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胡鳳山主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 什么是星形細(xì)胞瘤？星形細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)神經(jīng)上皮腫瘤，來(lái)源于星形膠質(zhì)細(xì)胞。是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)分布最廣泛的一類細(xì)胞，也是膠質(zhì)細(xì)胞中體積最大的一種。星形膠質(zhì)細(xì)胞用經(jīng)典的金屬浸鍍技術(shù)顯示出星形，因此得名。星形膠質(zhì)細(xì)胞從胞體發(fā)出許多長(zhǎng)而分支的突起，伸展充填在神經(jīng)細(xì)胞的胞體及其突起之間，起到支持和分隔神經(jīng)細(xì)胞的作用。一、好發(fā)部位星形細(xì)胞瘤可發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，不同年齡的患者好發(fā)部位有一定區(qū)別。1、成年人一般成年人星形細(xì)胞瘤的常見(jiàn)發(fā)生部位為大腦半球和丘腦、底節(jié)區(qū)；2、兒童兒童星形細(xì)胞瘤多見(jiàn)于幕下，也有發(fā)于幕上的患者，多在額葉及顳葉，也見(jiàn)于頂葉、枕葉、視神經(jīng)、丘腦以及第三腦室旁；發(fā)于幕下的患者多見(jiàn)于小腦半球和第四腦室，也可見(jiàn)于小腦蚓部和腦干。二、好發(fā)人群可見(jiàn)于任何年齡，以中老年多見(jiàn)，男性發(fā)病率高于女性，約占60%。三、病理分級(jí)星形細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的腦膠質(zhì)瘤之一，其病理分級(jí)與腦膠質(zhì)瘤相同。世界衛(wèi)生組織將腦膠質(zhì)瘤分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)，級(jí)別越高，提示惡性程度越高。Ⅰ、Ⅱ級(jí)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，主要有彌漫性星形細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤以及室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤等；Ⅲ、Ⅳ級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，主要有間變性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。低級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度低，一般預(yù)后比較好，但是有向高級(jí)別轉(zhuǎn)化的可能，其中Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤偏向于良性。高級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度高，一般進(jìn)展比較快，尤其是Ⅳ膠質(zhì)瘤，預(yù)后差。四、病理分型根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)腦腫瘤分類法分為以下幾個(gè)類型：毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(WHOⅠ)、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(WHOⅠ)、彌漫性星形細(xì)胞瘤(WHOⅡ級(jí))、多形性黃色星形細(xì)胞瘤(WHOⅡ級(jí))、間變性多形性黃色星形細(xì)胞瘤(WHOⅢ級(jí))、間變性星形細(xì)胞瘤(WHOⅢ級(jí))、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHOⅣ級(jí))等。臨床上根據(jù)高危因素、基因檢測(cè)等結(jié)果的不同，其分級(jí)并不完全一致，治療上也并不完全按照WHO分級(jí)進(jìn)行。五、治療目前星形細(xì)胞瘤的治療參照腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行，主要包括手術(shù)、放療、化療以及中醫(yī)治療等，免疫和靶向治療也逐漸應(yīng)用到星形細(xì)胞瘤的治療當(dāng)中。1、手術(shù)手術(shù)是星形細(xì)胞瘤的首選治療方式，原則上不論是低級(jí)別、高級(jí)別還是復(fù)發(fā)的星形細(xì)胞瘤都推薦最大范圍安全切除，但是由于腦部結(jié)構(gòu)的特殊性，最大范圍切除很多時(shí)候難以實(shí)現(xiàn)。因此，臨床上在保證手術(shù)切除范圍的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)減低術(shù)后永久性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率。2、放療放療是高級(jí)別星形細(xì)胞瘤最重要的治療方式之一，強(qiáng)烈推薦術(shù)后盡早開(kāi)始放療，一般在術(shù)后2-6周開(kāi)始。術(shù)后早期放療能有效延長(zhǎng)患者生存期。低級(jí)別星形細(xì)胞瘤術(shù)后放療存在爭(zhēng)議，目前通常是根據(jù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的高低來(lái)判斷是否進(jìn)行放療。復(fù)發(fā)的星形細(xì)胞瘤放療時(shí)，應(yīng)充分考慮腫瘤位置、大小以及既往治療的影響。3、化療低級(jí)別膠質(zhì)瘤化療爭(zhēng)議較大，對(duì)于高危低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，應(yīng)積極考慮放療聯(lián)合化療。復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤多采用聯(lián)合治療方案，如放療聯(lián)合化療。4、中藥治療星形細(xì)胞瘤屬于腦瘤的一種，腦瘤乃髓海病變，與臟腑清陽(yáng)之氣相關(guān)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的腦瘤可歸類于“頭痛”、“真頭痛”、“頭風(fēng)”、“中風(fēng)”、“腦鳴”、“眩暈”、“厥逆”、“癲癇”等疾病的范疇。在治療上，中醫(yī)常采用補(bǔ)虛、化痰、祛瘀、解毒等執(zhí)法，從肝、脾、腎三臟，以及風(fēng)、痰、瘀、毒四種病理產(chǎn)物入手。常用的方劑有柴胡疏肝散、逍遙散、一貫煎、天麻鉤藤飲、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯、腎氣丸、牽正散、黃連溫膽湯、礞石滾痰丸、至寶丹、滌痰湯、蘇合香丸等。5、其他電場(chǎng)治療是一種無(wú)創(chuàng)治療，通過(guò)貼敷于頭皮的電場(chǎng)貼片發(fā)揮作用。分子靶向與生物免疫治療目前均尚在臨床試驗(yàn)階段。六、預(yù)后星形細(xì)胞瘤的預(yù)后與患者年齡、病理類型、腫瘤大小、治療是否規(guī)范等都有關(guān)系。