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陳勇主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 1.黑色素瘤術后需要補充放療嗎？輔助放療可提高局部控制力，但未能改善無復發(fā)生存時間或總生存時間，可能增加不良反應（水腫、皮膚、皮下組織纖維化、疼痛等）。所以一般黑色素瘤術后不需要補充放療。僅推薦用于以控制局部復發(fā)為首要目的的患者，或在無法進行全身性輔助治療的患者中作為備選。對于腦轉移的患者推薦進行立體定向放療和/或全腦放療。2.現(xiàn)在黑色素瘤術后還要打干擾素嗎？對于黑色素瘤術后是否要打干擾素，要分情況來討論。根據中國腫瘤臨床協(xié)會關于黑色素瘤治療指南，對于皮膚和肢端型黑色素瘤患者來說，病理分期IIB-III，推薦應用大劑量干擾素治療。對于IV期黑色素瘤患者推薦應用免疫治療。而對于粘膜惡黑患者來說，術后一般不推薦應用干擾素治療。3.哪些黑色素瘤術后需要化療？根據中國腫瘤臨床協(xié)會關于黑色素瘤治療指南，對于晚期無腦轉移的皮膚、肢端型黑色素瘤患者可以考慮化療、靶向治療或免疫治療，也可以采用聯(lián)合治療作為一線治療。當一線治療失敗后則推薦化療或化療聯(lián)合靶向治療。而對于粘膜型黑色素瘤患者，則推薦一線應用化療聯(lián)合靶向治療。而大劑量干擾素則是備選方案。4.哪些黑色素瘤術后需要靶向治療？分子靶向藥物對于黑色素瘤具有較強的針對性與有效性，可使患者的生存質量得到改善，與傳統(tǒng)化療對比具有明顯優(yōu)勢，對于中、晚期皮膚、肢端型黑色素瘤患者如果存在BRAFV600基因突變的推薦應用BRAF抑制劑+MEK抑制劑靶向治療。對于晚期及不可切除的粘膜型黑色素瘤患者推薦化療聯(lián)合抗血管生成治療，如果存在BRAFV600基因突變的推薦BRAF抑制劑靶向治療。5.哪些黑色素瘤術后需要免疫治療？近年來免疫治療發(fā)展迅速，國內已有兩組PD-1單抗獲批，包括帕博利株單抗和特瑞普利單抗，用于治療既往全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤患者。對于IV期轉移灶可切除的皮膚及肢端黑色素瘤患者仍推薦PD-1單抗治療1年。2022年09月14日
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劉欣副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 2015年美國卡特總統(tǒng)罹患黑色素瘤腦、肝轉移，在經過免疫治療后，在新聞發(fā)布會上宣布腫瘤治愈。2018年免疫治療獲得諾貝爾生理及醫(yī)學獎。免疫治療成為繼化療、靶向治療之后的腫瘤藥物治療第三支柱。那什么是免疫治療呢？我們知道，人體存在一個精細的免疫系統(tǒng)，可以幫助我們抵御細菌、病毒、外來物等。腫瘤細胞由于來源于人體正常細胞的惡變，往往不能被我們的免疫系統(tǒng)所識別和消滅。免疫治療的作用就是幫助我們的免疫系統(tǒng)識別并殺滅腫瘤細胞，來達到抗腫瘤的目的?，F(xiàn)在最常用的免疫治療為免疫檢查點抑制劑，如PD-1/PD-L1單抗、CTLA-4單抗、LAG-3單抗等。細胞免疫治療、免疫激動劑等也正在研究當中。免疫治療有副作用嗎？當然有，中國有句古話“是藥三分毒”。免疫治療雖然不像化療，對正常細胞也有殺傷作用。但是免疫系統(tǒng)被過度激活，也會發(fā)生免疫相關不良反應，如免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甲亢甲減內分泌功能異常等。少數情況下，會發(fā)生非常嚴重的免疫相關不良反應，如免疫性心肌炎。但是免疫相關不良反應的發(fā)生率相對不高，早期發(fā)現(xiàn)早期診斷早期治療，往往會有很好的效果。