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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。2015年08月，美國前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當(dāng)時已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者。患者使用了免疫治療K藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進(jìn)入普通大眾的視野。2018年是免疫治療年，美國和日本的科學(xué)家因?yàn)槊庖咧委煫@得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，這是對免疫治療抗腫瘤最大的肯定。免疫治療作為一種創(chuàng)新的治療方式，已成為腫瘤治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）就像警察，在身體內(nèi)尋找不法分子加以消滅。T細(xì)胞表面有一種名為PD-1的蛋白。如果是正常的細(xì)胞，表面會有PD-L1蛋白；T細(xì)胞表面的PD1蛋白和正常細(xì)胞表面的PDL1蛋白結(jié)合后能夠相處很融洽。但作為腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞表面沒有PD-L1蛋白，那就慘了，T細(xì)胞就要揍得它體無完膚。這是T細(xì)胞辨識腫瘤細(xì)胞的機(jī)制之一。但是癌細(xì)胞很聰明，很多癌細(xì)胞表面也能表達(dá)PD-L1，試圖逃過免疫細(xì)胞T細(xì)胞對其的殺傷作用。而我們用的免疫治療正是利用這個特點(diǎn)，注入抗PD1/抗PD-L1抗體，結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1.使其能夠被人體的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞識別，而達(dá)到殺傷腫瘤的作用。所以，可以解釋為什么免疫治療是抗腫瘤治療的神藥，因?yàn)樗鼜母旧险{(diào)動體內(nèi)的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞。"目前，免疫治療一直是臨床醫(yī)生摸索的治療方式，希望免疫治療能找到更合適的患者，高效低毒一直是我們追求的。今天的這個臨床研究，告訴免疫治療的患者一個重要信息，免疫治療的前一個月不建議使用抗生素。這是兩個小樣本的臨床研究，改變不了目前的臨床指南。但是希望今天讀了邱醫(yī)生公眾號內(nèi)容的患者，在免疫治療和抗生素使用期間，有了更多自己的思考。"2017年早在2017年泌尿生殖腫瘤大會上，法國Gustave Roussy癌癥中心學(xué)者Derosa發(fā)現(xiàn)，免疫治療前1個月內(nèi)使用抗生素影響療效。入組患者 共80例 mRCC患者，其中16例患者在使用免疫治療前1個月內(nèi)使用抗生素，64例患者沒有使用抗生素。其中，抗PD-1/PD-L1單藥治療67例，抗PD-1和CTLA-4聯(lián)合治療10例，抗PD-L1聯(lián)合貝伐珠單抗3例。結(jié)果 PD-1±CTLA-4治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）前1個月使用抗生素，無進(jìn)展生存期（PFS）從8.1個月縮短至2.3個月。2019年發(fā)表在JAMA Oncology 的這篇文章將會對目前的免疫治療有指導(dǎo)作用。標(biāo)題為：免疫治療之前使用抗生素的腫瘤患者的生存率這是一個2015.1--2018.1持續(xù)3年的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。共有196名使用PD-1抑制劑的患者接受觀察。研究人員特點(diǎn)：其中137名男性和59名女性，119名非小細(xì)胞肺癌、38名惡性黑色素瘤和39名其他的實(shí)體瘤患者。上圖中，左邊使用廣譜抗生素（pATB) 和右邊不使用廣譜抗生素（No pATB）對免疫治療的影響。左右圖相比較，不使用廣譜抗生素的患者，具有完全緩解（CR）的概率、更長的部分緩解（PR）及穩(wěn)定（SD）、更少的PD(疾病進(jìn)展)。結(jié)論，在接受免疫治療（PD-1／PD-L1抗體）前一個月接受過廣譜抗生素治療的患者，在非小細(xì)胞肺癌中總生存期分別為2.5個月vs 26個月，黑色素瘤中是3.9 vs 14個月，其他實(shí)體瘤是1.1 vs 11個月。總結(jié)一下，免疫治療前1個月使用抗生素的患者，總生存期平均為2個月，而未經(jīng)抗生素治療的患者，則為26個月！總生存期差別有10倍以上！在免疫治療期間使用抗生素對生存期似乎沒什么影響！很顯然，從今天的兩個高級別的臨床試驗(yàn)，我們可以得出，在抗生素使用后的1個月內(nèi)不建議使用免疫治療。如果必須使用抗生素，根據(jù)目前的研究，在抗生素停藥30天后再進(jìn)行免疫治療，或者等免疫治療開始后再使用抗生素。我們更期待后期的臨床研究，抗生素和免疫治療的安全時間。相關(guān)文章點(diǎn)擊這里ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個為什么非小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年10月14日
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席菁樂副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 腫瘤科 腫瘤的PD-L1染色是常見的免疫生物標(biāo)記物之一。PD-L1染色，是指用特異的抗體來檢測（腫瘤）組織中PD-L1蛋白的表達(dá)量。目前主流理論認(rèn)為，部分腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-L1蛋白來結(jié)合免疫細(xì)胞上的PD-1蛋白，從而抑制免疫細(xì)胞的攻擊。而PD-1抑制劑的作用，正是打破這種PD-L1和PD-1的結(jié)合，從而激活免疫細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞，完成對腫瘤細(xì)胞的攻擊。是不是腫瘤表達(dá)PD-L1越多，PD-1免疫藥物效果越好？ 整體而言，PD-L1表達(dá)高的患者群體，響應(yīng)免疫療法的概率更高。但具體落實(shí)到個人，情況就很復(fù)雜了。PD-L1做臨床生物標(biāo)記物依然受到很大爭議，主要就是因?yàn)樗鼰o法準(zhǔn)確預(yù)測個體療效。 * PD-L1之所以作為生物標(biāo)記物不理想，有技術(shù)上的問題，尤其是染色本身問題多多。比如，抗體不同，結(jié)果可能不同，樣品處理不同，結(jié)果也可能不同，等等。除此之外，更重要還有PD-L1自身的生物學(xué)原因。最主要的有兩點(diǎn)： 第一是分布不均：PD-L1在腫瘤內(nèi)部并非均勻分布，同一個腫瘤組織，可能一些部分表達(dá)陽性，一些部分表達(dá)陰性。這就帶來了隨機(jī)問題，因?yàn)槿涌赡苋〉疥栃员磉_(dá)的部分，也可能取到陰性表達(dá)的部分。一塊所謂“PD-L1陰性”的腫瘤組織，很可能換個地方取樣檢測，就是陽性的了。 * 第二是表達(dá)不穩(wěn)定：PD-L1蛋白表達(dá)受到很多分子信號影響，會上下動態(tài)變化。一塊看似表達(dá)低的腫瘤組織，或許第二天表達(dá)就高了。 那別的標(biāo)記物呢？比如腫瘤突變負(fù)荷（TMB），免疫指數(shù)（Immune Score）等。但到目前為止，還沒有一個完美的單獨(dú)標(biāo)記物。免疫系統(tǒng)和腫瘤之間的相互關(guān)系錯綜復(fù)雜，受到很多因素影響。最近甚至發(fā)現(xiàn)腸道菌群，甚至人的飲食習(xí)慣都能影響免疫療法效果。所以大家目前傾向于認(rèn)為，真正要預(yù)測免疫療法效果，可能需要多種標(biāo)記物的組合，而不會像靶向治療那樣有一個單一標(biāo)記物。 目前中國臨床治療中，到底要不要做PD-L1檢測呢？ * 第一，取決于瘤種。有些腫瘤療效和PD-L1表達(dá)量有一些關(guān)聯(lián)，比如紫外線損傷相關(guān)的黑色素瘤，大家可以考慮做，但有些就沒那么高，比如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。它整體表達(dá)都比較高，就不用測了。 * 第二，取決于一線還是二線。在肺癌中，一線單獨(dú)使用免疫藥物可以考慮檢測，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)PD-L1強(qiáng)陽性（>50%）的患者獲益最大。但二線治療目前不推薦，一方面是有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陰性患者也能獲益，另一方面是因?yàn)槎€患者有效治療選擇本來就很少，化療效果也一般，再使用PD-L1來做選擇意義有限。 * 第三，取決于是單獨(dú)用免疫藥，還是聯(lián)合用藥。在肺癌的一線臨床試驗(yàn)中，如果PD-1抑制劑藥物一線單獨(dú)使用，PD-L1陰性患者幾乎不獲益，因此做檢測很有價值，但免疫藥聯(lián)合化療用于一線的時候，即使陰性患者也能受益，因此并不需要檢測。 * 第四，取決于就診醫(yī)院。雖然說PD-L1檢測比較快，但涉及20步以上的人工操作，中國很多醫(yī)院病理科還沒有建立起穩(wěn)定的PD-L1染色質(zhì)控系統(tǒng)，因此目前檢測意義不大。 * 第五，取決于經(jīng)濟(jì)情況。任何檢測，無論P(yáng)D-L1，腫瘤突變負(fù)荷還是免疫指數(shù)，都是需要花錢的。而無論O藥還是K藥，在中國定價都是世界最低（一個月2萬左右）。在經(jīng)濟(jì)條件允許，而且其它選擇都不理想的時候，直接盲試免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物一段時間看情況，是一個非?，F(xiàn)實(shí)的選擇。2019年10月09日20722