低級(jí)別星形細(xì)胞瘤的中位生存期超過(guò)10年，其中Ⅰ級(jí)星形細(xì)胞瘤經(jīng)完全切除可達(dá)到完全治愈效果。高級(jí)別星形細(xì)胞瘤預(yù)后與低級(jí)別差距很大，具有高致病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。?2023年12月15日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 彌漫性IDH突變型星形細(xì)胞瘤好發(fā)于成人，與IDH野生型惡性膠質(zhì)瘤相比預(yù)后較好。錯(cuò)配修復(fù)（MismatchRepair,MMR）是重要的DNA修復(fù)機(jī)制，是識(shí)別和修復(fù)在DNA復(fù)制或重組過(guò)程中可能產(chǎn)生的堿基錯(cuò)誤插入、缺失和錯(cuò)配以及修復(fù)某些形式的DNA損傷的系統(tǒng)。該系統(tǒng)由一系列特定的DNA錯(cuò)配修復(fù)酶組成，通常依賴于4種關(guān)鍵蛋白：MLH1、PMS2、MSH2、MSH6。錯(cuò)配修復(fù)（MMR）完整，指的是DNA錯(cuò)配修復(fù)功能正常，MMR蛋白表達(dá)正常。錯(cuò)配修復(fù)（MMR）缺陷，指的是DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷，4種關(guān)鍵MMR蛋白中至少有1種表達(dá)缺失。SuwalaAK等研究者通過(guò)t-SNE、DNA甲基化、拷貝數(shù)分析、免疫組化、基因測(cè)序等方法分析了一種特殊的IDH突變型膠質(zhì)瘤，即原發(fā)錯(cuò)配修復(fù)缺陷的IDH突變型星形細(xì)胞瘤的基因特征、表觀遺傳學(xué)及其臨床特征。一、DNA甲基化特征DNA甲基化分析結(jié)果顯示：原發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的IDH突變型星形細(xì)胞瘤是獨(dú)立存在的一組特殊類型的IDH突變型膠質(zhì)瘤，更類似于高級(jí)別幕上IDH突變型星形細(xì)胞瘤，而且不同于繼發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷IDH突變型膠質(zhì)瘤（圖1）。圖1.t-SNE分析了32例原發(fā)性MMR缺陷IDH突變星形細(xì)胞瘤和來(lái)自4個(gè)IDH突變膠質(zhì)瘤甲基化組的128例參考病例（每個(gè)甲基化組n=32）。在參考隊(duì)列中，治療誘導(dǎo)的MMR缺陷的復(fù)發(fā)性高突變腫瘤用粗體黑色邊框標(biāo)記。二、流行病學(xué)特征該組腫瘤好發(fā)于青少年，中位年齡14歲（圖2b），女性略多（圖2c），32例患者中有31例位于幕上。圖2.（b）年齡分布：原發(fā)錯(cuò)配修復(fù)缺陷星形細(xì)胞瘤中位年齡14歲（紅色）、幕上星形細(xì)胞瘤34歲（黃色）、幕上高級(jí)別星形細(xì)胞瘤41歲（淺綠）、幕下星形細(xì)胞瘤37歲（深綠）、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤47.5歲（藍(lán)色）。（c）性別分布：原發(fā)錯(cuò)配修復(fù)缺陷星形細(xì)胞瘤女性略多。三、MGMT甲基化特征該組患者中MGMT啟動(dòng)子非甲基化占比較高（61.3%，19/31）（圖3）。圖3.MGMT啟動(dòng)子甲基化分析。藍(lán)色表示甲基化占比，紅色表示非甲基化占比。四、形態(tài)學(xué)特征形態(tài)學(xué)顯示該組腫瘤具有異質(zhì)性，具有廣泛的“間變性”特征，主要為3、4級(jí)星形細(xì)胞瘤，ATRX丟失頻率減少（69.2%）（圖4）。圖4、HE及免疫組化染色。(a)大多數(shù)，分化不良的星形細(xì)胞樣；(b)假菊形團(tuán)樣；(c)未分化的PNET樣；(d)巨細(xì)胞樣；(e-f)少突樣；(g)核分裂、內(nèi)皮增生及壞死；(h-j)GFAP、Olig2均為陽(yáng)性；(j)IDH1R132H為陽(yáng)性；(k)ATRX核表達(dá)缺失：原發(fā)錯(cuò)配修復(fù)缺陷星形細(xì)胞瘤ATRX缺失率為69.2%（9/13），略低于其他類型，統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異，幕上膠質(zhì)瘤為92%（46/50），幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤為86.8%（33/38）；(l-m)MLH1、PMS2表達(dá)陽(yáng)性；(n)MSH2弱表達(dá)；(o)MSH6不表達(dá)；(p-r)PD-L1在小部分腫瘤細(xì)胞中不表達(dá)或很少表達(dá)。五、特征性改變1、IDH突變所有病例都有IDH突變，其中90%是IDH1-R132H，與傳統(tǒng)的幕上IDH突變星形細(xì)胞瘤相似（圖5）。圖5.IDH突變類型分布2、錯(cuò)配修復(fù)缺陷17個(gè)腫瘤中，有11例檢測(cè)到MMR基因MLH1、MSH2和MSH6之一的失活性無(wú)義突變或移碼突變（圖6）。圖6.17例原發(fā)錯(cuò)配修復(fù)缺陷IDH突變型星形細(xì)胞瘤的特定基因改變情況3、超突變58.8%（10/17）的原發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的IDH突變型星形細(xì)胞瘤發(fā)生了超突變（≥10個(gè)/Mb體細(xì)胞突變），其中10例超突變中6例存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定（60%）（圖7）。圖7.IDH突變型膠質(zhì)瘤中的突變負(fù)荷。五、基因突變和染色體拷貝數(shù)分析原發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的IDH突變型星形細(xì)胞瘤存在TP53、RB1頻繁失活和RTK/PI3K/AKT通路頻繁激活，染色體拷貝數(shù)改變少于幕上高級(jí)別IDH突變星形細(xì)胞瘤（4.5×108vs8.7×108，p＜0.0001）（圖6）。圖6.17例原發(fā)錯(cuò)配修復(fù)缺陷IDH突變型星形細(xì)胞瘤的特定基因改變情況1、幾乎所有原發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的IDH突變型星形細(xì)胞瘤均存在TP53體細(xì)胞突變。絕大多數(shù)病例（80%，12/15）發(fā)生ATRX變異（缺失率高于免疫組化）。未檢測(cè)到TERT啟動(dòng)子突變及1p19q共缺失。2、與高級(jí)別幕上IDH突變星形細(xì)胞瘤的參考隊(duì)列相比，原發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的IDH突變型星形細(xì)胞瘤具有以下特點(diǎn)（圖8）：（1）RB1基因受點(diǎn)突變影響的頻率更高（23.5%對(duì)比4.6%）；（2）CDKN2A/B缺失的頻率更低（35%對(duì)比70%）；（3）血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（PDGFRA）活化性點(diǎn)突變頻繁（35.3%對(duì)比9.1%）；（4）PDGFRA位點(diǎn)所在4q染色體節(jié)段性擴(kuò)增頻率相似（30%對(duì)比35%）；（5）PIK3CA活化性突變頻繁（29.4%對(duì)比13.6%）；（6）NF1、PTPN11、PTEN等基因突變；（7）CDK4、CDK6、MDM4、CCND2、MET、EGFR等原癌基因節(jié)段性擴(kuò)增。