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張引強主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 肝病科 今天上午門診過程中，有五個是有關膽紅素不正常的，大家都非常緊張，所以在這里為大家梳理一下。 總膽紅素包括直接膽紅素和間接膽紅素。 血清中的膽紅素大部分來源于衰老紅細胞被破壞后產生出來的血紅蛋白衍化而成，在肝內經過葡萄糖醛酸化的叫做直接膽紅素，未在肝內經過葡萄糖醛酸化的叫做間接膽紅素，二者的和就是總膽紅素?！? 臨床上膽紅素主要用于診斷肝臟疾病和膽道梗阻，當血清總膽紅素有很大增高時，人的皮膚、眼睛鞏膜、尿液和血清呈現黃色，故稱黃疸。當肝臟發(fā)生炎癥、壞死、中毒等損害時均可以引起黃疸，膽道疾病及溶血性疾病也可以引起黃疸。 以直接膽紅素升高為主常見于 、膽道梗阻（膽道腫瘤、膽石癥）等。 以間接膽紅素升高為主常見于溶血性疾病、新生兒黃疸或者輸血錯誤等。 肝炎與肝硬化病人的直接膽紅素與間接膽紅素都可以升高。 總膽紅素增高，見于中毒性或病毒性肝炎、溶血性黃疸、惡性貧血、陣發(fā)性血紅蛋白尿癥。紅細胞增多癥、新生兒黃疸、內出血、輸血后溶血性黃疸、急性黃色肝萎縮。先天性膽紅素代謝異常（Crigler-Najjar綜合征、Gilbert綜合征、Dubin-Johnson綜合征）、果糖不耐受等，以及攝入水楊酸類、紅霉素、利福平、孕激素、安乃近等藥物。 間接膽紅素(IBIL)偏高見于嚴重燙傷、敗血癥、瘧疾、血型不合輸血、脾功能亢進、惡性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血、鉛中毒、新生兒生理性黃疸、藥物性黃疸、體質性黃疸、哺乳性黃疸等。 總膽紅素和非結合膽紅素增高，見于溶血性黃疸；總膽紅素和結合與非結合膽紅素均增高，見于肝細胞性黃疸；結合膽紅素與總膽紅素的比值，＞35％為阻塞性或肝細胞性黃疸；比值＜20％為溶血性黃疸。 直接膽紅素偏高的危害常有兩種表現形式： 1）肝炎性黃疸，此時間接膽紅素和直接膽紅素都偏高。多見于急性黃疸型肝炎，慢性活動性肝炎，肝硬化等。 2）梗阻性黃疸，直接膽紅素偏高，多見于肝癌、胰頭癌、膽石癥等。 此外，還有一系列的家庭遺傳性膽紅素代謝異常的疾病，是基因里面缺少膽紅素代謝的酶所引起的。以后有機會再詳細講解一下吧！敬請期待！2019年10月27日
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張繼紅主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 肝膽外科 ????臨床上發(fā)現黃疸時，必須明確黃疸的是否屬于梗阻性黃疸（定性）、梗阻部位在哪里（定位）和具體梗阻原因是什么（定因），然后才能有的放矢的進行治療（對因治療），達到治愈疾病的目的。簡單地說，面對黃疸病人，醫(yī)生首先要根據病史、癥狀、黃疸性狀、膽紅素、肝酶學、尿膽紅素和尿膽原檢查可初步確定有無梗阻性黃疸（詳見本公眾號文章“尿黃、眼黃、皮膚黃是怎么回事，怎么辦？”），然后依據影像學檢查找到膽道梗阻的部位，并進而找到引起膽道梗阻的原因，然后根據梗阻部位和梗阻原因不同采取不同的治療方法。一、定性診斷—明確是否梗阻性黃疸在明確病人是黃疸后，要根據臨床思維確認是否存在梗阻性黃疸（定性診斷）。