-
賈棟主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-陜西 神經(jīng)外科 腦膠質(zhì)瘤生存期首先是要給予積極正確的治療,才有獲得長(zhǎng)期生存的希望,生存期也只能根據(jù)一定的人群分析,單純分析某一個(gè)患者,大多數(shù)3-4級(jí)患者可獲得3-10年不等的生存時(shí)間,但由于病理級(jí)別的不同、年齡的不同、膠質(zhì)瘤類型不同,會(huì)有一些差異。 腦膠質(zhì)瘤分為四個(gè)等級(jí) 一級(jí)膠質(zhì)瘤偏良性的,患者經(jīng)過治療獲得的結(jié)果通常十分理想,大多數(shù)患者可獲得20-30年不等的良好生存。 二、三級(jí)膠質(zhì)瘤屬于惡性膠質(zhì)瘤,惡性程度介于低度-中度之間??偟脕碚f,手術(shù)是無法完全根治的,也就是說遲早會(huì)復(fù)發(fā)的。復(fù)發(fā)早遲的決定因素較多,主要有腫瘤切除比例,患者年齡以及全身情況,術(shù)后是否應(yīng)用了較為合適的輔助治療。 四級(jí)膠質(zhì)瘤可以說是高惡度,有原發(fā)繼為高惡度,也有因復(fù)發(fā)而演變?yōu)楦邜憾鹊?,通常膠質(zhì)瘤的每一次復(fù)發(fā)患者病理級(jí)別也會(huì)提高。因?yàn)槟z質(zhì)瘤類型很多,對(duì)于生存時(shí)間問題涉及到多方面問題,腫瘤的位置、腫瘤級(jí)別、患者年齡、治療方案等都有十分密切的關(guān)系。 腦膠質(zhì)瘤的病情擴(kuò)散是非??焖俚?, 也給其治療加大了難度。 專家提醒大家,腦瘤的診斷越早,治療越早,則效果越好。腦膠質(zhì)瘤在正規(guī)醫(yī)院可以通過手術(shù)很好的治療,患者身體狀況好,存活的時(shí)間就會(huì)越長(zhǎng)。2020年08月25日
2509
0
2
-
2020年08月17日
869
0
0
-
張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 過去十年,針對(duì)重要分子標(biāo)志物的研究為膠質(zhì)瘤的診斷和治療提供了很大幫助。雖然成人和兒童的低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤具有相似的組織學(xué)特征,但它們的分子病理學(xué)有很大不同。IDH1/2研究發(fā)現(xiàn),約有70%的成人WHO-II級(jí)、WHO-III級(jí)和繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在IDH1突變,最常見的是IDHR132和R172突變。IDH1突變常合并ATRX突變和TP53突變。而IDH2突變相對(duì)少見,且與IDH1突變不共存。盡管IDH1/2突變?cè)诔扇藦浡阅z質(zhì)瘤中極為普遍,但在兒童彌漫性膠質(zhì)瘤中并不普遍,突變率為0%~17%,IDH1/2突變似乎與患者年齡顯著相關(guān)。有研究表明存在IDH1突變的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤患者的中位年齡為16歲。盡管尚需充分研究證實(shí),但存在該突變的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤可能表現(xiàn)出成人低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤的特征,并最終進(jìn)展為高級(jí)別膠質(zhì)瘤。因此,必須對(duì)IDH1/2突變陽性的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行密切的觀察隨訪。TP53在成人彌漫性膠質(zhì)瘤中,TP53突變是最常見的分子特征之一,發(fā)生率約為40%~80%,并且通常與IDH1/2突變同時(shí)發(fā)生。兒童彌漫性膠質(zhì)瘤中TP53突變發(fā)生率低于5%。但兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤中TP53突變的發(fā)生率較高。TP53突變提示腫瘤的臨床表現(xiàn)與高級(jí)別膠質(zhì)瘤類似,且具有不良預(yù)后。BRAF所有兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中都可能存在BRAF的異常,包括BRAF突變和BRAF融合。BRAF的異??蓪?dǎo)致MEK上調(diào)和MAPK通路的整體激活。BRAFV600E是最常見的突變,發(fā)生率約為40%~43%,而BRAF融合最常見的是KIAA1549-BRAF融合,在WHO-Ⅰ級(jí)腫瘤中最常發(fā)生,且與較好的預(yù)后相關(guān)。KIAA1549-BRAF融合的發(fā)生率約5%~20%。在成人膠質(zhì)瘤中,僅有不到2%存在BRAF突變或融合。以BRAF為靶點(diǎn)的治療手段已被應(yīng)用于黑色素瘤的靶向治療中,而近期報(bào)告的利用BRAF抑制劑達(dá)拉非尼(Dabrafenib)和MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)聯(lián)用治療復(fù)發(fā)BRAF突變型膠質(zhì)瘤的臨床研究也取得了初步進(jìn)展。CDKN2A/p16在成人IDH突變型膠質(zhì)瘤中,CDKN2A的純合性缺失與預(yù)后不良相關(guān)。在兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中CDKN2A缺失的發(fā)生率為6%-20%。在BRAFV600E突變型腫瘤中,CDKN2A缺失更為常見,這提示二者協(xié)同促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。另外在BRAFV600E突變型腫瘤中,CDKN2A缺失與較差的無進(jìn)展生存期和總生存率相關(guān)。BRAFV600E突變與CDKN2A缺失共存的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤是一種獨(dú)特的亞型,具有向高級(jí)別腫瘤轉(zhuǎn)化的特征。另有研究顯示CDKN2A缺失的兒童WHO-Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤具有更強(qiáng)的侵襲性,且與高級(jí)別膠質(zhì)瘤的組織學(xué)特征相似。H3F3AH3.3的突變首先在兒童DIPG和其他中線高級(jí)別膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)。K27M突變見于中線膠質(zhì)瘤中,主要位于腦橋、間腦和脊髓。而大腦半球的高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤存在G34R突變,但在中線膠質(zhì)瘤或兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中未發(fā)現(xiàn)該突變。應(yīng)對(duì)所有中線膠質(zhì)瘤進(jìn)行K27M檢測(cè),以確定是否為彌漫中線膠質(zhì)瘤。MYB / MYBL1MYB/MYBL重排常見于低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤,特別是血管中心性膠質(zhì)瘤(AngiocentricGlioma)。MYB的上調(diào)是通過MYB-QKI重排實(shí)現(xiàn)的。這種改變促進(jìn)腫瘤發(fā)生的三種潛在機(jī)制可能為:MYB激活,增強(qiáng)子易位驅(qū)動(dòng)異常的MYB-QKI表達(dá)和腫瘤抑制因子QKI的喪失。彌漫性膠質(zhì)瘤中MYB/MYBL改變的臨床意義尚未得到確定。FGFR1盡管在其他癌癥中常見FGFR1突變,但膠質(zhì)瘤中FGFR1改變的發(fā)生率低于3%。有研究在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)了FGFR1突變,該突變主要見于中線區(qū)域,與H3K27M突變同時(shí)發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)低級(jí)別膠質(zhì)瘤中存在FGFR1-TACC1融合。在毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中,存在FGFR1突變的腫瘤預(yù)后較野生型差。對(duì)兒童WHO-Ⅱ級(jí)彌漫性膠質(zhì)瘤進(jìn)行分子檢測(cè)的步驟-ve代表上述突變?yōu)殛幮裕? ve代表上述突變?yōu)殛栃?。兒童低?jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤在臨床表現(xiàn)和遺傳特征上均不同于成人膠質(zhì)瘤。隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷深入,腫瘤組織學(xué)特征、分子標(biāo)志物和臨床治療的結(jié)合將推動(dòng)兒童低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤診療水平的不斷進(jìn)步。參考文獻(xiàn):Ryall S , Tabori U , Hawkins C . A comprehensive review of paediatric low-grade diffuse glioma: pathology, molecular genetics and treatment[J]. Brain Tumor Pathology, 2017, 34(2):51-61.編輯:劉亞靜審校:張俊平2020年08月01日