這就需要我們在治療前進行仔細的檢查，排除免疫治療的風險因素；治療過程中密切監(jiān)測各項血指標、有無異常癥狀等；一旦發(fā)生免疫相關不良反應需早期處理。很多研究表示，免疫相關不良反應可能和更好的療效有關。免疫治療對哪些人群有效？腫瘤存在免疫炎癥反應的人群一般免疫治療效果較好，比如腫瘤突變負荷（TMB）高、PD-L1表達水平高、dMMR/MSI-H等。但這也不是絕對的。例如，黑色素瘤患者中即使PD-L1表達陰性，也可能有效。對于免疫治療非常有效的情況，可以單藥使用。對于免疫治療相對不敏感的情況，還可以通過聯(lián)合其它免疫治療、聯(lián)合抗血管生成藥物、聯(lián)合放療、聯(lián)合化療等提高療效。免疫治療的出現(xiàn)，改變了很多腫瘤的治療模式，是腫瘤治療的革命性變革，在部分患者中甚至可能達到治愈。但免疫治療獲益人群的篩選、不良反應的處理、如何克服免疫治療的耐藥，仍然是我們需要努力的方向。2022年08月05日467
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鄒征云主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 腫瘤中心 惡黑病例｜療效評估????患者，女性，32歲，確診惡性黑色素瘤4年余，于2020年年底出現(xiàn)右大腿根部、右下腹壁及右側盆壁巨大腫瘤轉移性包塊，2020年12月底開始在我們中心接受抗腫瘤綜合治療；2021年1月底、2021年3月底兩次評估病情均為部分緩解狀態(tài)；為了更好療效，我們在原有方案基礎上增添協(xié)同治療措施，遂病灶進一步退縮，至今評估仍處于接近消失——即“接近完全緩解”狀態(tài)。患者接近完全緩解狀態(tài)已經長達15個月！????我們多次與患者、家屬溝通，有必要搞清楚局部殘留病變性質，必要時局部進行強化治療，患者和家人多次表達“見好就收”的意愿，不愿再進一步！???我們繼續(xù)努力！2022年08月05日2156
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王怡茗主治醫(yī)師 河北省兒童醫(yī)院 整形外科 希望有「痣」青年看完這篇文章后可以經常留意自己的痣說起電影《非誠勿擾2》，你一定會想起“這個病全世界都拿它沒轍”的黑色素瘤。河北省兒童醫(yī)院整形外科提醒大家，黑色素瘤盡管發(fā)病率不高，但惡性程度高，因此更要提高警惕，早診早治。事實上，黑色素瘤是黑色素細胞發(fā)生惡性增殖從而癌變形成的，多數發(fā)生在肢體端，經常摩擦、刺激它，就會大大增加癌變的風險。人的皮膚中有一種黑色素細胞，它們會不斷產生黑色素。當黑色素細胞聚集在一起，就會在皮膚上形成色素痣。它們多是良性的，當色素痣的黑色素細胞變＂壞＂了，就形成了惡性的黑色素瘤。惡性黑色素瘤到底有多可怕目前我國黑色素瘤患者生存率較低，不少患者往往是發(fā)生了轉移后才確診，已經錯過了最佳的治療時機。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療是關鍵。如果發(fā)現(xiàn)皮膚上的痣短時間出現(xiàn)大小、形態(tài)或者顏色的改變，尤其有衛(wèi)星灶出現(xiàn)，局部瘙癢刺痛、局部破潰出血、直徑超過6mm等，都應該提高警惕，及時尋求專業(yè)醫(yī)生的幫助。曾經報道過一個真實的病例，40多歲的男性右足底發(fā)現(xiàn)了一顆顏色很淡的痣，經穿刺活檢，確診是惡性黑色素瘤轉移至骨。從發(fā)病到去世，前后不到兩個月，足見轉移性惡性黑色素瘤發(fā)展速度之快。關于長痣，你可以了解這些1.良性痣的特征有哪些皮損直徑＜3mm；顏色一致；邊緣整齊；表面光滑，表皮柔軟；大小和顏色恒定不變。2.如果惡變，會有哪些前兆2.1這些部位的痣，易惡變長在手掌、腳掌、頭皮、腰部的痣，易受摩擦刺激，時間長了惡變可能性增大。長在這些部位的痣，一般建議去除。2.2五大前兆，黑痣或惡變形狀不規(guī)則；邊界不清楚；顏色不均勻；直徑大于0.5cm；逐漸變大。