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毛家璽主治醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 肝臟外科 近年來，中藥在癌癥治療方面發(fā)展迅速?；倍?，寄生于槐樹上的木耳，作為一味中藥，可用于治療不同種類的癌癥。它在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面的良好效果已被大量的臨床研究證明。 一、槐耳顆粒治療肝癌槐耳顆粒于1992年第一次經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)后開始進(jìn)行肝癌臨床試驗(yàn)，從此拉開了槐耳顆粒的序幕。 2018年，武漢同濟(jì)醫(yī)院肝膽外科陳孝平院士牽頭39家三甲醫(yī)院，總結(jié)了1044例患者的臨床病例，證實(shí)了槐耳顆粒對于肝癌根治性切除術(shù)后的輔助優(yōu)質(zhì)。肝癌術(shù)后服用槐耳顆?？山档?3%的復(fù)發(fā)率及44%的死亡率。該研究發(fā)表于國際權(quán)威Gut雜志上，曾一度引起全球轟動(dòng)及引發(fā)研究熱潮。 二、槐耳顆粒治療肺癌南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院呼吸內(nèi)科Xie Jun等人于2019年在The Anatomical Record雜志上發(fā)表研究顯示：槐耳提取物通過促進(jìn)嗜酸性細(xì)胞死亡而在非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展中發(fā)揮抗腫瘤作用。 三、槐耳顆粒治療胃癌湖南省湘潭市第一人民醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科Hou Dao-Rui等人于2020年在Medicine雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于槐耳顆粒聯(lián)合化療治療胃癌療效和安全性的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析。研究顯示：槐耳顆粒聯(lián)合化療可改善胃癌患者的預(yù)后、延長生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量。 此外，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胃腸外科Qi Jing等人于2020年在BioMed Research International雜志上發(fā)表研究顯示：槐耳顆粒聯(lián)合替加氟、吉美拉西、奧特拉西鉀可促進(jìn)IIb期胃癌預(yù)后，并通過調(diào)節(jié)Livin誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。 四、槐耳顆粒治療腸癌廣東省廣州市中山大學(xué)第六附屬醫(yī)院結(jié)直腸外科Zou Yi-Feng等人于2020年在Oncotargets and Therapy雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于槐耳提取物對結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸腫瘤形成的影響研究。研究顯示：槐耳提取物能改善結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤形成的嚴(yán)重程度，減少腫瘤數(shù)量、大小和負(fù)荷量。此外，槐耳提取物可減輕結(jié)腸組織的組織學(xué)損傷，降低結(jié)腸組織中炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和誘導(dǎo)凋亡。 五、槐耳顆粒治療乳腺癌山東聊城市人民醫(yī)院腫瘤科Yao Xia-Lei等人于2020年在Bioscience Reports雜志上發(fā)表了一篇薈萃分析，納入了27項(xiàng)試驗(yàn)和2562名乳腺癌患者臨床數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療聯(lián)合槐耳顆粒治療乳腺癌比單純常規(guī)治療更有效。與常規(guī)治療相比，槐耳顆粒聯(lián)合常規(guī)治療可明顯改善患者的總體療效和生活質(zhì)量，顯著延長患者的總生存率和無病生存期。聯(lián)合干預(yù)治療后患者的免疫功能也明顯增強(qiáng)。此外，槐耳顆粒組較對照組的骨髓抑制發(fā)生率和肝毒性發(fā)生率明顯降低。 六、槐耳顆粒治療黑色素瘤哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科蘇東強(qiáng)醫(yī)生等人于2020年在BioMed Research International雜志上發(fā)表研究顯示：槐耳對人黑色素瘤細(xì)胞具有抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，可抑制腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和血管侵犯。 七、小結(jié)槐耳顆?？蓞f(xié)助規(guī)范后續(xù)治療，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，因此，腫瘤病人需長期服用槐耳顆粒。此外，槐耳顆粒的研究還在不斷繼續(xù)進(jìn)行中，相信將來槐耳顆粒還將為大家?guī)砀嗟捏@喜，造福更多的癌癥患者。2020年09月24日
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陸欣欣副主任醫(yī)師 江蘇省腫瘤醫(yī)院 胸外科 一、食管黑色素瘤的特點(diǎn)。1、 少見，占食管惡性腫瘤的0.1-0.2%。2、 預(yù)后差，容易淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血性轉(zhuǎn)移。3、 內(nèi)鏡活檢術(shù)前診斷率低。有的食管黑色素瘤呈現(xiàn)黑色或黑褐色，棕色，灰色，紅色，甚至白色，有的邊緣局部發(fā)黑。4、 多位于食管中下段，發(fā)現(xiàn)前常常有反流性食管炎。5、 內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為寬基底的息肉樣、分葉狀或菌傘狀腫物，部分病變表面可伴有潰瘍，觸之易出血。二、食管黑色素瘤的治療。1、 食管黑色素瘤治療效果差。2、認(rèn)為手術(shù)根治切除仍是首選的也是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，部分經(jīng)過嚴(yán)格挑選的單個(gè)轉(zhuǎn)移灶也可以手術(shù)治療。3、 術(shù)后可以化療。4、 基因檢測發(fā)突變是惡性黑色素瘤中最常見BＲAF的突變，有此基因突變者可以靶向藥物治療，維羅菲尼和達(dá)拉菲尼對一半以上BＲAF的突變的惡性黑色素瘤有效。此基因未突變者可以抗PD-1/PDL1免疫治療，5、所以生存時(shí)間較長者都是手術(shù)的患者，術(shù)后再給予輔助治療。2020年09月09日2227
