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申龍海副主任醫(yī)師 盤(pán)錦遼油寶石花醫(yī)院 腫瘤中心 什么是腫瘤的PD1免疫治療？(點(diǎn)擊看圖文版本)2019年是免疫治療的元年。隨著新的醫(yī)保政策落地，免疫治療的藥物大幅度降價(jià)。2020年就是免疫治療的爆發(fā)之年。到底什么是腫瘤的免疫治療？為什么這么火？如此多的免疫治療藥物，應(yīng)該怎樣選擇？我會(huì)以盡可能通俗的語(yǔ)言和專(zhuān)業(yè)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為大家進(jìn)行解答。什么是PD1免疫治療？腫瘤細(xì)胞表面有一層蛋白，叫PDL1。我們身體的白細(xì)胞表面有一種蛋白，叫PD1蛋白，當(dāng)他倆見(jiàn)面的時(shí)候，就會(huì)互相確認(rèn)眼神。。。這是自己兄弟，白細(xì)胞就會(huì)選擇忽視有PDL1蛋白的腫瘤細(xì)胞，允許腫瘤細(xì)胞愉快的生長(zhǎng)，以寄生的方式和正常細(xì)胞爭(zhēng)奪生存資源資源。PD1免疫制劑可以抑制白細(xì)胞表面的PD1蛋白，讓白細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞無(wú)法確認(rèn)眼神，白細(xì)胞的防御警察天性就會(huì)在遇到腫瘤細(xì)胞的時(shí)候激發(fā)出來(lái)，對(duì)腫瘤細(xì)胞開(kāi)展圍追堵截?？梢哉f(shuō)，PD1治療一旦起效，自身的免疫細(xì)胞就會(huì)主動(dòng)殺傷腫瘤細(xì)胞。PD1治療又叫免疫治療，療效神奇，有的患者甚至剛剛用上藥癥狀就開(kāi)始減輕。目前已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域一項(xiàng)炙手可熱的新型治療方案。由于開(kāi)創(chuàng)了嶄新的治療技術(shù)，2019年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了PD1蛋白的發(fā)現(xiàn)者。PD1的療效？1、有效率，不是所有的腫瘤都市通過(guò)PD1這一個(gè)方法逃過(guò)白細(xì)胞監(jiān)視，還有好多機(jī)制沒(méi)有研究出來(lái)呢。目前各種腫瘤單用的有效率大約是20%2、效果：晚期肺癌常規(guī)治療5年生存率是6%，肺癌PD1單藥初治患者5年生存（OS）率為23.3%！其中初治患者的2年、3年和4年的OS率分別為49.0％、37.0％和31.0％。經(jīng)治患者的2年、3年和4年OS率分別為30.1％、20.9％和18.2％，TPS ≥50％的患者5年OS率可以達(dá)到29.6％，3、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中未發(fā)現(xiàn)新發(fā)的遠(yuǎn)期毒性，安全性好。4、這還是keynote001的單藥隨訪(fǎng)5年的結(jié)果，理論上化療、抗血管靶向、化療都能通過(guò)殺死腫瘤細(xì)胞釋放更多抗原的情況下增加PD1治療的療效，等這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果出來(lái)了可能數(shù)據(jù)會(huì)更喜人。什么人適合PD1免疫治療？PDL1高表達(dá)、TMB高表達(dá)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定（家族遺傳林奇綜合征）的腫瘤患者療效最好，KRAS突變、P53突變也是治療可能有效的參考標(biāo)志。有明確驅(qū)動(dòng)基因突變，EGFR擴(kuò)增，等檢測(cè)結(jié)果的患者應(yīng)用的有效率相對(duì)較低。芬蘭有個(gè)小樣本臨床研究，選擇基因檢測(cè)不適合PD1的患者，用PD1治療有效率18%，但是經(jīng)過(guò)SBRT放療后在應(yīng)用PD1有效率翻倍到36%！而EGFR突變的患者應(yīng)用PD1小樣本研究有效率是12%。免疫治療的機(jī)制很復(fù)雜，至今沒(méi)有研究透徹，檢測(cè)是否適合只是大概率事件。白細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞需要7個(gè)步驟，其中任何一個(gè)步驟出問(wèn)題都可以導(dǎo)致治療失敗只要不放棄，就有可能出現(xiàn)奇跡，無(wú)論是正面的還是負(fù)面的。。。PD1的用法？很簡(jiǎn)單，就是一袋100ml的鹽水，溶解完靜脈點(diǎn)就完了，是不是有效看運(yùn)氣，提前基因檢測(cè)結(jié)果只能反映大概率的有效率，不能完全確定。聯(lián)合除了驅(qū)動(dòng)靶向治療以外任何有效的治療手段，都可以提高PD1免疫治療的療效。舉例：侖伐替尼用于晚期肝癌生存期平均是10月左右，如果聯(lián)合PD1可以達(dá)到20月左右。甚至有少數(shù)晚期患者腫瘤完全消失！PD1的不良反應(yīng)？由于作用原理是激活白細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，有時(shí)候正常細(xì)胞也會(huì)受到攻擊，類(lèi)似于自身免疫性疾病。對(duì)癥處理的方式也是通過(guò)激素降低白細(xì)胞功能來(lái)降低自身免疫殺傷。不良反應(yīng)包括全身所有系統(tǒng)，可以引起免疫性皮炎、甲狀腺炎，肺炎，心肌炎、肝炎、胃腸炎、胰腺炎等等，超過(guò)90%是輕度，不需要處理。剩下的不到10%需要激素治療。罕見(jiàn)致命不良反應(yīng)，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。什么是假性進(jìn)展？研發(fā)PD1抑制劑的科研人員在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，部分患者用藥后出現(xiàn)腫瘤增大，考慮耐藥，建議患者停藥更換治療方案。但是患者強(qiáng)烈要求繼續(xù)用藥，雖然腫瘤增大，但是體感明顯改善，患者痛苦明顯減輕，免疫治療后再次復(fù)查，發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯縮小，才發(fā)現(xiàn)了假性進(jìn)展。機(jī)制是免疫系統(tǒng)被激活后大量白細(xì)胞聚集到腫瘤周?chē)澳[瘤內(nèi)攻擊腫瘤，導(dǎo)致腫瘤體積先增大，后縮小。所以免疫治療評(píng)估是否有效的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，需要9周評(píng)估一次。很多術(shù)前應(yīng)用免疫治療的患者腫瘤大小沒(méi)有改變，但是手術(shù)切除行病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)全是淋巴細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞幾乎完全消失，按照CT結(jié)果 是穩(wěn)定，按照病理結(jié)果就是完全緩解，所以實(shí)際上假性進(jìn)展的發(fā)生率可能更高。只要免疫治療后癥狀明顯改善，是最方便的明確治療有效的方法。穿刺或者手術(shù)病理是否有淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)是最佳的確認(rèn)方法。假性進(jìn)展在不同腫瘤應(yīng)用中的發(fā)生率惡性黑色素瘤：2.8%-15.8%，非小細(xì)胞肺癌0.6%-5.8%，頭頸部鱗癌約1.8%，泌尿系統(tǒng)腫瘤1.5%–7.1%，間皮瘤約6.9%，腎癌5.7%–8.8%ICI治療導(dǎo)致腫瘤組織中大量免疫細(xì)胞和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)一步引起局部顯著組織反應(yīng)，故表現(xiàn)為治療開(kāi)始時(shí)影像學(xué)進(jìn)展，而并非真正的腫瘤細(xì)胞增殖。PD1免疫治療藥物都有哪些？如今大量新藥上市進(jìn)口藥陣營(yíng)：K藥O藥，還有即將上市的T藥、D藥。特點(diǎn)：上市時(shí)間長(zhǎng)，價(jià)格高，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)量大，證據(jù)充分國(guó)產(chǎn)藥陣營(yíng)：特瑞普利單抗。信迪利單抗。卡瑞利珠單抗。替雷麗珠單抗。特點(diǎn)：性?xún)r(jià)比高，長(zhǎng)期用價(jià)格類(lèi)似，一年不到10萬(wàn)。上市時(shí)間晚，臨床試驗(yàn)多為小樣本，證據(jù)級(jí)別不如進(jìn)口藥。替雷麗珠單抗:1萬(wàn)一支，一次2支，也是花到10萬(wàn)左右后有贈(zèng)藥政策可以使用一年。價(jià)格分析：如果長(zhǎng)期足量使用，特瑞普利的年治療費(fèi)目前最低。如果身體弱，高齡、可以考慮半量應(yīng)用信迪利單抗注射液100mg每次，經(jīng)濟(jì)性最佳。不同廠(chǎng)家的PD1抑制劑作用機(jī)制類(lèi)似，只是作用位點(diǎn)有區(qū)別。理論上適合的腫瘤都可以應(yīng)用，但是按照已經(jīng)公布的實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用還是最可靠了的，至于具體什么腫瘤按照臨床實(shí)踐應(yīng)用什么PD1，我會(huì)在下一篇文章和大家分享。圖文版本2020年04月21日
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2020年04月16日1770
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 漲知識(shí) | 免疫治療的副作用知多少？腫瘤醫(yī)學(xué)論壇近幾年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療勢(shì)頭正盛，PD-1、PD-L1抑制劑類(lèi)的藥物接連上市，給臨床治療帶來(lái)了很多選擇，在上一篇文章中，我們了解到了這類(lèi)藥物的作用原理，可與此同時(shí)，也需謹(jǐn)記“是藥三分毒”，藥物的副作用也不可忽視，但可以稍稍松口氣的是，它的副作用通常并不是特別嚴(yán)重，需要充分認(rèn)識(shí)，認(rèn)真防控，方可盡力化險(xiǎn)為夷，使病人的獲益達(dá)到最大化。 免疫相關(guān)不良反應(yīng)是怎樣產(chǎn)生的？ 我們都知道，人的免疫系統(tǒng)不止是在對(duì)抗外來(lái)感染入侵時(shí)發(fā)生作用，在監(jiān)視體內(nèi)細(xì)胞的生老病死、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定方面的作用也不容小覷。所以，維持免疫系統(tǒng)的平衡就對(duì)身體健康極為關(guān)鍵。 而腫瘤通過(guò)“狡猾的”機(jī)制“騙”過(guò)了免疫系統(tǒng)，有人作比，PD-1/PD-L1受體相當(dāng)于剎車(chē)的踏板，抑制了體內(nèi)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑則相當(dāng)于撤走了這塊踏板，所以這類(lèi)藥物導(dǎo)致的免疫調(diào)節(jié)作用就會(huì)打破機(jī)體已有的免疫耐受狀態(tài)造成免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse effects，irAE）。irAE有怎樣的表現(xiàn)形式？ irAE的形式多樣，但發(fā)生的機(jī)制目前還不是特別清楚。它幾乎在所有的器官系統(tǒng)都有可能發(fā)生，在時(shí)間上，治療早期、后期甚至治療停止后也有發(fā)生的可能。最常見(jiàn)侵及部位有皮膚、胃腸、肝臟、呼吸和內(nèi)分泌系統(tǒng)。 不過(guò)就目前收集到的證據(jù)來(lái)說(shuō)，不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，盡管有著相似的機(jī)制，但其毒性各有傾向性。 CTLA-4抑制劑相關(guān)的irAEs通常會(huì)更嚴(yán)重些，容易表現(xiàn)為大腸炎和垂體炎癥反應(yīng)（可能和正常垂體細(xì)胞表達(dá)CTLA-4有關(guān)）； 更常見(jiàn)于PD-1/PD-L1抑制劑治療的副反應(yīng)是甲亢和肺炎，也有幾項(xiàng)研究報(bào)道稱(chēng)帕博麗珠單抗可能會(huì)引起白癜風(fēng)。當(dāng)然如果將CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑合用時(shí)，效用可能會(huì)疊加，毒性也會(huì)增加。 皮膚毒性在使用免疫抑制劑進(jìn)行治療的患者中較為常見(jiàn)。據(jù)報(bào)道，用PD-1抑制劑的黑色素瘤患者，40%以上都會(huì)發(fā)生皮膚毒性反應(yīng)，另一項(xiàng)薈萃分析表示接受CTLA-4抑制劑治療的患者出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)的占44%。