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劉天一主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 整形美容科 病患一開始沒(méi)有在意，因?yàn)樵谧愕走@個(gè)位置并不顯眼。 隨著痣越長(zhǎng)越大了，所以去用了激光（此時(shí)可能刺激到了黑色素細(xì)胞），雞眼膏（此時(shí)已經(jīng)擴(kuò)散），藥水，用手扣，牙簽挑。嘗試了上述若干種方法后還是沒(méi)有做手術(shù)切除。此時(shí)癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移，預(yù)后就不說(shuō)了。癌癥的英文單詞“cancer",有一個(gè)遙遠(yuǎn)的起源，古希臘語(yǔ)"carcinos"螃蟹。古希臘醫(yī)師希波克拉底用來(lái)形容 腫瘤向四周擴(kuò)散時(shí)張牙舞爪的樣子。癌細(xì)胞不是憑空產(chǎn)生，它一定來(lái)自最初并未癌變的正常細(xì)胞。然而黑色素瘤是可以預(yù)防的，你要做的只需把最初的小痣切除就可以了。2021年04月08日
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陳鵬舉副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心三病區(qū) 肛管直腸惡性黑色素瘤是一類少見(jiàn)的惡性腫瘤，惡性度超過(guò)原發(fā)的直腸癌，預(yù)后較差。流行病學(xué)胃腸道的惡性黑色素瘤多為轉(zhuǎn)移性，原發(fā)性少見(jiàn)，常早期引起區(qū)域淋巴結(jié)及血源轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移至腸系膜淋巴結(jié)、肝、肺等處，容易誤診漏診。43.5%～60%的皮膚黏膜惡性黑色素瘤伴有胃腸道轉(zhuǎn)移。肛管直腸惡性黑色素瘤占全身惡性黑色素瘤發(fā)病率的3%以下，占全部肛管直腸惡性腫瘤的1%以下，主要發(fā)生在齒狀線附近。此病發(fā)病有顯著的性別差異，其中女性占54%～76%，發(fā)病年齡常見(jiàn)于60歲左右，預(yù)后極差。肛管直腸惡性黑色素瘤發(fā)病原因尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)：（1）良性黑痣史；（2）太陽(yáng)照射；（3）HIV感染。肛管直腸惡性黑色素瘤惡性程度較高，在疾病早期便可發(fā)生多部位的轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移方式可有：（1）血行轉(zhuǎn)移：為常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，主要轉(zhuǎn)移至肝、肺、腦、骨等處；（2）淋巴轉(zhuǎn)移：其轉(zhuǎn)移途徑與結(jié)腸惡性黑色素瘤相同；（3）直接浸潤(rùn)：侵及周圍盆腔組織，一般不侵及子宮、膀胱等鄰近器官。病因及基因突變分析國(guó)外資料顯示28%的黑色素瘤患者發(fā)生KIT基因變異（突變或拷貝數(shù)增多），10%發(fā)生BRAF變異，5%發(fā)生Nras變異；肢端型和黏膜型發(fā)生KIT基因變異較多，其次為BRAF突變；非慢性日光損傷型，如軀干黑色素瘤，大部分發(fā)生BRAF基因V600E突變（60%）或Nras突變（20%）。我國(guó)502例原發(fā)黑色素瘤標(biāo)本KIT基因檢測(cè)結(jié)果顯示總體突變率為10.8%，基因擴(kuò)增率為7.4%；其中肢端、黏膜、慢性日光損傷型、非慢性日光損傷型和原發(fā)灶不明分別為11.9%和7.3%，9.6%和10.2%， 20.7%和3.4%，8.1%和3.2%及7.8%和5.9%，這為中國(guó)患者使用KIT抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。我國(guó)468例原發(fā)黑色素瘤標(biāo)本BRAF突變率為25.9%，肢端和黏膜黑色素瘤的突變率分別為17.9%和12.5%，其中V600E是最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)（87.3%），這為中國(guó)患者使用BRAFV600抑制劑（Vemurafenib）提供了理論基礎(chǔ)。在消化道惡性黑色素瘤中，原發(fā)的KIT基因突變?cè)诟毓苤蹦c惡性黑色素瘤中的比例約為35.5%，顯著高于胃腸道轉(zhuǎn)移瘤的3.8%。功能性KIT基因的突變顯著，KTI蛋白的過(guò)表達(dá)與KIT基因突變并無(wú)直接關(guān)系，并不能作為篩查標(biāo)準(zhǔn)。病理表現(xiàn)消化道惡性黑色索瘤的組織結(jié)構(gòu)呈腺泡狀排列，鏡下瘤細(xì)胞有類圓形、多邊形和短梭形，呈巢狀、索狀或腺樣排列，向黏膜肌內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。胞漿豐富，內(nèi)含細(xì)小黑色素顆粒。細(xì)胞核呈橢圓形或梭形，染色深，核分裂相多見(jiàn)。免疫組化顯示：HBM45（+）、S-100蛋白（+）、vimentin（+）、actin（-）、CD34（-）。HMB45對(duì)惡性黑色素瘤特異性為100%，敏感性為93%。S-100蛋白對(duì)少色素或無(wú)色素惡性黑色素瘤反應(yīng)強(qiáng)，對(duì)確診無(wú)色素性惡性黑色素瘤有一定價(jià)值。黑色素瘤的常見(jiàn)病理類型有淺表擴(kuò)散型黑色素瘤、結(jié)節(jié)型黑色素瘤、惡性雀斑樣黑色素瘤、肢端雀斑樣黑色素瘤；少見(jiàn)類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無(wú)色素痣、氣球樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和巨大色素痣黑色素瘤等。診斷一、臨床表現(xiàn)：肛管直腸惡性黑色素瘤的表現(xiàn)往往不特異，往往出現(xiàn)誤診或者診斷延遲。肛管直腸惡性黑色素瘤病人最常見(jiàn)的癥狀是出血（54%～78%），其他癥狀包括直腸腫塊（12%～16%），疼痛（14%～27%），便秘（6%），腹瀉（4%）和痔瘡切除術(shù)后病理診斷（8%～16%）。肛管直腸惡性黑色素瘤惡性程度較高，在疾病早期便可發(fā)生多部位的轉(zhuǎn)移。淋巴轉(zhuǎn)移是普遍存在的，往往涉及腸系膜和腹股溝淋巴結(jié)。腦是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，其次是肝和肺。二、輔助檢查：1、內(nèi)鏡檢查內(nèi)鏡下腫瘤多呈息肉狀，偏心性生長(zhǎng)?？捎谢驘o(wú)色素，亦可呈串珠狀、多發(fā)小結(jié)節(jié)、菜花狀等，多伴表面潰瘍或衛(wèi)星灶，質(zhì)脆，易出血，85％病例可見(jiàn)色素沉著，經(jīng)內(nèi)鏡檢查多數(shù)能夠發(fā)現(xiàn)病灶，活檢病理檢查和診斷是其重要的環(huán)節(jié)。2、X線鋇餐：呈息肉狀充盈缺損，類似消化道腫塊型癌。3、胸腹部B超和CT：可了解病變范圍、周圍及轉(zhuǎn)移情況，對(duì)臨床分期和決定治療方案有一定的作用。4、MRI對(duì)黑色素極敏感，以出血順磁性物質(zhì)的多少及黑色素的含量和分布決定其信號(hào)的變化。由于黑色素瘤內(nèi)穩(wěn)定自由基的不成對(duì)電子與自由水的相互作用能夠縮短T1及相對(duì)縮短T2，黑色素瘤MRI特征性改變呈T1W1高信號(hào)、T2WI低信號(hào)。有學(xué)者根據(jù)MRI特點(diǎn)將黑色素瘤分為4型：（1）黑色素型：T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)，質(zhì)子像呈等或高信號(hào)；（2）非黑色素型：T1WI呈低或等信號(hào)、T2WI呈高或等信號(hào)；（3）混合型；（4）血腫型：呈血腫的MRI表現(xiàn)，MRI增強(qiáng)表現(xiàn)為環(huán)狀或不均勻強(qiáng)化，但少有結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化。5、PET掃描用于監(jiān)測(cè)黑色素瘤的放射性示蹤劑的攝取并觀察腫瘤轉(zhuǎn)移。三、診斷：診斷根據(jù)下述幾點(diǎn)即可診斷惡性胃腸道黑色素瘤：（1）臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查；（2）病理檢查有典型的黑色素瘤組織學(xué)圖像，顯微鏡下瘤細(xì)胞內(nèi)有黑色素顆粒，經(jīng)特殊染色證實(shí)為黑色素，（3）腫瘤來(lái)自消化道粘膜上皮，免疫組化HBM45(+)、S-100蛋白(+)；（4）除外其他部位轉(zhuǎn)移惡性黑色素瘤。分期目前缺乏針對(duì)直腸惡性黑色素瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)，通常沿用AJCC&UICC的TNM分期。Ross等在1990年提出肛管直腸惡性黑色素瘤分為3期：I期：腫瘤位于原位無(wú)轉(zhuǎn)移；Ⅱ期：腫瘤周圍淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移；Ⅲ期：伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Claudius等提出了原發(fā)肛管直腸惡性黑素瘤的新分期：I期：腫瘤位于局部未浸潤(rùn)至肌肉層；II期：腫瘤局部浸潤(rùn)至肌肉層。III期：區(qū)域腫瘤浸潤(rùn)和/或陽(yáng)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；IV：腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。外科手術(shù)直腸肛管惡性黑色素瘤首次正確治療極為重要。盡管輔助化療、免疫治療及放射治療等也取得了一定的療效，但外科手術(shù)一直是其主要的治療手段。最常見(jiàn)的手術(shù)方式包括腹會(huì)陰聯(lián)合切除（Abdominoperineal Resection，APR）和局部擴(kuò)大切除（Wide Local Excision，WLE）。