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陳振光主任醫(yī)師 中山一院 胸外科 K藥、O藥、百澤安等免疫治療藥物也需要靜脈注射。免疫治療和通常說的化療、靶向治療??非常大的區(qū)別?；熅褪腔瘜W(xué)藥物治療的簡稱，是通過化學(xué)藥物殺傷身體各部位的腫瘤細(xì)胞，它是一種全身治療的手段，主要采用靜脈或者體腔給藥?；瘜W(xué)藥物是具備殺傷細(xì)胞作用的藥物，醫(yī)學(xué)上又稱為細(xì)胞毒性藥物，會隨著血液循環(huán)遍布全身的絕大部分器官和組織,因此化療藥物會出現(xiàn)一些明顯的的毒副作用，例如消化系統(tǒng)反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹瀉、便泌等，其中惡心嘔吐是化療最常見的反應(yīng)之一，近年來一些強(qiáng)力有效的止吐藥上市，使得化療后的惡心和嘔吐反應(yīng)大大減輕；骨髓抑制，血液白細(xì)胞減少、血小板減少甚至紅細(xì)胞減少等，一般停止化療后1～2周會自行恢復(fù)，部分較嚴(yán)重的骨髓抑制要使用提升白血病和血小板的藥物；脫發(fā)，部分化療藥物可能導(dǎo)致脫發(fā)，停止化療后會重新長出新發(fā)；肝腎功能損害等等。靶向治療就是藥物進(jìn)入體內(nèi)，和特定的腫瘤細(xì)胞上的基因靶點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。靶向治療最大的特點(diǎn)是要做基因檢測,只有基因突變才能用靶向藥物.靶向治療毒性很少，一般的副作用有腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥、痤瘡等；免疫治療就是通過特異性的藥物，激活人體自身免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的能力。與以往的手術(shù)、化療、和靶向治療不同的是，免疫治療不是被動(dòng)的針對腫瘤細(xì)胞和組織，而是主動(dòng)的激活人體自身的免疫系統(tǒng)。2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予James P Allison和Tasuku Honjo兩位教授以表彰他們在腫瘤免疫治療領(lǐng)域做出的卓越關(guān)系,也將腫瘤免疫治療推向了新的高度.免疫治療如此受人關(guān)注主要源自于它的三個(gè)優(yōu)點(diǎn)，包括：1、藥效持久。對免疫治療藥物有效的患者，療效維持的平均時(shí)間長，部分患者甚至維持了5-10年之久。讓肺癌、腎癌、惡性黑色素瘤等多種腫瘤生存時(shí)間明顯延長，5年生存率甚至翻倍。這是從未有過的變革。2、作用范圍廣泛。免疫治療對于多種腫瘤展現(xiàn)出不錯(cuò)的前景，聯(lián)合方案的探索優(yōu)化更使得有效率大幅度提高。3、毒性很低。相比于傳統(tǒng)的放化療，免疫治療藥物的毒性要小得多，副作用也很少，嚴(yán)重的不良反應(yīng)的發(fā)生率甚至降低了一半以上，如果單藥使用，都不會引起惡心、嘔吐和脫發(fā)。2020年07月17日17069
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殷欣主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝腫瘤內(nèi)科 我經(jīng)常在門診時(shí)，遇到全國各地來上海求診的腫瘤患者。像最近，遇到的一個(gè)河南的病人，是專業(yè)搞IT的年輕人，只有三十來歲。原本有乙肝，不過從沒發(fā)過肝炎。由于工作繁忙，經(jīng)常加班熬夜，不大體檢。最近，他老覺得走路沒力氣，吃飯不香，晚上躺在床上，右腹部還覺得有點(diǎn)脹。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“娃娃頭”大小的腫瘤，還出現(xiàn)了血管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，確診了肝癌。這么大的腫瘤，顯然開不了刀了，怎么辦呢？他發(fā)揮自己的專業(yè)特長，上網(wǎng)查了各種資料，決定用最新的“免疫治療”。他和我說，他查資料總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)是：免疫治療“沒副作用，效果還好”。于是，就在當(dāng)?shù)卮蛄藘舍槨癙D-1”抗體針。果然，打了針后，他沒發(fā)覺自己有什么異常，該吃吃該喝喝，心里暗自慶幸，還好沒做化療，否則頭發(fā)掉光，整天嘔吐，躺在床上爬不起來，人都蔫了。3天前，他尋思著準(zhǔn)備打第三針，早起照鏡子發(fā)現(xiàn)眼睛有點(diǎn)泛黃，去醫(yī)院抽了個(gè)血，結(jié)果肝功能指標(biāo)膽紅素超了3倍多，轉(zhuǎn)氨酶超了5倍多，腫瘤不但沒縮小，還大了2厘米，這是怎么回事？免疫治療真的“沒副作用”“效果好”嗎？今天我和大家來談一談腫瘤免疫治療的誤區(qū)誤區(qū)一：免疫治療就是提高免疫力，沒啥副作用這是我的老病人在門診待診區(qū)，和新病人交流免疫治療的“經(jīng)驗(yàn)之談”。的確，很多的病人，每兩周或者三周打一次“PD-1”抗體針，1個(gè)小時(shí)吊完針，還能自己開車回家，自我感覺良好。實(shí)際上，免疫治療藥物和其他抗腫瘤治療藥物一樣，都有副作用。而且，免疫治療的副作用，可以說，比其他抗腫瘤藥物更為廣泛而且隱匿。為什么免疫治療副作用更加廣泛？這要從免疫治療的作用原理說起。以PD-1抑制劑為代表的免疫治療藥物之所能起效，是因?yàn)樗芴禺惖丶せ钗覀冏陨淼拿庖呒?xì)胞，殺滅“壞分子——腫瘤細(xì)胞”。如果機(jī)體免疫系統(tǒng)在PD-1治療后，仍然保持平衡狀態(tài)，就能殺死壞的細(xì)菌病毒和癌細(xì)胞，而不影響機(jī)體正常的細(xì)胞。然而，一旦免疫細(xì)胞被“過度激活”后，就會“六親不認(rèn)”，對人正常組織的細(xì)胞也造成傷害，這就產(chǎn)生了副作用。大家可能都聽說過紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這些毛病，這些就是屬于“自身免疫性疾病”的范疇。自身免疫性疾病的本質(zhì)，就是免疫系統(tǒng)被過度激活，開始攻擊正常的細(xì)胞和器官?？吹竭@里，你應(yīng)該明白了，由于腫瘤免疫療法的核心，通常都是短期內(nèi)激活免疫系統(tǒng)，因此或多或少會帶來一定的副作用。使用PD-1抗體常見的毒性包括皮膚毒性，甲狀腺毒性，胃腸道毒性，肝毒性，肺毒性等等，最嚴(yán)重的是心臟毒性，它的使用需要嚴(yán)格的監(jiān)控和不良副反應(yīng)的規(guī)范管理。但我要仍然要強(qiáng)調(diào)一下，相比化療，甚至相比很多靶向藥物，PD-1為代表的免疫治療整體副作用發(fā)生率較低，大家不用過于恐慌。我們文中開頭那個(gè)年輕患者，就是發(fā)生了肝毒性——自身免疫性肝炎。