大多數(shù)臨床表現(xiàn)為皮疹、伴有輕度至中度的瘙癢，典型部位是軀干和四肢，還有些患者會(huì)出現(xiàn)口干和黏膜炎癥，一般及時(shí)治療都能控制住癥狀。 就肺毒性來(lái)說(shuō)，根據(jù)一項(xiàng)Nishino等人的薈萃分析，大約4%的患者會(huì)發(fā)生抗PD-1/PD-L1 mAb引起的肺炎，盡管發(fā)病率相對(duì)較低，但一旦發(fā)生，惡化的速度較快，甚至?xí)?lái)死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此需要密切觀(guān)察。 發(fā)生這一類(lèi)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)有上呼吸道感染引起持續(xù)干咳、喘息或呼吸困難，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行胸片或CT檢查，可以表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎、過(guò)敏性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎或隱源性肺炎，若仍不能確診的可以進(jìn)行支氣管鏡檢查或支氣管肺泡灌洗。 此外值得關(guān)注的主要還有胃腸道毒性和肝毒性，因?yàn)镃TLA-4受體在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，抗CTLA-4治療會(huì)打破腸道平衡，容易導(dǎo)致小腸結(jié)腸炎，表現(xiàn)為腹瀉、惡心、血便、電解質(zhì)紊亂、嘔吐或腹痛。肝毒性發(fā)生率在1-2%，這是由于免疫治療通常會(huì)與轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)，所以觀(guān)測(cè)到轉(zhuǎn)氨酶升高或總膽紅素水平升高則要小心。 內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性也是irAE的一個(gè)重要方面，最常受到影響的是垂體、甲狀腺和腎上腺，根據(jù)最新數(shù)據(jù)，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者甲減發(fā)生率為6.6%，甲亢的總發(fā)生率估計(jì)為2.9%，之前提到的垂體炎在聯(lián)合治療時(shí)發(fā)生率更高，有6.4%。 所以要及時(shí)進(jìn)行激素分泌水平檢查來(lái)監(jiān)測(cè)，預(yù)防激素水平紊亂引起相應(yīng)的臨床癥狀。還有臨床前動(dòng)物模型表示，抗CTLA-4治療有可能增加自身免疫性糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 除此之外，還有心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和眼部的毒性見(jiàn)諸報(bào)導(dǎo)，雖然發(fā)生率很低，但其中免疫治療造成暴發(fā)性心肌炎會(huì)引發(fā)高死亡率。這一點(diǎn)值得注意，不到1%的患者可能會(huì)發(fā)生心肌炎，癥狀可表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、心律不齊，研究還表示，心臟MRI優(yōu)于超聲心動(dòng)圖顯示心臟病變，但診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是心內(nèi)膜活檢。 irAE的臨床管理 至今為止，還沒(méi)有前瞻性的試驗(yàn)來(lái)指導(dǎo)irAE的臨床管理，其不良反應(yīng)的毒性嚴(yán)重程度分級(jí)基于一套通用標(biāo)準(zhǔn)CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）:1級(jí)：輕癥或無(wú)臨床癥狀；僅需觀(guān)察，無(wú)需干預(yù)措施。2級(jí)：中度不良反應(yīng)；可以使用局部或無(wú)創(chuàng)性干預(yù)措施，低劑量口服皮質(zhì)醇后可以根據(jù)實(shí)際情況繼續(xù)治療。3級(jí)：嚴(yán)重不良反應(yīng)但暫無(wú)生命危險(xiǎn)；需停止免疫治療，住院觀(guān)察，予大劑量皮質(zhì)醇。4級(jí)：危及生命；緊急干預(yù)、永久性停止免疫治療。5級(jí)：不良反應(yīng)造成死亡。 那么怎么區(qū)別哪些是發(fā)生irAE的高危患者呢，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)一般將高風(fēng)險(xiǎn)的人群定義為包含了自身免疫性疾病、干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植和慢性病毒感染的人群。而年齡、性別、以及一系列血檢指標(biāo)（例如腫瘤標(biāo)志物、白介素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）等還需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證明與irAE的相關(guān)性。 irAE的管理可以用預(yù)防、評(píng)估、檢測(cè)、治療和監(jiān)測(cè)五大支柱來(lái)概述。預(yù)防是指了解病史、告知風(fēng)險(xiǎn)；評(píng)估不僅是治療前的檢測(cè)，還有治療過(guò)程中和之后的隨訪(fǎng)；檢測(cè)既要兼顧總體也要有針對(duì)性，也就是基線(xiàn)的檢測(cè)和疾病進(jìn)展都要考慮；治療也包括了本身病人的腫瘤的治療和不良反應(yīng)的處理；監(jiān)測(cè)更是動(dòng)態(tài)的過(guò)程，需要患者、患者家屬和醫(yī)護(hù)人員多方協(xié)助，盡早避免不良反應(yīng)的發(fā)生。 面對(duì)irAE，還有許多值得研究的地方，例如怎樣準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)、如何分辨不良事件的發(fā)生、中斷治療后多久可以繼續(xù)、繼續(xù)治療后不良事件的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在不久的將來(lái)，學(xué)者們也會(huì)對(duì)irAE的機(jī)制進(jìn)行更加深層次的探究，以期指導(dǎo)臨床更好地進(jìn)行患者的管理。2020年04月10日8249
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夏祖光副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 什么是靠譜的免疫治療？毫無(wú)疑問(wèn)，“免疫療法”是現(xiàn)在抗癌領(lǐng)域最火爆的概念，改變了很多患者的命運(yùn)。但任何概念，一旦火爆，就會(huì)出現(xiàn)被過(guò)度宣傳。中國(guó)免疫治療的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化迫在眉睫?；颊吆图覍俣紤?yīng)該了解免疫治療的一些基礎(chǔ)知識(shí)。下面這5點(diǎn)很重要。 一、免疫療法為什么值得關(guān)注？ 免疫治療之所以讓人激動(dòng)，主要因?yàn)閮牲c(diǎn)： 1、免疫療法能治療已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移的晚期癌癥。部分標(biāo)準(zhǔn)療法全部失敗的晚期癌癥患者，使用免疫治療后，依然取得了很好的效果。 2、免疫療法有“生存拖尾效應(yīng)”。響應(yīng)免疫療法的患者，有很大機(jī)會(huì)高質(zhì)量長(zhǎng)期存活，這批曾經(jīng)被判死刑的晚期癌癥患者通常被稱(chēng)為“超級(jí)幸存者”!在黑色素瘤，肺癌，腎癌，兒童急淋白血病等患者中，免疫療法都制造出了一批“超級(jí)幸存者”，最初接受治療的一批患者，很多已經(jīng)存活了10年以上! 這種“拖尾效應(yīng)”是免疫藥物和靶向藥物最大的區(qū)別。多數(shù)靶向藥物能迅速讓腫瘤縮小，短期內(nèi)顯著提高患者生活質(zhì)量。但除了個(gè)別藥物，多數(shù)靶向藥很難擺脫抗藥性問(wèn)題，因而“超級(jí)幸存者”很少。 二、哪些免疫療法值得患者關(guān)注？ 對(duì)于科研者和投資者，這個(gè)問(wèn)題很復(fù)雜，因?yàn)榭萍及l(fā)展日新月異，每時(shí)每刻都有新的數(shù)據(jù)，隨時(shí)都可能出現(xiàn)新的有效的免疫療法。 但對(duì)于絕大多數(shù)中國(guó)患者，不僅需要療法有效，還應(yīng)該關(guān)注其是否已經(jīng)在國(guó)內(nèi)或者國(guó)外獲批。 這就讓答案變得簡(jiǎn)單很多，對(duì)于大部分實(shí)體瘤患者，現(xiàn)在重點(diǎn)需要關(guān)注的就是“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一類(lèi)藥物，目前國(guó)外已經(jīng)上市的有三種，PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑還有CTLA-4抑制劑。這類(lèi)藥物對(duì)部分實(shí)體瘤(比如肺癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、頭頸癌)以及霍奇金淋巴瘤的效果不錯(cuò)。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑，尤其是PD-1抑制劑，已經(jīng)在國(guó)外上市，臨床應(yīng)用了幾年，獲批了很多適應(yīng)癥，因此很多時(shí)候，大家說(shuō)免疫療法，其實(shí)就是指免疫檢查點(diǎn)抑制劑。比如，中國(guó)最近的肺癌免疫治療大會(huì)上，專(zhuān)門(mén)指出，目前肺癌臨床談免疫治療，就等于免疫檢查點(diǎn)抑制劑。 另一個(gè)更小眾，還在試驗(yàn)階段，但值得血液癌癥患者關(guān)注的免疫療法是CAR-T細(xì)胞療法。但是它目前還沒(méi)有上市，而且治療實(shí)體瘤還沒(méi)有大突破，因此對(duì)多數(shù)患者并不合適。 值得一提的是，淋巴瘤比較特別，它兼有血液癌和實(shí)體瘤的一些特點(diǎn)，根據(jù)不同亞型，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T療法都可能有效。 三、免疫療法到底怎么工作的？ 免疫細(xì)胞是我們身體的保護(hù)神，正常情況下，能清除掉一看就不是好人的“癌細(xì)胞”。免疫細(xì)胞清除癌細(xì)胞需要兩個(gè)重要步驟，第一步是識(shí)別，第二步是消滅。 首先是識(shí)別。免疫細(xì)胞需要識(shí)別腫瘤細(xì)胞的一些表面特征，發(fā)現(xiàn)它是壞蛋。這就像巡警從發(fā)型，衣著，紋身等綜合外表信息，判斷街上一個(gè)人是不是黑社會(huì)。 然后是消滅。警察光知道一個(gè)人是黑社會(huì)并沒(méi)有用，還需要能鏟除他們。同樣道理，免疫細(xì)胞也不能光發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，還需要清除它。 癌癥的發(fā)生，說(shuō)明免疫細(xì)胞的監(jiān)管作用失靈了，這叫做“免疫逃逸”。識(shí)別和消滅這兩步之中，至少其中一個(gè)出了問(wèn)題。 有些時(shí)候，“識(shí)別”會(huì)出問(wèn)題，因?yàn)榘┘?xì)胞通過(guò)偽裝，外表怎么看怎么像好人，免疫細(xì)胞無(wú)法識(shí)別。 還有些時(shí)候，“消滅”這一步出了問(wèn)題。免疫細(xì)胞明明識(shí)別了癌細(xì)胞，但卻沒(méi)啥反應(yīng)，變成“圍觀(guān)吃瓜警察”。通常，這是因?yàn)榘┘?xì)胞很聰明，它們能給免疫細(xì)胞發(fā)送各種信號(hào)，來(lái)抑制免疫細(xì)胞的活性。就像壞蛋給警察送禮一樣，讓它們“高抬貴手”。 免疫療法，就是要修復(fù)這些缺陷，幫助免疫細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞，或者幫助免疫細(xì)胞消滅癌細(xì)胞。 之前提到的CAR-T免疫細(xì)胞療法，主要是幫助識(shí)別癌細(xì)胞，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑，則主要是幫助消滅癌細(xì)胞。 四、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原理是什么？ 免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前最受關(guān)注的免疫療法，因?yàn)樗m應(yīng)癥很廣，在很多實(shí)體瘤里，都有不同程度的效果。 