4098
0
0
-
史記主治醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤,是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。腦膠質(zhì)瘤約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的24.7%,約占顱內(nèi)惡性腫瘤的 74.6%。腦膠質(zhì)瘤惡性程度高,是神經(jīng)外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一。其中,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO IV級(jí))的惡性程度最高,近年來通過以手術(shù)、放療、化療為主的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,患者整體生存獲益已有較大提升。但自2005年替莫唑胺(TMZ)上市和2009年FDA批準(zhǔn)貝伐單抗用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者后,尚無其他療法問世。因此,患者亟需新的治療方法來進(jìn)一步改善生存,提高生活質(zhì)量。 走近腫瘤電場(chǎng)治療近期一項(xiàng)在新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(EF-14)結(jié)果表明,相比單獨(dú)使用TMZ治療,腫瘤電場(chǎng)治療與TMZ聯(lián)合使用治療新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,患者的五年生存率提升超過兩倍(達(dá)13%),患者的中位總生存期(OS)也有大幅提升。此外,在該研究中,患者生存獲益與腫瘤電場(chǎng)治療的依從性密切相關(guān)。高依從性的患者中位生存期顯著延長(zhǎng)。每天穿戴電場(chǎng)治療設(shè)備超過 22 小時(shí)的患者,五年生存率可提升至近30%。2013 年,美國(guó)NCCN指南即納入了電場(chǎng)治療,且近年來推薦等級(jí)不斷提升。2018年 NCCN指南將“常規(guī)放療+同步和輔助TMZ化療+電場(chǎng)治療”作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤1類推薦。2018年12月,國(guó)家衛(wèi)健委《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018 年版)》也特別推薦腫瘤電場(chǎng)治療用于新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤。那么說了這么多,大家一定要問了,腫瘤電場(chǎng)治療是怎么起效的呢?什么是腫瘤電場(chǎng)治療腫瘤電場(chǎng)治療是一種便攜式無創(chuàng)的醫(yī)療設(shè)備,供患者連續(xù)使用。利用其特定電場(chǎng)頻率干擾細(xì)胞分裂,抑制腫瘤增長(zhǎng)并使受電場(chǎng)影響的癌細(xì)胞死亡。腫瘤電場(chǎng)治療設(shè)備現(xiàn)已更新到第二代,治療設(shè)備僅1.2kg。 簡(jiǎn)單來說,細(xì)胞中含有很多帶電荷粒子,比如微管或septin蛋白纖維,電場(chǎng)通過對(duì)帶電粒子的干擾,起到了抗有絲分裂作用。電場(chǎng)干擾引起了有絲分裂災(zāi)難,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的有絲分裂無法順利完成,而分裂異常的子細(xì)胞可能會(huì)面臨不同的結(jié)局:死亡、誘發(fā)自噬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、ROS升高和免疫原性細(xì)胞死亡。 講到這里,大家可能會(huì)有疑問了,電場(chǎng)治療在影響腫瘤細(xì)胞有絲分裂的同時(shí),是否也會(huì)損傷正常細(xì)胞呢?從機(jī)制上來說,腫瘤電場(chǎng)治療干擾有絲分裂的中期和末期,所以不是進(jìn)行有絲分裂的正常細(xì)胞是不會(huì)受到電場(chǎng)的影響。腫瘤電場(chǎng)治療對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的作用頻率是200kHz,和正常細(xì)胞敏感頻率50kHz相差很多。且目前經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)投入臨床應(yīng)用的腫瘤電場(chǎng)治療設(shè)備,在電場(chǎng)強(qiáng)度、頻率以及個(gè)體化定位治療等方面都具有獨(dú)特性,絕對(duì)是當(dāng)下最新的“黑”科技。腫瘤電場(chǎng)治療的出現(xiàn),幫助了很多膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者長(zhǎng)期生存,也為腫瘤治療提供了新方向。目前腫瘤電場(chǎng)治療除了用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療之外,還在美國(guó)上市獲批用于惡性胸膜間皮瘤的治療。腫瘤電場(chǎng)治療針對(duì)多種實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥的研究已進(jìn)入臨床開發(fā)階段,包括肺癌腦轉(zhuǎn)移、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌等。目前,腫瘤電場(chǎng)治療已在國(guó)內(nèi)上市,相信該技術(shù)將會(huì)惠及更多的膠質(zhì)瘤患者,開啟腫瘤治療的新紀(jì)元。2020年07月30日
2807
0
0
-
2020年07月28日
1362
0
0
-
孫國(guó)臣副主任醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)外科 我們有時(shí)候會(huì)被告知得了膠質(zhì)瘤,然而膠質(zhì)瘤是一大類腫瘤,包含多個(gè)成員,現(xiàn)科普如下:中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院(301醫(yī)院)神經(jīng)外科孫國(guó)臣膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包括星形膠質(zhì)細(xì)胞,少突膠質(zhì)細(xì)胞,室管膜細(xì)胞等。膠質(zhì)瘤是所有這些細(xì)胞來源腫瘤的統(tǒng)稱。星形細(xì)胞瘤起源于星形膠質(zhì)細(xì)胞的膠質(zhì)瘤稱為星形(膠質(zhì))細(xì)胞瘤,按照惡性程度分為1、2、3、4級(jí),1級(jí)為良性,2級(jí)以上為惡性,伴隨級(jí)別升高惡性程度相應(yīng)增加。星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤占所有膠質(zhì)瘤的75%左右,也就是絕大多數(shù)膠質(zhì)瘤都是星形細(xì)胞來源的腫瘤。1級(jí)為良性,包括毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤,室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤等特定病理類型;2級(jí)為低度惡性,由于侵襲性生長(zhǎng)的特點(diǎn),一般稱之為彌漫星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤;3級(jí)為間變星形細(xì)胞瘤,惡性介于2-4之間;4級(jí)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,約占星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的50%。惡性程度最高,預(yù)后最差。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可以產(chǎn)生時(shí)就是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,稱為原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤;也可以由2、3級(jí)惡性進(jìn)展形成,稱為繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。