年明顯。5．骨轉移是相當晚期的病變，中位生存僅為4個月，軀干病變較其它部位病變骨轉移發(fā)生率要高，67%的病人對放射治療有效或疼痛緩解，與其它腫瘤相似，治療劑量為8Gy/1次,20Gy/5次,或30Gy/10次[22，23]。6．腦轉移發(fā)生率在臨床上為8~46%，而尸檢時更高為55~75%。腦轉移通常要求給予治療解除癥狀，其療效與病變的位置和轉移數(shù)量有關。激素治療常用于減輕水腫而減輕癥狀，達到姑息治療的目的。如果病變?yōu)楣铝⒂邪Y狀者，可給予X刀或手術治療，療后無明顯神經(jīng)損傷。在單個的轉移的病人，手術后中位生存為10個月[24]，先前對免疫治療反應的病人療效更好。美國NCI報道40例單個的轉移的病人，其中36例術后無瘤殘存。手術前對免疫治療表現(xiàn)為完全、部分和無反應者的中位生存分別為23,17,和7月；外科治療除解除癥狀外，還可延長腦部無瘤時間[25]。惡性黑色素瘤從診斷到腦轉移中位時間14.1月，腦轉移切除術后中位生存6.7月，單發(fā)與多發(fā)分別為5.4與7.8月。術后加與不加全腦放療中位生存相似（9.5與8.3月,p=0.67），復發(fā)率相似（56%與45.7%），總的1、3和5年生存率分別為36.3%、13.2%和6.6%[26]。對于多發(fā)腦轉移者，應給予全腦預防照射，而后根據(jù)病情給予局部補量放射治療，可解除癥狀和延長生存期，但療效差。7．快中子治療：快中子具有對乏氧細胞殺傷大，亞致死性損傷修復少，對細胞周期依賴性小等高LET特點。而惡性黑色素瘤細胞在常規(guī)射線照射后，生存曲線的肩段寬，提示亞致死性損傷的修復能力強，對常規(guī)射線相對不敏感。Hammersmith醫(yī)院對不適合手術的48例病人的87個轉移或復發(fā)病灶給予快中子治療的研究觀察，發(fā)現(xiàn)局部控制率為62%。Edinburgh用快中子治療25例晚期惡性黑色素瘤，其中20例得到明顯的姑息療效[27]。因而，對不能手術局部晚期、轉移或復發(fā)的惡性黑色素瘤病變，快中子治療是一有效的治療方法。三、其它治療：盡管化療的緩解率很低，然而化療仍是治療晚期惡性黑色素瘤的主要手段之一。目前，在許多回顧性總結中輔加化療治療惡性黑色素瘤可能有效，但在前瞻性研究中，化療療效尚不肯定。在單藥治療中，氮烯咪胺（DTIC）是最有效的，有效率達20%[28]。但維持時間短（2011年08月23日9535
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張士發(fā)主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-遼寧 線上診療科 惡性黑素瘤（簡稱惡黑）是一種高度惡性的腫瘤，多發(fā)生于皮膚，占皮膚惡性腫瘤的第三位（占6.8%-20%）。近年來世界和我國的發(fā)病率不斷增加，我科近10年的惡性黑素瘤數(shù)量比前10年增加了10倍，其中既有患者對沈陽軍區(qū)總醫(yī)院皮膚科的信任而就診患者增加，也有該病發(fā)病率增加的因素。本病如能早期及時手術治療，可以挽救生命，晚期治療常不易控制病情發(fā)展，故值得重視。[臨床表現(xiàn)]惡性黑素瘤好發(fā)于30歲以上的成年和老年人，青年發(fā)病者少，兒童罕見。據(jù)統(tǒng)計，12歲以下的兒童發(fā)病者僅占4.2%。我科發(fā)現(xiàn)最小的患者是19歲，發(fā)病年齡有所提前。早期表現(xiàn)是在正常皮膚上出現(xiàn)黑色損害，或原有的黑素細胞痣于近期內擴大，色素加深。隨著增大，損害隆起呈斑塊或結節(jié)狀，也可呈蕈狀或菜花狀，表面易破潰、出血。周圍可有不規(guī)則的色素暈或色素脫失暈。如向皮下組織生長時，則呈皮下結節(jié)或腫塊。如向周圍擴散時，尚可出現(xiàn)衛(wèi)星狀損害。絕大多數(shù)患者原發(fā)灶為單發(fā)損害，也有僅見轉移灶而找不到原發(fā)灶的病例，原發(fā)灶多見下肢，特別是足跖。甲下惡黑占3%-4%，手指多于足趾。本病與種族與遺傳、創(chuàng)傷與刺激、日光和免疫等因素有關。以下情況提示痣細胞痣惡變：①痣細胞痣顯著迅速擴大；②顏色加深發(fā)亮發(fā)紅；③表面結痂形成；④患處經(jīng)常出血；⑤瘙癢、疼痛、破潰；⑥附近淋巴結腫大；⑦周圍有衛(wèi)星狀損害發(fā)生。需要注意的是，手足（尤其是）等經(jīng)常摩擦和受壓部位的痣細胞痣（多數(shù)為交界痣或藍痣）要定期觀察，尤其經(jīng)常做足底按摩或有習慣性搔抓皮損者，發(fā)現(xiàn)異常及早就診和處理。鑒別診斷：即痣細胞痣、藍痣、幼年性黑素瘤等。[治療]惡黑的惡性程度較高，多發(fā)生轉移，預后比較嚴重。因此，早期診斷與及時合理治療非常重要。