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施純玫主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 一節(jié)生姜 菠蘿因子 今天 文| 一節(jié)生姜 本文首發(fā)在公眾號“一節(jié)生姜”。 癌癥的免疫治療，如今已經(jīng)成為一種重要的癌癥治療手段。目前在國內(nèi)正式批準(zhǔn)的PD-1抗體免疫治療藥物，總共已有五款，包括兩款進(jìn)口，三款國產(chǎn)。 但是，目前的研究發(fā)現(xiàn)，如果患者在錯誤的時間使用了抗生素，會讓免疫治療的效果灰飛煙滅。 2017年，《科學(xué)》雜志上報道了一項(xiàng)法國的研究：研究團(tuán)隊(duì)對249名接受過抗PD-1抗體治療的癌癥患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)使用過抗生素的患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，生存期也更短！ 在這些癌癥患者中，有69名因?yàn)轭A(yù)防牙科手術(shù)后的感染、治療尿道感染等等原因，在使用PD－1抗體治療前或者剛開始治療時也使用了抗生素。這些患者的總生存期中位數(shù)只有11.5個月，而沒使用抗生素的可以達(dá)到20.6個月，幾乎延長了一倍。 這份數(shù)據(jù)讓抗生素走上了被告席，嚴(yán)重懷疑抗生素會大大限制了PD-1抗體治療的效果。 抗生素能殺死細(xì)菌，抗生素到底是直接干擾PD-1抗體，還是通過消滅細(xì)菌來影響其治療效果呢？ 其實(shí)，好幾年前，芝加哥大學(xué)的研究人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果老鼠腸道里有一種Bifidobacterium細(xì)菌，使用PD-1抗體的抗癌效果就會不一樣。 2017年的《科學(xué)》雜志上，還發(fā)表了另外一篇論文。對于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，如果比較PD-1抗體治療有效和沒效的兩組人，發(fā)現(xiàn)治療有效的患者腸道菌豐富，含有更多的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）細(xì)菌。如果把“有效”的菌群移植到本來無菌的老鼠里，這些老鼠就會變得有比較強(qiáng)的針對癌細(xì)胞的免疫功能，癌細(xì)胞進(jìn)入這些老鼠體內(nèi)后，生長也就受到明顯的抑制。 在2017年法國的研究里，也發(fā)現(xiàn)使用抗生素之后，患者腸道里有益細(xì)菌也大大減少了。 所以，抗生素應(yīng)該是通過消滅了患者身體里的有益細(xì)菌，從而減少了PD－1抗體的療效。 以上三個研究，都發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，可謂是重磅研究結(jié)果。 這三篇論文，能不能坐實(shí)抗生素對PD－1抗體的影響呢？ 還不能。 在這些研究，雖然除了動物試驗(yàn)的結(jié)果之外，還有患者的數(shù)據(jù)，但是患者的數(shù)據(jù)來自回顧性分析，也就是“事后諸葛亮”，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面考慮存在缺陷，不能很嚴(yán)謹(jǐn)證明抗生素的影響。 怎樣改進(jìn)呢？必須進(jìn)行一個前瞻性的研究，也就是在研究開始的時候，并不知道患者使用PD－1抗體的結(jié)果，然后比較使用抗生素和不使用的患者的生存期。 現(xiàn)在，這樣的數(shù)據(jù)出來了，結(jié)果即是預(yù)料之中，又是出乎意外！ 《JAMA·腫瘤學(xué)》雜志最新發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)分析顯示，在免疫治療（PD-1／PD-L1抗體）前一個月接受過廣譜抗生素治療的患者，總生存期中位數(shù)僅有2個月，而未經(jīng)抗生素治療的患者，則可以達(dá)到26個月！ 不使用廣譜抗生素的患者，不但生存期更長了，客觀緩解率（CR, PR）也更多。 預(yù)料之中的是抗生素確實(shí)影響了免疫治療的效果，出乎意外的是影響竟然那么大，總生存期差別有10倍以上！ 總生存期中位數(shù)2個月，可能比不治療還糟糕！ 抗生素不只是限制了免疫治療的效果，都有了謀殺患者的嫌疑。 這個研究中患者包括了非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、頭頸癌以及其他癌癥，而抗生素的影響在所有癌癥中都很明顯：使用抗生素和不使用抗生素患者的總生存期，在非小細(xì)胞肺癌中是2.5個月vs 26個月，在黑色素瘤中是3.9 vs 14個月，在其他癌種是1.1 vs 11個月。 大家知道，在肺癌患者中，會出現(xiàn)呼吸道感染的問題。服用抗生素的患者生存期短，會不會是因?yàn)榻】登闆r更糟糕呢？ 應(yīng)該不是！這個研究給出了三個說法： 在一開始用藥的時候，服用和不服用抗生素的患者身體健康狀況總體上都沒有差別； 在其他癌癥中，比如黑色素瘤，沒有呼吸道感染的問題，也同樣出現(xiàn)了抗生素對免疫治療的影響； 只要不是在免疫治療之前30天之內(nèi)服用抗生素，不管是30天之前服用，還是在免疫治療開始之后服用抗生素，都不影響治療效果。 總之，千萬不要濫用抗生素，癌癥患者即便是真需要服用抗生素，也要謹(jǐn)慎。 不過，還有很多問題沒有搞清楚，比如為什么是治療前的30天最關(guān)鍵？到底是哪些有益菌在起作用？又是通過怎樣的機(jī)制？ 這些問題只有留給研究人員了，但是下面幾個問題需要搞清楚： 1. 萬一必須吃抗生素怎么辦？ 很顯然，或者在抗生素停藥30天后再進(jìn)行免疫治療，或者等免疫治療開始后再使用抗生素。 2. 要不要服用益生菌？ 目前還沒有搞清楚到底是哪種益生菌有用，更不知道服用劑量。目前市面上的益生菌產(chǎn)品，還沒有報道過對免疫治療的影響。 既然不清楚，就先不要亂用。 一節(jié)生姜 菠蘿因子 今天 文| 一節(jié)生姜 本文首發(fā)在公眾號“一節(jié)生姜”。 癌癥的免疫治療，如今已經(jīng)成為一種重要的癌癥治療手段。目前在國內(nèi)正式批準(zhǔn)的PD-1抗體免疫治療藥物，總共已有五款，包括兩款進(jìn)口，三款國產(chǎn)。 但是，目前的研究發(fā)現(xiàn)，如果患者在錯誤的時間使用了抗生素，會讓免疫治療的效果灰飛煙滅。 2017年，《科學(xué)》雜志上報道了一項(xiàng)法國的研究：研究團(tuán)隊(duì)對249名接受過抗PD-1抗體治療的癌癥患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)使用過抗生素的患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，生存期也更短！ 在這些癌癥患者中，有69名因?yàn)轭A(yù)防牙科手術(shù)后的感染、治療尿道感染等等原因，在使用PD－1抗體治療前或者剛開始治療時也使用了抗生素。這些患者的總生存期中位數(shù)只有11.5個月，而沒使用抗生素的可以達(dá)到20.6個月，幾乎延長了一倍。 這份數(shù)據(jù)讓抗生素走上了被告席，嚴(yán)重懷疑抗生素會大大限制了PD-1抗體治療的效果。 抗生素能殺死細(xì)菌，抗生素到底是直接干擾PD-1抗體，還是通過消滅細(xì)菌來影響其治療效果呢？ 其實(shí)，好幾年前，芝加哥大學(xué)的研究人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果老鼠腸道里有一種Bifidobacterium細(xì)菌，使用PD-1抗體的抗癌效果就會不一樣。 2017年的《科學(xué)》雜志上，還發(fā)表了另外一篇論文。對于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，如果比較PD-1抗體治療有效和沒效的兩組人，發(fā)現(xiàn)治療有效的患者腸道菌豐富，含有更多的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）細(xì)菌。如果把“有效”的菌群移植到本來無菌的老鼠里，這些老鼠就會變得有比較強(qiáng)的針對癌細(xì)胞的免疫功能，癌細(xì)胞進(jìn)入這些老鼠體內(nèi)后，生長也就受到明顯的抑制。 在2017年法國的研究里，也發(fā)現(xiàn)使用抗生素之后，患者腸道里有益細(xì)菌也大大減少了。 所以，抗生素應(yīng)該是通過消滅了患者身體里的有益細(xì)菌，從而減少了PD－1抗體的療效。 以上三個研究，都發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，可謂是重磅研究結(jié)果。 這三篇論文，能不能坐實(shí)抗生素對PD－1抗體的影響呢？ 還不能。 在這些研究，雖然除了動物試驗(yàn)的結(jié)果之外，還有患者的數(shù)據(jù)，但是患者的數(shù)據(jù)來自回顧性分析，也就是“事后諸葛亮”，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面考慮存在缺陷，不能很嚴(yán)謹(jǐn)證明抗生素的影響。 怎樣改進(jìn)呢？必須進(jìn)行一個前瞻性的研究，也就是在研究開始的時候，并不知道患者使用PD－1抗體的結(jié)果，然后比較使用抗生素和不使用的患者的生存期。 現(xiàn)在，這樣的數(shù)據(jù)出來了，結(jié)果即是預(yù)料之中，又是出乎意外！ 《JAMA·腫瘤學(xué)》雜志最新發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)分析顯示，在免疫治療（PD-1／PD-L1抗體）前一個月接受過廣譜抗生素治療的患者，總生存期中位數(shù)僅有2個月，而未經(jīng)抗生素治療的患者，則可以達(dá)到26個月！ 