圖8.染色體拷貝數(shù)分析3、原發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的IDH突變型星形細(xì)胞瘤中原癌基因信號(hào)通路RAS/PI3K/AKT上調(diào)（圖9）。圖9.RAS/PI3K/AKT信號(hào)通路的致病性改變六、患者預(yù)后1、原發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的IDH突變型星形細(xì)胞瘤患者整體預(yù)后較差，中位總生存時(shí)間15個(gè)月，近似于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者（圖10）。圖10.IDH突變型膠質(zhì)瘤的總生存曲線。原發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的IDH突變型星形細(xì)胞瘤患者中位總生存時(shí)間15個(gè)月（紅色），幕上星形細(xì)胞瘤168.4個(gè)月（黃色），幕上高級(jí)別星形細(xì)胞瘤85.2個(gè)月（淺綠色），幕下星形細(xì)胞瘤76.9個(gè)月（深綠色），少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤預(yù)后最好（藍(lán)色）。2、MGMT啟動(dòng)子是否甲基化的總生存沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖11）。圖11.MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與患者預(yù)后。藍(lán)色代表有甲基化，紅色代表無(wú)甲基化。3、組織學(xué)分級(jí)為WHO4級(jí)與WHO2/3級(jí)腫瘤的總生存沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖12）。圖12.組織學(xué)分級(jí)與患者預(yù)后。藍(lán)色代表WHO2/3級(jí)，紅色代表WHO4級(jí)。4、CDKN2A/B純合性缺失患者的生存期較短（圖13）。圖13.CDKN2A/B缺失狀態(tài)與患者預(yù)后。藍(lán)色代表純合性缺失，紅色代表野生型。七、總結(jié)（1）原發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的IDH突變型膠質(zhì)瘤患者的發(fā)病年齡整體年輕，預(yù)后差。（2）診斷方面，可以依據(jù)DNA甲基化分析、通過(guò)DNA測(cè)序錯(cuò)配修復(fù)基因、免疫化學(xué)證明錯(cuò)配修復(fù)蛋白及IDH、ATRX狀態(tài)。（3）對(duì)于具有腫瘤史、患病年齡低、IDH突變的患者，要篩選原發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的IDH突變型膠質(zhì)瘤。（4）治療方面：因錯(cuò)配修復(fù)缺陷產(chǎn)生的耐藥性及MGMT高非甲基化率產(chǎn)生的替莫唑胺抵抗，此種疾病的標(biāo)準(zhǔn)化治療具有局限性，需要一線試驗(yàn)性治療，如替莫唑胺與PARP抑制劑聯(lián)合治療、免疫治療、小分子抑制劑的靶向治療等。（5）應(yīng)歸于WHO4級(jí)。參考文獻(xiàn)：SuwalaAK,StichelD,SchrimpfD,etal.PrimarymismatchrepairdeficientIDH-mutantastrocytoma(PMMRDIA)isadistincttypewithapoorprognosis.ActaNeuropathol.2021;141(1):85-100敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：李程審校：蓋菁菁、張俊平排版：張雅琪2023年12月15日37
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林松主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤是一種很復(fù)雜的疾病，而且每個(gè)患者的情況都不同。膠質(zhì)瘤的確切發(fā)病原因至今都沒(méi)有一個(gè)明確的結(jié)論。但現(xiàn)有的研究證據(jù)表明它可能是一個(gè)多因素共同作用的結(jié)果。①首先只有極少數(shù)的情況膠質(zhì)瘤來(lái)源于一些可遺傳的基因突變，目前發(fā)現(xiàn)只有神經(jīng)纖維瘤病l型和結(jié)節(jié)性硬化病膠質(zhì)瘤發(fā)病率高，和遺傳因素有關(guān)。大部分膠質(zhì)瘤不是直接遺傳導(dǎo)致的，不需要太擔(dān)心它遺傳給下一代。?如果懷疑與遺傳相關(guān)，做全基因測(cè)序明確即可。?②其次是環(huán)境因素，長(zhǎng)期暴露于強(qiáng)輻射環(huán)境或者接觸高?；瘜W(xué)品，可能增加患膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)，但同理，患其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)高，因此這類人群應(yīng)定期全面體檢。至于手機(jī)輻射致膠質(zhì)瘤，目前還存在爭(zhēng)議，不是一個(gè)確證的事實(shí)。③少數(shù)膠質(zhì)瘤和巨細(xì)胞病毒感染有關(guān)，研究表明，巨細(xì)胞病毒表達(dá)水平和惡性程度的程度正相關(guān)?？咕藜?xì)胞病毒的藥物和替莫唑胺聯(lián)合使用可以提高該類病毒感染膠質(zhì)瘤患者的療效。④此外，年齡也是一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)入中老年階段后患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)逐漸升高，故而40歲以后可以在定期體檢時(shí)加做頭部磁共振項(xiàng)目。?膠質(zhì)瘤只要早發(fā)現(xiàn)，找準(zhǔn)專業(yè)的團(tuán)隊(duì)，及早治療，術(shù)后生存時(shí)間和生存質(zhì)量都是樂(lè)觀的。2023年11月10日702