（一）手術治療：早期惡黑切除或活檢，深度要包括皮下組織。切除腫瘤周圍正常皮膚5~8 cm，盡量避免截肢。（二）局部淋巴結切除：有一定預防轉移作用。（三）化療：適合于已有轉移的晚期患者，但遠期效果均令人失望。（四）免疫療法：有一定作用。（五）放射治療：可減輕內臟轉移灶引起的壓迫癥狀?？傊?，目前惡黑的治療效果普遍仍不理想。Ⅰ-Ⅱ期患者采取比較徹底的手術切除，力爭達到治愈；Ⅲ-Ⅳ期轉移患者使用綜合療法，以期達到緩解、延長存活時間和減輕病人痛苦的目的。最近幾年，隨著醫(yī)學進步，我科接診的惡性黑素瘤患者的5年治愈率已經(jīng)超過75%，5年以上者超過70%。因此對于本病不要過度恐懼，要積極預防，及早治療，后期堅持鞏固治療，大多數(shù)患者有徹底治愈的希望。2011年06月10日7029
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郭仁宏主任醫(yī)師 江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 晚期黑色素瘤預后差，尚無有效的治療手段，一般以內科治療為主的綜合治療，推薦參加臨床試驗。據(jù)統(tǒng)計M1a患者中位生存為15月，M1b為8月，肝、腦轉移為4月，骨轉移為6月。總體中位生存為7.5月，2年生存率15%，5年生存率約5%。根據(jù)國內外循證醫(yī)學證據(jù)，晚期黑色素瘤中最佳治療仍為積極參加臨床試驗，一線治療有1）TMZ或DTIC單藥（2A類證據(jù)）；2）TMZ或DTIC單藥（2A類證據(jù)）為主的聯(lián)合治療（如聯(lián)合DDP，福莫斯汀，或DC-CIK治療）（2B類證據(jù)）；3）（一）化療 惡性黑色素瘤敏感的化療藥物有氮烯咪胺（DTIC）、替莫咗胺（TMZ）、鉑類、長春花堿、紫杉醇（PTX）、福莫司汀等，單藥客觀有效率均低于20%。長期以來，達卡巴嗪（DTIC）是晚期黑色素瘤內科治療的“金標準”，目前其他治療在總生存上均未超越DTIC，但近期1998-2006年的4個Ⅲ期多中心隨機對照研究卻顯示單藥DTIC的有效率為7.5％－12.2％，無疾病進展生存（PFS）不到2月，中位生存5-6月。新的化療藥物如替莫唑胺和福莫斯汀，雖然在療效上并未明顯超越DTIC，但兩者能透過血腦屏障，治療和預防腦轉移，因此在歐洲和北美很多國家用于MM的一線治療。TMZ為口服制劑，與DTIC結構相似，療效不差于DTIC，故NCCN推薦兩者均可作為轉移性MM的一線治療。由于單藥化療的有效率有限，有人提出了聯(lián)合化療方案，如以往多見的CVD和Dartmouth，近年提出的PC方案等。雖然有多個II期臨床研究顯示了聯(lián)合方案在有效率甚至是生存方面的優(yōu)勢，但經(jīng)過多中心隨機對照的III期臨床研究驗證后卻顯示，與DTIC單藥相比，這些方案增毒不增效，更無生存優(yōu)勢。1. 替莫咗胺 替莫咗胺（TMZ）是一種小分子口服制劑，胃腸道反應輕微，可透過血腦屏障，對于尸檢腦轉移率高達50%的黑色素瘤來說，這一特點尤為寶貴。故近十幾年來，TMZ逐步取代了DTIC。在2000年發(fā)表的TMZ（200mg/m2，d1-5）與DTIC（1000mg/m2 q21d）隨機對照的Ⅲ期臨床研究來看，前者有效率較高（分別為12.2%與9.4%，P=0.43），前者PFS超過后者（分別為1.74和1.38個月，P=0.002），總生存兩者相當（分別為7.7與6.4月，P=0.2）。該研究雖未達到預期結果，但表明TMZ的療效至少與DTIC相當[62]。入組859例的Ⅲ期臨床研究E18032試驗，發(fā)現(xiàn)改變TMZ服用方法后（150mg/m2 d1-7 q2w）與DTIC（1000mg/m2 q21d）比較，前者有效率明顯提高（分別為14.5%和9.8%，P=0.05），但PFS和OS無統(tǒng)計學差異。由于TMZ能透過血腦屏障，有多項臨床試驗評價了TMZ治療腦轉移的作用。2007年發(fā)表的一項研究共入組179例初治的晚期患者，其中52例腦轉移患者，發(fā)現(xiàn)如果TMZ全身治療有效，腦部病灶中位進展時間7月（2~15月），腦轉移中位生存時間5.6月。因此，該試驗表明TMZ對腦部病灶的控制作用持久有效，多數(shù)腦部小轉移灶的患者可以延期放療或不需要放療。2006年發(fā)表了一項TMZ一線治療117例腦轉移患者的Ⅱ期臨床研究，200mg/m2連用5天，28天重復，口服1年或不能耐受，其中25%的患者轉移灶超過4個，結果總有效率7% (1例CR，7例PR)，SD29% ，中位生存3.5月。還有多項關于TMZ聯(lián)合治療的研究，多集中于聯(lián)合干擾素和反應停等藥物上。值得一提的是，聯(lián)合反應停的多項臨床試驗因增加了血栓的機會而被提前終止。