目前國(guó)外已經(jīng)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有三種，按照上市時(shí)間，分別是CTLA-4抑制劑，PD-1抑制劑，和PD-L1抑制劑。 相對(duì)于CTLA-4藥物，PD-1/PD-L1抑制劑副作用更小，而且整體療效更好。目前普遍認(rèn)為，它們會(huì)成為未來(lái)癌癥治療的中堅(jiān)力量。 那PD-1/PD-L1這樣的免疫檢查點(diǎn)抑制劑到底是怎么起效的呢? 簡(jiǎn)單而言，是幫助已經(jīng)識(shí)別癌細(xì)胞，但處在“吃瓜群眾”狀態(tài)的免疫細(xì)胞，重獲戰(zhàn)斗力。 PD-1/PD-L1這倆蛋白，平時(shí)的功能是為了防止免疫細(xì)胞誤傷正常細(xì)胞。正常細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1，免疫細(xì)胞表面表達(dá)PD-1，它倆是一對(duì)鴛鴦，一旦結(jié)合，免疫細(xì)胞就知道，對(duì)方是好細(xì)胞。 但這個(gè)機(jī)制被一些聰明的癌細(xì)胞學(xué)會(huì)了，成為癌細(xì)胞抑制免疫細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵套路。癌細(xì)胞通過(guò)表達(dá)大量PD-L1蛋白來(lái)結(jié)合免疫細(xì)胞表面的PD-1。從而欺騙免疫細(xì)胞，傳遞一個(gè)錯(cuò)誤信號(hào)：對(duì)方是好細(xì)胞，別殺死它。 PD-1抑制劑也好，PD-L1抑制劑也好，作用原理很類(lèi)似，就是棒打鴛鴦，把它倆強(qiáng)行拆開(kāi)，從而打破這種抑制。消除了抑制以后，免疫細(xì)胞就像打了雞血一樣，對(duì)癌細(xì)胞開(kāi)展攻擊。 五、使用免疫療法需要做基因測(cè)序么？ 使用靶向藥物之前，我們都需要先進(jìn)行基因測(cè)序，只有攜帶特定基因突變的患者，才被推薦使用某種靶向藥物。比如，用EGFR靶向藥之前應(yīng)該檢測(cè)EGFR基因突變，用ALK靶向藥物前應(yīng)該檢測(cè)ALK基因融合。 那使用免疫療法，比如PD-1抑制劑之前，也必須做基因測(cè)序么?并不是。免疫系統(tǒng)和基因突變關(guān)系很復(fù)雜，目前無(wú)法用簡(jiǎn)單基因檢測(cè)來(lái)預(yù)判免疫療法效果。 目前使用PD-1抑制劑之前，有的會(huì)推薦檢測(cè)腫瘤組織PD-L1蛋白量。研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1蛋白表達(dá)高的患者，響應(yīng)PD-1抑制劑的幾率會(huì)更高，效果也會(huì)更好。這其實(shí)很容易理解，既然PD-1抑制劑的作用是棒打PD-1和PD-L1這對(duì)鴛鴦，那理論上鴛鴦越多(PD-L1表達(dá)越高)，打起來(lái)效果當(dāng)然越好。 很多臨床試驗(yàn)都證明，高表達(dá)PD-L1患者使用PD-1/PD-L1抑制劑后，效果更好。 但單用PD-L1預(yù)測(cè)療效并不完美。一方面有些PD-L1高表達(dá)的患者療效不明顯，另一方面，少數(shù)PD-L1陰性的患者卻依然有一定療效。 如何找到更好的“療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物”(生物標(biāo)記物)，篩選合適的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑是目前整個(gè)腫瘤免疫治療領(lǐng)域最熱火朝天的研究課題。最近有初步研究顯示，腫瘤基因突變數(shù)目多，腫瘤個(gè)體小，使用藥物后免疫細(xì)胞被激活越多的患者，使用PD-1/PD-L1抑制劑的療效更好。 這些研究結(jié)果還需要到更大規(guī)模的患者身上去驗(yàn)證，但有理由相信，癌癥免疫精準(zhǔn)醫(yī)療，肯定會(huì)離我們?cè)絹?lái)越近。2020年04月08日8712
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董劍宏主任醫(yī)師 山西省腫瘤醫(yī)院 消化微創(chuàng)外科 目前，全球上市的免疫抑制劑PD-1和PD-L1共6個(gè),簡(jiǎn)稱(chēng):O藥、K藥、T藥、I藥、B藥，以及剛剛上市的Libtayo。其中O藥、K藥、Libtayo針對(duì)PD-1靶點(diǎn)，T藥、I藥、B藥針對(duì)PD-L1靶點(diǎn)。O藥2014年12月，百時(shí)美施貴寶公司的Nivolumab納武利尤單抗(商品名Opdivo)上市。O藥可用于以下適應(yīng)癥:黑色素瘤:一線(xiàn)治療BRAF野生型黑色素瘤;二線(xiàn)治療Yervoy聯(lián)合BRAF V600抑治療后進(jìn)展的黑色素瘤。NSCLC:二線(xiàn)治療鉑類(lèi)藥物化療后疾病進(jìn)展的鱗狀NSCLC;二線(xiàn)治療非鱗狀NSCLC。二線(xiàn)治療接受過(guò)抗血管生成療法的晚期腎細(xì)胞癌。非典型霍奇金淋巴瘤。不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌。多吉美耐藥后的肝癌。根據(jù)CheckMate057 研究顯示，O藥對(duì)于 PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性的晚期非鱗癌，相對(duì)多西他塞有臨床獲益。CheckMate017 研究顯示，O藥對(duì)于晚期鱗癌，不論 PD-L1 的表達(dá)情況，相對(duì)多西他塞有臨床獲益，劑量:國(guó)內(nèi)上市的O藥每瓶裝的劑量有兩種規(guī)格，一是40mg的，二是100mg的。40mg/4ml 價(jià)格:4705，100mg/10ml 價(jià)格:9488, 用法用量:3mg/kg,0.9%的氯化鈉溶液或者5%的葡萄糖水稀釋?zhuān)?10mg/ml，濃度可低至1mg/ml)靜脈滴注60min。K藥2014年九月，默沙東的 Pembrolizumab 帕姆單抗(商品名Keytruda)上市。K藥可用于以下適應(yīng)癥:黑色素瘤:一線(xiàn)治療BRAF突變陽(yáng)性或野生型晚期黑色素瘤;二線(xiàn)治療Yervoy治療后復(fù)發(fā)的黑色素瘤。NSCLC:二線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性NSCLC。頭頸癌:含鉑類(lèi)藥物化療后疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗細(xì)胞癌。復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管癌結(jié)合部腺癌。一線(xiàn)非鱗 NSCLC 患者:如果 TPS>=50%，可以基因患者的合并癥、毒性考量等選擇帕博利珠單抗單藥治療或帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞卡鉑;如果 TPS 1-49%或狀態(tài)未知，可選擇帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞卡鉑或 Atezolizumab+紫杉醇卡鉑+貝伐珠單抗;如果 TPS<1%且 tmb="">=10mut/Mb，可選擇納武利尤單抗+伊匹木單抗或化療+ 納武利尤單抗，但目前這兩個(gè)方案尚無(wú)獲得 FDA 批準(zhǔn)。劑量:2018年9月19日，K藥的價(jià)格公布:17918元/100ml。較美國(guó)而言，每支K藥便宜了15082元。較香港而言，每支K藥便宜了8282元。但目前中國(guó)只批準(zhǔn)100mg/4ml的規(guī)格，并沒(méi)有50mg的規(guī)格，預(yù)計(jì)9月25日全國(guó)多藥店可購(gòu)買(mǎi)。每 3 周給予 2 mg/kg ， 30 分鐘靜脈輸注。T藥2016年10月，羅氏公司的 Atezolizumab阿特珠單抗，(商品名 Tecentriq)上市。適應(yīng)癥包括以下兩個(gè):膀胱癌:鉑類(lèi)藥物化療后疾病進(jìn)展或術(shù)前/術(shù)后接受鉑類(lèi)藥物化療12個(gè)月內(nèi)疾病惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。肺癌:鉑類(lèi)藥物治療后疾病進(jìn)展，以及適合接受EGFR或ALK靶向藥物治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC。目前正在進(jìn)行的研究主要包括了對(duì)卵巢癌、腎細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌等的療效探討。OAK 研究顯示，T藥在隨機(jī)化分組(ITT)完成后的人群中，不論 PD-L1 的表達(dá)情況，對(duì)所有組織亞型都具有臨床獲益，T藥治療吸煙患者的客觀(guān)有效率和無(wú)進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于非吸煙患者，但非吸煙患者仍有總生存獲益，兩治療組的中位 OS 分別為 16.3 vs 12.6 個(gè)月。劑型規(guī)格與劑量注射液:1200 mg/20 mL(60 mg/mL)無(wú)色至淺黃色溶液在一單劑量小瓶中。無(wú)論體重，每 3 周給予 1200 mg，作為一次靜脈輸注歷時(shí) 60 分，靜脈輸注前稀釋。B藥2017 年 3 月 23 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)默克/輝瑞旗下的 Avelumab (商品名為 Bavencio)上市，Bavencio 由此成為第 4 個(gè)獲批上市的 PD-1/PD-L1 抗體，用于治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌、膀胱癌。PD-1/PD-L1 抗體多采用弱 ADCC活性的 IgG4 亞型，或者糖基化改造弱化 ADCC 活性的 IgG1 亞型，B藥是唯一一個(gè)強(qiáng) ADCC 活性(活性抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用)的 PD-1/PD-L1 抗體，強(qiáng) ADCC 活性的 PD-1/PD-L1 抗體會(huì)殺傷免疫細(xì)胞自己，但強(qiáng) ADCC 活性的 PD-L1 抗體也有其優(yōu)勢(shì)，那就是解除癌細(xì)胞免疫逃逸的同時(shí)，也可以結(jié)合 ADCC 作用介導(dǎo) NK 細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞，提供新的殺傷機(jī)制。使用劑量:每?jī)芍埽?0mg/kgI藥2017 年 5 月 1 日，藥企巨頭阿斯利康在其官網(wǎng)宣布，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了該公司旗下 PD-L1 抗體藥物 Imfinzi(durvalumab)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(mUC)的患者。I藥也可以用于治療非小細(xì)胞肺癌患者。I藥可顯著延長(zhǎng)無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期肺癌患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存期。繼獲得 FDA 突破性療法稱(chēng)號(hào)后，數(shù)據(jù)在 2017 年 ESMO 大會(huì)進(jìn)行公布與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，I藥延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展生存超過(guò) 11 個(gè)月，成為為這類(lèi)患者人群帶來(lái)顯著 PFS 獲益的首個(gè)藥品。劑量:每2周10mg/kg。Libtayo全球第3款PD-1抑制劑Cemiplimab(商品名Libtayo)在2018年9月29日上市，用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)或局部晚期不可切除的CSCC患者。這也是全球唯一一個(gè)治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌的PD-1抑制劑。Libtayo在轉(zhuǎn)移性、局部晚期患者中表現(xiàn)出良好安全性，更重要的是藥物在PD-L1，同樣有效。根據(jù)兩個(gè)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)1540研究和1423研究的綜合分析結(jié)果顯示，無(wú)論是轉(zhuǎn)移性還是局部晚期皮膚粒狀細(xì)胞癌，客觀(guān)緩解率(ORR)高達(dá)47%。