這種情況在免疫治療總?cè)巳喊l(fā)生率約5%-10%，還是比較低的。誤區(qū)二：免疫治療前簡單查個(gè)血，肝腎功能好就能打針前面我已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了，免疫治療副作用廣泛，不能只查血常規(guī)，肝腎功能就打針。我們?nèi)粘５脑\療中，都需要進(jìn)行多項(xiàng)指標(biāo)的檢查，包括血常規(guī)，肝腎功能，自身抗體，激素水平，心肺功能等評估，需要排除自身免疫性疾病及嚴(yán)重的心肺功能障礙，才能啟動(dòng)免疫治療。除了第一次免疫治療前的基礎(chǔ)評估外，每次打針前，都要進(jìn)行心電圖，血檢的隨訪及藥物副作用的全面評估。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，一般不會造成嚴(yán)重的后果。如果盲目用藥而不進(jìn)行規(guī)范的隨訪，發(fā)生自身免疫性肺炎、肝炎甚至心肌炎，非常危險(xiǎn)，甚至?xí)＜吧?。我們就曾遇到過PD-1引起的自身免疫性心肌炎，雖然這種情況罕見，發(fā)病率只有萬分之幾，但一旦發(fā)生情況就非常嚴(yán)重，會引起患者心臟功能衰竭，死亡率高達(dá)50%，在ICU 里搶救這樣的患者，就像在和死神賽跑。誤區(qū)三：免疫治療這么貴，用了腫瘤就能縮小。這又是一個(gè)誤區(qū)。雖然免疫治療最近幾年在多種實(shí)體腫瘤上取得了不錯(cuò)的療效，也獲批了適應(yīng)癥，但在不同類型的腫瘤中，療效還是有不小的差異。以原發(fā)性肝癌為例（主要指肝細(xì)胞癌），無論是進(jìn)口還是國產(chǎn)的PD-1，單藥應(yīng)用治療有效率都不超過20%，大都在13%-17%之間。也就是說，單藥使用PD-1抗體，5個(gè)患者當(dāng)中，可能只有1個(gè)患者使用后腫瘤縮小。大部分患者，需要聯(lián)合靶向藥物一起治療，能夠大大提高免疫治療的有效率。經(jīng)過一定時(shí)間的免疫治療后，仍然有部分患者出現(xiàn)治療耐藥，腫瘤再次進(jìn)展。這時(shí)建議大家參加新藥臨床研究，尤其建議參加國際多中心的臨床研究，能夠有機(jī)會使用國際上最前沿的抗癌藥物進(jìn)行治療，最大限度地延長生存。四、結(jié)語腫瘤免疫治療作為癌癥治療的一把利器，有利也會有弊。它對抗腫瘤的效果我們有目共睹，但也不能忽視其副作用，盲目使用。唯有對免疫治療的療效和副作用具有分認(rèn)識，進(jìn)行規(guī)范治療，規(guī)律隨訪，才能夠給腫瘤患者帶來最好的生存獲益。2020年07月09日2225
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 1. 免疫治療的假性進(jìn)展是由PD-1/PD-L1治療引起的，而非真正的疾病進(jìn)展引起的。2. 假性進(jìn)展的患者生存比真正進(jìn)展的患者要好很多，和沒有假性進(jìn)展的典型緩解的患者生存類似。3. 免疫治療的假性進(jìn)展是一種相對罕見的現(xiàn)象，根據(jù)不同的報(bào)道，黑素瘤患者的發(fā)生率為4-10%，而非小細(xì)胞肺癌患者的發(fā)生率僅為0.6-5%。因此，在絕大多數(shù)情況下，腫瘤大小的增加是由于治療失敗和真正的進(jìn)展所致，而不是假性進(jìn)展。4. 假性進(jìn)展一般在患者接受免疫治療的頭幾周出現(xiàn)（也有在12周出現(xiàn)的），但不大可能在治療較長時(shí)間后出現(xiàn)。5. 如果在影像學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)進(jìn)展，那么區(qū)分是真實(shí)進(jìn)展、超進(jìn)展、免疫治療藥物的副作用還是假性進(jìn)展至關(guān)重要。目前沒有血液測試或影像檢查的跡象有助于區(qū)分這些差異，這對放射科醫(yī)生和臨床醫(yī)生來說都是一個(gè)挑戰(zhàn)。6. 鑒于假性進(jìn)展發(fā)生率很低而免疫治療可能是一些患者/家屬情感上的最愛，實(shí)際臨床中，其實(shí)更需要警惕的是對假的“假性進(jìn)展”的過分樂觀和一廂情愿，導(dǎo)致對真正的進(jìn)展視而不見，使得患者未能及時(shí)接受其他更有效的治療。如果發(fā)生，假性進(jìn)展可能在什么時(shí)候發(fā)生？根據(jù)2018年Daichi Fujimoto等人發(fā)表的研究，從Opdivo開始治療到確認(rèn)療效（緩解）的中位時(shí)間為2.4個(gè)月；在大多數(shù)情況下，在Opdivo治療后3個(gè)月（12周）內(nèi)出現(xiàn)療效（緩解）。從第一次評估為疾病進(jìn)展（假性進(jìn)展）到確認(rèn)療效（緩解）的中位時(shí)間是1.3個(gè)月。根據(jù)目前的研究，假性進(jìn)展最常見于免疫治療開始后的頭幾周，但最遲也在開始治療開始后12周發(fā)生。假性進(jìn)展不大可能在接受免疫治療較長時(shí)間后出現(xiàn)?？偟膩碚f，有假性進(jìn)展的患者大致上和出現(xiàn)典型的疾病緩解的患者有類似的結(jié)果。假性進(jìn)展的發(fā)生機(jī)制假性進(jìn)展通常被認(rèn)為是由于浸潤和包圍腫瘤的免疫細(xì)胞對免疫治療藥物的反應(yīng)所致。雖然在影像學(xué)檢查中腫瘤的大小可能會增加，但大小的明顯增加可能是因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查同時(shí)檢測到了腫瘤和周圍的免疫細(xì)胞。在假性進(jìn)展過程中采集的活檢樣本中，腫瘤的實(shí)際成份可能已經(jīng)顯著減小。當(dāng)新的轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)在假性進(jìn)展的影像學(xué)上時(shí)，人們認(rèn)為這些小的轉(zhuǎn)移瘤（微轉(zhuǎn)移灶）在免疫治療開始之前就已經(jīng)存在，但是由于周圍的免疫細(xì)胞，現(xiàn)在已經(jīng)大到足以在影像學(xué)檢查中看到。雖然這一概念令人困惑，但實(shí)際上我們早就知道免疫細(xì)胞如何在不同的環(huán)境中造成“腫塊”。常常伴隨病毒感染或鏈球菌性咽喉炎出現(xiàn)的淋巴結(jié)腫大或“腺體腫大”，就和淋巴結(jié)內(nèi)免疫細(xì)胞的積聚有關(guān)。假性進(jìn)展的概念很難理解，因?yàn)樗枰覀冇靡环N新的方式來思考腫瘤。在過去，關(guān)于癌癥的討論大多數(shù)集中在腫瘤本身。目前，我們正在了解腫瘤微環(huán)境—腫瘤周圍的“正常”細(xì)胞—在腫瘤生長和對治療的緩解中起著非常重要的作用。這種腫瘤微環(huán)境可能是至少在某些病例中出現(xiàn)假性進(jìn)展的原因。延遲反應(yīng)/緩解對比其他癌癥治療方法，了解免疫治療藥物（檢查點(diǎn)抑制劑）的工作原理，也有助于觀察這些藥物的療效。化療和放療等治療幾乎會立即導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，而且很快就會有反應(yīng)。由于檢查點(diǎn)抑制劑的作用實(shí)質(zhì)上是通過解除人體自身免疫系統(tǒng)的剎車，所以這些治療需要更長的時(shí)間才能起作用。