不使用廣譜抗生素的患者，不但生存期更長了，客觀緩解率（CR, PR）也更多。 預(yù)料之中的是抗生素確實(shí)影響了免疫治療的效果，出乎意外的是影響竟然那么大，總生存期差別有10倍以上！ 總生存期中位數(shù)2個月，可能比不治療還糟糕！ 抗生素不只是限制了免疫治療的效果，都有了謀殺患者的嫌疑。 這個研究中患者包括了非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、頭頸癌以及其他癌癥，而抗生素的影響在所有癌癥中都很明顯：使用抗生素和不使用抗生素患者的總生存期，在非小細(xì)胞肺癌中是2.5個月vs 26個月，在黑色素瘤中是3.9 vs 14個月，在其他癌種是1.1 vs 11個月。 大家知道，在肺癌患者中，會出現(xiàn)呼吸道感染的問題。服用抗生素的患者生存期短，會不會是因?yàn)榻】登闆r更糟糕呢？ 應(yīng)該不是！這個研究給出了三個說法： 在一開始用藥的時候，服用和不服用抗生素的患者身體健康狀況總體上都沒有差別； 在其他癌癥中，比如黑色素瘤，沒有呼吸道感染的問題，也同樣出現(xiàn)了抗生素對免疫治療的影響； 只要不是在免疫治療之前30天之內(nèi)服用抗生素，不管是30天之前服用，還是在免疫治療開始之后服用抗生素，都不影響治療效果。 總之，千萬不要濫用抗生素，癌癥患者即便是真需要服用抗生素，也要謹(jǐn)慎。 不過，還有很多問題沒有搞清楚，比如為什么是治療前的30天最關(guān)鍵？到底是哪些有益菌在起作用？又是通過怎樣的機(jī)制？ 這些問題只有留給研究人員了，但是下面幾個問題需要搞清楚： 1. 萬一必須吃抗生素怎么辦？ 很顯然，或者在抗生素停藥30天后再進(jìn)行免疫治療，或者等免疫治療開始后再使用抗生素。 2. 要不要服用益生菌？ 目前還沒有搞清楚到底是哪種益生菌有用，更不知道服用劑量。目前市面上的益生菌產(chǎn)品，還沒有報道過對免疫治療的影響。 既然不清楚，就先不要亂用。2019年10月05日4013
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。什么是PD1/PD-L1免疫治療？免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）就像警察，在身體內(nèi)尋找不法分子加以消滅。T細(xì)胞表面有一種名為PD-1的蛋白。如果是正常的細(xì)胞，表面會有PD-L1蛋白；T細(xì)胞表面的PD1蛋白和正常細(xì)胞表面的PDL1蛋白結(jié)合后能夠相處很融洽。但作為腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞表面沒有PD-L1蛋白，那就慘了，T細(xì)胞就要揍得它體無完膚。這是T細(xì)胞辨識腫瘤細(xì)胞的機(jī)制之一。但是癌細(xì)胞很聰明，很多癌細(xì)胞表面也能表達(dá)PD-L1，試圖逃過免疫細(xì)胞T細(xì)胞對其的殺傷作用。而我們用的免疫治療正是利用這個特點(diǎn)，注入抗PD1/抗PD-L1抗體，結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1.使其能夠被人體的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞識別，而達(dá)到殺傷腫瘤的作用。為什么要做免疫治療？2015年08月，美國前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當(dāng)時已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者?；颊呤褂昧嗣庖咧委烱藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進(jìn)入普通大眾的視野。首個免疫治療nivolumab（O藥）用于肺癌的臨床研究數(shù)據(jù)如下：CheckMate 017和CheckMate 057是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）大樣本患者（n = 854）中的長期療效與安全性的評估，這兩個研究用五年的時間去評估免疫治療對比化療的一個分析。CheckMate 017和CheckMate 057分別為nivolumab（O藥）對照多西他賽治療晚期二線鱗癌和非鱗癌的III期臨床研究，NSCLC患者隨機(jī)分為nivolumab（3mg/kg,每2周）或多西他賽（75mg/m2，每3周），直至病情進(jìn)展或不可耐受毒性而停藥。主要的研究終點(diǎn)是總生存期（OS）,次要研究終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）,無進(jìn)展生存時間（PFS）、安全性等。結(jié)果 ，CheckMate 017和CheckMate 057的患者數(shù)據(jù)共進(jìn)行了最少5年的隨訪。鱗癌和非鱗癌亞組的匯總分析表明，nivolumab存在持續(xù)的OS獲益，5年總生存時間（OS）為13.4%，多西他賽組為2.6%。(nivolumab組的5年生存率是多西他賽組的5倍)。對nivolumab （O藥）存在客觀應(yīng)答的患者中有32.2%在五年時仍持續(xù)應(yīng)答，而對多西他賽應(yīng)答的患者在五年時持續(xù)應(yīng)答的比例則為0%。接受nivolumab （O藥）治療的患者保持應(yīng)答的中位時間為 19.9個月，而多西他賽組僅為5.6個月。FDA在2105年已經(jīng)批準(zhǔn)批準(zhǔn)nivolumab （O藥）用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）二線治療。免疫治療適合哪些人？1）肺癌 小細(xì)胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。 非小細(xì)胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑，O藥用于二線治療非小細(xì)胞肺癌。2）乳腺癌 三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。3） 胃癌 無論P(yáng)D-L1表達(dá)是否為陽性，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌。PD-L1表達(dá)為陽性，K藥（keytruda）用于三線胃癌。4）肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。5）結(jié)直腸癌 Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。6)腎癌 腎透明細(xì)胞癌的高?；颊咭痪€選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。7）經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進(jìn)口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。8）黑色素瘤 Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。（注：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標(biāo)準(zhǔn)選擇的藥物、一線治療耐藥以后、再選擇二線治療，二線耐藥后在選擇三線治療）。對PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點(diǎn)：（1）PD-L1表達(dá)高，PD-L1表達(dá)＞1%即可用，PD-L1表達(dá)＞50%療效更好；（2）腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；（3）腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤，也就是所謂的TIL高；（4）微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;（5）POLE或POLD1突變（6）患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。免疫治療費(fèi)用以及適應(yīng)癥如何評價免疫治療是否有效？因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑起效的時間通常在3個月左右，所以，使用PD1/PDL1三個月可以通過常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無效需要停藥。有些患者使用1-2個療程后復(fù)查CT提示病灶增大，認(rèn)為無效，立刻停止使用。對于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進(jìn)展”。所謂假性進(jìn)展（在開始抗PD1/PDL1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進(jìn)展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細(xì)胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細(xì)胞的浸潤有關(guān)。多項(xiàng)研究表明惡性黑色素瘤假性進(jìn)展的發(fā)生率為6.7%。1. “假性進(jìn)展”的表現(xiàn)1、 雖然目前沒有明確的“假性進(jìn)展”的判斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷如下表現(xiàn)：1）首先，患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等，雖然復(fù)查CT提示病灶增加，考慮“假性進(jìn)展”。2）使用PETCT作為評價標(biāo)準(zhǔn)，治療前后SUV值沒有增加反而降低，考慮“假性進(jìn)展”。3）可以對比一下患者的轉(zhuǎn)移灶是否都同時增大，考慮“假性進(jìn)展”。