星形細(xì)胞瘤放化療不敏感,滿意的切除程度特別重要少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤起源于少突膠質(zhì)細(xì)胞的膠質(zhì)瘤稱為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,只有兩個(gè)級(jí)別,2級(jí)和3級(jí)。2級(jí)為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤;3級(jí)為間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤占所有膠質(zhì)瘤的10%左右,甚至更多。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤放化療比較敏感,生長(zhǎng)速度低于星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤,生存期較長(zhǎng)有時(shí)候腫瘤中既含有星形細(xì)胞瘤也含有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,則稱之為少突星形細(xì)胞瘤。室管膜瘤起源于室管膜細(xì)胞的膠質(zhì)瘤稱為室管膜瘤。室管膜細(xì)胞沿腦室壁分布,所以室管膜瘤常常長(zhǎng)在腦室內(nèi)。室管膜瘤占所有膠質(zhì)瘤的7%左右。2級(jí)為室管膜瘤;3級(jí)為間變室管膜瘤。主要治療策略為:手術(shù)+放療下圖為膠質(zhì)瘤家族譜,便于快速理解2020年07月26日
2210
3
5
-
潘灝副主任醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)外科 影響因子223分的神刊CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS在今年6月發(fā)了一篇GBM相關(guān)的綜述,對(duì)GBM的治療現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向進(jìn)行探討。來,好好學(xué)習(xí)天天向上時(shí)間。膠質(zhì)瘤治療現(xiàn)狀與未來發(fā)展方向GBM是顱內(nèi)最常見的惡性原發(fā)腫瘤,占所有膠質(zhì)瘤的57%,CNS原發(fā)惡性腫瘤的48%。盡管針對(duì)GBM的多模態(tài)綜合治療包括手術(shù)、放療、系統(tǒng)治療(化療、靶向治療),在近年取得很大進(jìn)步,但是GBM的總體生存期短,長(zhǎng)期生存患者罕見。此外,因腫瘤導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙、生活質(zhì)量下降對(duì)患者及家屬帶來毀滅性打擊。靶向治療及免疫學(xué)的進(jìn)展預(yù)示著發(fā)展更有效、更容易耐受的治療方式來治療GBM。本綜述探討GBM治療的最新進(jìn)展及靶向治療、免疫治療方面的進(jìn)展。發(fā)病率及死亡率2011-2015的注冊(cè)數(shù)據(jù)顯示在美國(guó),GBM年齡修正平均年發(fā)病率為3.21/100000。年齡、性別影響發(fā)病率。診斷時(shí)的平均發(fā)病年齡為65歲,最高峰見于75-84歲。男性比女性多見,男:女=1.58,年齡修正后發(fā)病率分別為4/100000和2.53/100000。種群方面,非拉美裔白人(non-Hispanic whites)最高,美洲印第安或阿拉斯加土著(American Indians or Alaska Natives)最低,發(fā)病率約下降40%(表1)。全球來看,GBM發(fā)病率在北美、澳洲、西歐、北歐發(fā)病率最高。美國(guó)的發(fā)病率為9.23/100000。 GBM的已知危險(xiǎn)因素很少。電離輻射暴露是一個(gè)強(qiáng)危險(xiǎn)因素,也是目前已知的唯一可能致病因素。GBM和遺傳性過敏癥、變態(tài)反應(yīng)及其他免疫相關(guān)問題呈負(fù)相關(guān),這一點(diǎn)已被確認(rèn),但是其具體原因尚不明確。此外,一些少見的基因綜合癥與GBM相關(guān),如Li-Fraumeni syndrome和Lynch syndrome,但是僅占病例的1%。值得注意的是,目前沒有證據(jù)支持手機(jī)的使用與膠質(zhì)瘤的發(fā)生有關(guān),但這一結(jié)論目前仍有爭(zhēng)論,還需要進(jìn)一步的研究。GBM患者中高齡、較差的行為評(píng)分及部分切除是已經(jīng)明確的預(yù)后不良相關(guān)因素。在老年患者中,僅接受支持治療的患者中位生存期小于4個(gè)月。分子特征中IDH1/2突變、MGMT甲基化提示較好的預(yù)后,后續(xù)會(huì)詳細(xì)討論。治療方式的進(jìn)展已經(jīng)將GBM患者的平均生存期提升到15個(gè)月以上。在美國(guó)2000-2014年GBM患者的1年生存率為41.4%,從2000-2004年的34.4%提高到2005-2014年的44.6%。盡管短期生存率有顯著進(jìn)步,但是5年存活率仍基本不變,目前僅為5.8%。組織病理及分型如同其他膠質(zhì)瘤,GBM也被認(rèn)為起源于神經(jīng)膠質(zhì)前體細(xì)胞。2016版WHO CNS腫瘤分類重新構(gòu)建了膠質(zhì)瘤的分型,將分子表型整合組織病理作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于GBM診斷來說,引入IDH突變狀態(tài),分為:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,IDH野生型和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,IDH突變型(表2)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,NOS作為沒進(jìn)行IDH狀態(tài)評(píng)估的情況補(bǔ)充。組織學(xué)形態(tài)上,兩種GBM亞型都存在高級(jí)別星形細(xì)胞瘤的特征,有微血管增生、局灶壞死(圖1)。在IDH野生型GBM中,還存在一些特殊的組織學(xué)亞型。巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤含有大的、多形性、多核巨細(xì)胞。膠質(zhì)肉瘤可見高級(jí)別惡性星形細(xì)胞瘤特征和肉瘤樣間質(zhì)化生。上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一類新認(rèn)定的亞型,腫瘤細(xì)胞具有顯著的上皮樣形態(tài),近半數(shù)出現(xiàn)BRAF V600E突變。盡管如此分型,但是目前并沒有根據(jù)組織學(xué)亞型調(diào)整治療建議。GBM和膠質(zhì)肉瘤的經(jīng)典MRI如圖1。巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤沒有可靠的影像學(xué)特征進(jìn)行鑒別。IDH野生型GBM對(duì)應(yīng)臨床定義的原發(fā)GBM,也就是初發(fā),沒有既往確認(rèn)的前驅(qū)病變。這一亞型占GBM的絕大多數(shù),近90%,常見于老年患者,臨床進(jìn)展迅速。相反的,IDH突變型GBM或繼發(fā)性GBM多起源于原有的彌漫星形膠質(zhì)瘤或間變性星形膠質(zhì)瘤,這一亞型約占10%,常見于年輕患者,平均發(fā)病年齡為44歲,預(yù)后相對(duì)較好。除了IDH突變狀態(tài),在這兩個(gè)亞型之間還有一些其他的基因表型差異(表2)。比如IDH野生型GBM中常有EGFR擴(kuò)增、TERT啟動(dòng)子突變、PTEN缺失。MGMT啟動(dòng)子甲基化在IDH野生型GBM中占30-50%,可能提示較好的預(yù)后和對(duì)烷化劑化療如TMZ的反應(yīng)良好。IDH突變型GBM由低級(jí)別星形細(xì)胞瘤進(jìn)展而來,伴有ATRX、TP53突變。CpG島超甲基化現(xiàn)象在IDH突變型GBM可見,啟動(dòng)子甲基化在大量位點(diǎn)可見,這種類型腫瘤的預(yù)后可能較好。2016版WHO 診斷指南中還增加了一種新的WHOIV級(jí)膠質(zhì)瘤,H3F3A或HIST1H3B/CK27M(H3-K27M)突變,彌漫中線膠質(zhì)瘤。這類腫瘤主要見于兒童及年輕人,預(yù)后顯著不良。這類腫瘤既往可能也被歸類為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。治療多模態(tài)綜合治療絕大多數(shù)原發(fā)CNS腫瘤的經(jīng)典初始治療是最大程度安全切除,這樣可以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的病理診斷、腫瘤基因分型并減少腫瘤容積。對(duì)于GBM來說,基于2005年發(fā)表的關(guān)鍵3期臨床數(shù)據(jù),手術(shù)后應(yīng)進(jìn)行放療(60Gy,6周),并進(jìn)行TMZ的同步及6周期輔助化療。與單獨(dú)進(jìn)行放療相比,放療聯(lián)合TMZ同步加輔助治療的KPS≥60的患者中位生存期為14.6個(gè)月,而單獨(dú)放療為12.1個(gè)月(HR0.63;95%CI,0.52-0.75【p<0.001】)。