1、有膽道梗阻的臨床表現（1）有膽道梗阻的癥狀肝外梗阻者，膽石癥、膽管炎常引起發(fā)熱、腹痛、嘔吐等癥狀，黃疸來去迅速；胰頭癌和壺腹周圍癌無典型的臨床表現，有無痛性進行性加重的黃疸；皮膚瘙癢顯著，可出現在黃疸之前。（2）有黃疸和膽道梗阻的體征皮膚和鞏膜呈暗黃、黃綠或綠褐色，晚期呈褐色甚至黑色；肝內膽汁淤積可出現肝臟腫大；膽總管結石可引起膽囊腫大、壓痛；壺腹周圍癌可引起膽囊腫大、表面光滑、可移動、無壓痛等特點（Courvoisier征）。2、有膽道梗阻的特征性實驗室陽性指標（1）梗阻性黃疸的特征性膽紅素增高血中膽紅素增高（嚴重者可超過171μmol/L，完全梗阻者超過342μmol/L），以結合膽紅素為主（超過50%），膽紅素定性試驗呈直接反應。（2）反映膽道梗阻的特異性肝酶和物質升高反映膽汁淤積的肝酶和物質升高：血清總膽固醇、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶增高；脂蛋白-X大于300mg/dl多為肝外膽管梗阻；凝血酶原時間延長，但常能通過注射維生素K得以糾正。（3）尿三膽提示膽道梗阻的存在尿膽紅素陽性，但尿膽原、尿膽素減少或缺如；糞中尿膽原減少或缺如，糞便顯淺灰色或陶土色。（4）其他指引梗阻原因的血清學指標癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原199(CA-199),α糜蛋白酶升高，有助于惡性梗阻性黃疸的診斷。3、有膽道梗阻的影像學表現梗阻性黃疸的梗阻部位有肝內膽汁淤積、肝內膽管梗阻和肝外膽管梗阻。肝內膽汁淤積肝內膽管不擴張、肝臟體積增大。膽道梗阻就有膽管擴張，膽管開始擴張的位置就是膽管梗阻的部位。二、定位診斷—明確膽道梗阻部位任何原因所致肝內外膽道和毛細膽管阻塞，膽汁排泄不暢或受阻，均可發(fā)生膽汁淤積性黃疸，僅次于肝細胞性黃疸。依據影像學檢查明確膽道擴張的起始部一般可以明確梗阻部位。在定性為梗阻性黃疸的前提下，外科性黃疸可以通過B超、CT、ERCP,PTC、靜脈膽道造影發(fā)現肝內外膽管擴張的依據，且能較清楚顯示各種膽胰病變的形態(tài)學變化。肝內膽汁淤積者各影像學檢查均不能發(fā)現肝內外膽管擴張的依據；影像學檢查發(fā)現肝內外膽管擴張、膽囊脹大、胰管擴張，說明膽道梗阻部位在壺腹部；如膽總管、肝總管、肝內膽管擴張、膽囊脹大、胰管不擴張，說明梗阻部位在中段膽管；如肝總管、肝內膽管擴張，膽總管、胰管不擴張，膽囊萎縮，說明梗阻部位在膽囊管水平；如肝內膽管擴張，肝外膽管及胰管不擴張，膽囊萎縮，說明梗阻部位在肝門部；如肝內外膽管均不擴張，膽囊不脹大，肝臟體積增大，說明肝內外膽管不擴張，肝內毛細膽管梗阻。三、定因診斷—明確膽道梗阻的具體原因根據病史、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查和診斷性治療等可以明確梗阻性黃疸的原因。1、病史肝內膽汁淤積性黃疸者可能有藥物、妊娠、肝炎等病史；肝外梗阻性黃疸病人常有膽道疾病的病史、膽道手術史等，惡性膽道梗阻性黃疸可能隱襲性起病。年齡：新生兒梗阻性黃疸要考慮先天性膽道閉鎖的可能，中青年人梗阻性黃疸考慮膽道結石、寄生蟲感染可能性大，40歲以上梗阻性黃疸要注意惡性膽道疾病和壺腹周圍腫瘤的可能。性別：胰頭癌、原發(fā)性肝癌以男性多見，膽囊疾病和原發(fā)性硬化性膽管炎女性更多見。