4）通過對比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測藥物療效，可以輔助診斷假性進(jìn)展。5）最后談一下，可以確診 “假性進(jìn)展”的辦法，就是對增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細(xì)胞CD3 CD4 CD8 細(xì)胞浸潤明顯增多，基本可以判斷為“假性進(jìn)展”。有些患者使用免疫藥物1-2個療程后出現(xiàn)腫瘤超進(jìn)展必須停藥。2. 腫瘤超進(jìn)展的定義1）免疫治療中腫瘤進(jìn)展時間小于兩個月，2）腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長超過50%，3）免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。對于伴有MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR突變的患者也和超進(jìn)展有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確。Champiant研究報道了使用抗PD1/PDL1治療的超進(jìn)展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進(jìn)展。免疫治療常見不良反應(yīng)及處理策略？免疫治療帶來的一系列副作用有個統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。大約有2/3的患者會出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會發(fā)生至少一種≥3級的不良事件。常見的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級，分別采用不同的治療方式?！?級不良事件，對癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；·2級不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；·3級不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強(qiáng)的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強(qiáng)的松劑量減半，如果癥狀沒有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，此時應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹(jǐn)慎；· 4級不良事件靜脈使用強(qiáng)的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。對于發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，可能會致命，對于這部分是否建議繼續(xù)使用免疫治療？因?yàn)槟壳皼]有大型的臨床試驗(yàn)研究，所以沒有特別強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是結(jié)合前期的一些臨床數(shù)據(jù)以及個人的使用經(jīng)驗(yàn)來說，使用PD-1/PD-L1因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者，當(dāng)時的療效評價為穩(wěn)定的患者，免疫相關(guān)不良反應(yīng)控制后可以繼續(xù)使用PD-1/PD-L1，后期患者可能會持續(xù)從免疫治療中獲益。但是，對于使用PD-1/PD-L1因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者，當(dāng)時的療效評價為明顯獲益的患者，不建議使用PD-1/PD-L1，后期獲益的可能性不大。IrAE的發(fā)生仍需臨床醫(yī)師的不斷摸索，以制定最合適的PD1/PDL1使用方案及篩出獲益人群，把藥物的優(yōu)勢發(fā)揮至極點(diǎn)。重要提醒：對于首次使用PD-1/PD-L1發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，經(jīng)過治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)使用PD-1/PD-L1再次出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，需要永久停藥。靶向治療耐藥后的患者，是否可以使用免疫治療？有驅(qū)動基因突變的患者（如肺癌的EGFR、ALK、ROS1）,首選靶向治療，而不是免疫治療，這是無爭議的事實(shí)。前期使用靶向藥物的患者，后期使用免疫治療，免疫治療的副作用增加。那么，靶向治療結(jié)束后多久使用免疫治療，副作用是絕對安全的？目前日本學(xué)者做的研究顯示，一年是絕對安全，不會增加副作用，但是很多患者等不了，所以，推薦半年也是可行的。但是對于靶向治療結(jié)束后三個月內(nèi)使用免疫治療的患者，除了我們需要關(guān)注的療效外，一定要注意免疫治療的副作用。免疫治療什么時候用最合適？免疫治療越早用越好，絕不是沒藥可以治療時候的備用藥。因?yàn)槊庖咧委熓峭ㄟ^激活人體的免疫細(xì)胞而達(dá)到殺傷腫瘤的目的。所以一定要在基礎(chǔ)免疫狀態(tài)好的時候用，因?yàn)檫@時患者體內(nèi)存在足夠的免疫細(xì)胞。一旦到了終末期，患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)受到嚴(yán)重?fù)p傷，再用就是亡羊補(bǔ)牢。引用上海市上海市肺科醫(yī)院周彩存教授的原句“假如一個病人第一個周期打了化療，第二個周期這個病人問能否用免疫治療聯(lián)合化療，我覺得用上去也合適，沒有錯；但是我不主張免疫治療用在最后，這時，患者的PS評分已經(jīng)很差了，基礎(chǔ)免疫功能也很差了，白細(xì)胞升不上來了，再用免疫治療，可能也不能帶來多好的效果?！币弥猩酱髮W(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授的原句“免疫治療往前推肯定是毫無疑問，甚至我們現(xiàn)在已經(jīng)用于三期或者手術(shù)后病人的輔助治療。病人狀況越好，免疫功能越強(qiáng)，免疫治療的效果越好。免疫治療是重啟人體自身的免疫功能，如果這個病人已經(jīng)躺在床上了，本身的免疫功能已經(jīng)很弱了，重啟免疫系統(tǒng)功能的機(jī)會也就比較小了。免疫治療需要用多久？對于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效的患者，需要使用多長時間呢，畢竟價格偏高長期使用經(jīng)濟(jì)承受不了?？偨Y(jié)國內(nèi)外的臨床試驗(yàn)結(jié)果，一般來說不超過三年?？偨Y(jié)如下：（1）對于鞏固治療的患者，建議用1年后停藥；（2）對于用藥滿6個月后腫瘤完全消失的患者，建議再用2~3個療程后停藥（總用藥時間不超過3年）；（3）對于腫瘤未完全消失，但用藥時間滿2年的患者，需停藥并尋找其他治療方案。同時對于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效但因副作用較大而不得不停藥的患者，PD-1/PD-L1抑制劑治療的有效率以及生存期似乎并不打折扣。PD-1/PD-L1抑制劑療效可以維持一年左右，這類患者并不需要過于可惜。2019年09月28日19718
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孫偉主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 有的朋友喜歡皮膚白白凈凈，就把身上的痣都點(diǎn)掉，但是您能分清黑痣和黑色素瘤嗎？黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此被稱為“癌中之王”，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療對于黑色素瘤患者來說非常重要。 １.黑痣和黑色素瘤的區(qū)別 我們常說的“痣”，又叫做色素痣、黑素細(xì)胞痣，是表皮、真皮內(nèi)黑素細(xì)胞增多引起的良性皮膚表現(xiàn)，通常外觀表現(xiàn)為黑斑或者黑色丘疹。研究顯示它的出現(xiàn)主要與遺傳、紫外線的照射等有關(guān)。一般來說色素痣長時間都會保持穩(wěn)定的狀態(tài)，是良性的，采取觀察即可，避免刺激，也無需進(jìn)行祛痣治療。 由于黑素瘤中僅有不到三分之一來源于色素痣的惡變，所以我們也沒有必要過于擔(dān)心痣的惡變，但掌握黑色素瘤的ABCDE法則，則對普通老百姓以及臨床醫(yī)生來講是非常具有價值的，它指的是： ●不對稱 （Asymmetry） ●邊緣不規(guī)則 （Border） ●顏色不均勻 （Color） ●直徑大于6mm （Diameter） ●擴(kuò)大或顏色、形狀或癥狀的變化 （Elevation） 中國病人中，肢端黑色素瘤是最常見的亞型，約占50%，常見的原發(fā)部位為足底、足趾、手指末端及甲下等接觸紫外線較少的部位。造成這種情況的原因尚不清楚，可能與局部摩擦有一定關(guān)系。特別值得引起注意的是，除了皮膚黑色素瘤，不見光的黏膜部位同樣可能發(fā)生黑色素瘤，而且更難被及時察覺，這類病人在歐美國家比例很小，僅占1%，而在我國有20%左右。對此專家提醒讀者要有所認(rèn)識，特別是肛管、直腸、陰道等黏膜部位的異常出血、腫塊，找不到原因時，可嘗試去軟組織外科診治。 ２.黑色素瘤的治療 外科治療仍然是早中期黑色素瘤最重要的治療手段，約60%的I-II期惡黑患者單純手術(shù)可以治愈，但規(guī)范的外科手術(shù)非常關(guān)鍵。傳統(tǒng)的化療、放療治療黑色素瘤的有效率不高。