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楊麗姝副主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 腫瘤科 縮寫(xiě)WHO:WorldHealthOrganization,世界衛(wèi)生組織CNS:centralnervoussystem,中樞神經(jīng)系統(tǒng)DMG：,彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3K27me3：trimethylatedhistoneH3atlysine27，組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（H3:Histone3,?組蛋白3PRC2：Polycombrepressivecomplexes2,多梳蛋白抑制復(fù)合物2EZH2：enhancerofzestehomolog2,組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶；也稱zeste基因增強(qiáng)子人類同源物2HMT：histonemethyltransferase,組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶EZHIP:EZH抑制性蛋白CXorf67:ChromosomeXopenreadingframe67,染色體X開(kāi)放閱讀框架67PFA：posteriorfossagroupA,后顱窩A(幕下A)型室管膜瘤PARP：polyADP-ribosepolymerase，DNA修復(fù)酶EGFR：epidermalgrowthfactorreceptor，簡(jiǎn)稱為EGFR、ErbB-1或HER1,是表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員之一TK：tyrosinekinase，酪氨酸激酶前言圖1?2021年第五版WHOCNS腫瘤分類將中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分為12類，與2016年第四版修訂版的對(duì)應(yīng)關(guān)系參見(jiàn)圖1。2016年第四版修訂版中的第1、2、3、4、6大類都?xì)w為膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤。新版分類將其又分為5類27型（具體見(jiàn)圖2）。今天給大家介紹兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤中的彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMGDiffusemidlinegliomas），H3K27變異型。。圖2??第5版分類重新定義了DMG。目前DMG包含3個(gè)亞型：共同特點(diǎn)是H3p.K28me3(H3K27me3)的缺失（1）DMG-H3K27M突變型：H3.3K27突變（最多見(jiàn)）；H3.1/3.2K27突變；（2）DMG-EZHIP(EZH抑制性蛋白)過(guò)表達(dá)型，H3野生；（3）DMG-EGFR突變型，H3野生。名詞和概念圖3，來(lái)自百度圖片H3K27me3??組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（trimethylatedhistoneH3atlysine27，H3K27me3）（見(jiàn)圖3紅色箭頭處）是最常見(jiàn)的組蛋白甲基化修飾之一，由多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）產(chǎn)生，而多梳抑制復(fù)合物2組成部分改變，如zeste基因增強(qiáng)子人類同源物2功能改變或過(guò)表達(dá)會(huì)表現(xiàn)出H3K27me3表達(dá)失衡，使細(xì)胞增殖分化失控，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。組蛋白??組蛋白是存在于染色體內(nèi)的與DNA結(jié)合的堿性蛋白質(zhì),通常含有H1，H2A，H2B，H3，H4等5種成分,除H1外，其他4種組蛋白都分別以二聚體(共八聚體）相結(jié)合，形成核小體核心。DNA纏繞在核小體的核心上（見(jiàn)圖3）。H1則與核小體間的DNA結(jié)合。組蛋白3??人組蛋白H3主要有5種變體，分別為H3.1、H3.2、H3.3、著絲粒蛋白-A（centromere?proteinA，CENP-A）和睪丸特異性組蛋白H3t等。??人組蛋白H3.3變體包含H3F3A和H3F3B兩個(gè)編碼基因，分別定位于1q42.12和17q25.1，雖然兩個(gè)基因轉(zhuǎn)錄的mRNA序列不同，但翻譯后成熟蛋白質(zhì)序列完全一致，并且與H3.1和H3.2在序列上也僅有5個(gè)和4個(gè)氨基酸殘基差異（3種變體均由135個(gè)氨基酸殘基組成）。H3F3A和H3F3B組成性表達(dá)于細(xì)胞周期任何階段，在活性基因啟動(dòng)子區(qū)、增強(qiáng)子區(qū)和內(nèi)部調(diào)節(jié)區(qū)等取代H3.1/H3.2，通過(guò)表觀調(diào)節(jié)影響基因的表達(dá)，主要參與細(xì)胞增殖、分化、減數(shù)分裂等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程。此外，H3.3還可富含在異染色質(zhì)重復(fù)區(qū)如端粒和著絲粒等，可能對(duì)基因組穩(wěn)定性發(fā)揮重要影響。組蛋白修飾??組織蛋白修飾在很多不同的生物過(guò)程發(fā)揮作用，包括基因表觀調(diào)控、DNA修復(fù)、有絲分裂及減數(shù)分裂。組蛋白修飾包括：Me即甲基化、P即磷酸化、Ac即乙?；癠b即泛素化。舉例說(shuō)明組織蛋白修飾的命名：H3K27me3H3:先以組蛋白名稱開(kāi)始，如H3（組蛋白3）K:單一字母的氨基酸簡(jiǎn)稱，如K代表賴氨酸27:氨基酸在蛋白質(zhì)的位置me3:修飾的種類，Me即甲基化。??H3K27me3（右圖紅色箭頭），表明H3組蛋白第27位的賴氨酸發(fā)生了三甲基化。這是對(duì)組蛋白的翻譯后修飾，而不是指DNA突變。??H3組蛋白發(fā)生了3甲基化后，會(huì)促進(jìn)染色質(zhì)的壓縮，抑制基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞不能分裂增殖。多梳蛋白抑制復(fù)合物2（PRC2）組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）???EZH2作為HMT（histonemethyltransferase,組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶）重要成員，與胚胎外層發(fā)育蛋白（embryonicectodermdevelopment，EED）、ZESTE12同源物1抑制因子2蛋白（suppressorofzeste12，SUZ12）、人AE結(jié)合蛋白2（AEbindingprotein2，AEBP2）和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白46/48（retinoblastomaassociatedprotein46/48，RbAp46/48）構(gòu)成了起始復(fù)合物——多梳蛋白復(fù)合體2（PRC2）的催化亞單位（圖4），主要催化組蛋白H3上27位點(diǎn)賴氨酸（lysine27inhistoneH3，H3K27）的甲基化，從而促進(jìn)染色質(zhì)致密化，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。圖4.來(lái)自百度圖片DMG亞型（1）DMG-H3K27M突變型：H3.3K27突變（最多見(jiàn)）；H3.1/3.2K27突變???編碼組蛋白H3的基因出現(xiàn)雜合突變，導(dǎo)致第27位賴氨酸（K）被蛋氨酸（M）［H3p.K28M（K27M）］/異亮氨酸（I）［H3p.K28I（K27I）］所取代。K27M組蛋白H3的突變會(huì)導(dǎo)致H3K27me3?甲基化修飾顯著降低，染色體壓縮不穩(wěn)定，從而促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。??在人類細(xì)胞中，組蛋白H3包含標(biāo)準(zhǔn)組蛋白H3（H3.1/3.2）和它的變體H3.3，H3主要有2個(gè)編碼基因，分別為H3F3A和H3F3B，H3K27M突變主要發(fā)生在H3F3A。