（?提醒：如果出現(xiàn)以上癥狀，及時到醫(yī)院就診）2.3這六種情況，千萬別大意隨時間會隆起或褪色；痣的周邊會褪色；40歲之后出現(xiàn)的新痣；痣越變越大或出現(xiàn)發(fā)癢的情形；痣變得不均勻、外觀變得不規(guī)則；痣出血或滲出液體。3.痣該不該去特殊部位的痣，建議預防性切除(比如肢端容易摩擦的部位)；已經出現(xiàn)異常的痣；暴露部位特別是面部，影響美觀，可能引發(fā)自信心的擔憂。1.特別小的痣，沒有明顯惡變傾向的痣，可選擇激光去除。與手術相比更精確，創(chuàng)傷小，恢復期更短。2.體積較大的(比如直徑＞2mm)、在容易摩擦部位的(比如手掌、足跖、粘膜、外陰、腹股溝等)、藍痣、有惡變傾向的痣，需要采用手術徹底切除。3.超過5%體表面積的先天性巨痣，國際上推薦應早期進行預防性切除并終身隨訪?？剖医榻B河北省兒童醫(yī)院整形外科是河北省內能全面開展各種兒童整形項目的兒童整形美容外科，也是國內開展小兒整形外科專業(yè)工作較全面的科室之一。目前科室共有醫(yī)護人員26人，高級職稱2人，主治醫(yī)師8人，醫(yī)師2人，其中碩士11人，學士學位1人，護士11人，技師3人。整形外科特色醫(yī)療一、血管瘤：血管瘤、鮮紅斑痣、血管痣、蜘蛛痣、KM、KT綜合征、下肢靜脈曲張、血管畸形、淋巴管瘤二、胎記：太田痣、咖啡斑、雀斑、黃褐斑、老年斑、伊藤痣、貝克痣、黑痣、黑毛痣、巨痣、甲母痣、黑色素瘤三、出生缺陷小畸形：舌系帶過短、多并指（趾）、附耳、隱耳、小耳畸形、耳前瘺管、唇腭裂、大口畸形、副乳、環(huán)狀縮窄畸形四、體表腫物：皮脂腺囊腫、脂肪瘤、纖維瘤、神經纖維瘤、皮樣囊腫、腱鞘囊腫、疣狀痣、皮脂腺痣、扁平疣、絲狀疣、跖疣五、外傷：兒童頭面部外傷、燒燙傷、皮膚挫裂傷、刀割傷、關節(jié)肌肉損傷、脫位六、瘢痕：外傷及手術后瘢痕、產后瘢痕、燒傷瘢痕、痤瘡瘢痕七、其它：皮膚軟組織感染、膿腫、甲溝炎等聯(lián)系方式科室電話：0311-85911262（門診）；0311-85911341（24小時急診）醫(yī)院地址：河北石家莊裕華區(qū)建華南大街133號（石家莊市建華南大街與裕華東路交叉口東南角）乘車路線：市內乘32路、55路、19路、43路、51路、65路、57路、73路、116路河北省兒童醫(yī)院站下車即到。2022年06月30日1305
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劉欣副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 腫瘤患者開始抗腫瘤藥物治療前，醫(yī)生需要與患者及家屬充分溝通，告知患者病情、可選治療方案、擬實施治療方案、腫瘤藥物治療風險、用藥后注意事項等。1.關于病情如果為根治性手術后，部分患者需要接受術后輔助化療，以減少復發(fā)轉移、提高治愈率。但化療后仍有復發(fā)轉移的可能，需定期復查。如果手術有困難，或術后復發(fā)轉移風險高，可行新輔助化療，以降期、提高根治性手術的切除率、減少復發(fā)轉移等。但新輔助化療存在無效、甚至腫瘤進展的可能。如果為惡性腫瘤已經發(fā)生了轉移，則以全身治療為主，可行姑息性化療，以延長生存時間，改善生活質量。但存在治療無效、腫瘤進展的可能。對于腫瘤引起相關并發(fā)癥的患者，如存在上腔靜脈壓迫（心臟、大血管等受壓）、肺栓塞、出血、穿孔、脊髓壓迫等相關風險，需要及時行相關處理。如果患者同時伴發(fā)其它疾病，如高血壓、糖尿病、乙型肝炎等，抗腫瘤藥物治療同時應內科隨訪，控制并發(fā)疾病。2.治療方案開始抗腫瘤藥物治療前，首先需要排除治療禁忌癥。如果一般情況欠佳的患者，腫瘤藥物治療的相關風險非常大，需要結合具體情況進行選擇。一般需要體力狀態(tài)評分比較好，沒有心肝肺腎等禁忌癥，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖符合標準的患者才能開始抗腫瘤藥物治療。