一旦免疫細(xì)胞能夠識別癌細(xì)胞，它們就必須在導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡之前進(jìn)行增殖并滲透到腫瘤之中。在這段時(shí)間內(nèi)，腫瘤可能在對藥物產(chǎn)生反應(yīng)之前繼續(xù)生長（延遲反應(yīng)）。如何識別?組織活檢結(jié)果假性進(jìn)展期間，腫瘤的活檢可能顯示淋巴細(xì)胞浸潤腫瘤。但是，活檢是侵入性的，有時(shí)由于腫瘤位置的原因，很難進(jìn)行活檢。ctDNA圖譜能準(zhǔn)確區(qū)分PD-1抗體治療的黑色素瘤患者的假性進(jìn)展和真實(shí)進(jìn)展。在全身治療期間定期進(jìn)行的血液檢測結(jié)果反映了腫瘤生物學(xué)特性，并有可能成為預(yù)測長期療效和生存率的有力生物標(biāo)志物。ctDNA檢測只適用于那些有可以識別的腫瘤突變的患者.在試圖區(qū)分假性進(jìn)展和真進(jìn)展時(shí)，一個(gè)非常重要的變量是患者的癥狀。如果一個(gè)患者的影像學(xué)檢查顯示腫瘤的大小增加，但患者的癥狀穩(wěn)定或改善，這更有可能是假性進(jìn)展。相反，如果影像學(xué)檢查顯示患者的腫瘤在增加，并且患者癥狀惡化，出現(xiàn)新的癥狀，或者總體健康狀況下降，那么它更有可能是一個(gè)真正的進(jìn)展。僅僅因?yàn)槊庖咧委熓乔楦猩系淖類?，就用這種無效的療法延長治療時(shí)間、而不是在患者體力狀況尚好的時(shí)候及時(shí)的選擇更有效的方式，是很不理智的。這種“假的”假性進(jìn)展可能是由腫瘤醫(yī)生、患者/家屬過于樂觀的觀點(diǎn)引起的，也可能是兩者共同的想法所致。但不管怎樣，這種一廂情愿的想法都有可能縮短病人的生命。最后，必須強(qiáng)調(diào)的是，對免疫治療的假性進(jìn)展做出不準(zhǔn)確診斷的危害風(fēng)險(xiǎn)要大得多。鑒于免疫療法仍然只對少數(shù)晚期非小細(xì)胞肺癌患者有明顯的幫助（根據(jù)我們所看到的最好證據(jù)，20-25%的此類患者）。很容易想象，其他75-80%的患者中有太多的患者在免疫治療上持續(xù)過久，而這對他們來說是無效的。如果我們不通過謹(jǐn)慎和理性的決策及時(shí)止損，對那些影像檢查結(jié)果更差且臨床癥狀下降的患者采用不同的策略，免疫治療會對很多癌癥患者的生存造成負(fù)面影響。2020年06月16日12043
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。PD-1受體是程序性死亡分子，表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等表面，其配體PD-L1可在多種實(shí)體瘤中表達(dá)。當(dāng)PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合后，能夠產(chǎn)生抑制信號，就像踩下了剎車，阻止效應(yīng)性T細(xì)胞增殖，使其不能殺滅腫瘤細(xì)胞，幫助腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視與殺傷，從而發(fā)生“免疫逃逸”。而PD-1/PD-L1抑制劑可阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，通過恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷反應(yīng)，促進(jìn)T細(xì)胞活化增殖，抑制T細(xì)胞衰竭，就像踩下了T細(xì)胞的“油門”，促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)一步殺傷腫瘤，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療的目的。單從作用機(jī)制而言，PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的原理其實(shí)很簡單，為什么大家對其仍如此推崇呢？原因在于PD-1/PD-L1抑制劑療效的持久性。免疫應(yīng)答具有“免疫循環(huán)”的優(yōu)越性，具體而言：腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原至腫瘤微環(huán)境中，腫瘤抗原吸引并活化腫瘤抗原特異性T細(xì)胞識別和殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞死亡后又釋放新的腫瘤抗原，產(chǎn)生“免疫循環(huán)”。通過對腫瘤抗原的不斷識別和記憶，免疫應(yīng)答會隨著時(shí)間的延長而發(fā)展和增強(qiáng)。因此，有理由猜想，免疫治療的療效反應(yīng)模式或許有別于傳統(tǒng)治療藥物?？紤]到免疫系統(tǒng)的這種記憶性，一旦PD-1/PD-L1抑制劑起效，患者具有潛在的臨床治愈性，進(jìn)一步觀察免疫治療患者的OS數(shù)據(jù)，也存在明顯的“長拖尾”效應(yīng)，也就是說，可以5年、10年內(nèi)不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長期生存。對于很多患者而言，無異于是天大的好消息。但是，立足于當(dāng)下來看，免疫治療還沒有那么的普及，為什么？撇開價(jià)格昂貴這一條不談，很大原因在于目前沒有明確的準(zhǔn)確療效預(yù)測因子，患者在開始治療之前，心里都是沒有底的，往往抱著試一試的心態(tài)，嘗試一下。而更多的患者則是在“不確切的療效”+“昂貴的價(jià)格”兩個(gè)因素的影響之下，最終選擇了其他的治療方案。之前的文章中我們談到過，PD-L1表達(dá)量、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、MSI /MMR、腫瘤浸潤T細(xì)胞含量、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率、是否接受過放療、基因突變與是否吸煙等都有可能預(yù)示著患者的療效，但這些因素又充滿著不確定性。以PD-L1為例，盡管PD-L1表達(dá)狀態(tài)識別出更有可能受益的患者，但是PD-L1狀態(tài)會受到隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性以及使用不同閾值的PD-L1陽性的各種測試方法的可用性的影響。所以最后只能將各項(xiàng)因素綜合起來，再根據(jù)患者實(shí)際身體情況最終判定是否要選擇免疫治療?，F(xiàn)在的狀況是，療效預(yù)測因素有很多，不確定性也有很多，作為家屬/患者而言在開始治療之前當(dāng)然是了解得越多越好，今天立足于CA209-003研究再跟大家聊一聊何種因素才是大家使用免疫治療能夠獲得更長生存期的關(guān)鍵?？偨Y(jié)起來有以下幾點(diǎn)：1.基線時(shí)更佳的身體狀態(tài)2.基線時(shí)無骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移3.基線時(shí)靶病灶直徑總和小4.