由于腫瘤位于直腸肛管區(qū)域，具體選擇哪種手術(shù)方式一直是爭(zhēng)議的焦點(diǎn)。大多數(shù)研究結(jié)果表明兩種手術(shù)方法之間對(duì)于患者生存率沒(méi)有明顯差異。腹會(huì)陰聯(lián)合切除可以作為局部切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)的補(bǔ)救措施。在選擇手術(shù)方式的時(shí)候，應(yīng)將并發(fā)癥和生活質(zhì)量作為考量點(diǎn)。因?yàn)橹蹦c肛管惡性黑色素瘤外科治療失敗的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而不是局部復(fù)發(fā)。有學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)方式的選擇不應(yīng)一概而論，該病早期屬于局部病變，后期屬于全身系統(tǒng)性疾病。因此，根據(jù)皮膚黑色素瘤的治療經(jīng)驗(yàn)，腫瘤的厚度應(yīng)對(duì)手術(shù)方式有決定性影響，對(duì)于早期的厚度小于1mm腫瘤，可選擇保留括約肌的局部切除并保證至少1cm的安全切緣；當(dāng)腫瘤厚度為1～4mm時(shí)，選擇保留括約肌的局部切除并保證2cm的安全切緣；而腫瘤厚度大于4mm時(shí)應(yīng)選擇腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)。預(yù)后肛管直腸惡性黑色素瘤的預(yù)后極差。文獻(xiàn)報(bào)道5年生存率為6%～22%不等，中位生存期在19～26.4個(gè)月。5年生存率的高低取決于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。如果腫瘤限于局部，5年生存率可達(dá)37%～50%。而一旦出現(xiàn)了區(qū)域淋巴結(jié)或者遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，則其5年生存率降至7%～17%和0%～6%。盡管肛管直腸惡性黑色素瘤在女性中較高，但女性（15.7%）的總生存率也顯著高于男性（10.6%）。肛管直腸惡性黑色素瘤的預(yù)后取決于其臨床分期。根據(jù)Ross提出的三期分法，I期的總生存顯著好于II期和III期。類似于皮膚黏膜的惡性黑色素瘤，腫瘤深度、潰瘍、腫瘤大小以及區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)是其顯著的預(yù)后因素，厚度小于2mm的腫瘤預(yù)后相對(duì)較好。2021年04月05日2322
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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 日常治療中遇到各種關(guān)于了PD-1/PD-L1抑制劑的問(wèn)題，現(xiàn)簡(jiǎn)單歸納如下： 1、什么是PD-1抑制劑？ PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新藥。主要的作用機(jī)制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因?yàn)檫@兩個(gè)蛋白的相互作用，會(huì)幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過(guò)阻斷這種“罪惡的連接”，促進(jìn)病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。 2、目前國(guó)內(nèi)上市的PD-1抑制劑有哪些？ 伴隨著PD-1/PD-L1的上市進(jìn)程，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)是上市了多款療法，并且也獲批了多種的適應(yīng)證，我們可以看一下國(guó)內(nèi)關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑信息的匯總表格： 目前，國(guó)產(chǎn)的4款PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)全部進(jìn)入醫(yī)保，相對(duì)來(lái)說(shuō)，患者的年治療費(fèi)用已經(jīng)降到3萬(wàn)~4萬(wàn)/年，并且從目前的大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)看，其作用原理和性質(zhì)相似，因此來(lái)說(shuō)，根據(jù)適應(yīng)證和已經(jīng)獲批信息和價(jià)格進(jìn)行綜合決策比較合適。 3、什么樣的病人適合PD-1抑制劑？ 從原理上面來(lái)說(shuō)，PD-1抑制劑的作用原理是相對(duì)普遍的，我們也可以看到在很多癌癥中，PD-1抑制劑都可以發(fā)揮很好的治療效果，因此，目前很多PD-1抑制劑的臨床研究都在不斷擴(kuò)充治療的邊界。 因此，如果是已經(jīng)獲批的適應(yīng)證，建議選擇對(duì)應(yīng)的價(jià)格可以承受的抑制劑使用；對(duì)于未獲批的適應(yīng)證，查看是否有對(duì)應(yīng)的臨床試驗(yàn)，在沒(méi)有有效的治療方式后或常規(guī)治療失敗后，經(jīng)過(guò)醫(yī)生綜合評(píng)估，慎重選擇。 4、PD-1抑制劑的有效率？ 目前，對(duì)于絕大多數(shù)上文提及的腫瘤，在未經(jīng)挑選的晚期病人中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑，有效率大約在10%-30%。 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤是一個(gè)例外，單獨(dú)使用，有效率高達(dá)80%以上。但是不可否認(rèn)的是：PD-1抑制劑可以和很多已有的療法聯(lián)合使用，從而使得治療效果大幅度提升。 目前的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，不論是手術(shù)、放化療還是靶向藥都可以和PD-1抑制劑聯(lián)合使用，從而有效地提高癌癥治療效果。 5、PD-1抑制劑有哪些副作用？ PD-1抑制劑總體的副作用是遠(yuǎn)小于化療的。最常見(jiàn)的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述癥狀大約出現(xiàn)在1/3的病人中，對(duì)癥處理后，可逐步緩解。 然而，并不是說(shuō)PD-1抑制劑就毫無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。大約5%-10%的患者，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者會(huì)出現(xiàn)垂體炎和甲狀腺減退癥。上述免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾也會(huì)發(fā)生致命的事故。因此，選擇PD-1抑制劑治療時(shí)，也要時(shí)刻牢記風(fēng)險(xiǎn)，不可麻痹大意，最好在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生的指導(dǎo)和監(jiān)督下完成。 6、如何評(píng)價(jià)PD-1抑制劑療效？ 對(duì)于絕大多數(shù)實(shí)體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效的平均時(shí)間大約是2-4個(gè)月。因此，我們鼓勵(lì)患者平均每6周（1.5個(gè)月）左右全面復(fù)查影像學(xué)。 影像學(xué)上如果腫瘤出現(xiàn)了縮小，那自然是好事。如果第一次復(fù)查，腫瘤不大不小，或者還略有增大，我們鼓勵(lì)患者繼續(xù)用藥（因?yàn)?周的時(shí)候，PD-1抑制劑普遍還來(lái)不及起效），等第二次復(fù)查再看。如果第二次復(fù)查，腫瘤繼續(xù)增大，那么對(duì)于大多數(shù)經(jīng)濟(jì)條件一般的患者，或許需要甚至考慮是否停藥，還是繼續(xù)堅(jiān)持（少數(shù)病友需要用藥幾個(gè)月甚至半年、一年，藥物才起效）。 7、能否預(yù)測(cè)PD-1抑制劑是否有效？ 目前有不少可以預(yù)測(cè)PD-1抑制劑療效的指標(biāo)，相對(duì)比較靠譜（也不是十全十美）的有如下三個(gè)： 1）PD-L1表達(dá)水平 用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達(dá)率。注意，不是用基因檢測(cè)法，而是免疫組化；不是測(cè)PD-1，而是測(cè)PD-L1。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等建議測(cè)這個(gè)指標(biāo)。PD-L1表達(dá)率越高，有效率越高。 2）MSI/dMMR 拿病理切片，用基因檢測(cè)法測(cè)MSI；或者用免疫組化法，測(cè)dMMR。消化道腫瘤患者，建議測(cè)這個(gè)指標(biāo)。MSI/dMMR陽(yáng)性的消化道腫瘤病人，適合PD-1抑制劑治療。 3）腫瘤突變負(fù)荷TMB 拿病理切片（實(shí)在不行，也可以拿外周血代替），做腫瘤突變基因檢測(cè)，單位長(zhǎng)度的DNA上所含有的腫瘤突變?cè)蕉?，有效率越高? 8、PD-1抑制劑聯(lián)合治療效果如何？ 在前面我們也提到，在絕大多數(shù)腫瘤中，PD-1抑制劑單獨(dú)使用的有效率約在10%-30%；但是聯(lián)合治療卻可以大幅度提高治療效果。目前，主流的聯(lián)合方式有如下幾種： 1）聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物：目前PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體已經(jīng)證實(shí)批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤，在其他腫瘤中也有初步的數(shù)據(jù)；此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。 