目前已禁止替莫唑胺聯(lián)合反應停治療黑色素瘤腦轉移伴有血栓高危風險的患者。2. 福莫斯汀福莫斯汀在有效率和控制腦轉移方面優(yōu)于DTIC，其III期隨機研究共入組229例患者，分別接受福莫斯汀100mg/m2和 DTIC 250mg/m2,共5天，最好有效率分別為15.2%和6.8%（P=0.043），總生存分別為7.3m和5.6m(P=0.067),發(fā)生腦轉移的時間分別為22.7m和7.2m（P=0.059）。3. 紫杉類或與鉑類的聯(lián)合化療2008年NCCN黑色素瘤治療指南第1版新增紫杉醇±卡鉑作為晚期黑色素瘤二線推薦治療，主要證據(jù)來源于2006年發(fā)表的Rao等人對既往接受卡鉑＋紫杉醇治療的回顧性分析，總有效率約26％，但缺乏與DTIC的對比研究結果。（二）生物化療 生物化療指化療聯(lián)合IL-2和/或IFN，文獻報道有效率20-40%，高于常規(guī)化療，但是并未獲得生存優(yōu)勢。總結1997-2001年的5個III期臨床研究，顯示有效率波動于20-48%，高于單純化療，但是TTP和OS均未獲益。2007年ASCO 會上Ives等報告18個臨床研究2500例患者的薈萃分析結果，其中11個為化療+IFN的對照研究，8個為化療+IL-2+IFN的對照研究，結果顯示CR，PR和ORR明顯高于單純化療組，但是未延長OS。該結論與既往報道一致。（三）免疫治療1．IFN-α不被推薦作為Ⅳ期黑色素瘤的單藥治療用IFN-α單藥治療黑色素瘤，雖然已經(jīng)評價過其治療價值，但主要依據(jù)的是一些較早的臨床試驗，相比較現(xiàn)在的研究，其評價方法及結果確認都缺乏嚴謹性。有關IFN-α聯(lián)合單藥或多藥化療的早期研究表明其優(yōu)于IFN-α單藥治療，但其后的隨機試驗卻并未能發(fā)現(xiàn)這種優(yōu)勢。因此，除了可能將其應用于含IL-2的生物化療，IFN-α通常不被推薦作為進展期黑色素瘤的單藥或與化療聯(lián)合治療。隨著對黑色素瘤生物學、免疫學以及腫瘤微環(huán)境的了解， IFN-α治療的劑量以及時間順序有可能出現(xiàn)新的調整，使IFN-α的應用更加合理。黑色素瘤治療最有價值的含IFN-α的聯(lián)合方案，很可能是與其他免疫治療，如多肽疫苗等，按合理次序聯(lián)合用于輔助治療。2．白介素-2（IL-2）仍是Ⅳ期黑色素患者的較佳選擇白介素-2（IL-2）是僅有的一類具有抗黑色素瘤活性的重組細胞因子。大多數(shù)公開發(fā)表的有關高劑量IL-2臨床試驗（600,000-720,000IU/kg 靜脈 每8小時，共14次，休息9天后重復）[73]的研究數(shù)據(jù)，可發(fā)現(xiàn)其在治療期間具有一定的毒性反應，因此需要住院治療。按照這樣的劑量強度水平治療后，客觀有效率可以達到20%，同時約半數(shù)的有效患者能夠持久完全緩解最長達5年。雖然IL-2治療得到的持續(xù)完全緩解率要高于其他單藥或者聯(lián)合方案，但目前最重要的問題是如何在高劑量IL-2治療之前，就能夠預測是哪些患者有可能從這一治療中獲益。由于低劑量IL-2方案治療黑色素瘤病人的資料有限，因此除了臨床試驗，也不適宜推薦低劑量IL-2方案治療。北京腫瘤醫(yī)院正在進行大劑量IL-2治療晚期MM的單中心II期臨床研究，但初步研究不樂觀，可能與中國人耐受性差相關，資料正在總結中。3．不推薦常規(guī)使用IFN-α聯(lián)合IL-2同其他腫瘤一樣，IFN-α聯(lián)合IL-2被廣泛用于進展期黑色素瘤的治療。聯(lián)合用藥除了抗腫瘤作用具有潛在的協(xié)同效應，其優(yōu)勢包括相關的毒性反應沒有疊加效應。IFN-α與IL-2給予最大劑量聯(lián)合時，無論是住院患者還是門診患者，還沒有發(fā)現(xiàn)其療效高于單藥使用，因此也不推薦常規(guī)使用。4. 樹突狀細胞（ DC）疫苗樹突狀細胞疫苗是另一個研究熱點，樹突狀細胞疫苗能夠提高機體的免疫激活能力，樹突狀細胞靶向治療充分利用了樹突狀細胞的抗原遞呈作用參與T淋巴細胞免疫反應。一項I/IIa臨床試驗回顧了1999.3-2005.2入組的70例晚期惡黑患者連續(xù)DC治療的生存資料。結果顯示DC疫苗安全性良好，隨訪至2006.12，中位OS為46m，尚存活15例，其中5例CR，2PR，8例帶瘤存活。Dillman等人報道，55例晚期惡黑患者平均接受7.4次DC疫苗治療，可評價例數(shù)53例，中位隨訪時間30月，中位PFS時間7.1m，其中24例仍未進展，OS未達。其中20例患者生存期為2.5-5年不等。Banchereau等于1999–2000年用腫瘤多肽負載的樹突狀細胞治療了18例IV期黑色素瘤的患者，最近他們對這組病人進行了長期生存分析。結果證實，樹突狀細胞疫苗治療確實能夠明顯延長患者的中位總生存期[75]。