除了晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌，Litayo在非小細(xì)胞肺癌、基底細(xì)胞癌和宮頸癌等多種癌癥的臨床試驗(yàn)都在進(jìn)行當(dāng)中。2018年的ASCO會(huì)議報(bào)道的非小細(xì)胞肺癌患者接受cemiplimab治療的研究。該研究入組了21個(gè)非小細(xì)胞肺癌患者，6名患者獲得部分緩解，6名患者疾病穩(wěn)定沒(méi)有繼續(xù)進(jìn)展，9名患者疾病繼續(xù)進(jìn)展。總應(yīng)答率為28.6%，5/6的應(yīng)答者的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間超過(guò)8個(gè)月，疾病控制率為57.1%。在計(jì)劃停止治療的48周后，有4個(gè)患者的病情繼續(xù)得到控制。Cemiplimab不僅有可接受的安全性，還顯示出對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者較好的抗腫瘤活性。劑量:推薦劑量為350mg，每周靜脈輸注30分鐘，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。免疫治療·科學(xué)前沿接下來(lái)我們對(duì)一些還沒(méi)有上市的PD-1/PD-L1抑制劑做一些簡(jiǎn)單的介紹?？祵幗苋鸬腒N035KN035是全球首個(gè)PD-L1單域抗體，除了具有傳統(tǒng)抗體藥物高療效、低毒副作用、高腫瘤靶向性等優(yōu)點(diǎn)外，還具有親和力高，腫瘤穿透速度快，保留時(shí)間長(zhǎng)，制劑穩(wěn)定性好，以及工藝先進(jìn)，成本低等明顯差異化優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，KN035采用更為便利的皮下給藥方式，方便患者使用，增加依從性。KN035的早期開(kāi)發(fā)和臨床前研究由蘇州康寧杰瑞完成。2016年2月，康寧杰瑞與思路迪達(dá)成合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，將在全球聯(lián)合開(kāi)發(fā)KN035。2016年KN035在中國(guó)和美國(guó)同時(shí)申報(bào)IND并獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究階段。2018年1月30日，醫(yī)麥客 eMedClub/--思路迪公司目前正在開(kāi)展一項(xiàng)PD-L1(皮下注射KN035)單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、PK特征和初步療效的單臂、劑量遞增I期臨床研究。德國(guó)默克M7824M7824就是PD-1的增強(qiáng)版，被稱(chēng)為第二代PD-1抗體，它能同時(shí)靶向TGF-β與PD-L1，使兩個(gè)系統(tǒng)同時(shí)起效又具有協(xié)同作用，大幅提高治療的有效率。此外，M7824還可能克服腫瘤細(xì)胞對(duì)PD-1治療的耐藥。在2018年ASCO年會(huì)上，公布的臨床數(shù)據(jù)，震驚世人。治療非小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù):40名NSCLC患者在高劑量組中，PD-L1表達(dá)不小于1%的陽(yáng)性患者，該藥的總體緩解率(ORR)達(dá)到了40.7%;PD-L1表達(dá)不小于80%的高表達(dá)人群，ORR更是高達(dá)71.4%!其次，治療 HPV感染 的癌癥，包括宮頸癌，肛門(mén)癌或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌共16例患者， ORR達(dá)到37.5%，其中HPV 陽(yáng)性癌癥患者的ORR高達(dá)45.5%。期待這款藥物更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布注射注意事項(xiàng):PD-1/PD-L1抑制劑是注射劑，我們列舉一些在注射時(shí)應(yīng)該考慮到的事情:注射部位:注射到胳膊彎里，深埋靜脈港，避免靜脈炎。配制濃度:最終濃度為1mg/ml到10mg/ml，濃度過(guò)低會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)被輸液管吸附。注射完畢之后用25ml左右的鹽水刷管 滴注速度:滴注速度不宜過(guò)快，按照說(shuō)明書(shū)藥物的注射時(shí)長(zhǎng)設(shè)置滴注速度如何評(píng)價(jià)療效?對(duì)于絕大多數(shù)實(shí)體瘤(淋巴瘤除外)，PD-1抑制劑起效平均時(shí)間大約是2-4個(gè)月。因此，用藥以后，每隔6-8周，復(fù)查一次影像學(xué)是最標(biāo)準(zhǔn)的。影像學(xué)提示腫瘤縮小或者穩(wěn)定，可以繼續(xù)用藥。如果影像學(xué)提示腫瘤增大，但是患者一般情況尚可，可以再用藥2-3次，以觀(guān)后效，因?yàn)?0%左右的患者會(huì)出現(xiàn)“假進(jìn)展“;如果第二次復(fù)查，腫瘤繼續(xù)增大，那就考慮換藥。持續(xù)用藥多久?目前國(guó)內(nèi)外，標(biāo)準(zhǔn)的方案是:手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿(mǎn)1年;而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿(mǎn)2年。然而，越來(lái)越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿(mǎn)6個(gè)月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解(腫瘤縮小超過(guò)30%以上)的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。PD-1的副作用皮膚毒性這是最常見(jiàn)也是最早發(fā)生的不良反應(yīng)，一般出現(xiàn)免疫治療的2個(gè)周期后，有28% ~ 50%患者出現(xiàn)不同程度的皮膚瘙癢，皮疹和濕疹，通常見(jiàn)于軀干與四肢。一般癥狀較輕，不影響繼續(xù)治療，但少數(shù)也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚毒性如苔蘚樣皮膚反應(yīng)、Sweet綜合征、大皰性類(lèi)天皰瘡等，甚至可誘發(fā)白癜風(fēng)。出現(xiàn)皮膚問(wèn)題后，請(qǐng)記住要及時(shí)與醫(yī)生溝通并處理。嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)可在改善后恢復(fù)免疫治療，如果連續(xù)治療12周后皮膚癥狀沒(méi)有好轉(zhuǎn)，那就需要停止免疫治療。腹瀉與結(jié)腸炎多發(fā)生于PD-1抑制劑應(yīng)用后的5 ~ 10周。以腹瀉及結(jié)腸炎為主。 腹瀉發(fā)生率為8% ~ 19%，以輕中度為主。 結(jié)腸炎是指腹瀉的同時(shí)伴有腹痛，或伴有直腸出血或分泌粘液增多，或內(nèi)窺鏡下取病理檢查明確有結(jié)腸炎改變，發(fā)生率僅為1.3%，若兩種PD-1抑制劑藥物聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生率將上升至11.8%。肝臟毒性PD-1阻斷劑引起的免疫介導(dǎo)性肝炎也稱(chēng)自身免疫性肝毒性，其發(fā)生率<5%，多發(fā)生于用藥8~13周。這是需要重視的，但也無(wú)需過(guò)分擔(dān)心，每次用藥期間醫(yī)生通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)。臨床還會(huì)表現(xiàn)為黃疸、上腹 痛、嘔吐等，也可表現(xiàn)為無(wú)癥狀或其他非特異性癥狀，如發(fā)熱、乏力、消化不良等。一旦肝功能有惡化 趨勢(shì)應(yīng)及時(shí)處理。內(nèi)分泌系統(tǒng)10%的患者會(huì)出現(xiàn)不同級(jí)別免疫相關(guān)內(nèi)分泌病癥。較為常見(jiàn)的是甲狀腺功能異常及下垂體炎，1型糖尿病也有相關(guān)報(bào)道。這是由于自身免疫介導(dǎo)的內(nèi)分泌毒性主要影響甲狀腺，可能導(dǎo)致甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)，以及少見(jiàn)的急性甲狀腺炎。免疫治療相關(guān)性肺炎主要表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎，多出現(xiàn)在0.5~24.3個(gè)月。肺癌患者出現(xiàn)的時(shí)間會(huì)早于黑色素瘤和淋巴瘤患者，可能與肺癌患者肺部腫瘤負(fù)荷重，較早出現(xiàn)肺部癥狀有關(guān)。這個(gè)副反應(yīng)有可能導(dǎo)致死亡。一項(xiàng)nivolumab治療晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)出現(xiàn)了3例(入組296例)免疫相關(guān)性肺炎導(dǎo)致的死亡。這種肺炎的表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難、發(fā)熱、胸痛等癥狀。在進(jìn)行PD-1治療的患者，如出現(xiàn)這樣的情況請(qǐng)及時(shí)告訴醫(yī)生。其它罕見(jiàn)毒性其他不良反應(yīng)還有腎臟毒性、胰腺毒性、眼部毒性、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等等，這些副作用只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理都能都可緩解。2020年04月05日6089
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董劍宏主任醫(yī)師 山西省腫瘤醫(yī)院 消化微創(chuàng)外科 PD-1全名是程序性死亡受體1,英文名叫 programmeddeath-1(PD-1)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種負(fù)性共刺激分子。PDL-1是PD-1的配體，PD-1與PDL-1結(jié)合后可提供抑制性信號(hào),誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,抑制T細(xì)胞的活化和增殖。用通俗的話(huà)來(lái)說(shuō),PD-1單抗能夠幫助體內(nèi)的免疫細(xì)胞(T細(xì)胞)識(shí)別并殺死腫瘤胞,起到抗癌的作用,這種方法由于是激活體內(nèi)原有的細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞,因此副作用很小,目前的臨床數(shù)據(jù)顯示,肺癌,黑色素瘤,腎癌等一些惡性腫瘤中部分患者可以到達(dá)完全緩解,效果非常明顯。在了解PD-1/PD-L1抑制劑如何發(fā)揮作用之前，我們先來(lái)了解一些基本的知識(shí)。人的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，免疫系統(tǒng)充當(dāng)著人體的護(hù)衛(wèi)軍隊(duì)，保護(hù)自身不會(huì)受到各種細(xì)菌病毒的侵害。在人體的免疫系統(tǒng)之中，T細(xì)胞充當(dāng)著巡邏兵的任務(wù)：發(fā)現(xiàn)對(duì)人體有害的細(xì)胞、細(xì)菌或者病毒，并消滅他們。T細(xì)胞又是能如何區(qū)分開(kāi)正常細(xì)胞和有害細(xì)胞的呢？這是因?yàn)榧?xì)胞表面有許多凸起的蛋白質(zhì)，不同種類(lèi)的細(xì)胞其表面蛋白質(zhì)的種類(lèi)和數(shù)量都是不一樣的，這就使得不同細(xì)胞之間有了區(qū)分和差別。T細(xì)胞就是靠著這些細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)去鑒別細(xì)胞。癌細(xì)胞的表面有特殊的蛋白質(zhì)（受體），在正常情況下，T細(xì)胞鑒別到癌細(xì)胞后使癌細(xì)胞自動(dòng)裂解，維持人體的平衡。但是聰明的癌細(xì)胞想到了另一種“自救的”方法：癌細(xì)胞表面產(chǎn)生一種特殊的蛋白質(zhì)，和T細(xì)胞結(jié)合，令T細(xì)胞產(chǎn)生“錯(cuò)覺(jué)”，認(rèn)為癌細(xì)胞是“無(wú)害的”，同時(shí)使得T細(xì)胞的活性降低，癌細(xì)胞獲得自救。這種特殊的蛋白質(zhì)就是PD-L1，這也解釋了為什么癌癥患者比正常人抵抗力差。PD-1和PD-L1結(jié)合啟動(dòng)T細(xì)胞的程序性死亡，使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸。折疊如圖所示，癌細(xì)胞表面的PD-L1和T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡瓦解、抑制T細(xì)胞的增殖?；谶@種原理，科學(xué)家們發(fā)明了PD-1/PD-L1免疫抑制劑。抑制劑會(huì)在T細(xì)胞與癌細(xì)胞結(jié)合之前，和細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)相互結(jié)合。如圖所示：PD-1抑制劑和T細(xì)胞表面的PD-1相結(jié)合，PD-L1抑制劑和癌細(xì)胞表面的PD-L1相結(jié)合。這樣，癌細(xì)胞就不能向T細(xì)胞傳遞信號(hào)，T細(xì)胞會(huì)正常識(shí)別癌細(xì)胞，并消滅它。PD-1單抗可通過(guò)封閉T淋巴細(xì)胞的PD-1，阻斷其與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1結(jié)合，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的免疫抑制，使免疫細(xì)胞重新發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞免疫作用而殺傷腫瘤細(xì)胞。簡(jiǎn)單通俗的給大家做個(gè)總結(jié)：抑制劑就是調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)功能，抗擊癌細(xì)胞，而不是通過(guò)外來(lái)藥物作用殺死癌細(xì)胞。所以，抑制劑，不僅會(huì)抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，同時(shí)也會(huì)增強(qiáng)自身免疫力。阻斷劑簡(jiǎn)介截至目前，已經(jīng)有三種針對(duì)PD-1的藥物，三種針對(duì)PD-L1的藥物，通過(guò)FDA的批準(zhǔn)，在美國(guó)以及其它國(guó)家上市了。針對(duì)PD-1靶點(diǎn)的藥物分別是由百時(shí)美施貴寶（BMS）公司研發(fā)的Nivolumab，商品名Opdivo（O藥），和由默沙東公司研發(fā)的Pembrolizumab，商品名為Keytruda（K藥），以及9月29日FDA批準(zhǔn)的賽諾菲集團(tuán)(Sanofi SA)和美國(guó)再生元制藥公司(Regeneron)合作研發(fā)的治療皮膚癌的藥物cemiplimab，商品名Libtayo。針對(duì)PD-L1靶點(diǎn)的藥物目前有羅氏公司的Atezolizumab，商品名為T(mén)ecentriq（T藥）。德國(guó)默克公司與輝瑞共同研發(fā)的PD-L1抗體Avelumab，商品名為Bavencio（B藥）。阿斯利康旗下的PD-L1抗體藥物Durvalumab，商品名為Imfinzi（I藥）。六種抗癌藥的適應(yīng)癥見(jiàn)下表：適用人群PD-1不是神藥，也不是萬(wàn)能的，能否成為適合使用PD-1/PD-L1抑制劑的“幸運(yùn)兒”，需要通過(guò)療效預(yù)測(cè)。以下是目前預(yù)測(cè)PD-1抗體療效的三大常規(guī)生物標(biāo)志物（Biomarkers）。PD-L1表達(dá)水平PD-L1的檢測(cè)是基于細(xì)胞蛋白水平的檢測(cè)，因此臨床試驗(yàn)中以免疫組化方法為主。用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達(dá)率。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等患者建議測(cè)這個(gè)指標(biāo)。根據(jù)非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，如果腫瘤組織以及腫瘤周?chē)M織的PD-L1表達(dá)率＞1%，使用PD-1抗體的療效就會(huì)明顯增加，如果PD-L1的表達(dá)率超過(guò)50%，預(yù)示PD-1抗體的療效會(huì)很顯著。PD-L1表達(dá)率越高，有效率越高。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）目前研究發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)指標(biāo)似乎更適用于消化道惡性腫瘤對(duì)PD-1抗體療效的評(píng)估。對(duì)于該指標(biāo)，目前的研究共識(shí)認(rèn)為，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H，使用PD-1抗體的有效率會(huì)明顯高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）腫瘤突變負(fù)荷（TMB）拿病理切片（也可以拿外周血代替），做腫瘤突變基因檢測(cè)，如果腫瘤組織中突變的基因多，激活我們身體免疫系統(tǒng)的可能性就高，從免疫治療中獲益的概率就會(huì)大。所以，TMB高突變也是預(yù)測(cè)使用PD-1抗體有效性的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物指標(biāo)。目前關(guān)于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的標(biāo)準(zhǔn)還有爭(zhēng)議，不同的檢測(cè)方法也沒(méi)有確定。但如果最終獲得批準(zhǔn)，肯定又能幫助到一些患者。聯(lián)合治療除了通過(guò)上述指標(biāo)，把對(duì)PD-1抑制劑敏感的人群挑選出來(lái)。另外一個(gè)解決問(wèn)題的思路，是通過(guò)聯(lián)合治療，把原來(lái)不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個(gè)：1.聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤。在腎癌、TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。2.聯(lián)合化療PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療。類(lèi)似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。3. 聯(lián)合放療PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)。回顧性研究甚至提示，放療聯(lián)合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數(shù)倍。4.聯(lián)合靶向藥PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂(lè)伐替尼、卡博替尼等），已有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。但聯(lián)合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。5.聯(lián)合溶瘤病毒PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。6.聯(lián)合個(gè)性化腫瘤疫苗基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類(lèi)私人訂制、個(gè)性化腫瘤疫苗，已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗(yàn)，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。7.聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數(shù)據(jù)。禁忌癥PD-1對(duì)某些腫瘤的有效率不高，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。今天來(lái)總結(jié)一下哪些人不適合PD-1/PD-L1抑制劑，讓大家少走一些彎路。EGFR突變/ALK融合的肺癌患者對(duì)于EGFR/ALK敏感基因突變的肺癌患者，首選的治療方案是靶向治療，比如易瑞沙/特羅凱/9291或克唑替尼/塞瑞替尼等。然而還是有不少人會(huì)選擇PD-1聯(lián)合靶向藥使用，這就加大了副作用的風(fēng)險(xiǎn)。ALK融合患者：不建議克唑替尼聯(lián)合PD-1使用，一份最近發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，13位患者，5人發(fā)生嚴(yán)重副作用，2人死亡。EGFR突變患者：不建議EGFR抑制劑聯(lián)合PD-1，間質(zhì)性肺炎/免疫性肺炎提高5倍。MDM2基因擴(kuò)增的患者M(jìn)DM2高倍擴(kuò)增（大于7倍）的患者使用PD-1會(huì)有腫瘤快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。這類(lèi)患者采用聯(lián)合方案，如化療聯(lián)合PD-1抗體，靶向藥物聯(lián)合PD-1抗體，可以降低快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。非MSI-H/dMMR/POLE突變的結(jié)直腸癌患者多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)提示：MSI-H/dMMR的結(jié)直腸癌患者可直接使用PD-1抑制劑治療，有效率超過(guò)40%，POLE基因突變的結(jié)直腸癌/胃癌患者也可以考慮PD-1抑制劑治療，可能有臨床獲益。其余結(jié)腸癌患者使用PD-1/PD-L1治療的臨床數(shù)據(jù)并不好。2015年ASCO年會(huì)公布的臨床數(shù)據(jù)：MSI-H結(jié)腸癌患者使用PD-1治療的有效率高達(dá)62%，而非MSI-H患者的有效率是0。器官移植患者國(guó)內(nèi)曾經(jīng)有幾位肝移植的患者嘗試過(guò)PD-1抗體治療，結(jié)果幾乎都發(fā)生了排斥反應(yīng)。不僅是肝移植的患者，任何可能發(fā)生免疫排斥反應(yīng)的器官移植患者都該非常謹(jǐn)慎或者說(shuō)最好不要使用PD-1抗體。副作用抑制劑總體副作用遠(yuǎn)小于化療。但是，選擇PD-1抑制劑治療時(shí)，也要時(shí)刻牢記風(fēng)險(xiǎn)，最好在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生的指導(dǎo)和監(jiān)督下完成。2020年04月05日22657
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陳勇主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 1. 目前看來(lái)，疫情還會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間，也不是每個(gè)患者都囤有足夠的藥物，在風(fēng)險(xiǎn)可控的情況下，患者有什么渠道可以購(gòu)買(mǎi)到藥品？是否能報(bào)銷(xiāo)？醫(yī)保相關(guān)咨詢(xún)等？ ● 首先患者應(yīng)積極聯(lián)系當(dāng)?shù)蒯t(yī)院、主治醫(yī)生和藥房，咨詢(xún)購(gòu)藥相關(guān)信息。 ● 目前主要腫瘤藥物相關(guān)購(gòu)藥信息已實(shí)時(shí)更新在“木棉花計(jì)劃”公眾號(hào)，患者可以通過(guò)輸入藥物名稱(chēng)、省份和城市查詢(xún)當(dāng)?shù)厮幏啃畔ⅰＳ捎谝咔槠陂g，藥房的開(kāi)放時(shí)間、供貨情況會(huì)存在波動(dòng)；患者前往購(gòu)藥之前，務(wù)必請(qǐng)先電話(huà)聯(lián)系藥店以確認(rèn)相關(guān)信息。 ● 具體用藥一定要遵循醫(yī)囑，不要隨意增減量，在疫情沒(méi)有穩(wěn)定之前，盡量避免不必要的外出和聚集。 2. 新診斷的黑色素瘤患者要不要去看病？ ● 對(duì)于新診斷的黑色素瘤患者，應(yīng)積極聯(lián)系自己的主治醫(yī)生，根據(jù)病情嚴(yán)重與否決定去醫(yī)院看病還是暫且居家觀(guān)察。若主治醫(yī)生醫(yī)生認(rèn)為有必要去醫(yī)院，請(qǐng)做好預(yù)約就診安排，并在去醫(yī)院就診的過(guò)程中，嚴(yán)格做好防護(hù)工作。對(duì)于居家觀(guān)察者，可定期保持與醫(yī)生的溝通，待疫情穩(wěn)定后再去醫(yī)院就診 3. 黑色素瘤患者需憑處方購(gòu)藥，現(xiàn)在無(wú)法聯(lián)系到主治醫(yī)生，患者該如何獲取處方？ ● 如果患者目前無(wú)法聯(lián)系到自己的主治醫(yī)生開(kāi)具處方，可先聯(lián)系當(dāng)?shù)啬男┽t(yī)院還有相應(yīng)門(mén)診服務(wù)，如有相應(yīng)門(mén)診開(kāi)設(shè)，可去醫(yī)院開(kāi)具處方。