治療過程中可測量靶病灶的腫瘤負(fù)荷減少程度5.治療過程中出現(xiàn)了不良事件(AEs)6.基線ALC高長期生存獲益是晚期NSCLC的主要治療目標(biāo)，既往的數(shù)據(jù)顯示，晚期NSCLC的5年生存率不足5%，納武利尤單抗突變治療瓶頸，將晚期NSCLC的5年生存率提升至16%，使患者長期生存成為可能，這是晚期肺癌治療史上又一里程碑式的進(jìn)展。CA209-003研究作為首個(gè)PD-1抑制劑治療NSCLC的臨床試驗(yàn)，是目前隨訪時(shí)間最長的一項(xiàng)研究。CA209-003研究是一個(gè)多中心的I期，劑量遞增的擴(kuò)展隊(duì)列研究，旨在評估nivolumab用于晚期NSCLC，黑色素瘤，腎癌，結(jié)直腸癌或趨勢抵抗的前列腺癌的療效和安全性。入組患者接受nivolumab 1，3或10mg/kg，q2w治療，共8個(gè)治療周期。在劑量擴(kuò)展期中，NSCLC患者根據(jù)組織學(xué)類型進(jìn)行分層，患者持續(xù)接受治療直至12個(gè)周期或不可耐受的毒性或確認(rèn)的CR或確認(rèn)的PD或要求出組，最大治療持續(xù)時(shí)間為96周?；颊哌M(jìn)展后若無臨床惡化，允許其繼續(xù)治療。納入本次分析的270例患者中，黑色素瘤患者有107例（39.6％），RCC患者34例（12.6％），NSCLC患者129例（47.8％）。結(jié)果如下：黑色素瘤：ORR為31.8％；5年OS率為34.2％（95％CI，25.2％-43.4％）；RCC：ORR為29.4％；5年OS率為27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）；NSCLC：ORR為17.1％；5年OS率為15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）回顧分析發(fā)現(xiàn)，某些因素或許是大家使用免疫治療能夠獲得更長生存期的關(guān)鍵。1.基線時(shí)更佳的身體狀態(tài)，預(yù)示著更長的生存期在多變量分析中，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0（OR，2.74; 95％CI，1.43-5.27; P = .003）與5年生存率增加相關(guān)。ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)，是從患者的體力來了解其一般健康狀況和對治療耐受能力的指標(biāo)。ECOG體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)記分 0分、1分、2分、3分、4分和5分。各個(gè)分值級別對應(yīng)的體力狀態(tài)為：0分：活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無任何差異。1分：能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng)。2分：能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)。3分：生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅。4分：臥床不起，生活不能自理。5分：死亡分值越低對應(yīng)著越好的身體狀態(tài)，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0，也就是活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無任何差異的狀態(tài)。這也就是為什么很多醫(yī)生建議患者及家屬盡早使用免疫治療的原因，等到患者真的已經(jīng)到了臥床不起的狀態(tài)時(shí)再使用，生存獲益肯定不如早用。另外臨床上還有另一種常見的體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)，是Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)，與ECOG體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)不同的是KPS評分分值越高意味著越好的身體狀態(tài)。各個(gè)分值級別對應(yīng)的體力狀態(tài)為：100分：正常，無癥狀和體征90分：能進(jìn)行正常活動(dòng)，有輕微癥狀和體征80分：勉強(qiáng)可進(jìn)行正常活動(dòng)，有一些癥狀或體征70分：生活可自理，但不能維持正常生活工作60分：生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助50分：常需人照料40分：生活不能自理，需要特別照顧和幫助30分：生活嚴(yán)重不能自理20分：病重，需要住院和積極的支持治療10分：重危，臨近死亡0分：死亡按照這個(gè)評分標(biāo)準(zhǔn)來說，得分越高，健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的副作用，因而也就有可能接受徹底的治療。得分越低，健康狀況越差，若低于60分，許多有效的抗腫瘤治療就無法實(shí)施。 2.基線時(shí)無骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移的患者，生存獲益更佳在多變量分析中，基線存在肝轉(zhuǎn)移（OR，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P = .02）或骨轉(zhuǎn)移（OR，0.31; 95％CI，0.10-0.93; P =. 04）會導(dǎo)致5年生存率降低此前的文章也有寫到，美國加利福尼亞大學(xué)的AdilDaud教授，從4個(gè)著名的接受PD-1抗體K藥治療的前瞻性臨床試驗(yàn)（Keynote001、Keynote002、Keynote006、EAP）中收集了數(shù)百名資料齊全的惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌患者的相關(guān)信息，并進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治?。他首先選擇了223名晚期惡性黑色素瘤患者作為訓(xùn)練集（其中有151名患者不合并肝轉(zhuǎn)移、72名患者合并肝轉(zhuǎn)移），探索可能會影響PD-1抗體療效的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)是否合并肝轉(zhuǎn)移時(shí)其中非常突出的一個(gè)指標(biāo)：合并肝轉(zhuǎn)移的患者，出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)高1.85倍；兩組的中位無疾病進(jìn)展生存期分別是20.1個(gè)月和5.1個(gè)月，最佳有效率分別是70.8%和47.5%。合并肝轉(zhuǎn)移的患者，明顯療效更差。