不過，近年來，黑色素瘤的臨床治療上有許多突破性進(jìn)展，尤其是多個靶向藥物和免疫治療藥物的問世，通過及時手術(shù)配合靶向、免疫治療，讓黑色素瘤病人治愈的希望大幅提升。例如，惡性黑色素瘤患者中有40%~50%存在BRAF基因的突變。對于BRAF基因突變者，已經(jīng)有了靶向治療藥物。另外，目前已有四種PD-1單抗上市，使很多患者在治療中獲益，甚至完全緩解。而眾多免疫檢查點(diǎn)抑制劑的上市，也給中國黑色素瘤患者的治療帶來更多選擇。所以黑色素瘤病人并非只能悲觀絕望，盡早確診、規(guī)范治療是取得良好預(yù)后的關(guān)鍵。 ３.黑色素瘤的預(yù)防 黑色素瘤最常見于成人，主要的危險因素包括日光暴曬史，局部皮膚摩擦等，也有患者因素比如身體有大量的典型痣(超過100個)，存在不典型痣及黑色瘤家族史等。 為了及早發(fā)現(xiàn)黑色素瘤，市民在日常生活中不妨定期（每3~6個月）對鏡查體，尤其要注意足底等平時較難注意的部位，后背等觀察不便的部位可以請家人幫忙查看。特別是痣比較多的人，一旦發(fā)生形態(tài)上的變化，就應(yīng)該及時就醫(yī)，必要時需要做活檢。 當(dāng)然，從色素痣發(fā)展為交界痣，再進(jìn)展為黑色素瘤，這段時期可以很長，甚至10年、20年以上。及時發(fā)現(xiàn)異常變化，及早診斷是獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵。對于身上的痣不應(yīng)盲目處理，尤其是去非正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)“祛痣”、“點(diǎn)痣”。如果有需要，應(yīng)該去專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)手術(shù)切除，并且一定要做病理檢查。2019年09月26日2427
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張紅云主任醫(yī)師 臨汾市中心醫(yī)院 腫瘤科 PD-1：K藥、O藥、T藥、B藥、I藥轉(zhuǎn)載UCOM資訊2018-09-03PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領(lǐng)癌癥治療的變革，為患者帶來新的希望的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。與傳統(tǒng)療法相比，免疫療法最大的優(yōu)勢之一，就是療效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，歐美20%左右的晚期患者能實(shí)現(xiàn)臨床治愈，成為“超級幸存者”，這是免疫療法帶來的生命奇跡。全球腫瘤專家對免疫藥物感到無比興奮，有幾個最大的原因：1：它有更廣譜的抗癌效果（O藥已經(jīng)在全球獲批治療9個癌種，k藥獲批9個癌種）。2：它比化療的整體副作用要小得多。3：它如果起效，可能讓晚期患者長期存活，甚至臨床治愈，這是免疫藥物區(qū)別于其它所有藥物最大的不同。PD-1/PD-L1目前，全球上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1或PD-L1抑制劑共5個，O藥：Opdivo(Nivolumab)、K藥：Keytruda(Pembrolizumab)、T藥：Tecentriq(Atezolizumab)、I藥：Imfinzi(Durvalumab)、B藥：Bavencio(Avelumab)。近兩日讓癌友圈振奮的好消息是O藥和K藥都以正式運(yùn)抵中國，并且O藥在國內(nèi)的價格也已全面公布，中國的患者終于迎來了真正的免疫治療元年！全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部將藥物用藥信息總結(jié)如下，供癌癥患者參考。藥品名稱生產(chǎn)商作用靶點(diǎn)適應(yīng)癥首次獲批時間使用周期使用劑量劑型規(guī)格全球比價國內(nèi)上市情況K藥18.7.25、O藥 18.6.15關(guān)于PD-1患者關(guān)心的六大問題一、副作用的處理PD-1抑制劑，總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對癥處理即可。肺部問題（肺炎）：新發(fā)或惡化的咳嗽;胸痛;氣短。腸道問題（結(jié)腸炎）：可能導(dǎo)致腸道內(nèi)的炎癥或穿孔。包括：腹瀉或排便次數(shù)多于平常;便血和腹部嚴(yán)重（腹部）疼痛或壓痛。肝?。ǜ窝祝浩つw或眼睛變黃;嚴(yán)重惡心或嘔吐;腹部右側(cè)的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黃（茶色）;皮膚容易出血或瘀血;常有饑餓感。內(nèi)分泌問題（特別是甲狀腺，垂體，腎上腺和胰腺）：激素腺體不能正常工作，包括：持續(xù)頭痛或不尋常的頭痛;極度疲勞，體重增加或減少;眩暈或昏厥;情緒或行為的變化，如性行為減少，煩躁或健忘;脫發(fā)、感冒、便秘;聲音改變、口渴或尿多。腎臟問題：包括腎炎和腎衰竭。包括：尿量減少;尿液中的血液、腳踝腫脹和食欲不振。皮膚問題：這些問題的跡象可能包括：皮疹、瘙癢、皮膚起泡和口腔或其他粘膜中的潰瘍。大腦炎癥（腦炎）：包括：頭痛、發(fā)熱、疲倦或虛弱混亂、記憶問題、嗜睡、幻覺、癲癇發(fā)作。其他器官的問題：視力的變化;嚴(yán)重或持續(xù)的肌肉或關(guān)節(jié)疼痛和嚴(yán)重的肌肉無力。嚴(yán)重的輸液反應(yīng)：發(fā)冷或寒戰(zhàn)、瘙癢或皮疹、呼吸困難、頭暈、發(fā)熱。使用pd-1治療，慎用異體干細(xì)胞移植并發(fā)癥。這些并發(fā)癥可能很嚴(yán)重，可能導(dǎo)致死亡。此外，大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。對于甲狀腺問題，可以請內(nèi)分泌科醫(yī)生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補(bǔ)充優(yōu)甲樂。 對于免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強(qiáng)龍等，對于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。 對于發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者，需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。二、PD-1抑制劑的療效如何？在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率，其實(shí)并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。PD-1抑制劑有效率偏低，為何學(xué)術(shù)界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實(shí)現(xiàn)臨床治愈，也就是說五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長期生存。尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細(xì)胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn)，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！此外，通過聯(lián)合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個：（1） 聯(lián)合另一個免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。（2） 聯(lián)合化療：PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療；類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數(shù)據(jù)。（3） 聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數(shù)據(jù)；回顧性研究甚至提示，放療聯(lián)合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數(shù)倍。（4） 聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。（5） 聯(lián)合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。（6） 聯(lián)合個性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類私人訂制、個性化腫瘤疫苗，已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗(yàn)，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。（7） 聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療：PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數(shù)據(jù)。三、如何預(yù)測PD-1的效果？PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能夠最終獲益，醫(yī)學(xué)人員仍在不斷研究，目前主要的評價指標(biāo)有以下四個供臨床醫(yī)生參考：（1）PD-L1表達(dá)PD-1與PD-L1如同一對“情侶”，其中PD-1位于免疫細(xì)胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細(xì)胞的表面。