去醫(yī)院就診時(shí)，請(qǐng)嚴(yán)格做好防護(hù)工作。 ● 如果所在城市無(wú)相應(yīng)門(mén)診開(kāi)設(shè)，可以通過(guò)線(xiàn)上問(wèn)診平臺(tái)，咨詢(xún)相應(yīng)醫(yī)生，開(kāi)具電子處方，患者可憑電子處方去當(dāng)?shù)厮幏抠?gòu)藥。 4. 醫(yī)院求診相關(guān)：如何預(yù)約等？當(dāng)?shù)乜床〉牡胤?？找哪個(gè)醫(yī)生？如何遠(yuǎn)程治療？ ● 醫(yī)院的自有公眾號(hào)平臺(tái)會(huì)定期更新本院的就診信息和預(yù)約信息，患者可密切關(guān)注這些信息的發(fā)布，按照相應(yīng)要求進(jìn)行預(yù)約和就診。就診時(shí)請(qǐng)嚴(yán)格做好防護(hù)措施，避免交叉感染。 ● 若未能預(yù)約上醫(yī)院的就診服務(wù)，可通過(guò)線(xiàn)上診療平臺(tái)進(jìn)行線(xiàn)上問(wèn)診。受到疫情的影響，很多醫(yī)生已入駐線(xiàn)上問(wèn)診平臺(tái)并提供診療服務(wù)，患者可自行選擇相應(yīng)的醫(yī)生進(jìn)行問(wèn)診。 ● 目前很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)聯(lián)合線(xiàn)上平臺(tái)推出了在線(xiàn)答疑等公益服務(wù)，患者可密切關(guān)注相關(guān)信息的發(fā)布，同時(shí)可提前輸入自己的問(wèn)題請(qǐng)醫(yī)生解答。 5. 疫情期間患者因無(wú)法收治入院，且之前的診斷和治療不得不接受手術(shù)，這種情況應(yīng)該如何處理？本地患者如何手術(shù)？外地患者如何手術(shù)？ ● 患者應(yīng)積極聯(lián)系醫(yī)院和自己的主治醫(yī)生，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的實(shí)際情況決定是否可以擇期手術(shù)；對(duì)于病情較嚴(yán)重的患者，應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)可控的條件下及時(shí)開(kāi)展手術(shù)治療并做好術(shù)后管理工作?？紤]到疫情的影響，手術(shù)盡量選擇在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行 6. 疫情期間惡黑患者的健康應(yīng)該怎么管理，如何避免感染？ ● 首先應(yīng)按時(shí)遵醫(yī)囑服藥，同時(shí)在家中保持適當(dāng)?shù)腻憻挕?● 盡量居家休息，室內(nèi)注意開(kāi)窗通風(fēng)；加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，勤洗手，保持心情愉悅。 ● 如因特殊情況必須外出，請(qǐng)嚴(yán)格做好防護(hù)工作。 ● 若病情發(fā)生變化，請(qǐng)及時(shí)聯(lián)系自己的主治醫(yī)生。 7. 新冠疫情期間腫瘤惡黑患者的飲食需要注意哪些？ ● 疫情期間的飲食安排和平常沒(méi)有太大差別，應(yīng)保證營(yíng)養(yǎng)的全面攝入 ● 同時(shí)多食新鮮蔬菜和水果；少吃生冷、辛辣、油膩食物 ● 增加飲水量，保持喉部濕潤(rùn)；規(guī)律作息，吃飽吃好，才可以增強(qiáng)免疫力。 8. 疫情期間，可不可以停藥？請(qǐng)問(wèn)如果真面臨停藥困境，后續(xù)有無(wú)補(bǔ)救措施？ ● 疾病治療期間，不建議停藥，尤其對(duì)于癌癥患者，停藥可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展。 ● 請(qǐng)積極聯(lián)系當(dāng)?shù)蒯t(yī)院和藥房，咨詢(xún)藥物購(gòu)買(mǎi)相關(guān)信息 ● 如果面臨停藥困境，請(qǐng)和主治醫(yī)生溝通，是否需要更換治療方案 ● 對(duì)于已經(jīng)停藥的患者，若后續(xù)購(gòu)買(mǎi)上藥物，切不可盲目過(guò)量服藥，由此帶來(lái)安全性風(fēng)險(xiǎn)；應(yīng)咨詢(xún)主治醫(yī)生劑量問(wèn)題。 9. 去醫(yī)院就醫(yī)，如何避免感染？ ● 若需前往醫(yī)院，做好預(yù)約和準(zhǔn)備，熟悉醫(yī)院布局和流程，盡量減少就診時(shí)間 ● 前往醫(yī)院的路上和醫(yī)院內(nèi)，患者和陪同家屬均應(yīng)全程佩戴口罩 ● 盡量避免乘坐公共交通工具前往醫(yī)院，有條件者請(qǐng)私家車(chē)前往 ● 接觸醫(yī)院門(mén)把手、門(mén)簾等物品后，請(qǐng)及時(shí)洗手，未洗手前，不要接觸口、鼻、眼等部位。 ● 可準(zhǔn)備便攜式含酒精免洗洗手液，有必要時(shí)及時(shí)進(jìn)行手部消毒。 ● 在路上和醫(yī)院時(shí)，與人保持至少1米以上距離 ● 患者返家后，流動(dòng)水認(rèn)真洗手，更換衣物，盡快清洗。 10. 疫情期間，服藥出現(xiàn)皮疹如何處理？ ● 皮疹是維莫非尼比較常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)之一。如果患者服藥期間出現(xiàn)皮疹，請(qǐng)不要恐慌，因?yàn)榇蟛糠制ふ钍潜容^輕度的，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹。 ● 您可以通過(guò)以下方法先自行判斷皮疹的嚴(yán)重程度。如果您的皮疹覆蓋≤30%體表面積，不伴或伴有輕微瘙癢、灼燒或緊繃感；這類(lèi)比較輕度的皮疹通常可以通過(guò)冷敷、使用潤(rùn)膚霜、或者局部涂抹藥物等支持治療得以緩解。 ● 如果皮疹覆蓋>30%體表面積，伴或不伴癥狀如瘙癢、灼燒或緊繃感，日常生活受限等，這類(lèi)皮疹屬于嚴(yán)重皮疹，首先立即暫停維莫非尼的治療，隨后聯(lián)系您的主治醫(yī)生或者線(xiàn)上問(wèn)診平臺(tái)醫(yī)生，經(jīng)醫(yī)生指導(dǎo)進(jìn)行相應(yīng)的治療及后續(xù)用藥。 11. 疫情期間，服藥出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛如何處理？ ● 關(guān)節(jié)疼痛是維莫非尼比較常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)之一，如果您服藥期間出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，請(qǐng)不要恐慌，因?yàn)榇蟛糠株P(guān)節(jié)疼痛是比較輕度的，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛。 ● 如果您的關(guān)節(jié)疼痛比較輕微，且不影響日常生活活動(dòng)，您可以通過(guò)受累關(guān)節(jié)熱敷/熱水浴、局部鎮(zhèn)痛藥、口服非甾體類(lèi)抗炎藥等方式緩解。 ● 如果您的關(guān)節(jié)疼痛比較嚴(yán)重，且影響日常生活活動(dòng)，首先立即暫停維莫非尼的治療，隨后聯(lián)系您的主治醫(yī)生或者線(xiàn)上問(wèn)診平臺(tái)醫(yī)生，經(jīng)醫(yī)生指導(dǎo)進(jìn)行相應(yīng)的治療及后續(xù)用藥。 12. 疫情期間，服藥出現(xiàn)腹瀉該如何處理？ ● 腹瀉是維莫非尼比較常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)之一。如果您服藥期間出現(xiàn)腹瀉，請(qǐng)不要恐慌，因?yàn)閲?yán)重的腹瀉較為少見(jiàn)。 ● 較輕腹瀉可以通過(guò)飲食調(diào)整，如少食多餐，攝入溫?zé)崾澄?，補(bǔ)水等方式得到改善 ● 如果腹瀉較嚴(yán)重（如大便次數(shù)增加每天≥7次；大便失禁；影響個(gè)人日常生活等），首先立即暫停維莫非尼的治療，隨后聯(lián)系您的主治醫(yī)生或者線(xiàn)上問(wèn)診平臺(tái)醫(yī)生，經(jīng)醫(yī)生指導(dǎo)進(jìn)行相應(yīng)的治療及后續(xù)用藥。 13. 疫情期間，服藥出現(xiàn)發(fā)熱該如何處理？ ● 特殊時(shí)期的發(fā)熱應(yīng)引起高度重視，需鑒別發(fā)熱的原因，是合并感染引起的發(fā)熱/癌性發(fā)熱/藥物引起的發(fā)熱/新型冠狀病毒感染等。 ● 詢(xún)問(wèn)自己兩周內(nèi)自己和家人是否去過(guò)疫區(qū)；是否有外地親人探望，是否接觸過(guò)新型冠狀病毒感染人群/疑似人群。如有上述情況，請(qǐng)戴上口罩，做好防護(hù)工作，立即至定點(diǎn)醫(yī)院的發(fā)熱門(mén)診就診，并主動(dòng)告知接診醫(yī)生相關(guān)接觸史以及腫瘤史。 ● 如果沒(méi)有上述情況，可聯(lián)系自己的主治醫(yī)生或線(xiàn)上問(wèn)診平臺(tái)醫(yī)生，在其指導(dǎo)下，居家隔離，采用物理降溫或藥物降溫，時(shí)刻關(guān)注體溫變化，必要時(shí)及時(shí)去醫(yī)院就診。去醫(yī)院就診時(shí)，請(qǐng)嚴(yán)格做好防護(hù)工作。 14. 晚期黑色素瘤患者，使用PD-1注射治療，但是疫情期間，為減少感染，不能去醫(yī)院注射，可以暫停PD1嗎？ ● 首先請(qǐng)及時(shí)與自己的主治醫(yī)生聯(lián)系，若醫(yī)生根據(jù)實(shí)際情況認(rèn)為可適當(dāng)延緩注射，可待疫情穩(wěn)定后再去醫(yī)院注射，期間與醫(yī)生保持溝通，盡量縮短停藥時(shí)間。 ● 如果靜脈輸注暫時(shí)不可及，且停藥時(shí)間可能過(guò)長(zhǎng)，可與主治醫(yī)生商量是否可以調(diào)整治療方案，使用口服藥物等替代治療。 15. 免疫治療的患者，疫情期間注射不可及，是否可以改成口服藥？ ● 首先請(qǐng)及時(shí)聯(lián)系自己的主治醫(yī)生，告知病情；如果有基因檢測(cè)報(bào)告，也請(qǐng)及時(shí)告知； 醫(yī)生可以實(shí)際情況和檢測(cè)結(jié)果，選擇是否替換成相應(yīng)的口服靶向藥物（比如維莫非尼或伊馬提尼等）。 16. 腫瘤患者會(huì)不會(huì)更容易感染新型冠狀病毒？ ● 腫瘤患者處于免疫抑制狀態(tài)，加之放化療等治療造成免疫力進(jìn)一步低下。有研究顯示，腫瘤患者可能有更高的新冠病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，其重癥率更高，惡化速度更快。 ● 在新冠病毒流行地區(qū)，對(duì)于處于穩(wěn)定期的癌癥患者應(yīng)考慮推遲化療或擇期手術(shù)；癌癥患者或癌癥幸存者都應(yīng)該加強(qiáng)個(gè)人保護(hù)措施；若癌癥患者感染新冠肺炎，尤其是老年或有其他合并癥的患者，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)或治療，優(yōu)先處理。2020年03月10日4151