IMpower131研究亞組分析結(jié)果也表明，與卡鉑聯(lián)合白蛋白紫杉醇相比，無肝轉(zhuǎn)移組患者加用Atezolizumab較有肝轉(zhuǎn)移組療效更加顯著。但是，也有一些研究表明，雖然肝轉(zhuǎn)移患者整體預(yù)后劣于不伴肝轉(zhuǎn)移的患者，但相較現(xiàn)有治療，伴有肝轉(zhuǎn)移的患者仍然可以從免疫治療中獲益（比如Nivolumab）。CheckMate 017 & 057研究匯總分析顯示，與多西他賽相比，Nivolumab改善了肝轉(zhuǎn)移患者的OS，與整體研究人群的結(jié)果一致。而IMpower150研究是一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)、對照的III期臨床研究，也是全球第一個(gè)抗血管生成藥物聯(lián)合免疫一線治療晚期NSCLC的III期試驗(yàn)。該研究結(jié)果顯示，相比于貝伐珠單抗+化療，Atezolizumab+貝伐珠單抗+化療能給ITT-WT患者和基線伴肝轉(zhuǎn)移的人群均帶來PFS和OS獲益。所以，雖然肝轉(zhuǎn)移患者被公認(rèn)為不是腫瘤免疫治療的優(yōu)勢人群、且肝轉(zhuǎn)移患者人群總體預(yù)后不如無肝轉(zhuǎn)移的患者，但不代表肝轉(zhuǎn)移患者無法從免疫治療中獲益，相比于化療而言，免疫治療也許是肝轉(zhuǎn)移患者更好的選擇。骨轉(zhuǎn)移也是如此，意大利的Federico Cappuzzo在《腫瘤免疫治療》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究顯示：骨轉(zhuǎn)移可能會獨(dú)立地影響療效和生存期?；€時(shí)就有骨轉(zhuǎn)移的患者，獲益比無骨轉(zhuǎn)移的患者更差。但是，再對比當(dāng)下的其他治療方式來說，存在相關(guān)轉(zhuǎn)移的患者，仍然能從免疫治療當(dāng)中獲益，只是總體獲益略低于不伴相關(guān)轉(zhuǎn)移的患者人群。因此，如果存在骨轉(zhuǎn)移/肝轉(zhuǎn)移，還是建議慎重考慮。3.基線時(shí)靶病灶直徑總和越小，生存時(shí)間可能越長基線時(shí)靶病灶直徑總和越大，也就是基線腫瘤負(fù)荷更大的患者（參考依據(jù)：基線靶病灶直徑總和），5年生存率更低;。對那些使用O藥5年還存活的患者統(tǒng)計(jì)，他們中位靶病灶直徑總和為88.0 mm；而那些5年后已經(jīng)死亡的患者，他們的中位靶病灶直徑總和為109.0 mm。其實(shí)這一條也可以與前面的體力狀態(tài)評分相聯(lián)系，一般而言如果患者基線時(shí)的腫瘤負(fù)荷越大，那么他的基線時(shí)的體力狀態(tài)評分也是越差的。而且，治療前腫瘤的大小決定了需要多強(qiáng)的免疫反應(yīng)。腫瘤越大，需要PD-1/PD-L1抑制劑去激發(fā)更多的免疫細(xì)胞去攻擊腫瘤病灶。很多患者經(jīng)歷臨床治療失敗，有時(shí)并不是因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑無法刺激免疫系統(tǒng)，也可能是激活的免疫細(xì)胞達(dá)不到與之對抗的數(shù)量。以少贏多不太現(xiàn)實(shí)。4.治療過程中可測量靶病灶的腫瘤負(fù)荷減少程度在有可用影像資料的245名患者中，我們觀察到可測量靶病灶的腫瘤負(fù)荷減少程度似乎與長期生存直接相關(guān)。分析顯示，ORR和5年生存率之間存在顯著關(guān)聯(lián)，5年時(shí)存活的55例患者中有41例達(dá)到客觀緩解。5年時(shí)死亡的 215 例患者中只有25例達(dá)到了客觀緩解(OR, 22.3; 95% CI, 10.7-46.5; P2020年05月05日3703
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申龍海副主任醫(yī)師 盤錦遼油寶石花醫(yī)院 腫瘤中心 聲明：個(gè)人簡略總結(jié)，僅供參考。盤錦遼油寶石花醫(yī)院腫瘤內(nèi)科申龍海盤錦遼油寶石花醫(yī)院腫瘤內(nèi)科申龍海該類藥物上市前一定會完成一個(gè)特?cái)?shù)據(jù)量比較大的、數(shù)據(jù)特別漂亮的臨床實(shí)驗(yàn)。有臨床證據(jù)，衛(wèi)生行政部門才會批準(zhǔn)上市使用。由于進(jìn)口的免疫治療藥物。做的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)量大。實(shí)驗(yàn)品種多，因此適應(yīng)癥也相對較多。O藥的適應(yīng)癥是非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、胃癌。K藥的適應(yīng)癥黑色素瘤和肺癌。國產(chǎn)的免疫治療藥物，第一個(gè)上市的是特瑞普利單抗。它的適應(yīng)癥是黑色素瘤。國產(chǎn)第二個(gè)上市的藥物是信迪利單抗。它的適應(yīng)癥是霍奇金淋巴瘤。第三個(gè)上市的藥物是恒瑞公司的卡瑞利珠單抗，它上市的適應(yīng)癥也是淋巴瘤。近期剛剛被批準(zhǔn)肝癌應(yīng)用的適應(yīng)癥。百濟(jì)神州公司的替雷利珠單抗，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥也是淋巴瘤，近期剛剛被批準(zhǔn)用于尿路上皮癌。目前肺癌的適應(yīng)癥也在國家審批當(dāng)中，數(shù)個(gè)月后可能會通過。羅氏公司的阿特利珠單抗：被批準(zhǔn)用于小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合治療。適應(yīng)癥審批一定是經(jīng)過嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)論證后，但是很多腫瘤患者的病情不允許等到這類藥物相應(yīng)的適應(yīng)癥獲得審批，只能被迫直接嘗試各種類型的PD1藥物，確實(shí)有很多患者獲得了獲益，也有更多患者無獲益，下面，我匯總一下不同藥物的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，能給大家一個(gè)用藥參考。具體使用也要根據(jù)自身經(jīng)濟(jì)條件，身體狀態(tài)和主管醫(yī)生充分溝通后使用，絕對不能盲目使用。名詞解釋：PFS：無進(jìn)展時(shí)間 OS：生存時(shí)間 ORR：客觀有效率（腫瘤縮小或者消失的占比） DCR：疾病控制率：（腫瘤腫瘤縮小或者消失或者治療后穩(wěn)定的患者占比）。1.