H3K27突變也可發(fā)生于H3.1（編碼基因HIST1H3B/C），主要發(fā)生在HIST1H3B。其中H3F3A突變率約為HIST1H3B/C的3倍，且預(yù)后更差。??你可能奇怪，為什么有27和28，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的蛋白質(zhì)編號(hào)系統(tǒng)里組蛋白的氨基酸位置通常是在缺乏起始蛋氨酸的蛋白質(zhì)序列的背景下描述的，因?yàn)槭÷粤说谝粋€(gè)氨基酸，使得組蛋白序列改變的描述與HGVS（人類基因組變異學(xué)會(huì)，HumanGenomeVariationSociety）的編號(hào)不同。兩個(gè)命名方法的共存可能會(huì)導(dǎo)致病理學(xué)家、腫瘤學(xué)家和研究人員的混淆，為了解決這個(gè)問(wèn)題，WHOCNS5在蛋白質(zhì)水平變異描述后的括號(hào)中使用了傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)編號(hào)系統(tǒng)，例如H3-3A：c.103G＞Ap.Gly35Arg（G34R），或H3-3A:c.83A＞Tp.Lys28Met（K27M）。?常見(jiàn)分子特征：在DMG-H3K27M突變型中，TP53突變、ACVR1突變、PPM1D突變和PDGFRA擴(kuò)增等分子變異是H3K27突變型常見(jiàn)分子遺傳學(xué)特征。?罕見(jiàn)分子特征：IDH、H3.3?p.G35R（G34R）/H3.3p.G35V（G34V）、TERT啟動(dòng)子突變及CDKN2A和/或CDKN2B缺失和MGMT啟動(dòng)子甲基化較為罕見(jiàn)。輔助診斷：H3p.K28M（K27M）：H3K27M核呈陽(yáng)性，H3K27me3核陰性H3p.K28I（K27I）：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性2.DMG-EZHIP(EZH抑制性蛋白)過(guò)表達(dá)型，H3野生圖5??這是一個(gè)缺乏H3K27M突變的新亞型，該亞型存在H3K27me3缺失和EZH抑制性蛋白過(guò)表達(dá)，可通過(guò)免疫組織化學(xué)進(jìn)行診斷。組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）可通過(guò)對(duì)組蛋白3上第27位的賴氨酸進(jìn)行甲基化（H3K27me3）來(lái)抑制基因轉(zhuǎn)錄從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。EZH抑制性蛋白又稱CXorf67（chromosomeXopenreadingframe67，染色體X開(kāi)放閱讀框架67）。??圖5為CXorf67介導(dǎo)的H3K27低甲基化的模型。當(dāng)CXorf67不存在時(shí)，EZH2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性正常，介導(dǎo)H3K27的三甲基化，導(dǎo)致DNA緊密地纏繞，嚴(yán)格控制基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。如果CXorf67過(guò)表達(dá)，其C末端區(qū)域的小且高度保守的肽序列模擬K27M突變的組蛋白的序列，與EZH2螯合，消除其甲基轉(zhuǎn)移酶活性，使H3K27me3水平降低，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖。CXorf67的高表達(dá)是一種致癌機(jī)制，基于其功能，將CXorf67更名為“EZH抑制蛋白”（EZHIP）。??后顱窩A（PFA，posteriorfossagroupA，幕下A型）室管膜瘤的發(fā)生也存在相同的機(jī)制。??另外，CXorf67高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP(polyADP-ribosepolymerase，DNA修復(fù)酶)抑制劑具有更高的敏感性，可以增強(qiáng)PARP抑制劑對(duì)腫瘤的殺傷作用，尤其是在與放射性治療聯(lián)合使用時(shí)更為顯著。（PARP負(fù)責(zé)DNA單鏈損傷修復(fù)，同源重組修復(fù)參與DNA雙鏈損傷修復(fù)。兩種修復(fù)機(jī)制中的一種發(fā)生修復(fù)過(guò)程障礙時(shí)，另一種機(jī)制可以代償修復(fù)。如果細(xì)胞的這兩種DNA損傷修復(fù)能力都發(fā)生“故障”，則可能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。攜帶同源重組修復(fù)缺陷的腫瘤患者，使用PARP抑制劑，可以使兩種DNA損傷修復(fù)途徑均出現(xiàn)“故障”，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用，即所謂“合成致死”作用機(jī)制。）輔助診斷：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性3.DMG-EGFR突變型，H3野生圖6圖7??臨床特點(diǎn)：常累及雙側(cè)丘腦，一般見(jiàn)于10歲以下患兒。??影像學(xué)：磁共振T2和FLAIR高信號(hào)，不增強(qiáng)，或輕度增強(qiáng)（圖6）。??病理：所有腫瘤均為彌漫性浸潤(rùn)星形細(xì)胞腫瘤，個(gè)別腫瘤有壞死灶??分子特征：人EGFR蛋白細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶（TK）結(jié)構(gòu)域內(nèi)20號(hào)外顯子頻發(fā)插入突變（右邊一連串黑箭頭）和細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域內(nèi)p.A289T/V錯(cuò)義突變（左邊兩個(gè)黑箭頭）（圖7）。??分子遺傳學(xué)特征：GFAP常呈陽(yáng)性，但可能缺乏Olig2和SOX10的表達(dá)。該亞型具有獨(dú)特的全基因組DNA甲基化譜特征。??治療：小分子酪氨酸激酶抑制（如奧西替尼和阿法替尼）可能延長(zhǎng)DMG-EGFR突變型兒童腦膠質(zhì)瘤的生存期。輔助診斷：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性??小結(jié)圖8圖9??彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27變異型分為三個(gè)亞型（圖8），??第一個(gè)亞型是H3K27突變型，其中H3.3K27突變最多見(jiàn)，也是以前2016年版本里面的經(jīng)典類型，還有一個(gè)是H3.1和H3.2K27突變的類型。??另外兩個(gè)亞型，都是H3野生型的，分別是EZHIP過(guò)表達(dá)型和EGFR突變型。??這四個(gè)類型在這個(gè)DNA甲基化譜里面都是比較靠近的，通過(guò)DNA甲基化的方法也可以把H3K27沒(méi)有突變的類型甄別出來(lái)（圖9）。??組織學(xué)：通常表達(dá)Olig2、MAP2和S-100蛋白，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）表達(dá)多變。??發(fā)生部位：常見(jiàn)于腦干、腦橋、丘腦、脊髓，也可發(fā)生于松果體區(qū)、下丘腦和小腦。??人群：20歲以下，無(wú)性別差異。??