而電場(chǎng)治療(TTF),這一治療方式可通過頭皮上的換能器產(chǎn)生的低強(qiáng)度交變電場(chǎng)來抑制有絲分裂,對(duì)于幕上腫瘤患者在TMZ輔助治療期間聯(lián)合電場(chǎng)治療可以延長(zhǎng)生存期。3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,TTF聯(lián)合TMZ治療的PFS為6.7個(gè)月,而單獨(dú)TMZ組為4.0個(gè)月(HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76 [P < .001])。OS同樣有獲益,分別為20.9個(gè)月(TTF+TMZ)和16.0個(gè)月(TMZ)(HR, 0.63; 95%CI, 0.53-0.76 [P < .001])。對(duì)于復(fù)發(fā)和進(jìn)展的患者,沒有明確的治療模式,少有數(shù)據(jù)能夠提示某些治療措施可以延長(zhǎng)OS。實(shí)際上,很大一部分患者甚至沒有機(jī)會(huì)接受二線治療。二線治療選擇包括二次手術(shù)切除、再程放療、系統(tǒng)治療(洛莫司汀或貝伐單抗聯(lián)合治療等)、支持治療等?;贜CCN指南的治療模式見圖2.手術(shù)GBM手術(shù)的指導(dǎo)原則是最大程度的安全切除。盡管沒有隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來明確手術(shù)切除程度,在可行的情況下均推薦進(jìn)行全切(gross total resection,GTR)?;仡櫺苑治鲆呀?jīng)明確即使在老年患者中GTR也可能延長(zhǎng)生存期。不管分子表型如何,最大范圍切除都有可能提高生存期。5-ALA熒光指導(dǎo)下的切除在一項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中提示可能延長(zhǎng)PFS。術(shù)后MR復(fù)查應(yīng)在48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行,用這一MR結(jié)果來評(píng)估切除程度,并作為后續(xù)治療的評(píng)估基準(zhǔn)。對(duì)于不能進(jìn)行腫瘤切除的情況,如患者拒絕或醫(yī)療禁忌等情況,可以選擇立體定向活檢或者開顱活檢。獲得病理標(biāo)本不僅僅對(duì)于組織病理診斷非常關(guān)鍵,同樣也用于后續(xù)的分子病理診斷,這將決定后續(xù)的治療方案選擇。有很多術(shù)前及術(shù)中的輔助技術(shù)來提高全切安全性及全切率,降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。包括術(shù)前影像檢查,如功能MRI、DTI,尤其是腫瘤累及或毗鄰語言區(qū)域。清醒開顱術(shù)中進(jìn)行運(yùn)動(dòng)、語言功能皮層描記,可以帶來很好的長(zhǎng)期功能預(yù)后。5-ALA術(shù)中熒光導(dǎo)航下切除的使用越來越多,既往的隨機(jī)試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)該方法的6個(gè)月PFS達(dá)到46%,而白光下切除只能達(dá)到28.3%。但是該方式的開展受5-ALA價(jià)格以及需要特殊熒光顯微鏡的限制。術(shù)中MRI導(dǎo)航也可以幫助確認(rèn)殘余腫瘤體積以及明確切除程度。但同樣的,需要特殊的MRI兼容手術(shù)室、設(shè)備、培訓(xùn)及費(fèi)用也限制了術(shù)中MRI導(dǎo)航的使用。在GBM復(fù)發(fā)后,如果可能仍應(yīng)考慮盡量實(shí)現(xiàn)GTR,尤其是距離初次手術(shù)時(shí)間大于6個(gè)月或者是KPS評(píng)分較高的年輕人。DIRECTOR試驗(yàn)(進(jìn)展復(fù)發(fā)GBM患者不同劑量TMZ對(duì)比研究,ClinicalTrials NCT00941460)亞組分析提示GTR仍可能為復(fù)發(fā)GBM患者帶來生存時(shí)間和生存質(zhì)量的提升。但是目前還沒有針對(duì)復(fù)發(fā)患者手術(shù)治療對(duì)生存獲益的影響的隨機(jī)對(duì)照研究。在腫瘤切除后的瘤腔內(nèi)使用洛莫司汀聚合物緩釋貼片也被證實(shí)可用于初發(fā)和復(fù)發(fā)GBM,這也是可以考慮的治療方案。然而其對(duì)生存的影響仍缺乏有力的前瞻性研究,尤其是對(duì)于接受手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)放化療治療的新診斷GBM。在復(fù)發(fā)GBM患者中,安慰劑對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)其可以延長(zhǎng)生存期,且沒有明顯增加的毒性作用。但是該緩釋貼片在現(xiàn)代分子分型模式下的治療作用仍有待進(jìn)一步研究。放療放療在很久以前就被用于GBM的治療中,旨在提高局部控制率和生存時(shí)間,直到目前仍是重要的物理治療方式。目前傳統(tǒng)的術(shù)后放療是聯(lián)合TMZ給與60Gy劑量,每次2Gy分割維持6周時(shí)間。其他的劑量方案目前沒看到明顯的優(yōu)勢(shì)。特別注意的是,不建議使用大于60Gy劑量的照射劑量。需要注意同步化療期間的放射性壞死風(fēng)險(xiǎn),其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)取決于接受照射的腦體積以及重要結(jié)構(gòu)接受的劑量。較低劑量的54-55.8Gy,1.8Gy分割或者57Gy,1.9Gy分割的方案更適合于累及腦干或者非常巨大的腫瘤。根據(jù)術(shù)前、術(shù)后MRI 的T1增強(qiáng)和T2/FLAIR來確定腫瘤體積。在臨床腫瘤體積邊緣存在一定的小變異,可以根據(jù)單位的經(jīng)驗(yàn)選擇雙序列或單序列來定義靶區(qū)。其他一些新技術(shù)或輔助技術(shù)在放療中的應(yīng)用仍在研究。到目前為止還沒有優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)分割放療的技術(shù)出現(xiàn)。大于70歲的老年患者預(yù)后更差,構(gòu)成一個(gè)重要的患者亞群。與單純支持治療相比,放療(50Gy,1.8Gy每次,維持5周)已被證實(shí)可使生存期獲益(29.1 weeks vs 16.9 weeks; HR, 0.47; 95% CI,0.29-0.76 [P = .002)。然而這一獲益并不顯著。很多老年患者可能并不適合這一傳統(tǒng)的長(zhǎng)周期放療。因此針對(duì)這些老年患者進(jìn)行相應(yīng)的研究。超分割放療,3周內(nèi)2.67Gy分割,總等效劑量為40Gy,已被證實(shí)有著相似的預(yù)后結(jié)果。此外,與單獨(dú)超分割放療相比,超分割放療聯(lián)合TMZ同步輔助化療仍能夠延長(zhǎng)OS(9.3 vs 7.6 months; HR, 0.67;95% CI, 0.56-0.80 [P < .001]),而且在兩組間沒有生存質(zhì)量的差異。也可以考慮更短的照射分割模式,如34Gy,3.4Gy每次或25Gy,5Gy每次,尤其是對(duì)于非常虛弱的患者。需要注意的是,這些實(shí)驗(yàn)沒有包含標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)時(shí)間同步放化療的對(duì)照組。在MGMT啟動(dòng)子甲基化的老年患者中,單用TMZ化療不進(jìn)行放療也是一個(gè)選擇,下文將詳細(xì)討論。最后,必須清楚認(rèn)識(shí)到,年齡不是惟一的一個(gè)治療時(shí)間和照射劑量的決定因素。在給與任何治療前,詳細(xì)的評(píng)估患者行為評(píng)分和分子病理特征都是必須的。復(fù)發(fā)后,在某些情況下可以考慮再程放療。典型的情況就是年輕且KPS評(píng)分較高的患者。和手術(shù)相似,在復(fù)發(fā)后也沒有隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證再程放療的生存優(yōu)勢(shì)。雖然如此,因?yàn)榻^大多數(shù)復(fù)發(fā)病灶位于既往照射過的腦組織范圍內(nèi),因此有回顧性分析的證據(jù)支持立體定向放射(SRS)和短程超分割SRS可以改善預(yù)后。這種情況下SRS的安全性已被1期臨床試驗(yàn)證實(shí)。超分割SRS可能降低放射性壞死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但是目前仍缺乏其與SRS的直接對(duì)照研究。目前對(duì)于劑量分割模式、靶區(qū)劑量和立體定向系統(tǒng)也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。再程放療聯(lián)合全身治療,尤其是貝伐單抗,已有前瞻性研究顯示可能降低放射性壞死發(fā)生率。全身治療標(biāo)準(zhǔn)一線化療為放療期間TMZ(75mg/m2/d),放療后繼續(xù)給予6個(gè)周期TMZ(150-200 mg/m2/d,1-5d/28d)。TMZ常見的毒性作用包括惡心、骨髓抑制,尤其是血小板減少和中性粒細(xì)胞減少,通常發(fā)生于輔助化療階段。