這對“情侶”一旦結(jié)合，負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞就會把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作“朋友”，從而不再對其進(jìn)行攻擊。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面有PD-L1的表達(dá)，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)情況，就成為預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標(biāo)。在非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)率超過50%，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達(dá)率＞1%，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。（2）MSI（微衛(wèi)星）檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是我們身體中基因的一種病態(tài)情況，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）。所以，MSI-H就成為了預(yù)測PD-1抑制劑的一個重要的生物標(biāo)志物。（3）腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測腫瘤突變負(fù)荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，在接受聯(lián)合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個月、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月，相差6倍！所以，TMB也是預(yù)測PD-1抑制劑的一個重要的生物標(biāo)志物指標(biāo)。（4）腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）檢測通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤。浸潤的淋巴細(xì)胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。四、如果PD-1起效，到底應(yīng)該用多久？目前國內(nèi)外，標(biāo)準(zhǔn)的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。五、PD-1耐藥后應(yīng)該怎么辦？PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；但是，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥?？朔退幍年P(guān)鍵，主要是兩點(diǎn)：首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進(jìn)行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達(dá)；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。其次，對于不能明確耐藥原因的病友，可以結(jié)合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。六、使用PD-1，患者需要注意哪些問題？首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進(jìn)入終末期、臥床不起的病人；有急性細(xì)菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。最后，也是最重要的一點(diǎn)：越來越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負(fù)荷比較小的時候，盡早用。附：PD-1,PD-L1的前世/今生/未來近幾年在癌癥領(lǐng)域一夜之間多了一種治療方案，叫“PD（程序死亡性受體）-1/PD-L1免疫療法”。腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。通俗一點(diǎn)我們體內(nèi)，癌細(xì)胞就像揭去封印的小惡魔，不再受人體的控制。一個變兩個，兩個變四個，四個變八個……癌細(xì)胞的特點(diǎn)就是失控性生長。但是，人體免疫系統(tǒng)也不是白吃飯的。它就像是人體的鐵甲衛(wèi)士，專門負(fù)責(zé)截殺各路侵入人體的細(xì)菌、病毒等（比如細(xì)胞毒性T細(xì)胞，它是一種白細(xì)胞，能夠偵查到被感染或發(fā)生突變的細(xì)胞）。當(dāng)他發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞后就會發(fā)出毒素，啟動其自毀程序（細(xì)胞程序性死亡）。但T細(xì)胞這樣玩命一路殺到底，殺紅了眼，人擋殺人，佛擋殺佛，最后會把正常的健康細(xì)胞也殺死。所幸，激活一種名叫PD-1的分子，就可以關(guān)掉T細(xì)胞，使得正常細(xì)胞免受攻擊。也就是說，有了PD-1，T細(xì)胞就不會攻擊正常細(xì)胞。但聰明的癌細(xì)胞也會表達(dá)PD-L1受體，和T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，來迷惑T細(xì)胞。當(dāng)PD-1和PD-L1結(jié)合之后，T細(xì)胞遇見腫瘤細(xì)胞就會手下留情，非但不會殺死腫瘤細(xì)胞，甚至讓腫瘤細(xì)胞繼續(xù)在人體內(nèi)休養(yǎng)生息。這該怎么辦呢？聰明的研究者們想到，只要阻止PD-1和PD-L1的結(jié)合就可以了。因此，他們研究出了分別跟這兩個受體結(jié)合的抗體。一種與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，使其重振往日雄風(fēng)。另一種抗體與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，讓腫瘤細(xì)胞無法再迷惑T細(xì)胞。最終，T細(xì)胞圍剿各種腫瘤細(xì)胞，大獲全勝。而這，就是我們常說的PD-1/PD-L1免疫療法。前世篇—CTLA-4說到PD-1抑制劑，不得不提到CTLA-4抑制劑Yervoy才是全球首個免疫檢查點(diǎn)藥物。聊起CTLA-4抑制劑Yervoy，可以說全是眼淚，如果當(dāng)年BMS沒有延緩CTLA-4的藥物研發(fā)，或許PD-1抑制劑OPDIVO早10年就上市了。故事是這樣說的：法國人Pierre Goldstein在1987年無意中發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞上的一個分子CTLA-4，起初大家對這一分子并不在意，而紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的James Allison教授卻敏銳地意識到CTLA-4可能在腫瘤免疫里具有“非同凡響”的功能。James Allison算是開啟了通過抑制免疫檢查點(diǎn)的途徑來治療癌癥的腫瘤免疫治療新篇章。（所以Allison是癌癥免疫治療的先驅(qū)，估計(jì)很大可能會拿諾貝爾獎喲~）BMS開始研究CTLA-4蛋白分子對抗癌癥的影響，可惜后來他們發(fā)現(xiàn)這只是一點(diǎn)曙光而已，因?yàn)檫@個分子是在T細(xì)胞上，而其配體（ligand）并不具備腫瘤特異性，阻斷CTLA-4會激活全身免疫系統(tǒng)，副作用太強(qiáng)。這時候遺憾的事情發(fā)生了，BMS公司在投入免疫療法研發(fā)方向近十年之后失去了耐心，因?yàn)榭床坏酱蟮南Ｍ?，?997年決定將西雅圖研發(fā)部門關(guān)掉。某種程度上說，BMS公司當(dāng)年對這一方向的不重視，某種程度上是拖延了免疫檢查點(diǎn)藥物的開發(fā)，否則這一類藥物可能會早個10年問世。不過好在2009年，BMS公司通過收購Medarex獲得了ipilimumab。最終，美國FDA于2011年3月25日批準(zhǔn)CTLA-4抑制劑ipilimumab（商標(biāo)名稱為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤。今生篇—PD-1/PD-L1免疫療法除了CTLA-4以外，科學(xué)家陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)了近十個免疫檢查點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了真正具有腫瘤特異性的一個蛋白分子，也就是現(xiàn)在聞名天下的PD-1，從而掀起了驗(yàn)證通過抑制PD-1（或者PD-L1）是否能抗癌的研究新方向。BMS公司研發(fā)的Opdivo最早于2014年7月在日本獲得批準(zhǔn)，是全球第一個獲批上市的PD-1/PD-L1藥物。2014年12月，Opdivo美國獲批準(zhǔn)上市。不得不說上帝還是眷顧BMS公司的。說了這么辛酸史，肯定有人還是會問究竟PD-1/PD-L1究竟為什么會有這么大的魔力會激起科學(xué)家、醫(yī)生和病友們?nèi)绱舜蟮呐d趣呢？持久性：對PD-1抑制劑有效的病人，療效維持的平均時間較長，部分病友甚至維持了五年、十年。PD-1抑制劑的出現(xiàn)，讓惡性黑色素瘤、肺癌、腎癌等多種腫瘤的生存時間明顯延長，5年生存率甚至翻倍。對于那些使用PD-1抑制劑達(dá)到完全緩解、療效維持時間超過5年的幸運(yùn)兒，不少樂觀的醫(yī)生甚至認(rèn)為這部分人已經(jīng)被“臨床治愈”，這是腫瘤醫(yī)學(xué)史上，開天辟地、從未有過的。廣譜性：PD-1抑制劑，目前看來，對于絕大多數(shù)腫瘤，都是可以嘗試的。