治療方案的選擇一般需要根據相關治療指南，采用當前的標準治療方案。對于一些目前治療效果欠佳或者想進一步提高療效的情況下，可能會使用超適應癥用藥或自費用藥。當然這個需要和患者及家屬進行充分的溝通。3.治療風險腫瘤藥物治療是“雙刃劍”，治療腫瘤的同時對人體也有一定的副作用?；熛嚓P不良反應，如惡心嘔吐、發(fā)熱、腹瀉、白細胞粒細胞下降、貧血、血小板下降或其他不良反應等。免疫治療相關不良反應，如皮疹、發(fā)熱、腹瀉、免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎、免疫性內分泌功能異?；蚱渌涣挤磻?。靶向治療相關不良反應，如皮疹、發(fā)熱、腹瀉、間質性肺炎、內分泌功能異常、高血壓、蛋白尿、出血或其他不良反應等。嚴重的藥物不良反應甚至可有生命危險。4.注意事項藥物治療后需要均衡飲食，加強營養(yǎng)，注意休息，避免受涼。嚴密監(jiān)測藥物不良反應，早期發(fā)現(xiàn)、及時處理是取得良好效果的關鍵。每周查血常規(guī)1-2次，復查肝腎功能1次，如白細胞小于2.0×10^9/L，中性粒細胞低于1.0×10^9/L（如未打長效升白針，低于正常就要打針），血小板小于90×10^9/L時，應及時至醫(yī)院就診予以升白、升血小板治療；如有貧血或肝腎功能異常及時處理；如有嘔吐影響進食、發(fā)熱、咳嗽胸悶、腹痛腹瀉、出血、頭暈頭痛或其他異常情況及時至醫(yī)院就診；控制其它并發(fā)疾病等。2022年05月15日1267
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李金鵬副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 介入科 腫瘤是人類健康的重要威脅，腫瘤治療的問題一直是臨床難題。免疫治療是當今腫瘤治療的重要手段，在臨床中關于免疫治療時間的問題一直備受關注。中國醫(yī)學論壇報特邀武漢大學人民醫(yī)院章必成教授就此問題進行答疑解惑。以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的新型免疫治療在取得良好療效的同時，一些新問題也伴隨出現(xiàn)，如毒副反應如何處理、耐藥機制及對策應對、尋找療效預測標志物、免疫聯(lián)合策略優(yōu)化、特殊人群如何使用等，不僅困擾著廣大的腫瘤科醫(yī)生，也困擾著腫瘤患者及其家屬。其中，關于免疫治療的使用時長，目前在業(yè)內并無明確的共識。反應模式決定使用時長隨著臨床的廣泛應用，研究者們逐步發(fā)現(xiàn)ICIs治療存在不同的反應模式，包括持久反應、假性進展、超進展、分離反應和耐藥等。不同的反應模式預后相差很大，相應的免疫治療使用時長也各有不同。01持久反應有研究者將其定義為患者中位無進展生存（PFS）期超過同試驗中接受相同藥物治療患者群中位PFS的3倍。接受ICIs治療的患者中，持久反應可以持續(xù)長達數月或數年，甚至部分患者對ICIs的應答隨時間推移而改善。根據現(xiàn)有的研究和共識，對于接受ICIs治療的晚期腫瘤患者，如果療效達到完全緩解（CR）且經歷至少半年的免疫治療，在患者同意下，可以停藥；如果療效達到部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD），在經歷2年的免疫治療后，可以考慮停藥。此外，如果ICIs停藥（包括正常停藥和因為其他原因停藥）后仍有持久反應，在復發(fā)或進展時可以考慮重啟ICIs治療。02假性進展ICIs治療后腫瘤可能出現(xiàn)短暫的體積增大或者病灶數量增加，隨后出現(xiàn)PR或SD，這種現(xiàn)象被稱為假性進展。假性進展通常在初次ICIs治療后發(fā)生，發(fā)生率不超過10%，是相對少見的反應模式。在診斷為假性進展后，滿足以下條件可以考慮對這些患者繼續(xù)ICIs治療：無嚴重免疫相關不良反應（irAEs）、患者耐受性好；治療后腫瘤相關癥狀改善或快速進展患者癥狀維持穩(wěn)定等。