2）聯(lián)合化療：PD-1抗體聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療；用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。 3）聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌等幾種腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)，不過(guò)要當(dāng)心放射性肺炎等副作用。 4）聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物（貝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑，需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。 5）PD-1抑制劑聯(lián)合腫瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫細(xì)胞治療：有初步的探索，目前尚未成熟，依舊需要進(jìn)一步的研究。 9、使用PD-1抑制劑要用多久？ 病友每隔6-8周做一次全面的影像學(xué)評(píng)價(jià)，如果連續(xù)兩次影像學(xué)提示腫瘤增大，那么很可能藥物無(wú)效，考慮停藥，這是第一種情況。 第二種情況是，病人反應(yīng)出奇地好，腫瘤大部分退縮甚至小部分幸運(yùn)兒腫瘤完全消失了，這部分病人，到底什么時(shí)候停藥，目前尚無(wú)定論。國(guó)外臨床試驗(yàn)中，PD-1抑制劑如果有效，最長(zhǎng)的可以用滿兩年。但是，考慮到經(jīng)濟(jì)因素和毒副作用等，PD-1抑制劑起效以后，再鞏固一段時(shí)間，可以酌情考慮減量或者停藥。 10、如何克服PD-1抑制劑耐藥？ PD-1有效的病人，長(zhǎng)時(shí)期使用，或停藥一段時(shí)間后，疾病會(huì)出現(xiàn)反彈。一般停藥空窗期內(nèi)出現(xiàn)的疾病復(fù)發(fā)，再次使用PD-1抑制劑，70%以上的病人會(huì)再度有效。而PD-1抑制劑一直沒(méi)停的病人，突然再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，一般提示為PD-1抑制劑耐藥。2021年03月20日3177
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李杉珊主治醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院 瘢痕與創(chuàng)面治療科 通常來(lái)說(shuō)，決定切除先天性黑色素細(xì)胞痣的原因主要有兩個(gè)，其一是為了降低惡變幾率，其二是為了改善外觀。其他原因還包括為了改善受累區(qū)域質(zhì)地、感覺(jué)和汗腺活動(dòng)。小痣可以通過(guò)簡(jiǎn)單的手術(shù)切除，痣被切除后，相鄰的皮膚縫合在一起留下一個(gè)小疤痕。然而，切除一個(gè)巨大的先天性痣則意味著需要替換更多的受影響的皮膚。雖然幾乎不可能去除一個(gè)大痣的每一個(gè)細(xì)胞，但我們的目標(biāo)是去除盡可能多的細(xì)胞，同時(shí)保留功能，盡量減少疤痕。2021年01月23日1321
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陳明懿副主任醫(yī)師 四川省人民醫(yī)院 皮膚病性病研究所(皮膚科) 覺(jué)了皮膚惡性黑色素瘤一定會(huì)失去生命嗎？大家好，我是皮膚科陳迷醫(yī)生，最近呢，有患者在問(wèn)我，得了皮膚惡性黑色素瘤是不是就一定會(huì)失去生命，這個(gè)病到底能不能夠被治好？在這里我們要強(qiáng)調(diào)的是，皮膚惡性黑色素瘤是所有皮膚腫瘤中間惡性程度最高，對(duì)生命威脅最大的一種腫瘤，如果能夠得到早期的診治，它的預(yù)后是相對(duì)比較好的，但是如果說(shuō)病情發(fā)展到374期比較晚的階段，那么它的生存率會(huì)大大下降。因此呢，我們強(qiáng)調(diào)對(duì)于皮膚惡性的黑色素瘤的診斷和治療呢，一定要盡早，對(duì)于身上這個(gè)不太典型的這個(gè)有風(fēng)險(xiǎn)的攝會(huì)之呢，一定要進(jìn)行一個(gè)定期的篩查和檢查。另外呢，相對(duì)以前沒(méi)有很多手段來(lái)進(jìn)行晚期的惡性黑色素瘤的治療呢，現(xiàn)在我們也有了新的一些包括靶向藥物，包括免疫藥物在內(nèi)的一些新的手段來(lái)進(jìn)行治療，也能夠在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，所以說(shuō)從一定程度上。 來(lái)說(shuō)呢，我們的皮膚惡性黑色素瘤是可以得到有效的治療的。2021年12月29日2120
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王鑫副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 放療科 惡黑腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高第三常見(jiàn)的腦轉(zhuǎn)移腫瘤，僅次于肺癌和乳腺癌。首診晚期患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為20-40%。病程中超過(guò)50%會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，尸檢腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率75%，常為最先發(fā)生進(jìn)展的部位。惡黑腦轉(zhuǎn)移預(yù)后非常差，常出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙包括反應(yīng)遲鈍、癡呆，癲癇發(fā)作， 運(yùn)動(dòng)障礙等，生活質(zhì)量顯著降低，中位生存時(shí)間僅4-6月。而腦轉(zhuǎn)移數(shù)量較多(> 3)或軟腦膜受累的患者預(yù)后更差。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放療科王鑫 隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展及放療設(shè)備的更新，腦轉(zhuǎn)移的模式治療也發(fā)生了巨大的變化。2000年前，只有單一的全腦放療，腦轉(zhuǎn)移治療效果差強(qiáng)人意，直到靶向藥物和免疫治療出現(xiàn)，開啟了腦轉(zhuǎn)移治療的新篇章，根據(jù)病灶多寡逐步實(shí)現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移精細(xì)化的分層治療。腦轉(zhuǎn)移患者的OS不斷延長(zhǎng)。目前腦轉(zhuǎn)移的治療方式主要有：觀察和支持治療，激素治療，全腦放療，手術(shù)，放射外科治療(包括單次SRS或分次SRT)以及全身治療(包括化療/靶向/免疫)。靶向治療 基于III期BRIM-3試驗(yàn)結(jié)果，維莫非尼被批準(zhǔn)治療BRAFV600 突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，奠定了靶向藥物一線治療的。我們知道維莫非尼是小分子抑制劑，可以穿透血腦屏障。因此從法國(guó)真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)中，也可以看到，腦轉(zhuǎn)移患者和無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的緩解率相似 62.3% vs 58%。另外BRAF突變患者接受靶向治療后，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率從42%下降至25%，明顯降低了腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，靶向藥物的確改善了BRAF突變腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后。特別是，如果通過(guò)雙靶兩藥聯(lián)合，可能會(huì)取得2年以上的中位生存。 既往腦轉(zhuǎn)移預(yù)后評(píng)估采用的是GPA評(píng)分系統(tǒng)，隨著靶向藥物的應(yīng)用，將基因突變情況整合入GPA預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，產(chǎn)生了新的惡黑腦轉(zhuǎn)移預(yù)后評(píng)分，分層效果更加明顯，特別是3.5-4分患者，預(yù)后從13.2月提升到34.1月，這從側(cè)面體現(xiàn)了靶向藥物的優(yōu)越性免疫治療既往，無(wú)BRAF基因突變的惡黑腦轉(zhuǎn)移患者，無(wú)明確有效的藥物治療。隨著免疫治療如火如荼的開展，最新的研究顛覆既往認(rèn)知，其實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)、外周都存在免疫應(yīng)答。免疫細(xì)胞可以通過(guò)完整的血腦屏障，免疫治療改善了BRAF-腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，降低了顱內(nèi)新發(fā)病灶風(fēng)險(xiǎn)。（下表為為免疫治療腦轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)）放射治療 在靶向和免疫藥物如此優(yōu)越的情況下，對(duì)放療的治療策略帶來(lái)了巨大的改變，引起了諸多的爭(zhēng)議。如，EGFR-TKI與放療的開展時(shí)機(jī)及模式：誰(shuí)先誰(shuí)后？聯(lián)合or單用？選擇哪一種放療方式（尤其是寡轉(zhuǎn)移灶1-3個(gè)/3-5個(gè)）：WBRT？SRS？SRS+WBRT?首先看下靶向藥物。在MO25743研究中，維莫非尼顱內(nèi)病灶緩解情況。初始有效率18%，疾病進(jìn)展比例32%，完全緩解比例微乎其微，只有1%。