2005年2月FDA批準了樹突狀細胞疫苗DC-MelVac疫苗用于IV期黑色素瘤患者的治療。國內已開展淋巴細胞刪除性化療聯(lián)合過繼性免疫治療，近期有效率及PFS尚好，如化療聯(lián)合CIK細胞回輸治療晚期惡黑的II期臨床研究，共入組經(jīng)病理確診的53例未接受過化療的IV期轉移性惡性黑色素瘤患者，中位年齡57歲，接受福莫司汀 100mg/m2, d1,15，氮烯咪胺 400mg/d d2-6，CIK d7,14,16 Q28d的聯(lián)合治療至少2周期。每2周期按RECIST標準評效，1月后確認療效。研究終點為ORR，PFS，OS和毒性。結果其中34例可評價,平均接受3.35±1.23周期治療。中位隨訪時間11個月（4-34個月）。其中CR 1例（2.9%），PR 7例（20.6%），ORR為23.5%；SD14例（44%），臨床獲益率(CBR：CR+PR+SD) 67.5%；中位PFS 8月（95%CI 7.56-12.38）。中位OS11月（95%CI 10.49-15.92）。LDH升高者的OS明顯短于正常者（11.33 vs 13.88m，P=0.004）；PD患者的PFS（5.18 vs 12.2m ，P=0.023）和OS（11.18 vs14.17m，P=0.001）明顯短于有效及穩(wěn)定的患者。60歲的老年患者有效率和OS無明顯區(qū)別。G3/4血小板減少占41%，G3/4白細胞減少占23.5%，發(fā)生2例超敏反應。無治療相關死亡。另外國內還有專門針對肢端黑色素瘤的II期臨床研究，共28例初治晚期患者，福莫斯汀 100mg/m2, d1,12, DTIC 400mg/d d2-6, DC 疫苗皮下注射. d7,9,13，28天重復，結果有效率35.7%，PFS為3.5月，中位總生存達12月。對于進展期黑色素瘤肝轉移患者, 以肝動脈泵為基礎的化療聯(lián)合過繼免疫治療可明顯改善患者的疾病控制率, 無進展生存期、總生存期有延長趨勢, 毒副作用可耐受, 是一種有良好前景的治療模式。北京腫瘤醫(yī)院開展了了肝動脈泵為基礎的生物化療治療進展期黑色素瘤肝轉移的Ⅱ期臨床試驗。共入組21例患者，接受達卡巴嗪250 mg /m2 d 1～5, 福莫司汀100 mg /m2 d6, d14 肝動脈泵入4 h。化療結束后第7、14、16 d 自體CIK 細胞肝動脈泵入, 可評價療效的患者共17 例, CR 1 例, PR 1例, SD 6 例, 進展9 例, 疾病控制率47.06%( 8 /17)，中位無進展生存期3 個月。中位生存期6 個月。Ⅲ～Ⅳ級的不良反應占38.1%( 8 /21) [77]。（四）、靶向治療隨著對細胞信號傳導認識得進一步加深，使我們能夠了解更多參與細胞生長調控的信號傳導途徑，因而，也為我們提供了從分子水平上干預這些信號傳導通路的可能。隨著分子生物學研究的深入，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因變異，針對其表達產(chǎn)物的各類單抗、反義核酸和多靶點激酶抑制劑已經(jīng)開始應用于臨床治療。早期臨床研究結果顯示，靶向藥物單藥治療晚期MM療效不理想，聯(lián)合化療后療效增高，索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、格列衛(wèi)、抗CTLA-4單抗、抗BCL-2等藥物已進入了臨床實踐階段；在PFS等生存數(shù)據(jù)已取得陽性結果的有索拉非尼聯(lián)合DTIC的II期臨床研究，在有效率方面取得陽性結果的有抗BCL-2單抗聯(lián)合DTIC的III期臨床研究。C-kit變異在肢端和粘膜黑色素瘤中表達率國外報道約10-20% 。已有多個格列衛(wèi)治療C-kit突變患者獲顯效的個案報道。國內正在開展單中心治療C-KIT突變的II期臨床研究，正在進行中。國內已有一項重組人血管內皮抑制素(恩度)聯(lián)合化療一線治療晚期黑色素瘤的II期臨床研究的報道，經(jīng)病理組織學檢查確診的Ⅳ期黑色素瘤20例,接受恩度聯(lián)合化療。其中恩度15mg靜脈滴注,第1～14天連續(xù)給藥,間歇14天重復;同時聯(lián)合達卡巴嗪/替莫唑胺+福莫司汀全身化療,每28天為1個周期。療效評定采用實體瘤評價標準。對20例患者的治療有效率、不良反應發(fā)生率、無進展生存期( PFS)等指標進行分析?？稍u價患者20例,平均接受(217 ±0180)個周期治療,部分緩解4例,穩(wěn)定6例,客觀有效率為25% (4 /20) ,臨床獲益率為50% (10 /20) 。中位PFS為415個月(95%CI: 1～11個月) ,目前隨訪6個月的PFS率已達35% ( 7 /20) , 6個月的生存率65% ( 13 /20) ,治療有效患者的中位生存期已達8個月(95%CI: 315～12個月) 。