TMZ的作用在MGMT啟動(dòng)子甲基化患者中更加顯著。MGMT啟動(dòng)子甲基化通過表觀遺傳調(diào)控抑制MGMT表達(dá)。MGMT對(duì)于DNA損傷修復(fù)非常重要,同時(shí)也導(dǎo)致TMZ抵抗。因此對(duì)于年齡大于70歲行為評(píng)分較高的患者,出現(xiàn)MGMT啟動(dòng)子甲基化,那么放療聯(lián)合TMZ同步加輔助化療仍作為治療的方案。目前尚沒有關(guān)于TMZ單藥和TMZ聯(lián)合放療的直接對(duì)比數(shù)據(jù)。然而,在年齡大于70歲行為評(píng)分較高老年患者群(或者在MGMT啟動(dòng)子甲基化、KPS<60的年輕患者群)中,此時(shí)如考慮治療耐受性或患者狀態(tài),既往研究認(rèn)為術(shù)后給予TMZ單藥治療(150-200mg/m2/d,1-5d/28d)6個(gè)周期仍不失為一個(gè)選擇方案。目前沒有證據(jù)支持TMZ長(zhǎng)周期方案或劑量密度方案能夠獲益,并且高劑量給藥會(huì)帶來更大的毒性和功能、生活質(zhì)量的下降。貝伐單抗,是一個(gè)抑制VEGF的人單克隆抗體的抗血管治療藥物,其作用已經(jīng)被2個(gè)大型隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)。盡管兩個(gè)試驗(yàn)都證實(shí)PFS有所延長(zhǎng),但是貝伐單抗相關(guān)的毒性增加,因而導(dǎo)致OS沒有延長(zhǎng)。在標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療加輔助化療方案后,大部分患者在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的二線全身治療方案,通常都是使用烷化劑化療方案。洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的選擇方案,但是獲益都較少,只有MGMT啟動(dòng)子甲基化患者更可能獲益。挽救化療使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及長(zhǎng)春新堿的聯(lián)合方案,可能有一定獲益,但是毒性巨大??偟膩碚f,個(gè)性化化療藥物或方案的數(shù)據(jù)質(zhì)量不佳,難以在不同研究之間進(jìn)行比對(duì)。早期在TMZ進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)治療之前的化療相關(guān)研究,也不能符合目前的分子相關(guān)理論,尤其是需要考慮IDH突變狀態(tài)的情況。貝伐單抗的單藥治療最早被美國(guó)FDA批準(zhǔn),其理論基礎(chǔ)是一個(gè)早期2期臨床數(shù)據(jù)提示貝伐單抗可以延長(zhǎng)PFS,但沒有改善OS。后續(xù)的3期隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn),與單用洛莫司汀相比,貝伐單抗和洛莫司汀聯(lián)合使用可以改善PFS(4.2 months vs 1.5 months; HR, 0.49; 95% CI, 0.39-0.61 [P < .001),但是仍然沒有OS獲益。通常來說,貝伐單抗單藥治療失敗后可推薦進(jìn)行貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療。聯(lián)用的化療藥物包括洛莫司汀、卡莫司汀及TMZ都有研究。但是沒有數(shù)據(jù)證實(shí)這些化療藥物聯(lián)用能夠帶來生存獲益。貝伐單抗單藥治療沒有出現(xiàn)OS獲益仍是爭(zhēng)論的話題,同時(shí)值得注意的是,這一方案還沒有在歐洲獲批。盡管如此,貝伐單抗可以改善生存質(zhì)量,減少激素使用,在某些晚期復(fù)發(fā)的患者中可減輕癥狀。局部治療開放標(biāo)簽的3期臨床試驗(yàn)EF-14(ClinicalTrials.gov identifier NCT00916409)已經(jīng)證實(shí)TTF聯(lián)合TMZ能夠給新發(fā)GBM患者帶來PFS及OS獲益。早期的3期臨床試驗(yàn)EF-11(ClinicalTrials.gov identifier NCT00379470)也證實(shí),對(duì)于復(fù)發(fā)GBM,盡管沒有達(dá)到初始OS,但是TTF客觀緩解率可達(dá)到14%,而常規(guī)的二線化療方案僅為9.6%。在實(shí)際使用過程中,TTF包含置于剃頭后的頭皮表面的4片變頻陣列貼片和一個(gè)移動(dòng)的電場(chǎng)發(fā)生器,每天至少佩戴18個(gè)小時(shí)。盡管TTF已經(jīng)被FDA批準(zhǔn),但是對(duì)于TTF的治療證據(jù)及使用仍存在爭(zhēng)議。EF-試驗(yàn)中的非盲設(shè)置以及延遲的隨機(jī)化時(shí)間點(diǎn)都是爭(zhēng)論的重點(diǎn)。經(jīng)費(fèi)、治療依從性以及皮膚毒性也限制了TTF的使用。盡管如此,EF-14的后續(xù)分析顯示,除了皮膚瘙癢反應(yīng)之外,TTF的使用沒有影響生活質(zhì)量。因此,對(duì)有意愿且合適的患者可以考慮使用TTF。支持治療GBM患者在其疾病過程中經(jīng)常出現(xiàn)顯著惡化的神經(jīng)功能癥狀,這不僅僅來源于腫瘤本身,也來源于治療帶來的毒性反應(yīng)。惡化的神經(jīng)功能影響日常生活,導(dǎo)致工作能力喪失,常使患者需要更高級(jí)別的陪護(hù)和社會(huì)支持。此外,這些問題在生命終末期變得更為突出。因此支持治療在GBM的多模態(tài)治療中仍有重要的意義。在GBM疾病過程中,近80%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作,部分需要長(zhǎng)期的抗癲癇治療??拱d癇治療的原則就是盡可能使用低劑量的藥物控制癲癇,以減少藥物副作用以及藥物相互作用。已有研究在GBM患者中證實(shí)了左乙拉西坦的安全性,左乙拉西坦與其他常用藥物的相互作用很少。盡管常在圍手術(shù)期使用預(yù)防性抗癲癇藥物,但是仍不推薦對(duì)于無癲癇發(fā)作史的患者常規(guī)預(yù)防性使用抗癲癇藥物。皮質(zhì)類固醇常被用于減輕瘤周血管源性水腫以減輕臨床癥狀。因?yàn)槿狈}皮質(zhì)激素活性,臨床上通常使用地塞米松。皮質(zhì)類固醇的長(zhǎng)期使用受到其副作用的限制,因此低劑量短時(shí)間使用是最合適的。當(dāng)然也有證據(jù)提示皮質(zhì)類固醇使用與縮短的生存期相關(guān),可能與放化療誘導(dǎo)的基因毒性應(yīng)激的保護(hù)作用有關(guān)。高級(jí)別膠質(zhì)瘤和GBM有較高的靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)風(fēng)險(xiǎn),大約1年內(nèi)發(fā)生率達(dá)到20%。有很多因素增加了血栓風(fēng)險(xiǎn),包括凝血因子、凝血酶的活性增加,外科手術(shù)的影響以及較高比例的肢體活動(dòng)障礙等。為減少顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),用低分子肝素預(yù)防VTE應(yīng)在術(shù)后24h開始。圍手術(shù)期后的長(zhǎng)期VTE預(yù)防會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。除非出現(xiàn)治療矛盾的情況,否則VTE治療通常是終身使用低分子肝素,對(duì)于新的口服抗凝藥物目前尚缺乏證據(jù)。淋巴細(xì)胞減少通常由使用皮質(zhì)類固醇、化療、放療引起。因此,尤其在新發(fā)GBM的聯(lián)合放化療階段,患者容易出現(xiàn)機(jī)會(huì)致病菌感染,如吉羅威氏肺孢子蟲肺炎,推薦預(yù)防性使用抗生素。最后,早期、積極的關(guān)懷服務(wù)越來越被重視,因?yàn)镚BM患者及其家屬需要此類服務(wù)的重要性被逐漸重視。對(duì)于乏力、心態(tài)、行為障礙以及認(rèn)知障礙等相關(guān)癥狀的管理和高級(jí)的關(guān)懷計(jì)劃,都是提高生活質(zhì)量、減輕臨床癥狀的重要組成部分。未來方向盡管針對(duì)GBM的治療方式在不斷進(jìn)展,但是5年生存率仍低于10%。仍需要先進(jìn)的治療策略,同時(shí)仍需要開發(fā)嶄新的治療方向,如免疫治療和精準(zhǔn)靶向治療。這需要對(duì)GBM的分子信息及其與免疫系統(tǒng)的相互作用有更深入的理解。與其他實(shí)體瘤不同,血腦屏障、免疫微環(huán)境、獨(dú)特的腫瘤表型等,都提示在GBM新治療方式的發(fā)展過程中需要面對(duì)的挑戰(zhàn)。需要開展基于分子特征的創(chuàng)新臨床試驗(yàn)?zāi)J揭蕴岣逩BM患者的生存預(yù)后。實(shí)際上,NCCN指南也強(qiáng)調(diào)了GBM患者參與臨床試驗(yàn)的重要性,鼓勵(lì)患者在可能的情況下盡量參與臨床實(shí)驗(yàn)。在本文中不能對(duì)GBM現(xiàn)有的診斷、隨訪、治療進(jìn)展進(jìn)行詳盡的討論,讀者應(yīng)進(jìn)一步挖掘相關(guān)的優(yōu)秀綜述進(jìn)行分析。