絕大部分患者為部分縮小及穩(wěn)定，也就是說(shuō)其實(shí)絕大部分患者影像學(xué)上腦轉(zhuǎn)移病灶將持續(xù)存在。而腫瘤中位體積改變僅30%，因此大多數(shù)患者病灶體積縮小并不理想。再看下免疫治療。通過(guò)checkmate204研究，采用雙免疫治療（o藥+伊匹單抗）治療未曾接受局部治療的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移。起效時(shí)間約1.6月。初始有效率高59%，進(jìn)展無(wú)效比例27%,完全緩解比例低29%。絕大部分為部分緩解及穩(wěn)定，這意味著絕大部分患者影像學(xué)上腦轉(zhuǎn)移病灶將持續(xù)存在。從腫瘤體積上看，中位改變57.1%，近半數(shù)體積縮小不到一半。 因此無(wú)論是靶向還是免疫藥物，放療在惡黑腦轉(zhuǎn)移中占位不可或缺的地位，必須采用聯(lián)合治療的策略。 目前腦轉(zhuǎn)移放射治療手段主要有兩種，一種是立體定向放射治療SRS,；另一種是全腦放療.兩者有著很大的不同。 SRS副作用主要是放射性壞死，wbrt是認(rèn)識(shí)功能障礙。針對(duì)不同的腦轉(zhuǎn)移患者需要仔細(xì)考慮不同的治療方案的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。需要考慮兩方面因素，一是患者本身因素年齡，KPS評(píng)分及伴隨疾病情況二是腫瘤本身因素，包括大小，部位，顱外病變情況，病理分型，影像學(xué)表現(xiàn)。對(duì)于有限個(gè)數(shù)腦轉(zhuǎn)移，指南推薦SRS優(yōu)先，不建議進(jìn)行局部加量+全腦的聯(lián)合治療模式，因?yàn)樵赟RS基礎(chǔ)上加入WBRT，雖然略微而對(duì)于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行闡述最重要的一篇文獻(xiàn)是發(fā)表于lancet上的日本多中心觀察性研究，包含了1194例患者，生存曲線圖顯示，2-4個(gè)，5-10個(gè)轉(zhuǎn)移瘤患者間生存相仿。而實(shí)際上，mms，腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率，治療并發(fā)癥上也無(wú)明顯差異。總體積而不是腫瘤個(gè)數(shù)才是獨(dú)立的預(yù)后因素。因此2018年NCCN指南中，指南指出srs和全腦放療一樣也可以用來(lái)治療廣泛轉(zhuǎn)移的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤。 目前。放射外科設(shè)備重多。伽馬刀具有無(wú)與倫比的適形性和選擇性，但是需要放置頭釘固定頭架，另外其最大的缺陷是受病灶大小限制，多用于3cm以下的腫瘤。射波刀只需要面罩固定，可治療全身腫瘤，最重要的是實(shí)現(xiàn)了多分次照射，精確度仍可以達(dá)到亞毫米級(jí)，除了小腫瘤與伽馬刀局部控制率相仿外，也可治療稍大體積的腦轉(zhuǎn)移瘤。無(wú)論是有限個(gè)數(shù)腦轉(zhuǎn)移還是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，多分次SRT技術(shù)都是一個(gè)比較好的局部治療方式，當(dāng)然如果是彌漫性轉(zhuǎn)移或者腦膜轉(zhuǎn)移，還是需要選擇全腦放療。 總的說(shuō)來(lái)，腦轉(zhuǎn)移涉及學(xué)科眾多，包括神經(jīng)外科，放射外科，放療科，化療科，影像科，病理科，姑息治療…另外還需要考慮各種治療方式的聯(lián)合應(yīng)用（應(yīng)用順序，協(xié)同作用，毒副作用），因此需要根據(jù)患者本身做出個(gè)體化治療決策。2021年12月28日4003
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 2020年11月19日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，帕博利珠單抗的一項(xiàng)新適應(yīng)證正在進(jìn)行審批，這意味著該申請(qǐng)已完成技術(shù)評(píng)審，有望在近期獲批上市。 同時(shí)，根據(jù)據(jù)國(guó)家藥品審評(píng)中心（CDE）網(wǎng)站公示，帕博利珠單抗注射液“治療結(jié)直腸癌”，已經(jīng)進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)的流程，或?qū)⒊蔀樵撍帿@批的第六個(gè)適應(yīng)證。 2017年3月，帕博利珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療成人難治或兒童超過(guò)3線治療后復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤； 今年6月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療某些無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，屬于泛癌種應(yīng)用； 10月，F(xiàn)DA又被批準(zhǔn)該藥用于治療成人復(fù)發(fā)難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、兒童難治性霍奇金淋巴瘤、超過(guò)2線治療后復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤。 至此，帕博利珠單抗已被證實(shí)對(duì)18項(xiàng)適應(yīng)癥有效。帕博利珠單抗是什么？為何能治療多種癌癥？它的上市，將成為國(guó)內(nèi)患者抗癌的又一利器。 一、帕博利珠單抗有何“神奇”之處？ 作為免疫治療的一種藥物，帕博利珠單抗是大分子單抗類藥物，能夠高選擇性地結(jié)合癌細(xì)胞或免疫細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)PD-1，從而釋放被PD-1抑制的免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，起到強(qiáng)力抗癌的作用。 自從2014年問(wèn)世后，帕博利珠單抗2015年獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，在2018年7月也被我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審批通過(guò)上市。而且在此后的這兩三年里，帕博利珠單抗被接連審批通過(guò)多個(gè)癌癥的適應(yīng)癥治療。是的，你沒(méi)看錯(cuò)，該藥可用于治療的癌癥種類多達(dá)十幾種。 二、帕博利珠單抗可治療18種癌癥 黑色素瘤：晚期不可切除以及轉(zhuǎn)移患者適用，也能用于手術(shù)患者的輔助治療。 非小細(xì)胞肺癌：晚期患者的使用，用于二線患者的治療。 小細(xì)胞肺癌：可單獨(dú)用于三線的治療。 頭頸鱗狀細(xì)胞癌：可聯(lián)合化療一線治療使用，單獨(dú)用藥針對(duì)PD-L1陽(yáng)性患者。 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤：?jiǎn)为?dú)用于成年人難治性或者復(fù)發(fā)的治療，也可用于兒童難治性的患者。 腎癌：?jiǎn)为?dú)用藥或者聯(lián)合靶向藥使用。 原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤：?jiǎn)为?dú)用藥針對(duì)難治性的患者或復(fù)發(fā)性患者的三線治療。 尿路上皮癌：?jiǎn)为?dú)用藥治療PD-L1陽(yáng)性患者。 結(jié)直腸癌：?jiǎn)为?dú)用藥治療一線患者。 胃癌：?jiǎn)为?dú)用藥治療PD-L1陽(yáng)性的患者。 食管鱗狀癌：?jiǎn)为?dú)用藥治療PD-L1陽(yáng)性患者。 宮頸癌：可用來(lái)治療化療后進(jìn)展的PD-L1陽(yáng)性患者。 肝癌：索拉非尼治療后進(jìn)展患者，單獨(dú)用藥可用于二線治療。 默克爾細(xì)胞癌：適用于復(fù)發(fā)和晚期轉(zhuǎn)移患者。 子宮內(nèi)膜癌：聯(lián)合靶向藥侖伐替尼治療，或者適用于晚期不能手術(shù)患者以及放療患者的二線治療。 皮膚鱗狀細(xì)胞癌：適用于晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者。 腫瘤突變負(fù)荷高的實(shí)體瘤：癌種不限，患者沒(méi)有療效滿意的新療法。 MSI-H）/dMMR實(shí)體瘤：癌種不限，患者在原治療進(jìn)展后無(wú)療效滿意的新療法。 在治療效果上，此前針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)顯示，培美曲塞聯(lián)合鉑類化療方案的使用，在臨床三期的試驗(yàn)中，患者的中位生存期達(dá)到了22.0個(gè)月，高于含鉑雙藥化療的10.6個(gè)月。 而針對(duì)經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的臨床三期試驗(yàn)顯示，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）可達(dá)13.2個(gè)月，而對(duì)照組的無(wú)進(jìn)展生存期只有8.3個(gè)月。 三、國(guó)內(nèi)價(jià)格如何？ 帕博利珠單抗在我國(guó)上市后，先后被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌、食管癌的治療。 價(jià)格上，帕博利珠單抗在國(guó)內(nèi)的零售價(jià)是17918元，香港地區(qū)的售價(jià)是30000港元，美國(guó)的售價(jià)是4800美元。可以看出來(lái)，帕博利珠單抗在國(guó)內(nèi)的售價(jià)相比美國(guó)要低一些。 不過(guò)，即使國(guó)內(nèi)的零售價(jià)降低了，對(duì)于多數(shù)癌癥適應(yīng)癥的患者來(lái)說(shuō)，也是一筆不小的花費(fèi)。以非小細(xì)胞肺癌為例，一個(gè)月的用藥費(fèi)用就得2萬(wàn)塊左右，一年的費(fèi)用需要30萬(wàn)左右。這還僅僅是這一種藥物的價(jià)格，事實(shí)上，癌癥患者在治療過(guò)程中還會(huì)輔助使用其他藥物，所以一年的總費(fèi)用算下來(lái)，至少需要35萬(wàn)。 目前，該藥在國(guó)內(nèi)的零售中，針對(duì)某些癌種患者有一定的優(yōu)惠，在一定程度上緩解了經(jīng)濟(jì)壓力。但無(wú)論如何，由于是新研發(fā)藥，所以基本花費(fèi)還得自掏腰包。2020年12月21日5849