特瑞普利單抗：軟組織肉瘤：的mPFS為11.1月，mOS為34.7月；NSCLC的mPFS為3.8月，mOS為6.6月；鼻咽癌：ORR：25.5% DCR：54.5% 低EBV滴度、低LDH、PD-L1陽性患者以及既往全身治療線數(shù)較少患者更有可能更獲益晚期食管鱗癌：特瑞普利單抗ORR為18.6%，DCR為47.5%，DOR為11.2個(gè)月TMB高表達(dá)患者，mOS長達(dá)11.5個(gè)月晚期胃癌：單藥治療：ORR達(dá)12.1%，DCR達(dá)39.7%，mDOR長達(dá)9.4個(gè)月單藥治療：高TMB亞組mOS長達(dá)14.6個(gè)月; PD-L1陽性亞組更具有OS生存獲益趨勢聯(lián)合治療：ORR達(dá)66.7%，DCR達(dá)88.9%，mPFS達(dá)5.8個(gè)月晚期尿路上皮癌：轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌ORR 25.7%，DCR 45.9%，中位DOR長達(dá)15.7個(gè)月亞組分析：PD-L1陽性患者的ORR高達(dá)41.3%，PD-L1陰性人群的ORR為16.8%，上尿路尿路上皮癌患者(UTUC)的ORR高達(dá)25.7%復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤PD-L1陽性組(PD-L110%) ORR50%,TMB-H患者ORR75%晚期肺癌EGFR突變陽性：特瑞普利單抗聯(lián)合化療：研究者評估的ORR達(dá)50.0%，DCR達(dá)87.5%2.信迪利單抗注射液晚期肺癌聯(lián)合安羅替尼：ORR：72.7%DCR：100:%信迪利單抗+培美曲塞+順鉑：PFS 11.4月胃癌：達(dá)伯舒聯(lián)合化療治療一線不可切除的局部晚期 (IIIB期)或轉(zhuǎn)移性 (IV期) HER2- 胃及胃食管結(jié)合部腺癌，ORR高達(dá)85%，DCR高達(dá)100%K藥：食管癌二線：免疫二線單藥K藥：推薦理由：KN181中國亞組分析SCC：免疫 VS 化療：mOS =8.4月 VS 5.6月，ORR=16.7% VS 3.4%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低45%，3.卡瑞麗珠單抗：肝癌：單藥：ORR：14.7% DCR：44.2%聯(lián)合阿帕替尼：ORR：50% DCR：93.8%食管癌：大劑量單藥：ORR：33.3% DCR：56.7%聯(lián)合放療：ORR：85% DCR：100%聯(lián)合TP化療：ORR：80% DCR：96.7%4.替雷麗珠單抗肺癌：后線單藥治療，ORR 13-16.7%（confirmed）；一線聯(lián)合化療抗腫瘤活性良好鱗癌A隊(duì)列 ORR 80%（confirmed）非鱗癌 ORR 43.8%（confirmed）SCLC ORR 77%（confirmed）晚期一線膀胱癌治療:免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可使鉑不耐受患者獲益（尤其：PD-L1陽性人群ORR可達(dá)47%，中位OS18.6個(gè)月晚期鼻咽癌：中位無進(jìn)展生存期為10.4個(gè)月；盡管中位隨訪時(shí)間較長，中位總生存期仍未達(dá)到；客觀緩解率為43%，疾病控制率為86%，無論P(yáng)D-L1表達(dá)均觀察到腫瘤緩解。經(jīng)過簡單匯總，發(fā)現(xiàn)鱗癌的效果普遍比較好，PDL1以及TMB高表達(dá)的效果好，無論聯(lián)合放療還是化療還是抗血管靶向治療，都能獲得更好的療效，在胃癌治療上甚至有很大突破。但是普遍不良反應(yīng)率都很高，大部分不需要處理，接近10%的患者需要藥物干預(yù)不良反應(yīng)。即使有效，大部分晚期患者還是會耐藥。如果經(jīng)濟(jì)條件和身體條件都允許，我的個(gè)人意見是趁著腫瘤細(xì)胞數(shù)量還沒有爆發(fā)，趁著自己的身體條件還能耐受更高強(qiáng)度的治療方案，我們盡可能采用多種不同的治療手段達(dá)到最大治療深度，才會對腫瘤有更好、更長時(shí)間的控制。免疫治療在傳統(tǒng)腫瘤治療的基礎(chǔ)上開辟了一塊新的戰(zhàn)場，成效卓越，聯(lián)合治療效果更好，目前不少生物制藥廠家正在研發(fā)下一代免疫治療藥物。期待著更多免疫分子靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，更多臨床試驗(yàn)的推廣，讓我們有更多的武器去對付惡性腫瘤。PS：早發(fā)現(xiàn)早治療才是腫瘤治療最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，防病大于治??！希望大家定期體檢，把腫瘤盡可能消滅在萌芽狀態(tài)。我們一起努力，把腫瘤變成慢性?。?/a>2020年05月04日4419
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斯璐主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科 2020年，一場新型冠狀病毒肺炎疫情改變了我們的工作和生活，更是對腫瘤患者的診療產(chǎn)生了一定的影響。疫情時(shí)刻，學(xué)術(shù)不停，通過解讀前沿文獻(xiàn)的方式，以期促進(jìn)我國黑色素瘤規(guī)范化診療。今天我們從2020年歐洲黑色素瘤診治共識看中外指南的異同點(diǎn)。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科斯璐 2020年2月，《歐洲癌癥雜志》（Eur J Cancer）分兩次發(fā)表了《歐洲皮膚黑色素瘤多學(xué)科共識》。該共識由歐洲皮膚腫瘤協(xié)會（EADO）/歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）的多學(xué)科專家基于文獻(xiàn)綜述和專家經(jīng)驗(yàn)撰寫而成，并將于2021年進(jìn)行更新。筆者將本共識與2019年CSCO黑色素瘤診治指南進(jìn)行對照，摘取了部分差別羅列如下。流行病學(xué)發(fā)病率：全球范圍內(nèi)高加索人的皮膚黑色素瘤發(fā)病率不斷上升。歐洲發(fā)病率約為（10~25）/10萬，美國約（20~30）/10萬，澳大利亞約（50~60）/10萬。歐洲各年齡段的發(fā)病率均有所增高，部分地區(qū)60歲以上男性發(fā)病率增高明顯。危險(xiǎn)因素：最主要的是紫外線照射（包括長期過量和間歇大量），遺傳性黑色素皮質(zhì)素-1受體（MC1R）變異也是重要的基因表型之一。好發(fā)人群：多痣、先天巨痣和不典型增生痣人群，這也與基因表型相關(guān)。5%~10%的患者有家族易感基因存在。病理分型成人型：除了經(jīng)典的表淺擴(kuò)散型、結(jié)節(jié)型、肢端雀斑樣黑色素瘤等病理類型外，根據(jù)黑色素瘤的基因表型和累積陽光損傷（CSD-Cumulative sun damage）的多少，2018年WHO分型包括高-CSD，低-CSD，極低/無-CSD三型，具體見圖1。圖1 2018年WHO黑色素瘤分型兒童型：根據(jù)青春期前期（10~12歲以前）和青春期后期（10~19歲），WHO分為4型：①新生黑色素瘤；②起源于先天痣的黑色素瘤；③Spitzoid痣樣腫瘤/黑色素瘤；④常規(guī)成人型黑色素瘤。特殊人群發(fā)病情況（孕期婦女）發(fā)生率：黑色素瘤在孕期惡性疾病中占31%，29%的婦女可能在生殖期患黑色素瘤，但僅有0.9%的患者在孕期診斷。風(fēng)險(xiǎn)：10項(xiàng)涉及5500例女性黑色素瘤的研究顯示，懷孕并不增加患黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)和黑色素瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)。