既往史：有膽絞痛史者要首先考慮膽管結石和膽道蛔蟲癥；有膽道手術史者應考慮膽道狹窄和結石再發(fā)。個人史：注意飲酒史、用藥史、疫區(qū)居住史、疫水接觸史與黃疸的關系。妊娠：妊娠晚期梗阻性黃疸注意肝內膽汁淤積和藥物性肝損害。發(fā)病急緩：膽道結石發(fā)病急、梗阻性黃疸間歇性發(fā)生、動性經過；惡性膽道梗阻發(fā)病隱匿，進展較快，為無痛性、進行性加重的梗阻性黃疸。2、伴隨癥狀肝內膽汁淤積性黃疸者癥狀不典型，常無明顯腹痛，突然出現梗阻性黃疸；肝外梗阻者，膽石癥、膽管炎常引起發(fā)熱、腹痛、嘔吐等癥狀，黃疸來去迅速；胰頭癌和壺腹周圍癌無典型的臨床表現，常表現為黃疸進行性加深，且伴消瘦。肝內膽汁淤積和肝外梗阻均有皮膚瘙癢顯著，可出現在黃疸之前。3、病人精神狀態(tài)肝內膽汁淤積綜合征黃疸重而癥狀輕，病人食欲、精神狀態(tài)均較好；肝外膽道梗阻者癥狀與黃疸幾乎成正比。4、化驗檢查（1）脂蛋白-X肝內、外膽管梗阻者脂蛋白-X可陽性增高，但大于3000mg/L時提示肝外膽道梗阻。（2）腫瘤標志物肝內膽汁淤積綜合征不是腫瘤引起，一般膽胰腫瘤標志物陰性；癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原199(CA-199)、α糜蛋白酶升高，有助于惡性梗阻性黃疸的診斷。（3）IgG4IgG4對鑒別IgG4相關性膽管炎和胰腺炎有一定幫助。（4）其他試驗如檢查肝吸蟲抗體可以幫助鑒別肝吸蟲感染及相關并發(fā)癥。5、影像學檢查影像學檢查的特征性表現可以幫助明確膽道梗阻部位（見定位診斷）和梗阻原因。（1）B超、CT、MRI可清楚顯示肝臟大小、形態(tài)、肝內有無占位性病變、膽囊大小及膽道系有無結石及擴張、脾臟有無腫大、胰腺有無病變,根據膽管擴張的起始部位可以明確病變部位，對顯示肝、膽、胰等病變及鑒別引起黃疸的疾病具有重要臨床價值。（2）膽道造影膽道造影可發(fā)現膽管結石，并可判斷膽囊收縮功能及膽管有無擴張；經皮肝穿刺膽管造影(PTC)能清楚地顯示整個膽道系統(tǒng)，可區(qū)分肝外膽管阻塞與肝內膽汁淤積性黃疸，并對膽管阻塞的部位、程度及范圍有所了解；經十二指腸鏡逆行胰膽管造影(ERCP)可通過內鏡直接觀察壺腹區(qū)與乳頭部有無病變，可經造影區(qū)別肝外或肝內膽管阻塞的部位,也可了解胰腺有無病變。無創(chuàng)的磁共振胰膽管造影(MRCP)可清晰顯示膽管系統(tǒng)的形態(tài)結構，對各種原因引起的梗阻性黃疸膽道擴張情況可以作出比較客觀的診斷。（3）放射性核素檢查對鑒別肝外阻塞性黃疸與肝細胞性黃疸有一定的幫助。6、超聲內鏡鑒別膽道下端梗阻的良惡性具有一定價值。7、激素試驗治療腎上腺皮質激素試驗治療對肝內膽汁淤積有效，治療4-5天膽紅素降低40-50%則提示肝內膽汁淤積；對肝外膽管梗阻性黃疸無效或停藥后很快上升。腎上腺皮質激素試驗治療對IgG4相關性膽管炎和胰腺炎也有效。四、對因治療—制定有效治療方案肝內膽汁淤積綜合征激素試驗治療效果良好，不需外科手術治療。肝內膽管梗阻和肝外膽管梗阻引起的黃疸需要手術干預才能治愈，稱為外科黃疸。外科黃疸可見明顯的肝內或/和肝外膽管擴張，激素試驗治療無效，必須經過外科手術干預或介入治療才能治愈。1、肝內膽汁淤積應行內科治療（1）病因治療肝內膽汁淤積應行內科治療，通常利膽消炎護肝治療，特別是糖皮質激素治療可取得良好效果；藥物引起者需停藥；病毒性肝炎引起者需抗病毒治療。