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張新勇主任醫(yī)師 北京胸科醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 今日話題 靶向治療能停藥嗎？ 提到靶向藥的神奇，就不得不提到靶向藥的耐藥。據(jù)說(shuō)靶向藥一旦耐藥或者副作用不能耐受，就要停藥，停藥以后腫瘤的生長(zhǎng)就會(huì)失去控制、暴發(fā)性瘋長(zhǎng)，尤其是抗血管生成藥物以及各種口服的”XX替尼“，只要還有一部分癌細(xì)胞沒(méi)有死亡，一旦停藥，這些窮兇極惡的余孽，必將卷土重來(lái)、死灰復(fù)燃…… 這些現(xiàn)象確實(shí)在動(dòng)物試驗(yàn)和臨床案例中出現(xiàn)過(guò)，那么這種現(xiàn)象是偶然出現(xiàn)還是普遍規(guī)律呢？ 靶向藥停藥會(huì)暴發(fā)進(jìn)展嗎？ 一項(xiàng)發(fā)表在頂級(jí)腫瘤期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J clin oncol）的匯總分析或許能帶給你些許提示。 該研究納入了5個(gè)大型國(guó)際多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的晚期癌癥共4205例，包含乳腺癌、腸癌、腎癌、胰腺癌等多個(gè)癌種，對(duì)比了貝伐珠單抗和安慰劑治療的療效。結(jié)果顯示，治療停藥（例如副作用不能耐受、疾病進(jìn)展或者患者個(gè)人原因拒絕治療）后，兩組從停藥到死亡的平均時(shí)間為10.2個(gè)月對(duì)比9.3個(gè)月——也就是說(shuō)，貝伐珠單抗停藥后，患者生存期與安慰劑組類似的，甚至但從從數(shù)字上看，還更長(zhǎng)一點(diǎn)；停藥后，疾病進(jìn)展的時(shí)間、腫瘤轉(zhuǎn)移的部位、腫瘤轉(zhuǎn)移的個(gè)數(shù)、腫瘤轉(zhuǎn)移的形式等，也基本相同。 因此，研究提示，從大規(guī)模數(shù)據(jù)上看，停藥后腫瘤會(huì)暴發(fā)式反彈的傳言并不可信，可能個(gè)別情況下，的確存在停藥后腫瘤快速進(jìn)展反彈的情況，但并不是普遍現(xiàn)象。 靶向藥要一直吃下去嗎？ 那么，即使停藥不會(huì)導(dǎo)致暴發(fā)進(jìn)展，那么治療有效的人群必須要一直吃下去嗎？ 完全緩解后或可停藥 著名的腎臟病和泌尿系統(tǒng)疾病?？茖W(xué)術(shù)雜志《歐洲泌尿外科》（Eur urol）發(fā)表了一篇重磅文章，總結(jié)了2803例經(jīng)舒尼替尼、依維莫司、帕唑帕尼、卡博替尼、侖伐替尼、貝伐珠單抗等靶向治療的晚期腎癌患者，研究發(fā)現(xiàn)，治療中共100例（3.6%）患者達(dá)到了腫瘤完全緩解（CR），平均治療用時(shí)10.1個(gè)月，這組患者5年生存率高達(dá)80%。 有意思的是，這組患者中有30例CR后1個(gè)月內(nèi)就停藥了，而另外70例則至少又多治療了1個(gè)月，兩組人的2年生存率居然沒(méi)有顯著差別，為87%對(duì)比89%。這是偶然現(xiàn)象嗎？研究者又對(duì)比了另外77例患者，34例CR半年內(nèi)停藥，另外43例CR后繼續(xù)靶向治療超過(guò)了半年，兩者2年生存率也沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別，為100%對(duì)比97%。 該研究提示，靶向治療CR后，是否繼續(xù)使用或許對(duì)療效影響并不大，等待未來(lái)監(jiān)測(cè)手段進(jìn)一步提高后，患者或許就可以放心停藥，選擇規(guī)律復(fù)查了。 神奇的“抗癌藥成癮” 2013年，《自然》(Nature)雜志則發(fā)表了一篇很有趣的論文，揭示了“抗癌藥成癮”的神奇現(xiàn)象。 該研究發(fā)現(xiàn)，BRAF突變的黑色素瘤的細(xì)胞使用對(duì)應(yīng)靶向藥治療后，的確一段時(shí)間后就會(huì)產(chǎn)生耐藥。但是，意想不到的是，這些耐藥的癌細(xì)胞居然對(duì)靶向藥產(chǎn)生了依賴！如果把靶向藥撤走，耐藥細(xì)胞反而會(huì)停止生長(zhǎng)，甚至死亡。 由于“抗癌藥成癮”現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，有人開始在嘗試對(duì)某些靶向藥使用“間歇性給藥方案”，也就是在“用藥-停藥-用藥-停藥”之間不斷切換，而不是一直持續(xù)用藥。背后的邏輯就是，用藥殺死普通癌細(xì)胞，停藥殺死耐藥癌細(xì)胞。不斷反復(fù)，或許可能帶來(lái)更好的效果。 當(dāng)然，目前這一方案還主要是理論，需要臨床研究來(lái)證明。但在某些腫瘤中，確實(shí)已經(jīng)有案例顯示間歇性給藥是可行的，不僅能控制腫瘤生長(zhǎng)，而且毒性通常更低。對(duì)于一些年紀(jì)大，身體差的患者而言，這或許是一個(gè)值得考慮的選擇。 不過(guò)，到底哪些抗癌藥存在“抗癌藥成癮”的現(xiàn)象？間歇性給藥適合哪些腫瘤？間歇性給藥能否延緩耐藥？這些關(guān)鍵問(wèn)題還值得未來(lái)進(jìn)一步研究。 耐藥停藥后能接受免疫治療嗎？ 然而，治療后完全緩解的患者只是少數(shù)，對(duì)于靶向治療耐藥后停藥的患者該何去何從呢？在肺癌領(lǐng)域開展得如火如荼的免疫治療有機(jī)會(huì)用嗎？ 多項(xiàng)研究均證實(shí)，不建議具有明確驅(qū)動(dòng)基因突變的患者將免疫治療作為首選方案，但是靶藥耐藥后，患者能否接受免疫治療呢？ 發(fā)表在Medicine雜志上一篇真實(shí)世界報(bào)道顯示，靶向耐藥后患者或許還真能用得上PD-1。這項(xiàng)名為IMAD研究（GFPC 03-2016）是一項(xiàng)法國(guó)肺癌協(xié)會(huì)（GFPC）多中心的回顧性試驗(yàn)。研究納入了接受靶向藥治療后進(jìn)展的二線及以后使用PD-1的EGFR/ALK/ROS1患者共51例，其中82%為EGFR陽(yáng)性，16%為ALK重排，2%為ROS1重排。 在EGFR突變患者中，有19%（8/42）為T790M陽(yáng)性并接受了3代藥奧希替尼治療?；颊呓邮艿拿庖咚幬镏饕獮榧{武利尤單抗（92%）。總?cè)巳褐?，客觀緩解率為20%，疾病控制率為38%。在10例達(dá)到部分緩解的患者中，8例為EGFR突變、2例ALK重排，EGFR及ALK患者的中緩解持續(xù)時(shí)間分別為11.9個(gè)月及9個(gè)月。 總?cè)巳旱闹形粺o(wú)進(jìn)展生存期為2.1個(gè)月，不同基因突變之間無(wú)差異?？?cè)巳旱闹形豢偵嫫跒?4.7個(gè)月，1年生存率為63%，治療效果還是很可觀的。 不過(guò)研究者提示，對(duì)于突變陽(yáng)性的患者，臨床治療仍應(yīng)該先選靶向治療方案，唯有在靶向治療用盡后才考慮免疫治療。當(dāng)然，本研究為回顧性分析，結(jié)論需要前瞻性研究進(jìn)行確認(rèn)，雖然真實(shí)世界中不乏靶向耐藥后免疫治療有效的案例，但患者之間存在差異，在靶向耐藥之后不可盲目地選擇免疫治療，其他人的治療方案僅可作為參考學(xué)習(xí)，萬(wàn)萬(wàn)不可照搬套用，另外，不良反應(yīng)以及免疫治療超進(jìn)展的發(fā)生都是這類人群需要高度關(guān)注的方向。 參考文獻(xiàn) Bylicki O, Guisier F, Monnet I, et al. Efficacy and safety of programmed cell-death-protein-1 and its ligand inhibitors in pretreated patients with epidermal growth-factor receptor-mutated or anaplastic lymphoma kinase-translocated lung adenocarcinoma. Medicine (Baltimore). 2020 Jan;99(3):e18726. David Miles, Nadia Harbeck, Bernard Escudier, et al. Disease Course Patterns After Discontinuation of Bevacizumab: Pooled Analysis of Randomized Phase III Trials. J Clin Oncol 29:83-88 Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance. Nature. 2013 Feb 14;494(7436):251-5. doi: 10.1038/nature11814. Epub 2013 Jan 9. PMID: 23302800; PMCID: PMC3930354. Buchler T, Bortlicek Z, Poprach A, et al. Outcomes for Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Achieving a Complete Response on Targeted Therapy: A Registry-based Analysis. Eur Urol. 2016 Sep;70(3):469-75. 摘自中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤2020年12月14日18775