這里,我們主要集中關(guān)注GBM治療中免疫治療及靶向治療的現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向(圖3)。免疫治療免疫治療已經(jīng)改變了很多腫瘤的治療模式,因此,也有針對(duì)GBM的免疫治療相關(guān)的很多研究及探索。CNS具有獨(dú)特的免疫微環(huán)境,在很長(zhǎng)一段時(shí)間里,一直認(rèn)為CNS是免疫豁免器官。然而目前認(rèn)為CNS內(nèi)的免疫監(jiān)督以及淋巴細(xì)胞的作用實(shí)際上更為復(fù)雜。比如,近期發(fā)現(xiàn)證實(shí)在硬膜靜脈竇旁有專一的淋巴管,可以讓腦內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞經(jīng)此進(jìn)入頸深淋巴結(jié)來激活T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)GBM內(nèi)存在獨(dú)特的腫瘤免疫抑制系統(tǒng)。總的來說,GBM中存在少量的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞,這些淋巴細(xì)胞的存在提示CD4陽性T細(xì)胞和FoxP3陽性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增加。可能有信號(hào)通路被激活以抑制免疫反應(yīng),如IDO酶和STAT3信號(hào)通路表達(dá)。此外,標(biāo)準(zhǔn)治療方案-手術(shù)、放療、TMZ化療和皮質(zhì)類固醇使用-可能都具有免疫抑制作用,這些都提示針對(duì)免疫反應(yīng)發(fā)展新的治療方式的可能性。GBM的免疫治療模式可分為以下幾類:疫苗;免疫檢查點(diǎn)阻斷;溶瘤病毒;嵌合體抗原受體T細(xì)胞治療(chimeric antigen receptor T-cell therapies ,CART)。疫苗治療可能激活獲得性免疫系統(tǒng),目前有靶向EGFRvIII的肽類疫苗rindopepimut(CDX-110)。EGFRvIII這一變異在GBM患者中可達(dá)20%。但是在一項(xiàng)3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中,EGFRvIII陽性GBM患者在手術(shù)聯(lián)合放化療后接受rindopepimut治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)rindopepimut不能延長(zhǎng)OS。一項(xiàng)rindopepimut與貝伐單抗聯(lián)合使用治療復(fù)發(fā)的隨機(jī)2期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與貝伐單抗聯(lián)合對(duì)照相比,在EGFRvIII陽性復(fù)發(fā)GBM患者中出現(xiàn)潛在PFS獲益,提示rindopepimut的使用時(shí)間或聯(lián)合治療模式可能是治療效果非常重要的影響因素?;跇渫患?xì)胞(dendritic cell,DC)的疫苗也在進(jìn)行研究。比如DCVax-L就是利用自身腫瘤組織產(chǎn)生腫瘤抗原。一項(xiàng)DCVax-L聯(lián)合輔助TMZ治療的3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果非常鼓舞人心。還有很多疫苗相關(guān)的臨床研究正處于早期階段,其靶點(diǎn)包括IDH1或多肽疫苗等。溶瘤病毒治療可以激活抗腫瘤免疫反應(yīng),最近重組溶瘤脊髓灰質(zhì)炎病毒-PVSRIPO-獲得FDA的突破性治療的關(guān)注。這是來源于PVSRIPO治療復(fù)發(fā)GBM的一項(xiàng)1期臨床實(shí)驗(yàn)的早期結(jié)果,顯示2年生存率達(dá)21%,并且該生存率延續(xù)到第三年。該病毒通過瘤內(nèi)灌注輸入,用人2型鼻病毒替代其自身的核糖體進(jìn)入位點(diǎn)以減輕神經(jīng)毒性。由于CD155這一脊灰病毒表面受體在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)增加,GBM細(xì)胞對(duì)該病毒的攝取明顯增加。針對(duì)GBM免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展,主要集中于PD-1/PD-L1和/或CTLA-4,但初期結(jié)果均不理想。納武單抗與貝伐單抗針對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的3期比對(duì)試驗(yàn)顯示納武單抗沒有提升OS。分析該試驗(yàn)中的1期數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)納武單抗和iplimumab的聯(lián)合使用增加了毒性作用發(fā)生率,因此該聯(lián)合治療方式已被放棄。雖然如此,但在dMMR腫瘤(Lynch syndrome)或MSI-high狀態(tài)的患者中,仍有抗PD-L1抑制劑使用有效的個(gè)案報(bào)道。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)帕博利珠單抗(pembrolizumab)跨癌種用于dMMR和MSI-high的患者,這其中會(huì)有一小部分GBM的患者可能獲益。此外,在抗PD-L1抑制劑阿特利珠單抗(atezolizumab)的1a期臨床試驗(yàn)中,可以看到POLE突變超突變表型的GBM患者出現(xiàn)疾病控制時(shí)間延長(zhǎng)。精準(zhǔn)治療及靶向治療二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展使得人們對(duì)GBM的分子改變及基因組全景有了更深入的了解。對(duì)可作為靶點(diǎn)且可操作的基因組驅(qū)動(dòng)基因改變的進(jìn)一步確認(rèn),也促進(jìn)治療方式的發(fā)展。瘤內(nèi)異質(zhì)性、克隆篩選、腫瘤進(jìn)化,尤其是治療后的反應(yīng)變化,對(duì)指導(dǎo)治療方案的選擇和確定治療順序非常關(guān)鍵。越來越多的證據(jù)顯示,在GBM發(fā)生的早期出現(xiàn)最強(qiáng)有力的選擇壓力,這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)治療方案中全面理解分子表型的重要性。除了免疫治療方案,針對(duì)EGFR的絡(luò)氨酸激酶抑制劑(TKIs)也被研發(fā)。盡管TKIs在GBM臨床實(shí)驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)顯著的生存差異,但是早期的試驗(yàn)都沒有進(jìn)行患者的篩選,因此可能存在對(duì)于靶點(diǎn)患者的混淆稀釋。在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),Depatuxizumab mafodotin(ABT-414),一種偶聯(lián)EGFR靶點(diǎn)的抗體藥物,與TMZ聯(lián)合治療EGFR擴(kuò)增的復(fù)發(fā)GBM患者,出現(xiàn)有效的反應(yīng)。但是在3期臨床試驗(yàn)針中,對(duì)EGFR擴(kuò)增的新發(fā)GBM患者,Depatuxizumab mafodotin聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療顯示無效,隨后試驗(yàn)被終止,試驗(yàn)停止時(shí)未見OS獲益。PI3K/mTOR通路改變常見于IDH野生型GBM,多為PTEN缺失、PIK3CA突變或PIK3R1突變。但針對(duì)上述突變的臨床試驗(yàn)?zāi)壳吧形达@效。Buparlisib是一種泛PI3K 的TKI,對(duì)復(fù)發(fā)PI3K激活的GBM治療顯示出微弱的單藥效果,然而不完全的PI3K信號(hào)通路阻斷可見于相關(guān)的腫瘤組織分析中。mTOR抑制劑如依維莫司(everolimus)和替西羅莫司(temsirolimus)在2期臨床實(shí)驗(yàn)中均未見效。從貝伐單抗開始,還有很多VEGF或泛靶點(diǎn)TKI針對(duì)腫瘤微環(huán)境的臨床試驗(yàn)在開展,結(jié)果不一。西地尼布(cediranib)是一種口服VEGF TKI,針對(duì)復(fù)發(fā)GBM無論單藥還是聯(lián)合洛莫司汀的3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)都未能顯示生存獲益。近期一項(xiàng)瑞戈非尼(regorafenib)的2期臨床試驗(yàn),針對(duì)復(fù)發(fā)GBM,與洛莫司汀相比,顯示出OS的顯著延長(zhǎng)。而其他藥物的臨床試驗(yàn),如替沃扎尼(tivozanib),帕唑帕尼(pazopanib)和舒尼替尼(sunitinib),都僅有微弱的優(yōu)勢(shì),提示針對(duì)未篩選人群的VEGF單靶點(diǎn)治療效果有限。BRAF V600E突變?cè)贕BM患者中約達(dá)6%,在上皮樣膠母中多見。