3 /4級毒性主要與化療藥物有關,骨髓抑制8例(4010% ) , 1例(510% )因竇性心動過緩停藥。共11例患者進行了組織學標本VEGFR、PDGFR、EGFR的檢測,但三項指標與療效均無明顯相關性[78]。正基于此項臨床研究的結果，國內多個中心開展了恩度聯(lián)合DTIC與DTIC單藥比較的隨機雙盲II期臨床研究，正在進行中，結果值得期待。晚期惡性黑色素瘤的治療中，化療的地位已到了需要變革的時代，靶向治療是未來治療的新趨勢。個體化治療是治療模式。根據(jù)轉移部位與臟器，選擇治療手段；根據(jù)轉移的數(shù)量與大小，選擇不同治療；根據(jù)經(jīng)濟負擔能力，選擇最大可能獲益的治療。2011年06月02日10631
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郭建輝副主任醫(yī)師 滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院 皮膚科 《非誠勿擾II》的熱播再次在全國掀起一番巨浪，導演馮小剛在續(xù)寫秦奮和梁笑笑唯美愛情的同時，李香山的死無疑讓電影平添了幾分灰暗的色調。影片里李香山的經(jīng)典臺詞久久耐人尋味：“得了黑痣趕緊點去，千萬別以為那代表著好運和性感。”劇中提到的黑痣實際上是指黑色素瘤，它是一種惡性皮膚癌，往往在醫(yī)生作出診斷之前，癌細胞已擴散到病人全身，危害性巨大，死亡率極高。那什么是黑色素瘤呢？它是皮膚科一種惡性的腫瘤，大多數(shù)惡性黑色素瘤的發(fā)生，是由于黑色素痣受到反復的摩擦、抓起和損傷而引起惡變，不適當?shù)耐诔退幬锔g等，可使良性黑色素痣轉化成惡性黑色素瘤。從年齡上看，多發(fā)生在中老年人，很少數(shù)發(fā)生在青春期前。據(jù)報道：84%惡性黑色素瘤是來自良性痣。每個人身上都有痣，是否會發(fā)生惡變，是否需要治療，該如何治療，這是大家最關心的問題。痣在惡變前，都會出現(xiàn)一些特殊的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：①顏色：大多數(shù)惡性黑色素瘤有棕、黑、紅、白或藍混雜不勻，遇皮痣出現(xiàn)顏色改變，應特別提高警惕。②邊緣：常參差不齊呈鋸齒狀改變，為腫瘤向四周蔓延擴展或自行性退變所致。③表面：不光滑。常粗糙而伴有鱗形或片狀脫屑。有時有滲液或滲血，病灶可高出皮面。④病灶周圍皮膚可出現(xiàn)水腫或喪失原有皮膚光澤或變白色、灰色。⑤感覺異常：局部常有發(fā)癢、灼痛或壓痛。當發(fā)生上述變化時，強烈提示有惡性黑色素瘤之嫌，可以說皮膚痣一旦出現(xiàn)任何變化均應行切除活檢術，以除去惡性黑色素瘤，毫不為過。黑素素瘤該如何治療呢？早期惡性黑色素瘤經(jīng)手術治療后，患者的5年生存率可達到60%-80%。但是，對該腫瘤如未能及時發(fā)現(xiàn)、及時治療，那么到了晚期，即使進行了手術治療，其5年的生存率也不到5%，且極易發(fā)生轉移和復發(fā)。所以，進行及時恰當?shù)闹委熓翘岣邜盒院谏亓龌颊呱媛实年P鍵。需要注意的是，當發(fā)現(xiàn)身體上有進行性增大的黑痣時，千萬不要擅自燒灼，更不要隨便切除，在經(jīng)正規(guī)醫(yī)院診斷后切除腫瘤時，一定要做病理檢查，以免貽誤診治。需要注意的是：激光只適用于沒有惡變的痣，對于已惡變的痣，或者是與黑色素瘤有關的皮膚病變，千萬不能使用激光治療，否則癌細胞收到刺激后會迅速擴散，危機患者生命。皮膚科咨詢電話：0317-30515502011年05月10日6561
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王少根主任醫(yī)師 合肥市濱湖醫(yī)院 整形科 足根部惡性黑色素瘤一旦確診，就要抓緊治療，治療中常有人問1，該在那一科治療？實際上外科都可以治療，主要是切除和修復，而且關鍵是修復。因為足跟由于其皮下脂肪筋膜層致密，切除超過0.5cm寬度時，既不能直接拉攏縫合，而需要修復手段，因此只有掌握修復手段的醫(yī)生才能完成這個病的治療。通常多在擅長皮瓣修復的整形科。2，切除多少？切除部分主要是面積和深度，已有指南規(guī)定。但通常我們發(fā)現(xiàn)的多已經(jīng)有一定大小，甚至潰瘍，故此切除多超過正常組織1-2cm。3，怎樣修補？只能用皮瓣修復，一般有足外側皮瓣，足內側皮瓣，足底內側皮瓣和肥腸神經(jīng)營養(yǎng)血管蒂皮瓣。對特殊病人有時還用足底外側皮瓣。修復中最怕的是皮瓣壞死或是部分壞死。因此手術較為精細。4，腹股溝淋巴結要不清掃？這是學科爭論較多的，一般手摸不到，且血管超聲也未見，可以不做。近年開展前哨淋巴結活檢，可能有所幫助、5，是否化療？按照指南和腫瘤專家意見，肯定是要的。但我們遇到部分病人不化療，也有3-5年隨訪很好的。2011年12月30日3243