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商冠寧主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 第七骨科（骨與軟組織腫瘤科） 第一作者：高原，男，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：骨與軟組織腫瘤的外科治療。通信作者：商冠寧，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：骨與軟組織腫瘤的外科治療。皮膚黑色素瘤是發(fā)生于表皮基底層的黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，在皮膚惡性腫瘤中約占3％。中國(guó)每年新增黑色素瘤患者在8000例以上，近年來(lái)發(fā)病率有增長(zhǎng)趨勢(shì)。黑色素瘤最早的外科手術(shù)記載見(jiàn)于1787年，蘇格蘭外科醫(yī)生JohnHunter成功切除了1例35歲男性患者下頜處的復(fù)發(fā)性黑色素瘤，經(jīng)過(guò)疾病研究和治療手段的不斷進(jìn)展，目前外科手術(shù)仍然是黑色素瘤主要的治療手段。黑色素瘤的診斷治療共識(shí)指出【3】，不管是早期的黑色素瘤還是局部進(jìn)展期，甚至已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，外科手術(shù)是提高患者臨床預(yù)后的主要治療手段。原發(fā)病灶的早期發(fā)現(xiàn)、早期手術(shù)治療可以獲得良好的治療效果；對(duì)于轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤，術(shù)前嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證的手術(shù)治療對(duì)改善患者預(yù)后同樣具有重要價(jià)值。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)皮膚黑色素瘤的外科治療展開了積極的研究與探索，本文就皮膚黑色素瘤的外科治療現(xiàn)狀和研究進(jìn)展作一綜述。1黑色素瘤原發(fā)病灶的外科治療許多早期的皮膚惡性黑色素瘤患者通過(guò)手術(shù)可以達(dá)到良好的控制【2】。近年來(lái)，切除正常皮膚的范圍一直是外科治療關(guān)注的焦點(diǎn)。ＮＣＣＮ建議（推薦）的臨床切除邊緣：原位癌為05～10ｃｍ；腫瘤厚度≤10ｍｍ為10ｃｍ；10ｍｍ＜厚度≤20ｍｍ為1～2ｃｍ；20ｍｍ＜厚度≤40ｍｍ為20ｃｍ；厚度＞4ｍｍ為20ｃｍ【4】。而切除深度目前因有限的數(shù)據(jù)和缺乏共識(shí)，尚無(wú)法制定標(biāo)準(zhǔn)化建議【5】。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于原位黑色素瘤，應(yīng)切除部分皮下組織，不需要切除到筋膜層；對(duì)于侵襲性黑色素瘤需完整切除皮膚和皮下組織直到深筋膜層，不需要切除深筋膜，但如果病變累及到筋膜，需將筋膜和潛在的組織一并切除【6】。另外需要強(qiáng)調(diào)的是，在肢體上所有行局部廣泛切除的切口必須縱向定位，這不僅有利于手術(shù)切口的一期閉合和限制淋巴管的破壞，還有利于復(fù)發(fā)病例的再次切除【6】。對(duì)于軀干切口的定位可根據(jù)病灶的解剖位置選擇產(chǎn)生最小皮膚張力的切口。在手指或腳趾惡性黑素瘤，根據(jù)廣泛切除的要求通常采取截指／趾手術(shù)【6】。2轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的外科治療適應(yīng)證近年來(lái)，隨著小分子靶向治療、免疫靶向治療、化療等多元化治療手段的不斷進(jìn)步，皮膚惡性黑色素瘤手術(shù)適應(yīng)證的選擇更加謹(jǐn)慎，需要在術(shù)前進(jìn)行全面的評(píng)估，以免對(duì)患者造成額外的損傷【78】。因此在術(shù)前，外科醫(yī)生通常需要考慮轉(zhuǎn)移臟器的數(shù)量、手術(shù)可切除性、腫瘤倍增時(shí)間、無(wú)病間隔、血清乳酸脫氫酶和對(duì)全身治療的反應(yīng)，以決定是否進(jìn)行手術(shù)治療。2.1轉(zhuǎn)移臟器的數(shù)量轉(zhuǎn)移臟器的數(shù)量是決定黑色素瘤患者生存期的關(guān)鍵因素【9】。Ｅｓｓｎｅｒ等【10】通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，孤立臟器轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為29％，而4處或4處以上臟器轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為11％。同樣，Ｈｏｗａｒｄ等【9】研究證明，患者生存期隨著轉(zhuǎn)移臟器數(shù)量的增加而顯著下降。切除單個(gè)轉(zhuǎn)移臟器的患者的中位生存期為176個(gè)月；而同期切除2個(gè)轉(zhuǎn)移臟器的患者的中位生存期為134個(gè)月；切除3個(gè)或3個(gè)以上轉(zhuǎn)移臟器的患者的中位生存期為45個(gè)月，這與僅接受全身治療的患者的中位生存期48個(gè)月基本相同。因此，提示對(duì)于寡轉(zhuǎn)移灶的患者應(yīng)該積極選擇手術(shù)治療，而對(duì)于多轉(zhuǎn)移灶的患者在外科治療的選擇上需要更加謹(jǐn)慎。2.2手術(shù)的可切除性在外科治療中是否能夠完整切除轉(zhuǎn)移病灶也是影響患者生存期的關(guān)鍵因素【11】。Ｍｅｙｅｒ等【12】研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到根治性切除的患者的中位生存期17個(gè)月，與不完全切除、姑息性切除患者的中位生存期6個(gè)月相比得到明顯改善。同樣，Ｗｏｏｄ等【13】也發(fā)現(xiàn)，達(dá)到完整轉(zhuǎn)移切除術(shù)的患者的中位生存期為276個(gè)月，而不完全切除或姑息性切除的患者的中位生存期為84個(gè)月。術(shù)前通過(guò)局部病灶的詳細(xì)評(píng)估和選擇適宜的外科切除與修復(fù)重建技術(shù)對(duì)于轉(zhuǎn)移病灶的完整切除顯得尤為重要。2.3腫瘤倍增時(shí)間（ＴＤＴ）和無(wú)病間隔（ＤＦＩ）Ｏｌｌｉｌａ等【14】提出，ＴＤＴ是通過(guò)連續(xù)測(cè)量每個(gè)結(jié)節(jié)直徑的變化來(lái)評(píng)估腫瘤的增長(zhǎng)速度，可以作為評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展過(guò)程的間接指標(biāo)。對(duì)于黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移患者，＞2個(gè)月的ＴＤＴ的5年生存率為207％，中位生存期為29個(gè)月，而ＴＤＴ＜2個(gè)月的5年生存率為0％，中位生存期為16個(gè)月。研究結(jié)果認(rèn)為ＴＤＴ是晚期黑色素瘤一個(gè)非常重要的預(yù)后因素，如果全身治療不能使ＴＤＴ增加到2個(gè)月以上，則不應(yīng)嘗試肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。ＤＦＩ是描述疾病進(jìn)展過(guò)程的另一個(gè)間接指標(biāo)，即最初診斷為黑色素瘤發(fā)展到臨床Ⅳ期之間的時(shí)間間隔。Ｈｏｗａｒｄ等【9】研究發(fā)現(xiàn)，ＤＦＩ＞12個(gè)月的患者，通過(guò)手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶后的生存期為178個(gè)月，而ＤＦＩ＜12個(gè)月的患者，生存期為93個(gè)月。Ｅｓｓｎｅｒ等【10】也發(fā)現(xiàn)，ＤＦＩ＞36個(gè)月的患者的中位生存期為30個(gè)月，而ＤＦＩ＜36個(gè)月的患者的中位生存期為18個(gè)月。因此，對(duì)于具有侵襲性強(qiáng)且ＤＦＩ短暫的黑色素瘤患者，全身系統(tǒng)治療的益處超過(guò)了手術(shù)切除。2.4乳酸脫氫酶（ＬＤＨ） 眾所周知，血清ＬＤＨ是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的預(yù)后指標(biāo)之一。2009年起ＬＤＨ就被列入美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（ＡＪＣＣ）的分期指南【15】中，第七版ＡＪＣＣ中提出，ＬＤＨ水平與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的預(yù)后明顯相關(guān)【1617】。因此，在考慮行黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤外科切除手術(shù)治療時(shí)應(yīng)考慮這一預(yù)后影響因素【18】。2.5全身治療反應(yīng)隨著靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，黑色素瘤患者對(duì)于系統(tǒng)藥物治療的反應(yīng)已成為轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的重要參考因素。Ｆａｒｉｅｓ等【19】報(bào)道稱，在肝切除前的系統(tǒng)治療中病情穩(wěn)定（完全緩解、部分緩解或病情穩(wěn)定）的患者生存期明顯優(yōu)于術(shù)前病情不穩(wěn)定的患者。在多變量分析中，疾病對(duì)全身治療的穩(wěn)定性是生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)【19】，詳細(xì)評(píng)估藥物治療的反應(yīng)可以為黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)提供有利的療效判定依據(jù)。3轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的外科治療3.1皮膚、皮下組織、肌肉組織、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移黑色素瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第二常見(jiàn)的部位是皮膚、皮下組織、肌肉和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)，約占轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的20％【20】。