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高天副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織腫瘤科 高天大夫/如今火熱的免疫治療您都知道嗎？ 自腫瘤免疫產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，腫瘤的免疫治療在國(guó)內(nèi)引起了轟動(dòng)，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了兩位發(fā)現(xiàn)免疫治療的科學(xué)家，免疫治療受到越來(lái)越多的人關(guān)注，近來(lái)更是有很多患友及家屬向我咨詢(xún)免疫治療，在此高天老師給大家分享一些免疫產(chǎn)品內(nèi)容，供大家參考。 01. 到底什么是免疫治療？ 癌癥傳統(tǒng)的治療方式主要是手術(shù)、放療、化療和中醫(yī)藥治療，近年來(lái)，靶向、介入等新的治療方式不斷涌現(xiàn)，為癌癥患友們提供了更多的選擇。免疫治療出現(xiàn)后，腫瘤的藥物治療主要有化療、靶向和免疫這三種治療方式。但是免疫治療無(wú)論從作用機(jī)制還是不良反應(yīng)方面都與化療和靶向不同。 腫瘤的免疫療法，即用人體自身的免疫系統(tǒng)去治療腫瘤。腫瘤的免疫治療主要有免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向抗體、癌癥疫苗和細(xì)胞療法等，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也就是我們常說(shuō)的PD-1、PDL-1、CTLA-4。我們今天主要來(lái)介紹一下PD-1、PDL-1單抗的情況。 02. PD-1、PDL-1單抗的作用機(jī)理是什么？ 腫瘤是一群失去正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和異常增殖的自身細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制來(lái)逃避機(jī)體的免疫識(shí)別和攻擊，稱(chēng)之為腫瘤的免疫逃逸。正是由于這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，為新型免疫藥物的研發(fā)提供了潛在的靶點(diǎn)。 PD-1是程序性死亡受體-1，主要位于T細(xì)胞表面，是一種重要的免疫抑制分子。 PD-1有2個(gè)配體：PD-L1和PD-L2。腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1或者PD-L2，并通過(guò)這兩個(gè)配體與T細(xì)胞上的PD-1分子結(jié)合，使T細(xì)胞不能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤，不能向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號(hào)，由此來(lái)逃避免疫系統(tǒng)摧毀。通俗來(lái)講就是腫瘤細(xì)胞借助PDL-1與T細(xì)胞的PD-1結(jié)合，偽裝成正常細(xì)胞，躲避掉T細(xì)胞的監(jiān)視和殺傷，繼續(xù)在體內(nèi)橫行霸道。 PD-1單抗與PDL-1單抗就是分別針對(duì)T細(xì)胞上的PD-1受體和腫瘤細(xì)胞上的PD-L1分子與另一方結(jié)合的抑制劑，使T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞“松綁”，從而激活T細(xì)胞的免疫功能。 （圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)） 03. 有哪些PD-1/ PD-L1單抗已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市？ 目前國(guó)內(nèi)上市的PD-1/ PD-L1單抗一共有8家，還有n個(gè)在臨床試驗(yàn)或者注冊(cè)申請(qǐng)階段。 PD-1免疫藥物有：納武利尤單抗(歐狄沃/O藥)、帕博麗珠單抗(科瑞達(dá)/K藥)、特瑞普利單抗（拓益）、信迪利單抗（達(dá)伯舒）、卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）、替雷利珠單抗（百澤安） PD-L1免疫藥物有：阿替利珠單抗（泰圣奇/T藥）、德瓦魯單抗（英飛凡/I藥）。 它們?cè)趪?guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥如下： 這是部分免疫產(chǎn)品的贈(zèng)藥政策，供大家參考。2020年03月09日3422
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 國(guó)內(nèi)八大PD-1/PD-L1已上市！這份詳盡的用藥指南快收藏 前天 13:35 · 優(yōu)質(zhì)健康領(lǐng)域創(chuàng)作者 以往，抗癌藥進(jìn)入國(guó)內(nèi)至少需要3~5年的時(shí)間，而近兩年，隨著政府的重視，我國(guó)加快了抗癌藥入市的步伐： 在2019年的最后一個(gè)月，國(guó)內(nèi)首款PD-L1免疫抑制劑Durvalumab（度伐利尤單抗，英飛凡）注射液獲批上市； 緊接著，百濟(jì)神州12月28日宣布，其抗PD-1抗體藥物百澤安?批準(zhǔn)用于治療至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者，這也標(biāo)志著第4款國(guó)產(chǎn)PD-1終于獲批； 而在2月13日，國(guó)內(nèi)小細(xì)胞肺癌患者也終于迎來(lái)了首款PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。 至此，國(guó)內(nèi)已有8款免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市，包括4款國(guó)產(chǎn)PD-1，2款進(jìn)口PD-1和2款進(jìn)口的PD-L1。中國(guó)的患者終于迎來(lái)了真正的免疫治療元年！ 國(guó)內(nèi)已上市的八款PD-1/PD-L1用藥信息大盤(pán)點(diǎn) PD-1和PD-L1究竟誰(shuí)的抗癌效果更好？ 說(shuō)到PD-1，大家都不陌生，近兩年，多個(gè)PD1扎堆國(guó)內(nèi)上市，讓大家?guī)缀跽J(rèn)為免疫治療=PD1，但其實(shí)PDL1單抗近期也在不斷的爆出數(shù)據(jù)，甚至更為亮眼。 與PD1類(lèi)似，PD-L1可以阻斷PDL1與T細(xì)胞表面的PD1結(jié)合介導(dǎo)的免疫抑制，重新激發(fā)T細(xì)胞識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。與PD1單抗不同的是，它與腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞上表達(dá)的PDL1結(jié)合，而PD-1單抗與PD-1結(jié)合。 ? PD-L1單抗的優(yōu)勢(shì)是： 第一，只阻斷PD-1～PD-L1通路，并不影響PD-1～PD-L2通路，避免間質(zhì)性肺炎等副作用的發(fā)生。 第二，PD-1的臨床研究顯示，EGFR/ALK突變陽(yáng)性的肺癌患者耐藥后使用PD1獲益更大，而PD-L1對(duì)EGFR/ALK陽(yáng)性的PDL1表達(dá)≥25%的肺癌患者也能明顯獲益。 第三，PD-L1單抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，還可以通過(guò)阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T細(xì)胞功能和細(xì)胞因子產(chǎn)生。因此，理論上PD-L1單抗可更全面激活免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，這也使得部分PD-1單抗治療無(wú)效或耐藥的患者，換用了PD-L1單抗后竟能神奇起效。 PD-1國(guó)產(chǎn)好還是進(jìn)口好? 目前，國(guó)內(nèi)上市的六款免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括三種國(guó)產(chǎn)的和三種進(jìn)口的，那么究竟是國(guó)產(chǎn)的效果好還是進(jìn)口的好呢？（備注：不同藥物在某個(gè)病種中 的療效數(shù)據(jù)不能簡(jiǎn)單對(duì)比，因?yàn)椴煌芯康娜虢M條件，人口信息分布，臨床分期，觀(guān)察指標(biāo)等不能完全匹配，請(qǐng)讀者謹(jǐn)慎看待。） ? 中國(guó)的癌癥疾病流行病學(xué)特點(diǎn)與西方有很大不同。以美國(guó)為例，肺癌發(fā)病率高，是PD-1/PD-L1的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)，目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的四種實(shí)體瘤。中國(guó)的臨床開(kāi)發(fā)應(yīng)側(cè)重于這四種主要適應(yīng)癥的一線(xiàn)綜合治療。而實(shí)際上，中國(guó)四大國(guó)內(nèi)制藥公司恒瑞，信達(dá)，百濟(jì)和君實(shí)則是通過(guò)國(guó)內(nèi)不太普遍的適應(yīng)癥，例如黑素瘤，淋巴瘤等，作為其快速進(jìn)入市場(chǎng)的途徑。比如國(guó)內(nèi)上市的三款PD-1第一個(gè)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，但是從數(shù)據(jù)上看，對(duì)于特定疾病的療效國(guó)產(chǎn)藥優(yōu)于進(jìn)口藥。 黑色素瘤 ? 霍奇金淋巴瘤 ? 當(dāng)然，臨床中具體選擇哪種藥物，還是要讓醫(yī)生根據(jù)獲批的適應(yīng)癥，臨床經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，患者的情況等綜合因素選擇，我們也期待國(guó)產(chǎn)藥物能早日在更多的癌癥中取得優(yōu)異的臨床成果，早日斬獲更多的適應(yīng)癥造福國(guó)內(nèi)的患者。 如何預(yù)測(cè)用藥效果？ 購(gòu)買(mǎi)PD-1藥仍是一筆很大的開(kāi)支，但最最讓人心塞的是，有些患者花了這么多錢(qián)，卻沒(méi)有得到較好的治療效果。臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益，換一句話(huà)說(shuō)，那些不能獲益的患者錢(qián)白花了。我們總結(jié)了最近關(guān)于預(yù)測(cè)PD-1療效的相關(guān)研究，找出以下五種預(yù)測(cè)因子，希望能夠幫助患者節(jié)約時(shí)間和金錢(qián)。 1、PD-L1表達(dá)水平 PD-1與PD-L1如同一對(duì)“情侶”，其中PD-1位于免疫細(xì)胞的表面，而PD-L1則主要位于腫瘤細(xì)胞的表面。這對(duì)“情侶”一旦結(jié)合，負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞就會(huì)把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作“朋友”，從而不再對(duì)其進(jìn)行攻擊。 研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面有PD-L1的表達(dá)，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會(huì)增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)情況，就成為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個(gè)指標(biāo)。 高表達(dá)PD-L1的患者使用PD-1藥物效果較好。 PD-1表達(dá)程度： 高表達(dá)（≥50%） 表達(dá)（≥1%） 不表達(dá)（＜1%） 2、腫瘤突變負(fù)荷（TMB） TMB是一種定量的生物標(biāo)志物，它表示了人體內(nèi)每百萬(wàn)個(gè)堿基中發(fā)生錯(cuò)誤的數(shù)量。具有高TMB的腫瘤細(xì)胞具有較高的新抗原水平，這被認(rèn)為可以幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤并刺激抗腫瘤T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤反應(yīng)。 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾發(fā)表過(guò)一個(gè)有趣的數(shù)據(jù)，作者將TMB及PD-1治療有效率的臨床結(jié)果，匯成一張圖，結(jié)果顯示：各大常見(jiàn)腫瘤接受PD-1治療的有效率和TMB大小幾乎是線(xiàn)性關(guān)系。 TMB越大，PD-1藥有效率就越高。 ? 而《Nature》子刊近日發(fā)表了一項(xiàng)重要的研究結(jié)果，美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（簡(jiǎn)稱(chēng)MSKCC）的研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB)是可以預(yù)測(cè)哪些患者最適合采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。研究人員在眾多類(lèi)型的癌癥中發(fā)現(xiàn)一個(gè)普遍現(xiàn)象：癌細(xì)胞的突變水平越高，患者接受檢查點(diǎn)抑制劑治療后的生存率越高。 在所有患者中，較高的體細(xì)胞TMB（即每個(gè)組織學(xué)分組中最高的那20％）與更好的總體存活率相關(guān)。 ? 各類(lèi)癌癥類(lèi)型中，TMB越高，患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑后的整體生存率越高。 從大多數(shù)癌癥組織學(xué)對(duì)比結(jié)果中，研究人員觀(guān)察到較高TMB和改善的存活之間的關(guān)聯(lián)，可改善生存期的TMB切點(diǎn)值在不同癌癥類(lèi)型之間存在顯著不同的差異，也就是說(shuō)，不同的癌癥類(lèi)型，預(yù)測(cè)免疫治療效果的TMB值是不同的。 ? 對(duì)不同種類(lèi)的癌癥和不同的用藥方案分類(lèi)分析，不同癌種TMB值差異較大 （依次分別是：全部樣本；膀胱癌、乳腺癌（ER+、ER-）、不明原發(fā)灶癌、結(jié)直腸癌、食管癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌；聯(lián)合治療、CTLA4類(lèi)、PD1/PD-L1類(lèi)） 研究至此，基本已經(jīng)確定了TMB與免疫治療、患者存活率之間的關(guān)系：TMB高，免疫治療生存率高！ 那TMB是多少時(shí)才能算高呢？ 一般認(rèn)為 高：TMB>20突變/Mb 低：TMB2020年03月01日26538