前期證據(jù)顯示維羅非尼對(duì)BRAF V600E突變GBM有一定效果。使用達(dá)拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)聯(lián)合抑制BRAF/MEK,可能更有效果。GBM中基因融合的發(fā)生越來越引起重視,發(fā)生比率達(dá)到50%,其中近10%有絡(luò)氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的靶點(diǎn)融合。最常見的包括FGFR、MET和NTRK融合,還有相對(duì)少見的EGFR、ROS1和PDGFRA融合?;谠缙谠囼?yàn)的優(yōu)異結(jié)果,NTRK TKI,如拉羅替尼(larotrectinib)和恩曲替尼(entrectinib),已被FDA批準(zhǔn)用于跨癌種的NTRK融合實(shí)體瘤的治療。在這些早期試驗(yàn)中也有GBM患者,亞組而分析顯示NTRK抑制劑對(duì)這些GBM患者有效。同樣還有很多FGFR的TKI正在研發(fā),也有個(gè)案治療起效的報(bào)道。盡管目前靶向治療的臨床研究還沒有看到顯著的效果,但是利用精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物篩選患者的策略將提高這些試驗(yàn)的成功幾率。對(duì)腫瘤分子生物學(xué)更深入的了解也將更好的指導(dǎo)聯(lián)合治療的方案選擇。創(chuàng)新的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)將有助于提高我們對(duì)這些新型靶向藥物治療作用的評(píng)估。結(jié)論GBM的多模態(tài)治療模式對(duì)于新發(fā)GBM仍是治療的基礎(chǔ)。對(duì)于復(fù)發(fā)和進(jìn)展GBM,多種新型治療方式顯示出希望,可能給患者帶來更好的治療反應(yīng)。最后,必須結(jié)合更好的支持治療和關(guān)懷治療,這不僅能夠提高預(yù)后,同時(shí)還能改善患者和家人的生活質(zhì)量。2020年07月16日
4007
0
1
-
蔡博寧副主任醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 放射治療科 間變星形細(xì)胞瘤,3級(jí),歸于高級(jí)別膠質(zhì)瘤,惡性度很高;星型細(xì)胞瘤,2級(jí),是不是惡性度相對(duì)低一些呢?某些星型細(xì)胞瘤,惡性度很高,需要按照4級(jí)的膠質(zhì)瘤進(jìn)行治療!一些醫(yī)院腦腫瘤的病理都是基于2016年發(fā)布的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第 4 版修訂版,其后中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息及實(shí)踐方法聯(lián)盟(cIMPACTNOW) 定期根據(jù)醫(yī)生的臨床分析進(jìn)行更新,新的病理標(biāo)準(zhǔn),也就是第5版的分類已經(jīng)于2021年6月29日發(fā)布。一、IDH野生型的星型細(xì)胞瘤,不管普通病理報(bào)告是2級(jí)還是3級(jí),如果有以下幾項(xiàng)“基因檢測(cè)”的結(jié)果,可以直接診斷為“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”:EGFR擴(kuò)增,或染色體+7/-10,或TERT啟動(dòng)子突變二、若病理類型為WHO 2-3級(jí)的IDH突變型彌漫星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤,如果有CDKN2A/B純合缺失,即便沒有微血管增生或壞死,也提示預(yù)后相對(duì)較差,要診斷為“星形細(xì)胞瘤,IDH突變型,WHO 4級(jí)”同樣提示我們,只要是星型細(xì)胞瘤,即便是2級(jí)的星型細(xì)胞瘤,不管是IDH是野生型還是突變型,一定要做“基因檢測(cè)”!結(jié)果將影響后續(xù)整個(gè)治療方案!2020年07月14日
4051
1
3
-
孫建軍主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 神經(jīng)外科 Quinn T Ostrom,Carol Kruchko,Jill S Barnholtz-SloanNeuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 298–300,https://doi.org/10.1093/neuonc/noz202毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤,臨床認(rèn)定為WHO I級(jí),是神經(jīng)系統(tǒng)的非惡性腫瘤。但是不論WHO如何分類,國(guó)際癌癥研究協(xié)會(huì)和研究中心仍然習(xí)慣性的將其列為惡性腫瘤。以下是美國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤統(tǒng)計(jì)組織的一組數(shù)據(jù):在20歲以下的兒童或青少年患者中,毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤是最多見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤,有較高的存活率。如果把毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤歸為惡性腫瘤,在0~19歲的年齡段,年惡性腫瘤發(fā)病率是3.51/十萬人,良性腫瘤發(fā)病率是2.54/十萬人。但如果把毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤歸為良性腫瘤,在0~19歲的年齡段,年惡性腫瘤發(fā)病率是2.60/十萬人(下降26%),良性腫瘤發(fā)病率是3.45/十萬人(升高36%)。這樣的話,表明在兒童或青少年時(shí)期,良性腫瘤更多發(fā)。除過0~4歲的年齡段,仍維持惡性腫瘤較高發(fā)病率外,其他5~19歲任意年齡段,都是良性腫瘤高發(fā)。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的重新分類還有效影響到相對(duì)存活率。當(dāng)歸為惡性腫瘤,惡性腫瘤患兒的5年相對(duì)存活率是76%,良性腫瘤患兒是97.9%。如果歸為良性腫瘤,惡性腫瘤患兒的5年相對(duì)存活率是68.9%(降低10%),良性腫瘤患兒是97.7%(沒有顯著變化)。最大變化在5~9歲患兒,惡性腫瘤的5年存活率從74.4%到65.5%,下降達(dá)12%。在20歲以上的成人中,毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤重新分類對(duì)惡性和良性腫瘤發(fā)病率和5年存活率的影響不大。重新分類也許對(duì)指導(dǎo)臨床治療有一點(diǎn)幫助。2020年07月13日
1427
0
0
-
張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 01膠質(zhì)瘤的基本概念及病理新分類膠質(zhì)瘤是兒童和成人中最常見的原發(fā)腦腫瘤,是來源于各型膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤。膠質(zhì)瘤的具體類型取決于病理組織學(xué)形態(tài),有星形細(xì)胞腫瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤、混合性膠質(zhì)瘤等。膠質(zhì)瘤采用四級(jí)數(shù)字分級(jí)系統(tǒng),根據(jù)細(xì)胞核異形、核分裂像增多、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和/或壞死來進(jìn)行分級(jí)。腫瘤不表現(xiàn)任何一項(xiàng)(0)標(biāo)準(zhǔn)為Ⅰ級(jí),如:毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤;出現(xiàn)1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)為Ⅱ級(jí),如:星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤;出現(xiàn)2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲ級(jí),如:間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤;出現(xiàn)3項(xiàng)或4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)為Ⅳ級(jí),如:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)。Ⅱ級(jí)腫瘤常呈現(xiàn)核異形,Ⅲ級(jí)腫瘤顯示核分裂像增多,Ⅳ級(jí)腫瘤則進(jìn)一步顯示血管內(nèi)皮增生和/或壞死。從Ⅰ級(jí)到Ⅳ級(jí),惡性程度越來越高。