肝內膽汁淤積綜合征或手術前病人，對癥處理可以消除病人不適。（2）利膽治療思美泰、糖皮質激素、苯巴比妥、熊去氧膽酸等。（3）瘙癢治療消膽胺、苯巴比妥、5-HT3受體拮抗劑、阿片類受體拮抗劑。2、外科黃疸的手術治療手術是治療外科黃疸最為有效的方法。診斷明確的膽道梗阻，應根據不同的原因采取不同的手術治療方法進行治療，基本思路是去除病變、解除梗阻、通常膽汁引流。（1）良性膽道梗阻的外科治療良性膽管梗阻的外科治療原則是解除膽道梗阻、修復和重建膽道。一般需去除膽道機械性梗阻（如最簡單的膽道探查取石術）、疤痕性梗阻需切除狹窄疤痕組織后重建膽道，有時也可直十二指腸接在狹窄水平以上行膽腸吻合。具體手術方式依賴膽道梗阻的原因、時間、狹窄類型、程度、病理狀態(tài)以及患者的一般情況而定。膽管結石、膽道蛔蟲等引起的膽道機械性梗阻應行膽道探查取石、T管引流術，這是最常見的膽道手術；肝門部膽管梗阻應行高位膽管整形、膽管空腸Roux-en-Y吻合術，必要時行左肝管空腸吻合、左右肝管空腸吻合或肝葉、肝段切除肝膽管空腸吻合。中段膽管梗阻可以采用膽管空腸Roux-en-Y吻合術和保留Oddi括約肌的膽管修復術。膽管下端梗阻建議選擇性施行膽總管空腸側側吻合術、經十二指腸Oddi括約肌成形術，年老、體弱不能耐受手術者可行內鏡下Oddi括約肌切開（EST）。對無法進行手術治療的膽道梗阻可行通過介入手段行PTCD、膽道內支架植入術、膽腸內外引流術。這些方法本身可作為術前減黃的有效方法。（2）惡性膽道梗阻的治療①根治性手術手術原則是能根治性切除者切除腫瘤、清掃區(qū)域淋巴結、重建膽道引流。肝門部膽管癌應行肝門部膽管癌根治術，各型切除范圍不一致，基本原則是整塊切除肝外膽管、肝十二指腸韌帶的脂肪、淋巴組織、膽囊、腫瘤浸潤側肝臟或尾狀葉（未浸潤者不切肝），使肝動脈、門靜脈脈絡化（骨骼化），然后行膽腸吻合。中段膽管癌應行膽管癌根治術，即整塊切除膽管、膽囊及肝十二指腸韌帶的脂肪淋巴組織，使肝動脈、門靜脈脈絡化（骨骼化），然后行膽腸吻合。壺腹周圍癌（乏特壺腹癌包括十二指腸乳頭癌、膽管下端癌、胰頭癌、十二指腸癌）應行根治性胰十二指腸切除術。各種手術方式在條件具備、技術成熟，符合無血、無菌、無瘤技術要求的前提下首選腹腔鏡手術，但必須遵循“安全有效第一，微創(chuàng)手術第二”的原則。②姑息性手術對于部對腫瘤已經遠或累及血管，無法切除，不能根治性切除者可行姑息性膽腸內引流術③膽道內支架置入對腫瘤已經遠或累及血管，無法切除，不能根治性切除者，且不宜、不愿行姑息性手術引流者，可行膽道內支架置入術；對于預期生存時間較短的病例首選膽道內支架置入。膽道內支架置入技術：根據梗阻部位和性質不同，膽道內支架置入可通過內鏡或放射介入置入。一般膽道中下段梗阻通過內鏡引導下膽道內支架置入較好，可同時獲取病理學檢查標本。膽道上端梗阻通過放射介入置入膽道內支架較好，雖然膽道中下段梗阻也可通過放射介入置入膽道內支架，但不能獲得病理學檢查標本。2019年10月19日7010