目前臨床試驗(yàn)以腫瘤突變負(fù)荷高，微衛(wèi)星不穩(wěn)定的腫瘤為主，包括黑色素瘤、肺鱗癌、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胃腸道腫瘤、頭頸癌、肝癌等。低毒性：PD-1抑制劑毒副作用，相對于傳統(tǒng)的放化療等治療要小的多，3～4級嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，降低了一半甚至更多?，F(xiàn)在我們再來扒一扒目前世界上，還有哪些PD-1/PD-L1已經(jīng)上市：Keytruda由默沙東公司開發(fā)，是美國FDA批準(zhǔn)的第一個PD-1免疫檢測點(diǎn)抑制劑。2015年，美國前總統(tǒng)卡特晚期黑色素瘤在Keytruda的作用下，神奇消失；在今年結(jié)束的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，Keytruda更是展現(xiàn)了治療多種癌癥的潛力。羅氏的Tecentrip（Atezolizumab）于2016年5月獲批用于尿路上皮癌（膀胱癌），是全球第一個上市的PD-L1抑制劑。2016年10月被批準(zhǔn)用于治療靶向藥、化療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。2017年3月，美國FDA宣告同意由德國默克公司與輝瑞一起研制的免疫療法新藥Bavencio上市，用于治療梅克爾細(xì)胞癌（MMC，一種稀有腫瘤）, Bavencio成為全球第四個PD-1/PD-L1抗體藥物2017年5月，PD-1/PD-L1抑制劑競技場迎來了第五名玩家，阿斯利康PD-L1單抗Imfinzi獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。目前全球上市的5個PD-1/PD-L1抑制劑均屬于大分子抗體類藥物。未來篇PD-1/PD-L1掀起了腫瘤治療領(lǐng)域的新篇章。隨著科學(xué)家和醫(yī)務(wù)工作者們對于腫瘤機(jī)理和藥物治療的不斷改進(jìn)和創(chuàng)新，新的PD-1/PD-L1也將會陸續(xù)誕生，并進(jìn)一步提高腫瘤治療的療效和患者生存率以及生活質(zhì)量。也許，在不遠(yuǎn)的未來，完全治愈腫瘤疾病將會從夢想變成現(xiàn)實(shí)！對于我們中國的老百姓而言，得益于優(yōu)先審批的綠色通道，Opdivo這款患者急需的PD-1在中國的審批一路暢通，于今年6月批準(zhǔn)上市。而僅過了1個月，Keytruda也登陸中國，而且從遞交到獲批用時不到6個月，創(chuàng)下了中國進(jìn)口抗腫瘤生物制劑最快審批記錄。就獲批適應(yīng)癥情況來看，PD-1的使用仍較為受限，Opdivo獲批的適應(yīng)癥僅為表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患。Keytruda目前的適應(yīng)癥為局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。除了以上提到的進(jìn)口藥以外，目前至少已經(jīng)有17個國產(chǎn)的PD-1抑制劑（PD-1抗體、PD-L1抗體）進(jìn)入臨床試驗(yàn)或者即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有望在1到兩年內(nèi)進(jìn)入市場。PD-1抑制劑以及其新的適應(yīng)癥會獲批的越來越快，也會有更多的腫瘤患者能用得上這類好藥。放眼世界的歷史長河，早在上世紀(jì)50年代，人們就掀起了腫瘤免疫學(xué)研究的熱潮，2013年，《科學(xué)》雜志將免疫治療列為年度十大科學(xué)突破之首，這也讓免疫療法再次成為全球研發(fā)的熱點(diǎn)。目前除了PD-1抑制劑這一類的單克隆抗體以外，還有細(xì)胞治療（比如最近大火的CAR-T療法），腫瘤疫苗（如宮頸癌疫苗），小分子抑制劑，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等。2019年09月26日16851
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李思明副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科 大家好，有很多朋友啊，發(fā)現(xiàn)身上長了如圖片所示的這個東西。 或者是這樣的東西。 再或者是這樣的東西。 大家就很害怕他是黑色素瘤拍了照片過來問我，那么這到底是一種什么樣的東西呢，從表面上看大家有沒有發(fā)現(xiàn)它很像是我們在身上的了，熱的辣那么辣干了以后呢，出現(xiàn)了這種表面龜裂的這種干辣的，這種表現(xiàn)像不像那我告訴大家，實(shí)際上這個東西呢，它叫脂溢性角化癥。 又稱老年優(yōu)或者老年斑，實(shí)際上它是我們皮膚啊，過度角化的一種表現(xiàn)，那么既然是皮膚的角化，那當(dāng)然它是一種良性的病，他不會惡變的，那么如何和我們之前講到的可能發(fā)生惡變的交界痣混合痣或者已經(jīng)惡變的黑色素瘤進(jìn)行鑒別呢，我們看第二段視頻。2019年09月25日1981
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朱偉主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 手外科 皮膚鱗癌與惡性黑色素瘤是手指皮膚最常見的兩種惡性腫瘤類型，但兩種的發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)、手術(shù)治療有相似也有很多不同之處！皮膚痣和指甲痣也是常見的皮膚良性腫瘤，對于其中的區(qū)別可能很多非?？漆t(yī)生也不是很清楚，我們就分別科普一下相關(guān)的知識，以期引起大家的重視！ 一、下面的這例是手指的鱗狀細(xì)胞癌，雖然看起來是黑色的，但腫瘤突起于表面！ 手術(shù)先做一個沿邊界周緣擴(kuò)大的切底切除，手術(shù)后在傷口創(chuàng)面一期植皮覆蓋傷口，切除的腫瘤做病理化驗(yàn)，可以確診性質(zhì)并判斷是否還需要做進(jìn)一步的擴(kuò)大再切除！ 手術(shù)后1周病理化驗(yàn)提示是原位的鱗狀細(xì)胞癌，手術(shù)的切緣沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤組織細(xì)胞，說明本次手術(shù)擴(kuò)大切除的范圍良好，不需要再行擴(kuò)大切除了！鑒于腫瘤的分期較為早期，惡性程度較低，所以一般也不需要再做放療、化療或者其他的免疫治療！但需要注意出院后需要進(jìn)行定期的復(fù)查和隨訪！ 手術(shù)后傷口植皮也一期愈合，患者對本次治療效果很滿意！ 二、我們再看一下惡性黑色素瘤的表現(xiàn)和治療！惡黑有時出現(xiàn)在指端，有時出現(xiàn)在指甲部位！ 與鱗癌不同，有的惡黑容易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，有的惡性程度較高，需要引起重視，對于浸潤范圍和深度較為廣泛的，切除的范圍要足夠大。雖然目前大多數(shù)可以保指治療，但少數(shù)情況下有時會截指治療！ 三、另一種皮膚常見的黑色腫物是良性的黑色素痣，很多人皮膚都有生長，但位于負(fù)重部位的或者關(guān)節(jié)活動部位的需要小心對待！因?yàn)殚L期受壓有導(dǎo)致惡變?yōu)閻盒院谏亓龅目赡埽ㄗh負(fù)重部位或者關(guān)節(jié)活動部位的皮膚痣需要注意觀察，如果出現(xiàn)局部破潰、潰瘍不愈合或者近期增長過快、生長過大，需要及時就診，必要時行手術(shù)切除，例如下面的這一例膝關(guān)節(jié)部位和足跟部位的黑色素痣，就建議必要時做手術(shù)切除！ 四、指甲痣是生長在指甲上的痣，與皮膚痣類似，但多是豎條形生長，近年來有增多的趨勢，是否與空氣紫外線照射的增加或環(huán)境改變有關(guān)仍然缺乏準(zhǔn)確的證據(jù)！一般指甲痣顏色較淡，如果出現(xiàn)變深、變寬、局部破潰、滲液等表現(xiàn)需要及時就診，必要時需進(jìn)行手術(shù)治療2019年09月24日6022
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屈峰主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 泌尿外科 一提到腫瘤免疫治療藥物，想必這三個藥我們絕對不會陌生——O藥、K藥和T藥。它們分別是BMS的PD-1單抗Opdivo（Nivolumab）、MSD的PD-1單抗Keytruda（Pembrolizumab）、羅氏的PD-L1單抗Tecentriq（Atezolizumab），學(xué)名太長，為了方便稱呼，取了各自的首字母，也就是我們俗稱的O藥、K藥和T藥了。這三兄弟同為免疫抑制劑，也都是通過阻斷PD-1/PD-L1通路發(fā)揮作用，它們究竟有什么不同呢？接下來讓我們一起來橫向?qū)Ρ瓤纯窗?！一、適應(yīng)人群：根據(jù)最新的FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)，三藥的適應(yīng)證如下表：（請自查FDA網(wǎng)站https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/pembrolizumab-keytruda；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/atezolizumab-tecentriq；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/nivolumab-opdivo-hodgkin-lymphoma）二、不良反應(yīng)這三種藥物都是通過抑制PD-1/PD-L1通路，激活T細(xì)胞，借助人體免疫系統(tǒng)達(dá)到殺傷腫瘤的目的。除了常見的不良反應(yīng)外，腫瘤免疫治療還有一種特殊的不良反應(yīng)：藥物在激活免疫系統(tǒng)的過程中，可能會干擾病人正常的免疫機(jī)制，導(dǎo)致自身多個器官或多種組織的炎癥，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。