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梁鵬主任醫(yī)師 甘肅省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織腫瘤科 摘要：惡性黑色素瘤是起源于黑素細胞或母細胞的惡性腫瘤，對化療、放療不敏感，外科手術是主要的治療手端，早期發(fā)現(xiàn)早期手術治療大多可取得良好的療效，一旦遠處轉移，難以控制，預后極差。免疫治療、化療以及新藥替莫唑胺、靶向治療等療效尚不肯定。關鍵詞：黑色素瘤 外科手術 化療 惡性黑色素瘤（malignant melanoma,MM）是一種高度惡性的腫瘤，發(fā)病率和死亡率逐年增高，易擴散，復發(fā)率高，死亡率高，美國癌癥協(xié)會 2005年統(tǒng)計有59580例新發(fā)病例，7770 例死于該病，且以每年 4% 遞增，遠超于其他惡性腫瘤[1]。在我國由于大多數(shù)醫(yī)生對皮膚惡性腫瘤的臨床特點和組織學表現(xiàn)缺乏深入了解，往往治療不規(guī)范，療效差，惡性黑色素瘤的治療仍然是一個難題。 1.皮膚惡性黑色素瘤的診斷皮膚惡性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma，CMM）好發(fā)于30歲以上的成人和老年人，兒童罕見，原發(fā)灶多發(fā)于下肢，特別是足底，甲下占3～4%，手指多于足趾；臨床表現(xiàn)：A（asymmetry）：不對稱性，B（border）：彌散狀邊緣，C（ color）：顏色不均，D（ diameter）：直徑多＞5mm，E（enlargement）：增大或進展趨勢，目前ABCDE診斷方法為多數(shù)學者認同。臨床常見分型：淺表擴散型、結節(jié)型、惡性雀斑型、肢端型，肢端型是非裔美洲人和亞洲人最常見類型。診斷的金指標是病理組織學檢查，切除活檢包括病變邊緣 1～2mm 的正常皮膚，對病灶較大考慮切開活檢；黑色素瘤細胞類型多樣，其細胞可呈上皮樣、腺樣、梭形、痣細胞樣、漿細胞樣、淋巴細胞樣、氣球樣(透明樣)及單核與多核巨細胞樣等形態(tài)特征，在胞質中含有色素顆粒者容易診斷，病理組織學不能確診，臨床高度懷疑者，則有必要再次活檢。血清學檢測如 HMB45、S-100 β、LDH、MIA等均可用于輔助診斷。病理活檢證實 CMM 的患者應進行各系統(tǒng)檢查，淋巴結病變、肝腫大、神經(jīng)病學癥狀、骨痛和胸片異常應高度懷疑腫瘤轉移，CMM早期可出現(xiàn)遠處轉移，并可出現(xiàn)跳躍性轉移，系統(tǒng)檢查有利于腫瘤分期，指導治療。2.治療外科手術仍然是原發(fā)灶治療的基本手端，也是進展期病變的主要治療方法。對于原發(fā)灶為中等厚度的黑色素瘤患者，前哨淋巴結活檢作為標準的處理原則已被接受。替莫唑胺作為聯(lián)合化療方案的組成部分已被廣泛應用，近期有證據(jù)表明替莫唑胺與a-干擾素聯(lián)合優(yōu)于單藥替莫唑胺，靶向治療聯(lián)合化療是新的研究方向。2.1手術治療手術切除范圍一直是外科關注的焦點，按腫瘤的厚度決定切除范圍的原則已被廣泛接受，腫瘤厚度＜1mm 者切緣距腫瘤邊緣 lcm；腫瘤厚度 1～4mm 者切除邊距為 2cm；厚度＞4mm 者切除邊距為 3～5cm；位于肢端的 CMM，常需行截指(趾)術。對不同部位外科切除的邊界尚沒有統(tǒng)一標準，背部 1.6mm 深度病灶會采用 2～3cm 的切除邊界，而顏面部病灶則大多縮小切除范圍，但不管腫瘤浸潤深度及手術切除范圍如何，均要求手術切緣的病理組織學為陰性。Sebastian[2]認為I期病變的手術切緣0.5～2.0cm已完全足夠。Thomas[3]研究 1cm 和 3cm 切除邊界后發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)前者顯著高于后者，但兩組生存率差異無顯著性。對拇指甲下或指端CMM，F(xiàn)urukawa[4]通過指間關節(jié)截除和掌指關節(jié)截除兩組患者的隨訪，發(fā)現(xiàn)生存期沒有顯著性差異。多數(shù)研究表明[5]，I、II期病變切除邊界宜為0.5～2.0cm，原位腫瘤0.5mm為宜，厚度＜1.0mm切除邊界1cm，厚度在1.0mm或以上邊界為 2cm；日本癌癥學會提出厚度＞4mm 的腫瘤切除邊界為 3cm，而手指和腳趾的病變一般只需跨越一個關節(jié)。I、II期CMM手術切除機會大，預后較好。 臨床上已觸及到淋巴結腫大者，無論是懷疑或已證實轉移，建議施行治療性區(qū)域淋巴結清除術，對預防性區(qū)域淋巴結清掃術存有爭議。