皮膚和軟組織轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比預(yù)后較好。所有黑色素瘤軟組織轉(zhuǎn)移的患者1年總生存率為62％【16】，如果采用更有效的全身治療，情況可能會(huì)有所改善。Ｈｏｗａｒｄ等【9】通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，行手術(shù)切除的黑色素瘤軟組織轉(zhuǎn)移患者的中位生存期＞60個(gè)月，而僅接受全身性治療的患者的中位生存期為124個(gè)月，在行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的患者中4年總生存率為69％【9】。有研究者根據(jù)黑色素瘤具有侵襲性的特點(diǎn)建議切除腫瘤邊緣為2ｃｍ【21】，而另一些研究者則根據(jù)疾病程度、手術(shù)并發(fā)癥、預(yù)后和患者的功能狀態(tài)來(lái)確定腫瘤的切除邊緣【10】。對(duì)于有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者應(yīng)積極行病灶切除或完整的淋巴結(jié)清掃。腋窩淋巴結(jié)清掃應(yīng)該包括ＬｅｖｅｌⅠ～Ⅲ。ＬｅｖｅｌⅠ位于胸小肌的外側(cè)和下側(cè)；ＬｅｖｅｌⅡ位于胸小肌的后方和腋靜脈下方；ＬｅｖｅｌⅢ位于胸小肌的內(nèi)側(cè)，緊貼胸壁，包括鎖骨下淋巴結(jié)。腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需行淺清掃術(shù)，但如果淺表淋巴結(jié)可觸及或伴有多發(fā)性轉(zhuǎn)移，則應(yīng)該在淺清掃術(shù)的同時(shí)加深清掃術(shù)。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需要行改良根治性頸淋巴結(jié)清掃【20】，而腮腺轉(zhuǎn)移的患者既需要行淺腮腺切除術(shù)，也需要行深度腮腺切除術(shù)以及改良的根治性頸廓清術(shù)【21】。3.2肺轉(zhuǎn)移肺是黑色素瘤最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，約占Ⅳ期惡性黑色素瘤的15％～40％【22】。一些研究顯示肺轉(zhuǎn)移灶的切除可以明顯提高患者的生存率，如Ｈｏｗａｒｄ等【11】研究發(fā)現(xiàn)，肺轉(zhuǎn)移灶切除患者的中位生存期為179個(gè)月，而在其他器官轉(zhuǎn)移灶切除的患者，中位生存期為15個(gè)月。Ｌｅｏ等【23】通過(guò)查找國(guó)際肺轉(zhuǎn)移登記處的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，肺轉(zhuǎn)移時(shí)間（ＴＰＭ）、轉(zhuǎn)移數(shù)量和切除的完整性是患者預(yù)后的重要因素。單一轉(zhuǎn)移病灶完全切除且ＴＰＭ＞36個(gè)月的患者預(yù)后最好，5年生存率為29％，10年生存率為26％【23】；ＴＰＭ＜36個(gè)月、多發(fā)轉(zhuǎn)移且不完全切除的患者生存期明顯下降，5年生存率為0。Ｌｅｕｎｇ等【21】研究發(fā)現(xiàn)腫瘤倍增時(shí)間（ＴＤＴ）、全身治療前的反應(yīng)和胸外轉(zhuǎn)移也是重要的預(yù)后因素。3.3肝轉(zhuǎn)移皮膚惡性黑色素瘤患者的肝轉(zhuǎn)移率為15％～20％【21】。與其他部位相似，只有在完全切除的情況下才能行肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。Ｒｏｓｅ等【24】在1750例黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者中發(fā)現(xiàn)只有34例具備手術(shù)指征，其中24例最終接受了手術(shù)切除，而在探查中只有18例獲得完整切除，這18例患者的中位生存期為28個(gè)月，而僅接受了探查的患者的中位生存期僅為4個(gè)月。Ｆａｒｉｅｓ等【19】對(duì)進(jìn)行肝切除、消融或切除聯(lián)合消融治療的患者的研究發(fā)現(xiàn)，接受完整肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的患者的中位生存期為248個(gè)月，而僅接受全身治療的患者的中位生存期為8個(gè)月。由此可見(jiàn)，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇手術(shù)并制定詳細(xì)的術(shù)前計(jì)劃以提高手術(shù)的完整切除率。3.4胃腸轉(zhuǎn)移皮膚黑色素瘤患者的胃腸道轉(zhuǎn)移率僅有2％～4％【21】，尸檢研究顯示，死于黑色素瘤轉(zhuǎn)移的患者中約有50％的患者累及胃腸道【25】。最常見(jiàn)的受累部位是小腸、結(jié)腸和胃【21】。黑色素瘤胃腸轉(zhuǎn)移患者通常伴有腹痛、梗阻、出血、腫塊、體重減輕等臨床癥狀，即使不能完全切除，也可以采取姑息性干預(yù)以減輕梗阻或出血【23】。胃腸道轉(zhuǎn)移患者接受根治性切除的中位生存期為489個(gè)月，而接受姑息切除和全身治療的中位生存期僅為54個(gè)月和57個(gè)月【26】。3.5腎上腺、胰腺和脾臟轉(zhuǎn)移皮膚黑色素瘤腎上腺、胰腺和脾臟的轉(zhuǎn)移并不常見(jiàn)。Ｍｉｔｔｅｎｄｏｒｆ等【27】報(bào)道的154例黑色素瘤腎上腺轉(zhuǎn)移的患者中，僅有22例接受了腎上腺切除術(shù)，轉(zhuǎn)移病灶切除的患者的中位生存期為207個(gè)月，而單純行全身治療的患者中位生存期為68個(gè)月。Ｗｏｏｄ等【13】報(bào)道在30年的工作經(jīng)驗(yàn)中只發(fā)現(xiàn)20例黑色素瘤胰腺轉(zhuǎn)移患者和53例黑色素瘤脾轉(zhuǎn)移患者。Ｒｅｄｄｙ等【28】報(bào)道11例接受胰腺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的患者，其中位生存期為14個(gè)月。ＤｅＷｉｌｔ等【29】報(bào)道1例脾臟單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶而行脾臟切除的患者的中位生存期為23個(gè)月。3.6腦及脊髓轉(zhuǎn)移黑色素瘤轉(zhuǎn)移患者大約60％會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移并且預(yù)后較差，占黑色素瘤死亡患者的20％～54％【30】。手術(shù)切除是腦轉(zhuǎn)移局部控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”。不僅可以對(duì)病理進(jìn)行診斷性確認(rèn)，還可以快速消除病灶。Ｚａｃｅｓｔ等【31】研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于單發(fā)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者行手術(shù)治療效果較好，中位生存期可達(dá)82～87個(gè)月。對(duì)于多發(fā)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的患者目前多主張釆用手術(shù)切除＋術(shù)后放療。有學(xué)者認(rèn)為雖然術(shù)后放療并不能顯著延長(zhǎng)患者的生存期，但與單純手術(shù)治療相比，術(shù)后放療可降低復(fù)發(fā)率，更有效地控制神經(jīng)癥狀，改善患者的工作狀態(tài)【32】。黑色素瘤脊髓轉(zhuǎn)移是罕見(jiàn)的，并且治療上極為困難，文獻(xiàn)主要是病例報(bào)告【33】。通常采取手術(shù)減壓方式改善患者癥狀，因?yàn)榻邮苁中g(shù)治療的患者保持行走能力的時(shí)間明顯長(zhǎng)于單純放療的患者，并且尿失禁得到改善【34】。但是即使進(jìn)行了手術(shù)，患者預(yù)后仍然很差，生存期通常少于1年【35】。3.7骨轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中發(fā)病率約69％【36】，預(yù)后極差【37】。ＤｅＢｏｅｒ等【38】在他們30年的工作經(jīng)驗(yàn)中僅報(bào)道了14例孤立性骨轉(zhuǎn)移患者，與中軸骨骼轉(zhuǎn)移相比，轉(zhuǎn)移到四肢的預(yù)后更好，但生存期也只有3～7個(gè)月。對(duì)于惡性黑色素瘤長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移合并病理性骨折或存在骨折風(fēng)險(xiǎn)者，外科治療主要用于緩解疼痛、改善生活質(zhì)量、預(yù)防骨折；對(duì)于脊柱轉(zhuǎn)移瘤，外科治療用于解除壓迫、緩解疼痛和穩(wěn)定脊柱。4再次手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)比較常見(jiàn)【3940】，再次行復(fù)發(fā)病灶切除術(shù)仍然是一個(gè)有價(jià)值的選擇。Ｏｌｌｉｌａ等【39】對(duì)211例手術(shù)切除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其中131例患者（62％）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，接受再次手術(shù)的患者中位生存期為182個(gè)月，而姑息性切除或非手術(shù)治療后的患者的中位生存期分別為125個(gè)月和59個(gè)月，經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，完整的手術(shù)切除可獨(dú)立預(yù)測(cè)生存率。5Ｍｏｈｓ外科技術(shù)皮膚惡性黑色素瘤的治療在上個(gè)世紀(jì)一直是外科手術(shù)的專屬領(lǐng)域。手術(shù)方法在不斷發(fā)展，Ｍｏｈｓ手術(shù)等技術(shù)已擴(kuò)展到黑色素瘤病變。對(duì)于原位黑色素瘤病變或面部或頭部的惡性雀斑樣痣，Ｍｏｈｓ手術(shù)切除可能是有益的。但這種方法存在的問(wèn)題是，Ｍｏｈｓ手術(shù)明確指出識(shí)別邊緣黑色素瘤細(xì)胞的能力是有限的。因此，任何侵襲性黑色素瘤都不應(yīng)該由Ｍｏｈｓ的手術(shù)來(lái)處理，因?yàn)榫植繌V泛切除邊界的關(guān)鍵概念是包括原發(fā)病灶以及周圍一定范圍的正常組織。所以，目前關(guān)于Ｍｏｈｓ手術(shù)治療黑色素瘤的適應(yīng)證仍存在爭(zhēng)議【3，41】。6結(jié)語(yǔ)在過(guò)去的5年里，隨著有效的靶向治療、免疫治療、化療等多種治療手段的引入，使皮膚黑色素瘤的治療領(lǐng)域發(fā)生了巨大的變化。但截至目前，無(wú)論對(duì)于局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者，外科手術(shù)仍然是提高患者生存期的主要手段，甚至偶爾達(dá)到治愈的效果。2020年10月07日3847