只要是免疫治療都可能發(fā)生，如免疫介導(dǎo)的肝炎、腎炎等。在精神狀態(tài)方面：三個藥有可能會使患者感到疲乏無力，O藥和K藥發(fā)生概率的都在40%左右，T要稍微好一點(diǎn)，在25%左右。當(dāng)感到疲乏時，應(yīng)該注意休息，避免操勞。在食欲和消化方面：三藥都可能發(fā)生食欲下降、惡心、嘔吐和便秘等癥狀，發(fā)生率基本都在20%左右。在心血管系統(tǒng)方面：三藥都會引起周圍性水腫，O藥還可能引發(fā)全身性的水腫（12%）。除了T藥外，O藥和K藥還可能引起高血壓。值得注意的是在呼吸系統(tǒng)方面：相比于O藥和K藥，T藥引起肺炎等呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的概率極小，之前有肺炎病史的患者可以更多考慮用T藥來進(jìn)行抗癌治療。其他不良反應(yīng)如皮膚瘙癢、肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié)酸痛等，三藥都可能發(fā)生。三、用法用量O藥：3mg/kg或240mg，每兩周一次，每次靜脈輸注60分鐘。K藥：2mg/kg或200mg，每三周一次，每次靜脈輸注30分鐘。T藥：1200mg，每三周一次，每次靜脈輸注60分鐘。四、藥品價格目前這三種藥物在國內(nèi)還買不到，就國外和香港的價格來說，100mg同劑量的K藥價格在O藥的3倍左右，T藥單藥的價格甚至比K藥都要貴上不少，總體來說O藥目前價格是最低的。具體選擇那種藥，可以根據(jù)自己每個療程的需要量和想要達(dá)到的治療效果來進(jìn)行計(jì)算和比對，選擇最經(jīng)濟(jì)、有效的方案。目前O藥和K藥都已經(jīng)獲得了國內(nèi)的審批，O藥有望在今年8月正式上市，K藥有望在今年年底正式上市。就讓我們一起拭目以待吧！五、使用效果先對比適應(yīng)人群相似的O藥和K藥吧：黑色素瘤：O藥聯(lián)合化療可以達(dá)到50%的客觀緩解率，K藥可以達(dá)到33%的客觀緩解率。腎細(xì)胞癌：O藥客觀緩解率可達(dá)到25.1%，K藥聯(lián)合化療客觀緩解率可以達(dá)到83%?；羝娼鹆馨土觯篛藥客觀緩解率66%，K藥客觀緩解率69%。頭頸部腫瘤：O藥客觀緩解率13.3%，K藥客觀緩解率16%。O藥治療晚期轉(zhuǎn)移性肝癌的客觀緩解率在20%左右，K藥治療任何攜帶MSI-H和dMMR的實(shí)體瘤患者客觀緩解率在40%左右。再對比一下這三種藥共同的適應(yīng)證：非小細(xì)胞肺癌：在一項(xiàng)納入了3024名接受PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的薈萃分析中，結(jié)果提示療效差別很小。而且，不管是在PD-L1表達(dá)未經(jīng)選擇，還是PD-L1表達(dá)超過1%、超過5%、超過50%的亞組里，三者的療效均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。尿路上皮細(xì)胞癌：O藥客觀緩解率在20%左右，T藥客觀緩解率為26%左右，K藥客觀緩解率在29%左右，同時K藥治療患者的一年生存率可以達(dá)到43.9%。由此可見，O藥和T藥可以使膀胱癌患者的病情得到緩解，K藥還可以延長總體生存時間。六、聯(lián)合用藥為什么要選擇聯(lián)合用藥呢？其實(shí)就像一個團(tuán)隊(duì)，每個人都有自己擅長的部分，聯(lián)合起來就可以取得最好的成果。單藥不夠強(qiáng)，就多找?guī)讉€幫手，聯(lián)合化療、靶向甚至放療，一起抗擊腫瘤，仍需專家指導(dǎo)，謹(jǐn)慎選擇。1. O藥+CTLA-4抑制劑伊匹單抗：是目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)的治療惡性黑色素瘤的一線用藥，可以達(dá)到94%的一年生存率；88%的兩年生存率，41%的三年生存率，極大的延長了晚期黑色素瘤患者的無病生存期。同時在晚期/轉(zhuǎn)移性、化療耐藥的胃癌、食管癌、胃食管結(jié)合部癌都顯示出不錯的療效。2. K藥+培美曲塞+卡鉑：這是目前K藥唯一獲FDA批準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌免疫治療聯(lián)合用藥方法，聯(lián)合化療的有效率為55%；而單單只采用化療的有效率只有29%。并且，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進(jìn)展風(fēng)險，而且治療效果與PD-L1表達(dá)無關(guān)。3. T藥+納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑：一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌，比單純化療的疾病進(jìn)展與死亡風(fēng)險降低了29%，一年的無進(jìn)展生存期（PFS）提高了一倍多，尤為重要的是，這種獲益同樣體現(xiàn)在PD-L1陰性及肝轉(zhuǎn)移的病人中。PD-1抑制劑是近幾年腫瘤治療中冉冉升起的一顆新星，可以說開創(chuàng)了腫瘤治療的新時代，PD-1抑制劑雖然神奇，但也不是“萬能藥”、“神藥”，大家在選擇藥物時一定要注意信息的收集，不要盲目，保持冷靜，心懷希望，未來一定會越來越好！2019年09月22日41255
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張維真主任醫(yī)師 鄭州市第三人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 完全手術(shù)切除術(shù)后給予的治療叫輔助治療，目的是盡可能地消滅體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或延遲復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間；而不完全切除術(shù)后給予的治療是以治療可見病變?yōu)槟康?，因此不能被稱為輔助治療。除極早期患者，多數(shù)皮膚黑色素瘤患者需要輔助治療。目前國際和國內(nèi)的推薦治療為高劑量α-2b干擾素，皮下注射或靜脈滴注。干擾素是生物治療的一種，不同于化放療，簡單來說是以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能來發(fā)揮作用，可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤細(xì)胞，還能直接殺傷腫瘤和抑制腫瘤血管的生成。是否接受干擾素治療需要根據(jù)患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險度分層、對不良反應(yīng)的耐受情況以及患者的主觀意愿綜合決定。根據(jù)病灶浸潤深度、有無潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等危險因素，將黑色素瘤術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險度分為四層，用以判斷術(shù)后患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險：①低危（ⅠΑ期）②中危（ⅠB-ⅡΑ期）③高危（ⅡB-ⅢΑ期）④極高危（ⅢB-Ⅳ期）低?；颊哂锌赡芡耆斡?，長期存活，5年生存率為95%左右；中?；颊咝g(shù)后5年生存率為80%左右；高危和極高危患者的5年生存率為10%~50%不等。不同危險度的患者應(yīng)選擇不同的輔助治療。目前，對于低、中、高危患者的輔助治療，已達(dá)成廣泛共識。特殊類型的黑色素瘤應(yīng)區(qū)別對待。1低?；颊咻o助治療對于低危黑色素瘤患者，既往研究顯示，厚度<0.5mm的患者很少出現(xiàn)復(fù)發(fā)和死亡。目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療方案，更注重于預(yù)防新的原發(fā)灶出現(xiàn)，以觀察和定期復(fù)查為主。2 中高?；颊咻o助治療中高危黑色素瘤患者復(fù)發(fā)與死亡的危險明顯升高。對這部分患者輔助治療以大劑量干擾素為主。多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究都證明大劑量干擾素（α-2b)能推遲患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間，進(jìn)而延長總的生存時間。3 極高危患者輔助治療極高?；颊叩妮o助治療模式仍在進(jìn)一步嘗試中，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可行大劑量干擾素治療，如果有BRAF V600突變，術(shù)后也可行BRAF抑制劑治療，還可以嘗試PD-1免疫治療。中國黑色素瘤患者應(yīng)用干擾素治療的劑量推薦2011年，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黑色素瘤中心郭軍教授在《歐洲癌癥雜志》發(fā)表了147例中國肢端黑色素瘤應(yīng)用大劑量干擾素的研究結(jié)果，對中國患者應(yīng)用干擾素的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了探討，認(rèn)為在國外劑量的基礎(chǔ)上減量20%左右更適合中國患者的耐受情況。目前我國黑色素瘤治療指南推薦的大劑量干擾素治療方案為：1500萬IU/m2/d，每周第1-5天用藥，連用4周；隨后900萬IU/d，每周用藥3天，隔天用藥，連用48周。 張維真主任介紹，對于黑色素瘤患者來說，早期診斷、及早治療才是挽救生命、爭取良好預(yù)后的關(guān)鍵，只要大家重視起來，積極普及黑色素瘤的知識，那么就有可能把這種目前仍缺乏有效治療手段的、兇險的疾病所造成的健康危害降至最低。2019年09月13日1708
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