哨兵淋巴結(sentinel lymph nodes，SLN)是 CMM 原發(fā)灶淋巴液引流的首站淋巴結，其病檢結果反映整個區(qū)域淋巴結組織情況，如果 SLN 陽性，該區(qū)域的其它淋巴結必然陽性，最好行全部的淋巴結清掃(complete lymph nodes dissection，CLND)。前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node biopsy,SLNB)是目前比較推薦的方法。SLN活檢已越來越多地用于 CMM 的分期和選擇性淋巴結清掃(elective lymph nodes dissection，ELND)的指征。Keijzer[6]致力于評價 SLNB 與預后的關系，歐洲癌癥組織（EORTC）研究結果顯示哨兵淋巴結陽性與陰性患者預后有顯著性差異，并建議將 SLNB 納入黑色素瘤患者治療規(guī)范。Morton[7]證實前哨淋巴結陽性與陰性生存率有顯著性差異，SLNB 陽性及時實施區(qū)域淋巴結清掃與發(fā)現(xiàn)淋巴結腫大或局部復發(fā)后再行淋巴結清掃隨訪比較生存率有顯著性差異。Andersen[8]認為哨兵淋巴結的狀態(tài)是黑色素瘤患者一個重要的獨立預后因素。2006年報告的MSLT試驗[9]已證實了這一結論,在DFS、生存率等方面均獲益。I、II期病變仍須進行淋巴結檢查[10]，目的在于最終明確分期、是否需進一步外科處理及評價預后。病理確診為Ⅲ期、Ⅳ期的患者應行治療性淋巴結清掃(therapeutic lymph nodes dissection，TLND)。2.2化療氮烯咪胺(dacarbazine，DTIC)仍是化療藥物中的“金標準”,一般認為客觀有效率15% ~20%，替莫唑胺（temozolomide，TMZ）可透過血腦屏障[11]，用于治療并預防腦轉移病變。目前替莫唑胺常用于聯(lián)合化療，對腦轉移患者該藥可與沙利度胺聯(lián)用，再輔以放射治療，臨床報道有效。Kaufman等[12]替莫唑胺聯(lián)合a-干擾素對比替莫唑胺單藥的前瞻性多中心Ⅲ期隨機試驗的結果，試驗共入組271例患者，聯(lián)合組總的客觀反應率(ORR )顯著高于單藥組，為24.1%vs.13.4%，中位生存時間無顯著差異，為9.7個月vs.8.4個月，在1年時評估可發(fā)現(xiàn)兩組間有25%的生存差異,但其代價是治療毒性顯著增加，治療周期中63%需進行劑量調整，主要毒性是血細胞減少。近期一項小規(guī)模Ⅱ期臨床試驗使用長效a-干擾素聯(lián)合替莫唑胺，其耐受良好，未發(fā)現(xiàn)3~4級的血液學毒性[13]。還有一些藥物如：順鉑(cisplatin，DDP)、長春新堿(vincristine，VCR)等也有一定效果。晚期黑色素瘤預后差，尚無有效的治療手段，以個體化的綜合治療為原則。2.3放療惡性黑色素瘤是一種具有相對放射抗拒性，放射治愈性較低的惡性腫瘤。近年，運用不同質的射線和采用更加合理的分割放療方法的臨床觀察顯示，局部性轉移灶，如骨、腦組織及其他組織轉移灶的臨床緩解率可與原發(fā)灶的局限性皮膚侵犯的放射療效一樣好。Cooper 等報道高危惡黑(多中心性、深部浸潤、切緣見癌等)患者局部復發(fā)率可達 30％～50％，該類患者行根治術后給予局部外照射 30～36 Gy，可提高局部控制率及延長生存期。 Lee 等回顧分析 338 例惡性黑素瘤患者后指出危險因素包括臨床可見腫大淋巴結、淋巴結＞3 個或任何一個淋巴結＞3cm，在淋巴結切除后應考慮放射治療。而放射治療的總劑量(＞40Gy)對預后也有重要影響。2.4輔助治療應用輔助治療來降低Ⅱ期患者和已有淋巴結轉移的Ⅲ期患者術后復發(fā)轉移風險, 1年輔助性α-2b干擾素( IFNα-2b)已成為“金標準”(E1684)。自2007年ASCO報告了一項378例患者輔助治療的Ⅲ期臨床結果后，即4周大劑量干擾素與1年大劑量IFNα-2b在無病生存和總生存上無明顯差別[14]，輔助治療的經(jīng)典模式已受到很大沖擊，但是4周大劑量IFNα-2b的作用仍需進一步驗證。近年研究較多的長效IFNα-2b并未得到一致認可。EORTC18991試驗[15]歷時5年入組1256例ⅢA~ⅢB期術后患者，對長效IFNα-2b與觀察組進行比較,但僅在無復發(fā)生存上有差別(2.9個月vs.2.1個月,P=0.01)，總生存和無遠處轉移生存無統(tǒng)計學意義。低劑量干擾素作為輔助治療能否受益仍在爭議中。2.5靶向治療索拉非尼(Sorafenib)聯(lián)合泰素、卡鉑(PC方案)的Ⅲ期臨床研究中[16]，共入組270例一線治療失敗的晚期惡黑患者，其中MMC患者占69%，聯(lián)合組與單純化療組比較無有效率和生存方面的優(yōu)勢，中位PFS分別為17.4周和17.9周，隨訪6月的ORR比例為12%和11%,均無統(tǒng)計學差異，3度白細胞減少、血小板減少、感覺異常、手足綜合癥分別為46%和49%，12%和28%，13%和20%，0和7%。