03超進展部分接受ICIs治療的患者在啟動治療后疾病進展加快，由此超進展的概念被提出。目前超進展沒有標準化的定義。Champiat等將其定義為符合實體瘤療效評價標準（RECIST）的進展、且治療期腫瘤生長率（TGR）為治療前的兩倍及以上。對于接受ICIs治療的患者，臨床醫(yī)生一旦發(fā)現(xiàn)超進展，應立即停止ICIs治療，迅速進行影像學檢查，評估患者情況，確定挽救性治療的方案。04分離反應分離反應表現(xiàn)為在接受ICIs治療后，部分腫瘤病灶進展而另一部分縮小，這種反應模式類似化療和靶向治療的混合反應。目前對于分離反應的臨床處理尚未達成共識。在條件允許的情況下，應該繼續(xù)ICIs治療，同時在一般狀況較好的患者中考慮對進展性病灶進行局部治療，比如放療或手術。05免疫治療耐藥可分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，前者表現(xiàn)為腫瘤對ICIs治療沒有應答，后者表現(xiàn)為腫瘤最初對ICIs治療應答，一段時間后腫瘤進展。臨床工作中出現(xiàn)ICIs治療耐藥時，通常停用免疫治療并改用其他治療方式；然而，若患者僅僅表現(xiàn)為緩慢進展，也可以保留ICIs治療，同時聯(lián)用化療或抗血管生成治療等。毒副作用決定使用時長ICIs治療在取得良好療效的同時，也可能出現(xiàn)一些irAEs。根據分級，采取不同劑量和劑型的糖皮質激素對其做出處理，同時可以考慮聯(lián)用免疫抑制劑，irAEs通常能得到很好地處理。處理irAEs與ICIs治療并非完全矛盾。在出現(xiàn)G1級irAEs，通?？梢岳^續(xù)ICIs治療，同時對毒副反應進行處理。當出現(xiàn)G2級irAEs時，一般要暫停ICIs治療，同時處理毒副反應；待irAEs處理妥當之后，可以考慮重啟ICIs治療。在G3~G4級irAEs處理妥當之后，一般建議永不重啟ICIs治療。不同器官的irAEs在處理完畢后，重啟ICIs治療時需要注意以下三點：01人群選擇如果患者在irAEs出現(xiàn)之前，已經達到了CR或PR的療效，在irAEs處理妥當之后，不必重啟；反之，如果還未出現(xiàn)治療應答，則應該考慮重啟ICIs治療。02知情同意重啟ICIs治療同樣會導致irAEs再現(xiàn)，概率大約為50%；再現(xiàn)的irAEs既可能是以前出現(xiàn)過的癥狀，也可能是新的表現(xiàn)。因此，必須做到患者知情同意后再謹慎重啟。03不同情況重啟原則不同器官的irAEs的重啟ICIs治療原則不同。詳見下表。腫瘤分期決定使用時長根據目前的臨床研究，針對不同分期的腫瘤患者，ICIs的使用時長有所不同。簡單總結如下：01晚期腫瘤患者的一線或后線治療通常需要使用ICIs治療2年。2年之后，可以考慮停藥；如果患者希望繼續(xù)治療，原則上也可以同意。02局部晚期腫瘤患者的免疫鞏固治療對接受同步放化療后達到SD以上療效得局部晚期NSCLC患者，使用ICIs鞏固治療1年。對其他瘤種尚缺乏足夠的證據。03早中期患者的術前新輔助治療推薦在2~4周期ICIs聯(lián)合化療后，接受手術；術后給予1年的ICIs輔助治療。包括NSCLC、三陰性乳腺癌等。04早中期患者的術后輔助治療通常選擇1年。如食管癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、尿路上皮癌、腎癌等。2022年05月07日720