預(yù)后：常難以進(jìn)行手術(shù)切除，普遍預(yù)后較差，2年生存率<10%。圖10：上層：一名21歲男性患者（病例#6），左側(cè)丘腦有腫塊，延伸至中腦和左側(cè)小腦腳。下層：一名12歲男孩（病例#21），右側(cè)丘腦有腫塊且右半球彌漫性浸潤(rùn)，對(duì)側(cè)半球也有T2變化。鑒別診斷腦干區(qū)腫瘤：低級(jí)別：毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤和MYB-或MYBL1改變的彌漫性星形細(xì)胞瘤高級(jí)別：彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤MYCN亞型、非典型畸胎/橫紋肌樣腫瘤和伴有多層玫瑰花結(jié)的胚胎腫瘤）其它中線部位:毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、室管膜下瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤、也報(bào)道了相同的H3p.K28（K27）突變后顱窩A組室管膜瘤：H3K27me3的丟失或EZH抑制性蛋白過(guò)表達(dá)較為常見(jiàn)??因發(fā)生于腦干區(qū)的腫瘤存在廣泛異質(zhì)性，從低級(jí)別的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（如毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤和MYB-或MYBL1改變的彌漫性星形細(xì)胞瘤）到高級(jí)別腫瘤（彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤MYCN亞型、非典型畸胎/橫紋肌樣腫瘤和伴有多層玫瑰花結(jié)的胚胎腫瘤）均可發(fā)生，需要進(jìn)行鑒別診斷。位于中線的局限性膠質(zhì)細(xì)胞或膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，包括毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、室管膜下瘤和神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，也報(bào)道了相同的H3p.K28（K27）突變，這些局限性膠質(zhì)瘤雖然H3p.K28M（K27M）突變可能預(yù)示預(yù)后不良，但依舊不應(yīng)診斷為H3K27變異的DMG。在后顱窩A組室管膜瘤中，H3K27me3的丟失或EZH抑制性蛋白過(guò)表達(dá)較為常見(jiàn)。參考資料：1.中華病理學(xué)雜志,2023,52(2):112-116.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20221009-00842.2.NeuroOncol.2019Jul11;21(7):878-889.doi:10.1093/neuonc/noz058.PMID:30923826.3.ActaNeuropathol.2020Jun;139(6):1071-1088.4.Neuro-Oncology23(1),34–43,2021.2023年10月16日428
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戴大偉副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 神經(jīng)外科 最近連續(xù)收治眾多腦膠質(zhì)瘤患者，除少數(shù)迅速生長(zhǎng)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤長(zhǎng)期生存很困難外，多數(shù)患者可以有較好的生活質(zhì)量并相對(duì)長(zhǎng)期生存。腦膠質(zhì)瘤是指起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的40％~60％，是成人最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤。包括彌漫性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。世界衛(wèi)生組織（WHO）將腦膠質(zhì)瘤分別I，II，III和IV級(jí)，4個(gè)級(jí)別，依次級(jí)別逐漸增高。低級(jí)別（I-II級(jí)）膠質(zhì)瘤常見(jiàn)青壯年，高級(jí)別（III-IV級(jí)）常見(jiàn)中老年。治療方式以顯微神經(jīng)外科手術(shù)切除為主，手術(shù)以后輔以放、化療、電場(chǎng)治療等綜合治療。臨床上隨訪發(fā)現(xiàn)，除少數(shù)彌漫中線膠質(zhì)瘤外，1-3級(jí)膠質(zhì)瘤，甚至部分4級(jí)膠質(zhì)瘤患者總體生存期得到明顯延長(zhǎng)，生活質(zhì)量得到明顯提升。2023年10月10日319
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邢毅主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤的危害主要是腫瘤生長(zhǎng)壓迫或侵犯神經(jīng)組織、血管組織導(dǎo)致頭痛頭暈，肢體無(wú)力癱瘓，癲癇，肢體麻木，語(yǔ)言障礙，視力下降，視野缺損，精神異常，脾氣性格改變，記憶力下降，惡心嘔吐，顱內(nèi)出血，昏迷死亡等。膠質(zhì)瘤正確診斷的基本檢查有頭顱CT、顱腦強(qiáng)化磁共振，必要時(shí)加做磁共振波譜成像(MRS)，彌散成像，水抑制成像(Flair)等檢查。膠質(zhì)瘤的治療主要是手術(shù)直接切除腫瘤，術(shù)后放化療輔助，手術(shù)的目的是一方面最大程度切除腫瘤。在保護(hù)神經(jīng)功能的情況下，盡可能切除腫瘤，延緩腫瘤復(fù)發(fā)，另一方面是明確病理，指導(dǎo)后續(xù)放化療。膠質(zhì)瘤預(yù)后的決定因素有1、腫瘤病理分類與分級(jí):少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤預(yù)后好于同級(jí)別星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤；膠質(zhì)瘤的級(jí)別越高，預(yù)后越差;2、腫瘤部位與切除的徹底程度：切除越徹底，復(fù)發(fā)越晚；有時(shí)因?yàn)槟[瘤所處部位牽涉到重要功能區(qū)，比如腦干、丘腦、基底節(jié)、運(yùn)動(dòng)中樞等，無(wú)法完全切除腫瘤。3、術(shù)后是否及時(shí)、規(guī)律的接受了正確的放化療。膠質(zhì)瘤患者術(shù)后應(yīng)該在醫(yī)生指導(dǎo)下定期復(fù)查，顱腦磁共振平掃+增強(qiáng)必不可少，有些需要加做磁共振的水抑制成像(Flair)檢查，少突膠質(zhì)瘤需加做顱腦CT檢查，觀察有無(wú)鈣化。2023年10月05日140