需要注意的是,Ⅰ級(jí)的毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤大體為局限性腫瘤,但在顯微鏡下仍然存在一定程度的腦實(shí)質(zhì)浸潤(rùn),最常見的是浸潤(rùn)軟腦膜,甚至產(chǎn)生腦和脊髓的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,也可見到復(fù)發(fā)者。因此,Ⅰ級(jí)的毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤只是增殖能力較低,但不能劃入良性腫瘤的范疇。而且,1歲以下的嬰兒及3歲以下的嬰幼兒的Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)較快。2016年中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO病理新分類建立了腫瘤分子診斷的概念,對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行了重新分類,包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤-IDH野生型和IDH突變型;彌漫性中線膠質(zhì)瘤-H3 K27M突變型;RELA基因融合的室管膜瘤等。02膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性異質(zhì)性是膠質(zhì)瘤最重要的特性之一。異質(zhì)性即腫瘤是由基因型和表現(xiàn)型均有差別的腫瘤細(xì)胞亞群組成。膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性不僅表現(xiàn)在不同的解剖部位有不同的好發(fā)腫瘤,如:橋腦好發(fā)具有H3K27M突變的彌漫內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤,而視路好發(fā)具有BRAF基因融合或突變的低級(jí)別膠質(zhì)瘤;也表現(xiàn)在同一腫瘤的不同區(qū)域具有不同惡性程度或細(xì)胞形態(tài),如:星形細(xì)胞瘤Ⅱ級(jí)和間變性星形細(xì)胞瘤Ⅲ級(jí)均有,或者間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變星形細(xì)胞瘤混合,診斷和治療時(shí)遵循就高不就低的原則,即Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)均有時(shí),按Ⅲ級(jí)對(duì)待。異質(zhì)性也表現(xiàn)在基因表達(dá)的不同,及對(duì)放療和化療敏感性的不同。03兒童和成人膠質(zhì)瘤有哪些不同兒童好發(fā)低級(jí)別膠質(zhì)瘤(Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)),低級(jí)別膠質(zhì)瘤約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%-50%。而成人好發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤(Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí))。兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤與成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤在于病理組織學(xué)類型不同。兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤有多種組織學(xué)類型:毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞黏液性星形細(xì)胞瘤、室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤、彌漫性星形細(xì)胞瘤等。成人的低級(jí)別膠質(zhì)瘤主要是彌漫性星形細(xì)胞瘤。即使兒童的彌漫性星形細(xì)胞瘤與成人的彌漫性星形細(xì)胞瘤組織形態(tài)學(xué)相似,但分子表達(dá)上也不同,如IDH突變?cè)诔扇说图?jí)別膠質(zhì)瘤常見,而兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤常常沒有IDH突變。兒童的低級(jí)別膠質(zhì)瘤和成人也有不同的生物學(xué)特性,兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤大多數(shù)表現(xiàn)為非侵襲性臨床行為,較少惡性轉(zhuǎn)化,惡性轉(zhuǎn)化少于10%,而成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤常常向高級(jí)別膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)化,惡性轉(zhuǎn)化率在50%-90%。兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤與成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤主要表現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞分子表達(dá)不同,如:EGFR擴(kuò)增及PTEN突變?cè)诔扇顺R姡鴥和僖?;VEGF主導(dǎo)成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤血管生成,而兒童以PDGFR過表達(dá)為主。由于如上所述,兒童和成人膠質(zhì)瘤組織學(xué)及分子表達(dá)的不同,不可以把成人膠質(zhì)瘤的治療照搬到兒童,兒童不是縮小版的成人。04老年膠質(zhì)瘤老年膠質(zhì)瘤通常指年齡大于70歲的膠質(zhì)瘤患者。老年人的生理狀態(tài)和免疫功能和非老年的成年人不同。年齡是影響腦膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間的重要預(yù)后因素,隨著年齡增加,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后變差,不同年齡組的2年生存率差異明顯,如:55-64歲,65-74歲,75歲及以上的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的2年生存率分別為:14.2%、6.9%和2.6%。隨著中國(guó)老齡化的加深,老年膠質(zhì)瘤的治療值得引起重視。對(duì)于身體狀況佳、能耐受手術(shù)的老年人,需要手術(shù)切除腫瘤,減少腫瘤負(fù)荷,以及解除腫瘤占位效應(yīng),為后續(xù)治療創(chuàng)造條件。如果身體狀況不能耐受手術(shù),則行立體定向活檢明確診斷。就預(yù)后價(jià)值,腫瘤切除優(yōu)于活檢。老年膠質(zhì)瘤對(duì)放療有效,放療優(yōu)于最佳支持治療。老年膠質(zhì)瘤單用化療治療有效,即使行為能力狀況較差、卡氏評(píng)分小于70分的老年患者也能從替莫唑胺(temozolomide,TMZ)化療中獲益。O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase , MGMT)可預(yù)測(cè)老年患者對(duì)TMZ的敏感性。有MGMT甲基化者,可首選TMZ化療;沒有甲基化者,可首選放療。對(duì)于老年人應(yīng)用免疫治療需謹(jǐn)慎,密切觀察不良反應(yīng),及關(guān)注是否會(huì)出現(xiàn)腫瘤超進(jìn)展(短時(shí)間內(nèi)腫瘤體積迅速增大的一種現(xiàn)象)。老年人的治療決策年齡不是絕對(duì)因素,身體狀況才是決定治療方式的主要因素。05膠質(zhì)瘤的治療原則膠質(zhì)瘤的治療是在病理組織學(xué)診斷及分子病理診斷的基礎(chǔ)上,結(jié)合腫瘤部位、患者年齡、患者一般狀況評(píng)分、患者神經(jīng)功能癥狀等臨床情況,精細(xì)化分組,分門別類給予不同治療策略,統(tǒng)籌合理運(yùn)用手術(shù)、放療、化療、電場(chǎng)治療、免疫治療、分子靶向治療等多學(xué)科綜合治療手段,最大化治療獲益及最小化治療風(fēng)險(xiǎn),在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上,逐步實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。2020年07月05日
1814
0
2
膠質(zhì)瘤相關(guān)科普號(hào)

張俊德醫(yī)生的科普號(hào)
張俊德 主任醫(yī)師
南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院
放療科
517粉絲21.1萬閱讀

魏禮洲醫(yī)生的科普號(hào)
魏禮洲 副主任醫(yī)師
西京醫(yī)院
神經(jīng)外科
25粉絲4.4萬閱讀

梁劍峰醫(yī)生的科普號(hào)
梁劍峰 副主任醫(yī)師
醫(yī)生集團(tuán)-北京
線上診療科
613粉絲6422閱讀