索拉非尼聯(lián)合DTIC與DTIC單藥比較的多中心隨機雙盲對照Ⅱ期[17]臨床研究結果顯示，聯(lián)合組中位PFS和ORR獲益，兩組的中位PFS、隨訪至6月的PFS比例、ORR分別為11.7周和21.1周，18%和41%，12%和24%，各組均有統(tǒng)計學意義；兩組毒性反應比較, 3~4度中性粒細胞減少、血小板減少、高血壓、手足綜合征和腦出血分別為12%和33%,18%和35%，0和8%，0和4%， 0和8%。OS數(shù)據(jù)尚無法總結,寄希望于Ⅲ期臨床研究結果。TMZ聯(lián)合索拉非尼治療進展期黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗結果[18]已報道。可評價患者共147例,均口服Sorafenib 400mg bid，分為4組，無腦轉移且未用過TMZ的分為兩個劑量組：A組75mg/m26~8w，B組150mg/m2d1~d5；有腦轉移但未用過TMZ的為C組，有腦轉移且用過TMZ的為D組。結果顯示A+B組PR 19%，SD 48%；A、B、C和D組的PR和SD分別為24%、15%、0和17%, 39%、55%、27%和49%，可見TMZ+索拉非尼對于未用過TMZ的患者有較好的療效和耐受性，而TMZ的劑量和用法似乎并不影響療效。 貝伐單抗聯(lián)合DTIC有應用前景,一項Ⅱ期臨床試驗[19]入組8例患者，接受DTIC 800mg/m2d1+貝伐單抗10mg/kg q2w，5例可評價，1例PR，2例SD， 2例PD，另3例未到評價時間。PC方案聯(lián)合貝伐單抗的一項Ⅱ期臨床研究[20]應用泰素80mg/m2，d1、d8、d15，CBP AUC=6 d1，貝伐單抗10mg/kg d1、d15, q28d;治療不能切除的Ⅳ期惡黑，共入組20例，45%患者為M1c, 35%既往接受過其它治療,結果發(fā)現(xiàn)中位PFS時間5.4個月， 2個月無復發(fā)的比例為70%， 1例達PR， 3度白細胞下降和中性粒細胞下降比例分別為45%和25%。貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼[21]療效亦欠佳，一項多中心Ⅱ期試驗評價了貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療轉移性惡黑的療效。厄洛替尼150mg/d+貝伐單抗10mg/kg, q2w，已入組了29例轉移性惡黑患者(預計41例,尚未完成)，結果顯示PR 9% (2/23), SD 22% (5/23)，毒性表現(xiàn)為皮疹、疼痛、乏力、高血壓腹瀉等,極少數(shù)出現(xiàn)心梗和腸穿孔。3.轉移性惡性黑色素瘤的治療大約1/3 的黑色素瘤病人存在遠處轉移，預后常常不佳，5 年生存率不到 10%，CMM 早期即可發(fā)生遠處轉移，如遠處皮膚、肺、胃腸道、腎上腺、骨和腦等，預后取決于轉移部位。據(jù)統(tǒng)計遠處皮膚淋巴結轉移患者中位生存為15月，肺轉移為8個月，肝、腦轉移均為4個月，骨轉移為6個月?？傮w中位生存為7.5月，2年生存率15%，5年生存率約5%[22]。能夠長期無瘤生存的患者往往是單個可切除的轉移灶,遠處轉移最常發(fā)生的部位是遠處的皮膚和軟組織, 包括引流區(qū)域外的淋巴結，比出現(xiàn)臟器轉移的患者預后要好,這些病人有相對較長時間的生存期，文獻報道5 年生存率在 15%～50%[23]，如果可以切除的話, 那么切除孤立的真皮層或者皮下的轉移是不容置疑的。15%～30%的黑色素瘤會轉移到肺，一些研究報告了肺轉移灶切除的可行性以及生存率的提高[24]，Andrews 等[25]對 86 例單發(fā)的肺轉移患者進行手術切除，5 年的生存率是33%, 中位生存時間為 35 個月。Petersen[26]前瞻性研究14057例黑色素瘤中的1720例肺轉移，平均生存期為7.3個月，外科手術干預后生存期超過 5 年（臨床認為無瘤狀態(tài)）的患者平均存活期較非手術患者延長12 個月，黑色素瘤轉移患者大約60%在其疾病過程中出現(xiàn)腦轉移，腦轉移致死占黑色素瘤死亡患者的20%～54%, 并且如果沒有治療， 其中位生存時間僅1～2 個月[1]。手術切除仍是腦轉移局部控制的“金標準”，對于手術切除有困難或多發(fā)病灶可選擇全腦放療, 而立體定向放射外科來處理較小(2010年12月21日16689
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