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龍振晝副主任醫(yī)師 閩東醫(yī)院 感染性疾病科 每到開學、求職季，就有很多人拿著肝功能檢查報告單，輾轉于醫(yī)院和網絡，一遍又一遍地問：“我的膽紅素高了，是怎么回事？”如果患有肝膽疾病還好解釋，可是，這部分人中，很多除了膽紅素高外，其他檢查并無發(fā)現異常，也沒有任何不適，最多會說：“我的尿有點黃?！被蛘哒f：“感覺我的皮膚黃黃的。” 于是，在某些醫(yī)生或者網絡答案的建議下，他們又開始了新一輪的檢查、吃藥、再檢查，結果往往并不能如愿，化驗結果顯示，膽紅素依然會高一點。那么，究竟是哪里出了問題？回答這個問題前，讓我們首先來認識一下膽紅素。 膽紅素是血紅素的終末產物，而血紅素主要來源于血紅蛋白。人體每天大約有5克的血紅蛋白因為功能減退，被單核吞噬細胞吞噬并裂解，產生大約25克游離膽紅素，也就是間接膽紅素。間接膽紅素通過與白蛋白結合運送到肝臟，在一種叫做葡糖醛酸轉移酶的催化下，與谷胱甘肽S-轉移酶結合，轉換成結合膽紅素，即直接膽紅素。之后，直接膽紅素由肝細胞分泌入毛細膽管，再進入膽囊和排入小腸，由糞和尿排出。 正常血清中的膽紅素，其產生和清除是平衡的。但是，當膽紅素代謝過程中某一個或幾個環(huán)節(jié)出現問題了，就可能出現高膽紅素血癥。血清膽紅素超過34.2μmol/L時，可使皮膚、黏膜和鞏膜發(fā)黃，叫做黃疸。最先出現黃疸的部位是鞏膜，因為鞏膜中含有較多的彈性蛋白，對膽紅素有較強的親和力。 所以，黃疸的發(fā)生，不外乎在膽紅代謝過程中出了三個問題：產生過多；攝取、結合、分泌障礙；返流入血。 肝功能檢驗報告單中，涉及膽紅素的項目有三個：總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素。其中，總膽紅素是后兩者之和。臨床上，常依據直接膽紅素和間接膽紅素的升高以及誰占優(yōu)勢，將黃疸分類并判斷其原因。黃疸依其性質，可分為溶血性、肝細胞性和阻塞性三種，當然，三種黃疸不是孤立的，可合并發(fā)生。下面是一些簡單的判斷辦法： 1、間接膽紅素升高：血紅蛋白是膽紅素的主要來源，所以，當發(fā)生溶血時，紅細胞破壞，其中的血紅蛋白裂解，釋放出大量的游離（間接）膽紅素，這時，檢查到的膽紅素升高，主要由間接膽紅素占絕對優(yōu)勢。還有一種特殊情況，是由于基因缺陷導致葡糖醛酸轉移酶表達減少或活性降低，使血中的結合膽紅素升高，叫做Gilbert縩合癥，這種病一般間接膽紅素不超過70μmol/L，但這是種良性的疾病，一般不會引起嚴重病變，所以并不需要治療，僅需觀察及定期復查。也有不是在疾病的狀態(tài)下，出現間接膽紅素的輕微升高，不伴有肝轉氨酶的異常，這種情況在正常成年人中很是常見，并不是病理狀態(tài)。本文開頭講到的大多數單純膽紅素升高，就屬于這種情況。 2、直接膽紅素升高：直接膽紅素升高占優(yōu)勢，主要由肝炎時肝細胞病變引起。肝炎時，兩種膽紅素可同時升高，初期以直接膽紅素為主，恢復期以間接膽紅素為主。另外，直接膽紅素升高還見于淤膽性疾病，包括膽道阻塞、淤膽型肝炎、妊娠期淤膽等。 黃疸的持續(xù)時間，也是人們經常糾結的問題。通常，血清膽紅素水平在下降過程中，呈現2期的模式，早期下降較快，后期下降較慢，主要是因為直接膽紅素與白蛋白結合，而白蛋白的半衰期長（18-20天）所致。另外，由于膽紅素和富含彈性蛋白的鞏膜結合緊密，因此，有時，即使血清膽紅素正常，仍能看到眼睛有那么一點黃。（原創(chuàng)文章，紙媒轉載需經過作者同意）2016年09月21日70518
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