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黎功主任醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 放射治療科 在腫瘤治療上，我們有手術(shù)、化療、放療、靶向藥物、免疫治療藥物等。很多時(shí)候患者需要同時(shí)使用兩種以上的治療措施，以希望盡可能多地消滅腫瘤細(xì)胞。有的時(shí)候“1+1＞2”，但如果兩種治療措施使用的時(shí)機(jī)不對(duì)，反而會(huì)產(chǎn)生不了協(xié)同作用，甚至是“1+1＜1”。今天跟大家來(lái)聊一下放療與免疫治療的結(jié)合。一、放療與免疫治療可互相助力的原理 免疫治療無(wú)疑是最近大火的治療措施，為增加免疫治療的療效，醫(yī)學(xué)工作中開始嘗試將其他治療措施與免疫治療聯(lián)合，如化療聯(lián)合PD-1，放療聯(lián)合PD-1等 。放射治療可對(duì)局部腫瘤病灶進(jìn)行殺傷，同時(shí)還可以釋放腫瘤特異性抗原，這些抗原可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的識(shí)別，進(jìn)而提升免疫治療的療效。但是首先需要明確，不是所有的放療對(duì)免疫治療都有促進(jìn)作用。在之前傳統(tǒng)的放射治療時(shí)代，照射的區(qū)域比較大，有較多的骨髓造血細(xì)胞被放療的射線所影響，導(dǎo)致血液的白細(xì)胞數(shù)量減少，放療引起了免疫抑制的作用。隨著放射治療技術(shù)的進(jìn)步，照射區(qū)域變得精確起來(lái)，射線照射到正常組織的體積和劑量都大大降低，因此引發(fā)的免疫抑制作用逐漸降低。如立體定向放療對(duì)血液白細(xì)胞的影響就比較微弱，這一點(diǎn)就給了放療聯(lián)合免疫治療以實(shí)現(xiàn)“1+1＞2”成為了可能。放療對(duì)免疫治療的影響，可以歸為以下幾個(gè)方面：1.放療射線殺死腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致釋放腫瘤特異性抗原，通過(guò)一系列機(jī)制，增強(qiáng)了人體獲得性免疫反應(yīng)。也就是無(wú)PD-1類藥物參與下，放療對(duì)人體自身免疫系統(tǒng)的正面影響。2.放療可以改變腫瘤微環(huán)境，對(duì)腫瘤病灶的血管產(chǎn)生影響，使得免疫細(xì)胞可以更多浸入腫瘤病灶，發(fā)揮免疫殺傷作用。3.放療可以調(diào)控免疫檢查點(diǎn)配體如PD-L1的表達(dá)，以增加最近大火的PD-1類藥物的治療效果。需警惕的是如果放療分隔模式和腫瘤類型特殊，放療會(huì)降低PD-L1表達(dá)，降低PD-1類抗體的療效。（圖5、放療與免疫治療的最佳配合劑量與應(yīng)用時(shí)機(jī)）（圖1、放療可與多種免疫治療藥物聯(lián)合治療癌癥）總結(jié)起來(lái)，放療對(duì)免疫治療應(yīng)答的影響是雙面的，有可能增加免疫治療的療效，有時(shí)候也可能會(huì)降低。起關(guān)鍵作用的是放射治療的分隔模式與腫瘤自身生物學(xué)特征。二、被證實(shí)了的聯(lián)合治療，確有奇效經(jīng)常會(huì)有個(gè)案報(bào)道，有患者經(jīng)過(guò)了多線治療，后面沒(méi)有什么特別的辦法就使用免疫治療，結(jié)果一針PD-1下去，腫瘤病灶都消失了。這種情況存在但不多見(jiàn)，臨床上即需要觀察到療效結(jié)果，還需要明確具體原因才有可能成為指南上的推薦之類措施。l黑色素瘤：主要的研究報(bào)道是腦部放療聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗，如果放療和免疫治療之間的間隔時(shí)間越短，則患者獲益越大。另有報(bào)道患者使用伊匹木單抗后5天開始姑息性放療，結(jié)果50%患者有臨床獲益。l肺癌方面，III期不可切除非小細(xì)胞肺癌在進(jìn)行同步放化療之后，1-42天之后加入了PD-L1抑制劑度伐利尤單抗，結(jié)果表明加入免疫治療之后患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存期都獲得了改善。盡管放療會(huì)增加肺炎的發(fā)生概率，但總體安全性較好。（圖2、放化療聯(lián)合度伐利尤單抗可改善III期肺癌總生存期）l對(duì)于前列腺癌化療耐藥并出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者，對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行放療加入伊匹木單抗，結(jié)果沒(méi)有顯著改善總生存時(shí)間。另外一項(xiàng)類似研究發(fā)現(xiàn)患者的血液腫瘤標(biāo)志物PSA出現(xiàn)下降。具體的獲益情況還在進(jìn)一步跟進(jìn)研究中。（圖3、放療聯(lián)合免疫治療的臨床研究及結(jié)果匯總）三、什么時(shí)候？怎么聯(lián)合？放射治療與PD-1類免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療效并不一定都是有效的，有時(shí)候并不一定增加了療效，反而引起了一些不良反應(yīng)，不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且生存時(shí)間無(wú)特別的延長(zhǎng)。（圖4、放療聯(lián)合免疫治療的優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn)及挑戰(zhàn)）如上圖所示，放療聯(lián)合免疫治療有諸多問(wèn)題等待回答。1.免疫治療藥物的選擇，是選擇PD-1藥物，還是PD-L1，CTLA-4類藥物？或者是兩種以上的免疫藥物一起都用？2.治療順序，放療和免疫治療誰(shuí)先用？放療的部位和分隔模式如何安排？3.聯(lián)合治療增加了不良反應(yīng)發(fā)生的概率，如何盡量避免和應(yīng)對(duì)？4.是否有相應(yīng)的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，PD-L1或腫瘤突變負(fù)荷TMB是否有一定的預(yù)測(cè)作用？5.聯(lián)合治療后患者仍然會(huì)出現(xiàn)耐藥，對(duì)這部分患者后續(xù)的治療措施如何？是否還可以使用放療聯(lián)合免疫治療？（圖5、放療與免疫治療的最佳配合劑量與應(yīng)用時(shí)機(jī)）如上圖所示，動(dòng)物模型證實(shí)8-10個(gè)Gy是最好的輻射劑量。有研究表明8個(gè)Gy的劑量放療3次聯(lián)合CTLA-4抑制劑可以引起遠(yuǎn)隔效應(yīng)（未放療的腫瘤病灶被免疫治療藥物識(shí)別和攻擊），而更高的放射劑量，如20和30個(gè)Gy的放射劑量不能導(dǎo)致遠(yuǎn)隔效應(yīng)。在放療的早期開始使用免疫治療藥物效果似乎是最好的。在進(jìn)行放射治療前幾天給予CTLA-4抑制劑似乎是能產(chǎn)生更好的效果。此外，相比單獨(dú)照射一個(gè)腫瘤病灶，對(duì)多個(gè)腫瘤病灶進(jìn)行放療可以改善治療效果。目前尚未有大規(guī)模的人體臨床研究證實(shí)上述發(fā)現(xiàn)，但動(dòng)物模型研究給了我們足夠的啟示。我們?cè)谙Ｍ暖熉?lián)合免疫治療獲得更好的益處，需要警惕兩種治療方式的使用有一定的規(guī)律，盡量只是給與一次照射的大劑量的放療，而是采取單次高劑量照射，單次劑量8-12Gy/次，照射3-5次；條件準(zhǔn)許的情況下在放療早期使用免疫治療；對(duì)多個(gè)病灶放療可能更能增加免疫治療的協(xié)同性。如果聯(lián)合免疫治療，原有的單獨(dú)放療的照射野要改變，不能照射淋巴引流區(qū)，也不一定要有擴(kuò)大的亞臨床病灶照射區(qū)，照射的分次劑量和照射次數(shù)要改變，因此聯(lián)合免疫的放療技術(shù)不同于原有的單獨(dú)放療的技術(shù)。聯(lián)合免疫治療的放療不僅僅是技術(shù)的改變，更是放療醫(yī)生觀念的改變，如果放療醫(yī)生不了解以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫藥物的作用及副作用，這種聯(lián)合也很難做好。放療加免疫，或許可治愈？或許真的有這種可能，而且確實(shí)已經(jīng)看到了部分成功的病例，未來(lái)會(huì)有更多的患者被治愈，探索正在路上。因此也對(duì)放療醫(yī)生提出了更高的要求：好的放療醫(yī)生，知道怎樣去做放療;更好的放療醫(yī)生，知道和誰(shuí)聯(lián)合去做放療；最好的放療醫(yī)生，知道時(shí)候不去做放療。參考文章：1、Antonia SJ, et al.,N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350.2、Michele Mondini，et al., Mol Oncol. 2020 Jul;14(7):1529-1537.3、Julijan Kabiljo，et al., Cancers 2020, 12, 79;4、韓春燕，放療聯(lián)合免疫治療機(jī)制及臨床研究進(jìn)展，《中華腫瘤防治雜志》，2019年9月第26卷第18期；2020年09月25日5771
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