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楊建凱主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 你想知道膠質(zhì)瘤的病因嗎？對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，很難想象一個(gè)看起來(lái)健康的人會(huì)患上癌癥。不幸的是，通常很難確定膠質(zhì)瘤的明確病因。神經(jīng)膠質(zhì)瘤被認(rèn)為是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的基因突變引起的。當(dāng)這些細(xì)胞的基因組成發(fā)生突變時(shí)，異常的組織生長(zhǎng)可能導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腫瘤。這些突變尚不完全清楚；然而，我們已經(jīng)確定了潛在的原因和風(fēng)險(xiǎn)因素，如暴露于電離輻射和遺傳性遺傳疾病。什么是突變？電離輻射的原因是什么？你能遺傳膠質(zhì)母細(xì)胞瘤嗎？這些都是重要的問(wèn)題。下面，我們將介紹幾個(gè)答案。膠質(zhì)瘤的常見(jiàn)病因盡管神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病因還不完全清楚，但科學(xué)家和醫(yī)生有幾個(gè)強(qiáng)有力的理論。下面，我們將探討膠質(zhì)瘤最常見(jiàn)的兩個(gè)潛在原因：電離輻射暴露遺傳和遺傳條件雖然這些突變不一定是主要原因，但了解膠質(zhì)瘤的形成可以減少對(duì)該疾病的困惑。電離輻射會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤嗎？電離輻射產(chǎn)生的能量能夠從原子中剝離電子。暴露于足夠量的電離輻射會(huì)導(dǎo)致突變，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的形成。什么類型的東西會(huì)產(chǎn)生電離輻射？一個(gè)人遇到電離輻射最常見(jiàn)的地方是X射線和CT掃描（核磁共振成像不會(huì)產(chǎn)生輻射），或者在接受放射治療以治療其他疾病時(shí)。然而，像原子彈爆炸這樣的東西（雖然不常見(jiàn)）也可能釋放電離輻射。大多數(shù)醫(yī)生仔細(xì)權(quán)衡診斷和治療的益處與產(chǎn)生電離輻射的醫(yī)療程序可能產(chǎn)生的不良影響。除了電離輻射，許多人認(rèn)為基因在引起腦腫瘤中也起著作用。我們將在下一節(jié)討論遺傳神經(jīng)膠質(zhì)瘤的可能性。膠質(zhì)瘤還是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是遺傳性的？一個(gè)人能從父母或親戚那里繼承神經(jīng)膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤嗎？醫(yī)生確實(shí)認(rèn)為神經(jīng)膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的家族史是腦腫瘤的危險(xiǎn)因素。然而，許多患者發(fā)展為神經(jīng)膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，沒(méi)有明顯的家族聯(lián)系。以下是罕見(jiàn)的遺傳疾病，通?？赡軙?huì)增加患腫瘤的可能性，包括出現(xiàn)在大腦中的疾病：Turcot綜合征：DNA修復(fù)基因（MLH1和PMS2）或腫瘤抑制基因（APC）的突變，最初可能在結(jié)腸腫瘤中表現(xiàn)出來(lái)。1型神經(jīng)纖維瘤?。和ǔＲ种萍?xì)胞生長(zhǎng)的NF1基因突變。以神經(jīng)沿線的小腫瘤為特征。李·弗勞梅尼綜合征：通常預(yù)防腫瘤的TP53基因突變。增加患許多癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些都是罕見(jiàn)的情況，只能在細(xì)胞水平上說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)因素。在下一節(jié)中，我們將討論膠質(zhì)瘤是如何從突變中產(chǎn)生的。突變?nèi)绾螌?dǎo)致膠質(zhì)瘤？突變發(fā)生的原因尚不完全清楚。然而，一旦發(fā)生足夠數(shù)量的細(xì)胞突變，細(xì)胞可能會(huì)癌變，并能夠進(jìn)行不可控的生長(zhǎng)。在這一點(diǎn)上，你可能會(huì)想：什么是突變？它是如何形成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的？下面，我們提供一個(gè)基本的解釋。膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的支持細(xì)胞）有自己的生命——它們形成、發(fā)揮作用，并在無(wú)法正常工作時(shí)得到補(bǔ)充。然而，如果發(fā)生突變，就會(huì)破壞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生命周期。這些細(xì)胞可以無(wú)限制地開(kāi)始繁殖。這種快速、不受控制的生長(zhǎng)是導(dǎo)致腫瘤的原因。然而，并不是所有的腫瘤都像其他腫瘤一樣具有侵襲性。在下一節(jié)中，我們將討論可能導(dǎo)致侵襲性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的原因。什么導(dǎo)致高級(jí)別膠質(zhì)瘤？什么是高級(jí)膠質(zhì)瘤？膠質(zhì)瘤分為四級(jí)。一級(jí)創(chuàng)傷最小，四級(jí)創(chuàng)傷最大。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種四級(jí)膠質(zhì)瘤。因此，它通常具有非常差的預(yù)后。高級(jí)別膠質(zhì)瘤的病因通常是手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，或者隨著時(shí)間的推移繼續(xù)擴(kuò)大和進(jìn)化。高級(jí)別膠質(zhì)瘤也有可能偶爾或自發(fā)發(fā)生。然而，一種特別具有侵襲性的神經(jīng)膠質(zhì)瘤會(huì)迅速擴(kuò)張，有些甚至?xí)L(zhǎng)出自我維持的血管。因此，在較低級(jí)別的膠質(zhì)瘤中檢測(cè)和治療對(duì)延長(zhǎng)生存期很重要。在下一節(jié)中，我們將討論神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題：低級(jí)別的神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以治愈嗎？低級(jí)別膠質(zhì)瘤可以治愈嗎？低級(jí)別膠質(zhì)瘤（一級(jí)和二級(jí)），如果診斷和治療得當(dāng)，其預(yù)后最好。2023年08月04日144