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何偉副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 肝臟外科 PD-1免疫療法使用檢查點(diǎn)抑制劑“間接地”利用患者自身的免疫系統(tǒng)進(jìn)行治療。然而，由于免疫療法會(huì)阻礙人體防止免疫過(guò)度激活的自然保護(hù)，免疫療法也會(huì)影響正常組織并產(chǎn)生副作用。免疫治療的患者需要定期監(jiān)測(cè)：·肝和腎功能檢查（生化常規(guī)），·甲狀腺功能（甲功）；·檢查心功能（心功酶，心電圖）·監(jiān)測(cè)血糖；·監(jiān)測(cè)骨髓抑制情況（血常規(guī)）；·監(jiān)測(cè)腎上腺功能不全、垂體炎、甲狀腺疾病、免疫介導(dǎo)的結(jié)腸炎、肺炎、皮疹/皮膚病毒性、腦炎（神經(jīng)功能改變）的癥狀/體征；·監(jiān)測(cè)輸液反應(yīng)。出現(xiàn)哪些副作用的時(shí)候，我需要馬上就醫(yī)？如果你出現(xiàn)下列癥狀或體征時(shí)，可能和很?chē)?yán)重的副作用有關(guān)，請(qǐng)立即就醫(yī)。肺或呼吸問(wèn)題（肺炎），需要注意的事項(xiàng)包括：·新出現(xiàn)的咳嗽或咳嗽惡化·胸痛·呼吸急促或呼吸困難·發(fā)燒腸道問(wèn)題（結(jié)腸炎）：可能導(dǎo)致腸道撕裂或穿孔，需要注意的事項(xiàng)包括：·腹瀉（糞便變?。┗蚺疟惚绕綍r(shí)多·糞便帶血或發(fā)黑，柏油狀大便，糞便粘稠·嚴(yán)重的胃部（腹部）疼痛或壓痛肝臟問(wèn)題（肝炎），需要注意的事項(xiàng)包括：·皮膚發(fā)黃或眼睛發(fā)黃·嚴(yán)重的惡心或嘔吐·胃（肚子）右側(cè)疼痛·疲倦、嗜睡·尿液顏色變深（茶色）·大便顏色變淺·容易出現(xiàn)出血或瘀傷·體力和精力降低分泌激素的腺體問(wèn)題（尤其是甲狀腺、垂體、腎上腺和胰腺），注意事項(xiàng)包括：·持續(xù)的頭痛或非常嚴(yán)重的頭痛·極度疲勞·體重?zé)o故增加或體重減輕·情緒或行為的改變，如性欲減退、易怒或健忘·脫發(fā)·感到寒冷·便秘·聲音變得深沉·過(guò)度口渴或尿量過(guò)多·頭暈或昏厥腎臟問(wèn)題，包括腎炎和腎衰竭，值得注意的事情可能包括：·尿量減少或無(wú)法排尿·尿中帶血·腳踝腫脹·食欲不振皮膚問(wèn)題，需要注意的事項(xiàng)可能包括：·皮疹，蕁麻疹·瘙癢、發(fā)紅、腫脹、起皰或脫皮，伴隨或不伴隨發(fā)燒·口腔或其他粘膜潰瘍過(guò)敏反應(yīng)的跡象，需要注意的事項(xiàng)可能包括：·喘息；覺(jué)得胸部發(fā)緊或咽喉發(fā)緊；呼吸困難、吞咽困難或說(shuō)話(huà)困難；·異常的聲音嘶??；·口腔、面部、嘴唇、舌頭或喉嚨的腫脹腦部炎癥（腦炎），需要注意的事項(xiàng)可能包括：·頭痛·發(fā)熱·疲倦或虛弱·混亂·記憶力問(wèn)題·嗜睡·看到或聽(tīng)到不存在的東西（出現(xiàn)幻覺(jué)）·癲癇發(fā)作·頸部僵硬其他器官問(wèn)題，需要注意的問(wèn)題可能包括：·視力變化，這種藥物會(huì)引起眼部問(wèn)題。有些類(lèi)型的眼部問(wèn)題可能需要立即治療，以降低長(zhǎng)期視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)。如果你的視力發(fā)生變化、眼睛疼痛或非常嚴(yán)重的眼睛刺激，立刻就醫(yī)?！?yán)重或持續(xù)的肌肉或關(guān)節(jié)疼痛·嚴(yán)重的肌肉無(wú)力·胸痛·任何不明原因的瘀傷或出血?！な直刍蛲炔磕[脹。·心跳不正常?！げ徽５淖仆?、麻木或刺痛的感覺(jué)。嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，需要注意的事項(xiàng)可能包括：·寒戰(zhàn)或發(fā)抖·瘙癢或皮疹·臉紅·呼吸困難·頭暈·發(fā)熱·像是昏過(guò)去的感覺(jué)請(qǐng)記住，如果及早發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)副作用是輕微的和可逆的，所以最重要的是告訴醫(yī)生任何有關(guān)的癥狀！免疫治療副作用什么時(shí)候出現(xiàn)？免疫相關(guān)副作用主要出現(xiàn)在治療開(kāi)始后的幾周到三個(gè)月內(nèi)；但時(shí)間跨度很大，從治療開(kāi)始后的幾天到治療結(jié)束后幾年內(nèi)都有可能出現(xiàn)。免疫治療相關(guān)的副作用將如何處理？一般來(lái)說(shuō)，輕度的不良反應(yīng)可以通過(guò)口服類(lèi)固醇治療及時(shí)解決。只有當(dāng)癥狀?lèi)夯瘯r(shí)，患者需要入院接受靜脈注射類(lèi)固醇或其他免疫抑制治療。每一類(lèi)免疫治療副作用按嚴(yán)重程度的增加，可以分為1-4級(jí)。1級(jí)副作用被認(rèn)為是輕微的，2級(jí)中等，3級(jí)嚴(yán)重，4級(jí)非常嚴(yán)重?！ぶ委焽?yán)重或持續(xù)性副作用需要口服或靜脈注射皮質(zhì)類(lèi)固醇，或其他免疫抑制藥物；·嚴(yán)重情況下，必須永久停止使用免疫治療藥物。1級(jí)或2級(jí)不良反應(yīng)需要用藥物對(duì)癥處理，不需要中斷免疫治療。有持續(xù)2級(jí)癥狀的患者可能需要多次對(duì)癥用藥治療并發(fā)癥癥狀，直到癥狀消退或消失。3級(jí)或4級(jí)癥狀的患者，需要暫停免疫治療或永久停用。常見(jiàn)免疫相關(guān)副作用的處理皮膚相關(guān)副作用處理：1級(jí)：癥狀：皮疹覆蓋小于10%的體表面積，伴隨或不伴隨癥狀處理：·局部涂抹保濕霜/軟膏，如出現(xiàn)瘙癢則口服或局部涂抹抗組胺藥和/或局部涂抹皮質(zhì)類(lèi)固醇霜（中等強(qiáng)度）；·可以繼續(xù)檢查點(diǎn)抑制劑治療。2級(jí)：癥狀：皮疹覆蓋10%-30%的體表面積，伴隨或不伴隨癥狀處理：·局部涂抹保濕霜/軟膏，如出現(xiàn)瘙癢則口服或局部涂抹抗組胺藥和/或局部涂抹皮質(zhì)類(lèi)固醇霜（中等強(qiáng)度）；·可以繼續(xù)檢查點(diǎn)抑制劑治療。1級(jí)和2級(jí)（輕度到中度）癥狀的自助措施：避免接觸皮膚刺激物，避免暴露在陽(yáng)光下。3級(jí)：癥狀：皮疹覆蓋小于30%的體表面積，伴隨或不伴隨癥狀處理：·局部涂抹保濕霜/軟膏，如出現(xiàn)瘙癢則口服或局部涂抹抗組胺藥和/或局部皮質(zhì)類(lèi)固醇霜（高強(qiáng)度）；加上靜脈注射皮質(zhì)類(lèi)固醇；·檢查點(diǎn)抑制劑治療將被中止，但如果癥狀降至1級(jí)或2級(jí)，可重新開(kāi)始治療。4級(jí)：癥狀：皮疹覆蓋大于30%的體表面積，伴隨感染或其他并發(fā)癥處理：·靜脈注射皮質(zhì)類(lèi)固醇，并進(jìn)行緊急專(zhuān)家會(huì)診；·檢查點(diǎn)抑制劑治療必須永久中止。胃腸道相關(guān)副作用1級(jí)：癥狀：每天水樣大便次數(shù)比治療開(kāi)始前多，增加次數(shù)不多于3次，患者感覺(jué)良好處理：·抗腹瀉藥物（如洛哌丁胺）和口服電解質(zhì)補(bǔ)充劑（如需要）；·檢查點(diǎn)抑制劑治療可以繼續(xù)。2級(jí)：癥狀：每天水樣大便次數(shù)比治療開(kāi)始前多，增加次數(shù)在4-6次之間，或腹痛、或大便出血、或惡心或夜間癥狀處理：·口服皮質(zhì)類(lèi)固醇和進(jìn)一步檢查（如乙狀結(jié)腸鏡檢查/結(jié)腸鏡檢查）；·檢查點(diǎn)抑制劑治療必須中止，直到癥狀消失1級(jí)和2級(jí)（輕度到中度）腹瀉/結(jié)腸炎的自助措施包括：飲用大量液體，避免高纖維/乳糖飲食。3級(jí)和4級(jí)：癥狀：每天水樣大便次數(shù)比治療開(kāi)始前多，增加次數(shù)在6次以上，或在進(jìn)食后1小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癥狀；也適用于排便頻率為1級(jí)或2級(jí)且有其他癥狀（如脫水、發(fā)燒或心率加快）的患者。處理：·入院、靜脈注射皮質(zhì)類(lèi)固醇和進(jìn)一步檢查（如尚未進(jìn)行乙狀結(jié)腸鏡/結(jié)腸鏡檢查）；如果對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇沒(méi)有反應(yīng)，可使用強(qiáng)力免疫抑制藥物（如英夫利昔單抗）·必須永久停止檢查點(diǎn)抑制劑治療。肺部相關(guān)副作用1級(jí)：癥狀：無(wú)；根據(jù)胸部X光檢查結(jié)果處理：·每?jī)傻饺毂O(jiān)測(cè)一次癥狀，通過(guò)檢查排除其他原因；·檢查點(diǎn)抑制劑治療可能需要延遲。2級(jí)：癥狀：呼吸困難、咳嗽、胸痛處理：·抗生素（如果懷疑感染），口服皮質(zhì)類(lèi)固醇，如果抗生素沒(méi)有改善癥狀或沒(méi)有發(fā)現(xiàn)感染，則進(jìn)一步檢查（包括CT掃描和支氣管鏡檢查）；·檢查點(diǎn)抑制劑治療將被中止。3級(jí)和4級(jí)：癥狀：癥狀?lèi)夯粑щy。處理：·住院，靜脈注射皮質(zhì)類(lèi)固醇，如果沒(méi)有改善使用其他免疫抑制藥物·檢查點(diǎn)抑制劑治療必須永久停止。肝臟相關(guān)副作用1級(jí)：癥狀：無(wú)；根據(jù)血檢中肝酶水平的檢測(cè)值處理：·無(wú)需立即治療，一周內(nèi)多次進(jìn)行血液檢查；·檢查點(diǎn)抑制劑治療可以繼續(xù)。2級(jí)：癥狀：無(wú)；根據(jù)血檢中肝酶水平的檢測(cè)值處理：·每三天進(jìn)行一次血液檢查，進(jìn)一步進(jìn)行肝功能檢查（如果肝酶水平升高，將給予口服皮質(zhì)類(lèi)固醇治療）；·檢查點(diǎn)抑制劑治療將被中止，但如果癥狀改善（皮質(zhì)類(lèi)固醇逐漸減少后），可能會(huì)重新開(kāi)始治療。3級(jí)和4級(jí)：癥狀：3級(jí)和4級(jí)，疲勞，感覺(jué)不適，輕微關(guān)節(jié)或肌肉疼痛，食欲/體重下降，惡心，瘙癢，皮疹，腹瀉，腹脹；可能很少甚至沒(méi)有癥狀。3級(jí)處理：·取決于肝酶水平，口服或靜脈注射皮質(zhì)類(lèi)固醇；·檢查點(diǎn)抑制劑治療將停止。4級(jí)處理：·住院、靜脈注射皮質(zhì)類(lèi)固醇和專(zhuān)家會(huì)診；·檢查點(diǎn)抑制劑治療必須永久中止。甲狀腺相關(guān)癥狀：·對(duì)于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥（通常是暫時(shí)性的和1級(jí)或2級(jí)），如果癥狀較輕，可能沒(méi)有癥狀；嚴(yán)重程度增加的癥狀包括緊張、焦慮和易怒、情緒波動(dòng)、難以入睡、持續(xù)的疲倦和虛弱、對(duì)熱敏感、甲狀腺腫大引起的頸部腫脹、心率不規(guī)則和/或異?？欤ㄐ募拢?，抽搐或顫抖，體重減輕?！?duì)于甲狀腺功能減退（通常為1級(jí)或2級(jí)），如果癥狀較輕，則可能沒(méi)有癥狀；嚴(yán)重程度增加的癥狀包括疲勞、對(duì)寒冷的敏感性、體重增加、便秘、抑郁、運(yùn)動(dòng)和思維緩慢、肌肉酸痛和無(wú)力、肌肉痙攣、皮膚干燥和鱗屑、頭發(fā)和指甲脆弱甲狀腺相關(guān)副作用處理：·對(duì)于癥狀性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥，使用β受體阻滯劑進(jìn)行治療；檢查點(diǎn)抑制劑治療將中斷，直到癥狀消失。·對(duì)于甲狀腺功能減退癥，治療方法是長(zhǎng)期激素替代療法（根據(jù)嚴(yán)重程度，使用甲狀腺激素）和口服皮質(zhì)類(lèi)固醇（如果甲狀腺發(fā)炎）；檢查點(diǎn)抑制劑治療可能中斷，直到癥狀消失?！み@兩種情況都將定期進(jìn)行血液測(cè)試，以監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平垂體相關(guān)癥狀：對(duì)于垂體炎（通常為1級(jí)或2級(jí)），如果癥狀較輕，可能沒(méi)有癥狀，或任何/所有的各種癥狀，包括頭痛、復(fù)視、過(guò)度口渴、大量稀尿、各種激素失衡（及相關(guān)癥狀）。垂體相關(guān)副作用處理：口服或靜脈注射皮質(zhì)類(lèi)固醇和適當(dāng)?shù)募に靥娲委煟ㄈQ于嚴(yán)重程度和受影響的激素）；對(duì)大多數(shù)較輕的癥狀，檢查點(diǎn)抑制劑治療可繼續(xù)，但在出現(xiàn)較嚴(yán)重癥狀時(shí)停止。2020年03月01日15244
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