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徐立斌副主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 骨科 惡性黑色素瘤惡性程度高，預后差，是目前最棘手的腫瘤之一。但隨著免疫治療的興起，特別是免疫檢查點抑制劑的應用，使得晚期黑色素瘤患者的生存顯著延長。與此同時，免疫治療的介入也讓局晚期術后輔助治療成為熱點。本文重點對免疫治療應用于惡性黑色素瘤治療現(xiàn)狀以及進展進行分析，旨在為惡性黑色素瘤免疫治療提供科學依據。一、背景惡性黑素瘤是由人體皮膚、黏膜及視網膜等組織內的黑素細胞產生的腫瘤。皮膚黑素瘤表現(xiàn)為色素性皮損在數月或數年中發(fā)生明顯改變。盡管發(fā)病率較低，但是其惡性程度較高，而且易發(fā)生轉移疾病具有較高的致死率。區(qū)域和遠處轉移性黑色素瘤（分別為?III?期和?IV?期）的預后各不相同，但通常很差，III?期的?5?年生存率為13%–69%，IV?期低至?6%?[1,2,3]。隨著免疫治療被逐漸應用到臨床試驗中，并且取得了較好的治療成果，未來以免疫檢查點抑制劑為基礎的治療模式將逐漸改善惡性黑色素瘤患者的生存。二、惡性黑色素瘤治療概況惡性黑色素瘤是一種起源于皮膚黑色素細胞的腫瘤。其惡性程度高，是第三大常見的皮膚癌，并且它被認為是皮膚癌相關死亡的主要原因。據《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》，對早期未轉移的損害應手術切除，應根據Breslow深度確定切除皮損周邊正常皮膚的范圍，如果是指（趾）惡性黑素瘤，可采用截指（趾）術，中晚期患者則可再手術切除后輔以化療和放療。但隨著老齡化趨勢加快，發(fā)生率及死亡率逐漸增高，部分惡性黑色素瘤患者知曉疾病發(fā)生已經進展到晚期，不能通過手術的方式進行治療。高劑量白細胞介素?2(IL-2)?是第一種用于治療轉移性黑色素瘤的藥物。它在極少數患者中實現(xiàn)了治愈。然而，它顯著的毒性，只能適合特殊條件的患者。此外，黑色素瘤對化療具有高度抗性。達卡巴嗪于?1976?年被批準用于治療黑色素瘤，但鑒于其他化療未能在惡性黑素瘤產生足夠的反應，故而達卡巴嗪長期以來一直是化療首選藥物。但即便如此，其反應率?(RR)?仍然很差，并且該藥物在用于轉移性黑色素瘤時從未顯示出任何生存優(yōu)勢。此外其他研究還顯示[4]對于中晚期惡性黑色素腫瘤治療電化學療法可能有一定的治療價值，通過電化學療法可以進一步實現(xiàn)患者病情改善。盡管可以起到近期或者遠期療效，提高患者的生存率及生存時間，但是由于需要通過電極針尖進行治療，極易對正常組織以及器官造成損傷，因此并未成為治療的推薦。近年來，免疫治療越來越受人們青睞，并且具有很大的應用前景。三、惡性黑色素瘤免疫治療1.免疫治療概況免疫治療是指針對機體低下或亢進的免疫狀態(tài)人為地給予增強或抑制免疫功能的實現(xiàn)，疾病治療的目的，通常情況下免疫治療的手段應用較多，而且被廣泛應用到所有疾病治療過程中。惡性黑色素瘤等免疫治療主要是通過將人體內的免疫系統(tǒng)進行激活，激活免疫系統(tǒng)可以依據自身的免疫功能，對腫瘤細胞以及癌癥細胞進行清除，這種治療方法與常規(guī)的手術治療放療化療，靶向治療方法具有一定的差異性。其特點主要針對的是機體內免疫系統(tǒng)組織，而并不是腫瘤細胞組織。劉嚴友葓，徐虹鈴，賴楠[5]將健康的小鼠進行隨機分組分別接種B16細胞及B16／IL-12細胞進一步觀察淋巴結中的PD-1T細胞，研究結果顯示接種B16／IL-12細胞小鼠體內的D4+PD-1+T細胞以及CD8+PD-1+T細，與正常的注射B16細胞小鼠存在差異，這一情況說明了實施IL-2過表達可以降低腫瘤區(qū)域T細胞重建，進而可以起到有效抑制腫瘤轉移效果。2.免疫檢查點抑制劑介紹免疫治療作為近年來新興的腫瘤抑制生長治療方法，對于臨床醫(yī)學發(fā)展起到重要影響。免疫系統(tǒng)中存在多個檢查點/抑制途徑，可防止免疫細胞破壞正常宿主細胞（自身免疫）。其中一種途徑涉及程序性死亡-1(PD-1)?和程序性死亡配體-1(PD-L1)?之間的相互作用。PD-1?表達于?T?細胞、B?細胞和自然殺傷?(NK)?細胞的表面。它們也在調節(jié)性?T?細胞?(Treg)?的表面表達，并能增強它們的增殖和功能。另一方面，PD-L1在各種細胞類型的表面表達，包括內皮細胞、上皮細胞、癌細胞和造血細胞。