服用避孕藥或者女性激素替代治療，并沒有增加患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)操作和檢查：前哨淋巴結(jié)活檢在妊娠期并不是禁忌，僅作為分期的一種輔助手段，應(yīng)避免美藍(lán)等染料，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致小部分人群過敏?？紤]到全麻可能對胎兒不利，如果臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議在妊娠晚期或者產(chǎn)后再進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)。锝是相對安全的核素。孕婦可以用磁共振成像代替CT掃描來監(jiān)測高危腫瘤。全身治療的風(fēng)險(xiǎn)：免疫治療和靶向治療通常被認(rèn)為對胎兒不利，因此，只有在非常罕見的情況下才使用特定的藥物治療，如果需要使用，建議在孕早中期終止妊娠。其他建議：診斷黑色素瘤的女性患者，在2年內(nèi)應(yīng)避免懷孕。有生育能力的女性在接受免疫治療或靶向治療時(shí)，應(yīng)確保采用充分的避孕措施。治療1、外科部分活檢：建議完整切除活檢，活檢切緣1~3 mm。對于面部或肢端較大的病灶，可以切取活檢，切取活檢后盡快手術(shù)不影響預(yù)后，外科擴(kuò)切建議在初診后4-6周，能降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)范圍：手術(shù)擴(kuò)大切緣仍然建議2 cm，對于侵襲性黑色素瘤，深部切除需達(dá)皮下組織。原位癌的手術(shù)：惡性雀斑樣痣（原位癌），手術(shù)范圍無明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，一般認(rèn)為5 mm切緣不夠，盡量保證5~10 mm，對于較大的病灶，建議使用顯微外科。單純的咪喹莫特外用對于原位黑色素瘤不推薦，但可作為窄緣手術(shù)的補(bǔ)充手段進(jìn)行推薦，完全緩解率高達(dá)75%~85%。肢端和粘膜的手術(shù)：因?yàn)槲恢锚M小、解剖部位特殊，建議切緣至少1 cm，對于較大或者手術(shù)困難的病灶，推薦顯微外科手術(shù)（Mohs手術(shù)）。但目前缺乏確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。前哨淋巴結(jié)活檢指征：厚度1 mm，或者0.8 mm伴有潰瘍，衛(wèi)星灶，有絲分裂率1。前哨淋巴結(jié)活檢陽性需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的指征：包膜外侵犯，＞3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，微衛(wèi)星灶，免疫抑制狀態(tài)，轉(zhuǎn)移直徑＞1 mm。臨床/影像學(xué)提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的需進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，而不是切除術(shù)。2、放療不用于原發(fā)灶，除非無法實(shí)施手術(shù)區(qū)域淋巴結(jié)的輔助放療：輔助放療有助于提高局部控制率，但不延長生存，3-4級副反應(yīng)增高22%。寡轉(zhuǎn)移灶：無法進(jìn)行手術(shù)時(shí)骨轉(zhuǎn)移：放療的局部CR+PR達(dá)67%~85%，主要針對疼痛、承重骨轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移：首選立體定向放療，一般不推薦全腦放療。3、輔助治療目前四項(xiàng)大型研究（CM029、CM238、KN054、COMBI-AD）設(shè)定的治療人群，一般為厚度＞1.5 mm，完全切除的II-IV期患者。研究結(jié)果顯示均有無復(fù)發(fā)生存（RFS）的提高，但僅有CM029（ipilimumab）和COMBI-AD（達(dá)拉非尼+曲美替尼）研究有長期生存數(shù)據(jù)（明顯延長）。CM029研究為ipilimumab 對比安慰劑，CM238為納武利尤單抗對比ipilimumab，KN054是帕博利珠單抗對比安慰劑，雖然這三項(xiàng)臨床研究的入組人群略有不同，但大體相似，可用CM029作為“橋梁”，來比較這幾個(gè)藥物的療效。目前認(rèn)為，納武利尤單抗和帕博利珠單抗的療效及副反應(yīng)在輔助治療中相似。但達(dá)拉非尼+曲美替尼與免疫治療的療效比較仍有待臨床研究的結(jié)果。具體療效比較見圖2。圖2 CM029、CM238、KN054、COMBI-AD四項(xiàng)研究概況4、系統(tǒng)治療對于局部無法切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者來說，單免（PD-1單抗）和雙免（PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗）治療都作為目前的一線方案推薦（圖3-Table 2），雙靶治療也可作為BRAFV600突變患者的一線治療方案（圖3-Table 3），但是，靶向和免疫治療的順序或者如何序貫仍需等待臨床研究的結(jié)果。建議CKIT抑制劑作為免疫治療失敗后的二線治療推薦，NRAS突變患者目前沒有特異的靶向治療。化療一般用于免疫和靶向治療均失敗的后線治療，常見化療方案如下（圖3-Table 4）。對于眼睛來源、發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，推薦進(jìn)行肝臟介入化療（圖3-Table 5）。圖3 系統(tǒng)治療方案述評中歐黑色素瘤診治指南的異同點(diǎn)（與2019年CSCO黑色素瘤指南相比）1、發(fā)病率增高的趨勢相同，但我國發(fā)病率相對較低，總發(fā)病人數(shù)不低；2、危險(xiǎn)因素不同，高危人群不同；3、我國缺乏對特殊人群發(fā)病的臨床特點(diǎn)分析，特別是兒童和孕期婦女，在歐洲指南中有涉及；4、我國未發(fā)現(xiàn)明顯的黑色素瘤易感基因和家族性傾向；5、關(guān)于肢端黑色素瘤的術(shù)式（慢mohs法或者常規(guī)切除）、前哨淋巴結(jié)活檢陽性以后是否行淋巴結(jié)清掃，目前都沒有大規(guī)模的前瞻性臨床研究證據(jù)，雖然在歐洲指南上推薦慢mohs法，但是還有待驗(yàn)證，目前尚不能作為規(guī)范推廣；6、藥物可及性的差別，國外目前已上市10種黑色素瘤新藥，我國已上市6種新藥，種類差別不大，僅有CTLA-4單抗和溶瘤病毒尚未在我國獲批；7、肢端和粘膜亞型的診治仍不夠完善，我國在粘膜黑色素瘤的流行病學(xué)、基因組學(xué)、輔助治療和晚期治療方面已基本成型，但在肢端型黑色素瘤方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍需加強(qiáng)。2020年04月30日3444
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