抗原識別后，T?細胞表面的?PD-1?上調，而細胞因子和癌基因上調?PD-L1?的表達。T細胞受體對抗原的識別也導致?PD-1?與?PD-L1?結合，從而激活信號通路，最終抑制腫瘤細胞凋亡、T細胞增殖，并將效應細胞轉化為?Treg?[6]。PD-L1?存在于多種癌細胞類型中，包括黑色素瘤、肺癌、肝細胞癌?(HCC)、RCC?和默克爾細胞癌。PD-1/PD-L1抑制劑是目前腫瘤免疫治療研究中最熱門和最受歡迎的方向，在治療惡性腫瘤、改善患者預后方面具有較大應用前景[7-8]；其中納武利尤單抗以及帕博利珠單抗是PD-1抑制劑，能夠抑制PD-1和PD-L1之間的相互作用，從而抑制該通路并增強免疫介導的腫瘤破壞。惡性黑色素瘤CSCO2021診療指南中對惡性黑色素腫瘤治療進行研究，在治療中對免疫治療進行分析，免疫治療中主要可以實施大劑量干擾素治療，納武利尤單抗（3mg/kg，q2w）帕博利珠單抗（2mg/kg，q3w）/特瑞普利單抗（240,mg，q2w）這種情況下只適合用于患者皮膚，肢體端黏膜黑色素腫瘤的治療。帕博利珠單抗（2mg/kg，q3w）+阿昔替尼（5mgbid）或者特瑞普利單抗（240mg，q2w）+阿昔替尼（5mgbid）適用于黏膜黑色素瘤的治療。楊磊等[9]在報道中對一例患者的惡性黑色素瘤實施PD-1?抑制劑帕博利珠單抗治療，取得了良好的治療效果。帕博利珠單抗可以與PD-1高度親和，人源化的單克隆?IgG4-K?同型抗體，對PD-1進行調控同時阻斷PD-1與PD-L1結合，進而減少其活化特性，對T細胞活性進行提高，減少免疫抑制，實現(xiàn)抗腫瘤免疫反應增強，而且美國FDA已經在2014年批準了帕博利珠單抗在惡性黑色素腫瘤中的使用。閔俊[10]同樣在報道中對惡性黑色素瘤應用免疫治療進行研究，其治療機制同樣是增強免疫能力，減少免疫抑制。3.免疫治療在晚期黑色素瘤中的應用帕博利珠單抗于2014年在FDA獲批治療惡性黑色素瘤，迄今為止進行的研究在療效和毒性方面均顯示出相當出色的結果。KEYNOTE-001?招募了?655?名黑色素瘤患者。先前接受過治療或未接受過治療的轉移性黑色素瘤患者每?3?周接受?2mg/kg、每?3?周?10mg/kg?或每?2?周?10mg/kg?的帕博利珠單抗?？偩徑饴?(ORR)?為52%，完全緩解?(CR)?為?25%，疾病控制率?(DCR)?為?72%。所有患者的中位?PFS?為?8.3?個月，初治患者為16.9?個月，估計的?5?年總生存?(OS)?率分別為?34%?和?41%。86%?的患者發(fā)生了治療相關不良事件?(TRAE)，包括?17%?的?CTCAE3?級或?4?級?TRAE。TRAE?導致?7.8%?的患者停止了研究[11-13]。而另外一個PD-1抑制劑，納武利尤單抗的CheckMate-066研究也顯示：總共有?418?名先前未經治療的轉移性黑色素瘤和野生型BRAF?患者接受了納武單抗或達卡巴嗪。與達卡巴嗪相比，納武單抗的客觀緩解率分別為?40%?和?13.9%，中位無進展生存率分別為?5.1?個月和?2.2?個月，1?年生存率分別為?72.9%?和?42.1%。美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準?(CTCAE)3?或?4?級藥物相關不良事件發(fā)生在?11.7%?的接受納武單抗治療的患者中[14-16]。之后PD-1?和?CTLA-4?的聯(lián)合成為熱點。在?III?期?CheckMate067?試驗中，聯(lián)合用藥的客觀緩解率為58%，納武利尤單抗為?45%，伊匹木單抗為?19%。納武利尤單抗與伊匹木單抗的組合實現(xiàn)了?52%?的5年生存率。同樣在KEYNOTE-029?研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗也得到了類似的結果?？偣灿?61%?的患者達到了客觀反應。估計?1?年?PFS?為?69%，估計?1?年?OS?為?89%?[17]。4.免疫治療在黑色素瘤中的輔助治療應用NCCN指南中惡性黑色素瘤的治療主要需要對患者進行臨床分析，同時利用影像學技術進一步了解患者癥狀，或加強對淋巴結進行監(jiān)測或者完全清除以此實現(xiàn)患者疾病的治療。但是外科治療方法結束后，仍需要進一步加強對患者進行輔助治療。目前免疫輔助治療主要有納武利尤單抗以及帕博利珠單抗，達拉菲尼/曲美替尼等。侯莉娜等[18]在報道中對兩種免疫藥物治療惡性腫瘤的安全性進行了分析，治療結果顯示納武利尤抗轉氨酶增高(63%:23%)，甲狀腺功能減退(12%:0%)，但帕博利珠單抗口腔黏膜炎較高(0%:15%).中位總生存期帕博利珠單抗組579天，納武利尤單抗組238天，說明了兩種免疫治療效果差異大，不良反應存在差異。KEYNOTE-054研究的開展對于PD-1的輔助治療有重要的意義。研究顯示1019位臨床分期包括ⅢA中淋巴結轉移＞1mm的患者、ⅢB和ⅢC的患者，完全行淋巴清掃術后隨機進入帕博利珠單抗組和安慰劑組[19]。更新的三年數據顯示：1.治療組的3年RFS率；帕博利珠單抗組的RFS率為?63.7%，HR值為?0.56，與先前數據相比無明顯變化，D+T的三年RFS率為59%，似乎免疫治療略優(yōu)于靶向治療，但實際上兩組人群不一致；2.再看安慰劑組的RFS率在兩組間的差別；3-y的RFS率在免疫治療研究中為44.1%，在靶向治療研究中為39%，說明存在BRAFV600突變的患者，在無任何藥物干預的情況下，預后差于野生型患者；3.?無論免疫治療還是靶向治療，實驗組與對照組的生存率差距均為20%左右，表明兩種治療在各組人群中的獲益程度相似，而3年后的數據顯示出免疫治療已經進入平臺期。進一步說明了帕博利珠單抗可以有效減輕惡性黑色素抑制腫瘤復發(fā)，因此充分說明免疫治療在惡性黑色素腫瘤中實施價值，應繼續(xù)加大免疫治療研究，為臨床惡性腫瘤治療提供技術支持[20]。5.?前沿熱點及未來免疫抑制劑治療研究方向2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上對免疫治療在局部晚期以及晚期新研究進展進行說明，該臨床試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種新型的免疫檢查點抑制劑或能有效幫助挽救惡性黑色素瘤患者的生命，Relatlimab是首個能靶向作用LAG-3的免疫療法，可以進一步增強抗腫瘤能力[21]。而在?1/2?期?ECHO-202/KEYNOTE-037?研究中，IDO1?抑制劑?epacadostat?與抗?PD-1?抗體帕博利珠單抗聯(lián)合使用具有良好的耐受性，并在多種晚期腫瘤中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性[22]。因此相信未來晚期惡性黑色素瘤免疫治療將呈現(xiàn)百花齊放的狀態(tài)。此外今年ESMO報道了針對高危II期皮膚惡性黑色素瘤的KEYNOTE-716研究結果，提示帕博利珠單抗輔助治療術后高危IIB期和IIC期黑色素瘤患者，與安慰劑組相比，降低了35%的復發(fā)或死亡風險，且具有良好的安全性。說明免疫治療在早期惡性黑色素瘤治療中也具有重要意義。四、總結本文中通過分析現(xiàn)階段惡性黑色素瘤治療現(xiàn)狀，以及對免疫治療機制以及近年來相關研究的闡述，明確了臨床中免疫治療的重要性。特別是轉移性黑色素瘤患者的治療取得了令人矚目的進展。免疫檢查點抑制劑，尤其是以帕博利珠單抗及納武利尤單抗為代表的PD-1抗體抑制劑可使轉移性黑色素瘤患者獲得長期生存。同時對未來免疫治療在局部晚期惡性黑色素瘤研究新方向進行說明，旨在進一步強化免疫治療在惡性黑色素瘤中的可實施價值。所有作者均聲明不存在利益沖突參考文獻[1]??????RebeccaLSiegel,KimberlyDMiller,AhmedinJemal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