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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)外科 摘要：在過(guò)去的十年中，一些作者報(bào)道了某些類型腦干膠質(zhì)瘤可能比其他類型有更好的預(yù)后。本文回顧性分析了88例腦干膠質(zhì)瘤的MRI表現(xiàn)與病理結(jié)果的相關(guān)性。作者提出了一種解剖學(xué)假設(shè)，該假設(shè)有助于識(shí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)模式，并闡明了為什么延頸髓、背側(cè)外生和局灶性腫瘤有更有利的預(yù)后。根據(jù)這一假說(shuō)，腦干的良性膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)受到軟腦膜、纖維束和室管膜等二級(jí)結(jié)構(gòu)的引導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致在MR圖像上清晰識(shí)別的典型生長(zhǎng)模式。作者認(rèn)為，這一假設(shè)結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，可能有助于建立手術(shù)治療特定腦干病變的選擇標(biāo)準(zhǔn)。介紹：腦干膠質(zhì)瘤占兒童顱內(nèi)腫瘤的10%-25%。在大多數(shù)病例中，疾病的自然病程是平穩(wěn)地向死亡發(fā)展，中位生存期為4至15個(gè)月。在大多數(shù)系列中，總體5年精算生存率為30%。馬特森認(rèn)為這些腫瘤都是惡性的，因?yàn)樗鼈兊奈恢檬顾鼈儫o(wú)法手術(shù)。然而，最近幾位作者已經(jīng)確定了表現(xiàn)出不同生物學(xué)行為的亞群，這些亞群有可能被切除，并且有更有利的長(zhǎng)期預(yù)后。對(duì)疾病的異質(zhì)性有了更好的了解，在某些類別的患者中，生存率有所提高。磁共振(MR)成像在腦干膠質(zhì)瘤的診斷和治療方面做出了重要貢獻(xiàn)。而在過(guò)去，這些腫瘤被集中在一起，簡(jiǎn)單地稱為"腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤"，現(xiàn)在已經(jīng)變得很明顯，它們實(shí)際上是一個(gè)異質(zhì)性的腫瘤集合，必須根據(jù)臨床表現(xiàn)，位置，和增長(zhǎng)模式。我們注意到，根據(jù)MRI上明顯的“定型”生長(zhǎng)模式，絕大多數(shù)腫瘤可分為彌漫性、局灶性、延頸髓性或背側(cè)外生性。本報(bào)告的目的是描述這些生長(zhǎng)模式，MR影像學(xué)特點(diǎn)的機(jī)制，以及與手術(shù)選擇的關(guān)系。結(jié)果：1984年至1990年間，88例患者接受了根治性腦干腫瘤切除術(shù)(表1)。44例腫瘤分為延頸髓型，12例延髓局灶型，12例背側(cè)外生型，20例彌漫性。臨床病程、組織病理與術(shù)前MR檢查相關(guān)，在此基礎(chǔ)上確定良惡性腫瘤的不同生長(zhǎng)模式。延頸髓病變44例延頸髓病變中，低級(jí)別星形細(xì)胞瘤32例，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤7例，間變性星形細(xì)胞瘤4例，室管膜瘤1例。所有這些腫瘤均表現(xiàn)出典型的生長(zhǎng)模式。雖然腫瘤的尾端部分與脊髓髓內(nèi)腫瘤相同，但腫瘤的頭端延伸在延髓和最上層頸髓的交界處受到限制。其結(jié)果是后向擴(kuò)張，表現(xiàn)為閂部水平處的凸起(圖1左)。最終，部分腫瘤破裂進(jìn)入第四腦室(圖1右)。延髓局灶型和背側(cè)外生型腫瘤局灶性腫瘤被定義為局限于延髓，在MR成像上沒(méi)有證據(jù)表明其頭端延伸至腦橋或尾側(cè)延伸至頸髓。背側(cè)外生性腫瘤的定義是原發(fā)性延髓腫瘤，生長(zhǎng)后進(jìn)入第四腦室。這些腫瘤被集中在一起，因?yàn)樗鼈兯坪醮砹送患膊〉牟煌A段。低級(jí)別星形細(xì)胞瘤16例，間變性星形細(xì)胞瘤6例(4例局灶性，2例背側(cè)外生)，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤2例。所有這些延髓膠質(zhì)瘤均表現(xiàn)為在吻側(cè)和尾部生長(zhǎng)受限。在最小的腫瘤中，延髓局灶性腫脹，伴有橋腦吻側(cè)移位和上頸髓尾側(cè)移位。沒(méi)有放射學(xué)證據(jù)表明腦橋或頸髓受到侵犯。較大的腫瘤向第四腦室底部后側(cè)擴(kuò)張(圖2)。彌漫型腫瘤20例彌漫性腫瘤均為間變性星形細(xì)胞瘤(表I)。彌漫性腫瘤的放射學(xué)特征為向鄰近區(qū)域擴(kuò)展。高級(jí)別頸髓病變?cè)谖矀?cè)和吻側(cè)均表現(xiàn)出無(wú)阻礙的軸向生長(zhǎng)(圖3左)。這些病變沿延髓軸生長(zhǎng)，而不是向后向閂部區(qū)擴(kuò)展，隨著疾病的進(jìn)展，仍在軸內(nèi)生長(zhǎng)。高級(jí)別延髓腫瘤軸向生長(zhǎng)，侵犯腦橋和/或頸髓(圖3右)。討論：神經(jīng)影像學(xué)研究20世紀(jì)60年代，氣腦造影和血管造影術(shù)等放射技術(shù)的分辨率很低，迫使神經(jīng)外科醫(yī)生將腦干病變患者分成一組。當(dāng)時(shí)，手術(shù)探查的唯一指征是一個(gè)非典型的良性病程，提示有誤診的可能。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)對(duì)腦干腫瘤的術(shù)前評(píng)估沒(méi)有預(yù)期的影響，因?yàn)樵诤箫B窩成像時(shí)，由于骨偽影引起的問(wèn)題。試圖通過(guò)CT顯示的生長(zhǎng)模式來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤分級(jí)基本上是不成功的。CT增強(qiáng)掃描模式的評(píng)估也沒(méi)有太大改善;相對(duì)較差的分辨率只允許腦干受累程度和生存時(shí)間之間存在正相關(guān)。盡管有這些放射學(xué)上的局限性，在過(guò)去的10年里，一些作者堅(jiān)持認(rèn)為，腦干膠質(zhì)瘤不應(yīng)該被認(rèn)為是一個(gè)單一的實(shí)體。他們通過(guò)指出某些類型的病變與較好的預(yù)后相關(guān)來(lái)支持這一觀點(diǎn)。Hoffman等人將背側(cè)外生腫瘤描述為其中一種，Epstein和McCleary發(fā)現(xiàn)延頸髓病變是另一種。然而，為什么這些腦干腫瘤亞群提供了更好的預(yù)后仍然是一個(gè)謎。研究發(fā)現(xiàn)MR成像信號(hào)的異質(zhì)性和增強(qiáng)模式是非?？勺兊?，與組織學(xué)分級(jí)的相關(guān)性很差。然而，MR成像是第一個(gè)提供詳細(xì)的腦干腫瘤解剖特征的放射學(xué)方法，特別是它們的生長(zhǎng)模式。這種方法有助于了解背側(cè)外生性、局灶性和延頸髓病變患者的更好的生存率。解剖因素放射學(xué)觀察隱含的是延頸髓和腦橋延髓水平存在解剖障礙。這些屏障對(duì)于擴(kuò)張的低度惡性病變是相對(duì)不滲透的，但在惡性腫瘤面前迅速下降。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)可能受到周圍結(jié)構(gòu)的影響，這并不是一個(gè)新概念。1938年，Scherer指出神經(jīng)膠質(zhì)瘤的結(jié)構(gòu)經(jīng)常受到現(xiàn)有解剖結(jié)構(gòu)的影響。他指出，纖維束和軟腦膜邊界引導(dǎo)低惡性潛能病變的生長(zhǎng)。良性病變的生長(zhǎng)更容易受周圍組織基質(zhì)的控制，而高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的彌漫性浸潤(rùn)擴(kuò)張更容易脊髓腫瘤生長(zhǎng)脊髓可簡(jiǎn)單地看作是由軟腦膜沿圓周排列的圓柱形結(jié)構(gòu)。Scherer認(rèn)為皮膜影響神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。除了脊髓丘腦纖維外，沒(méi)有橫向定向的解剖結(jié)構(gòu)可以影響脊柱水平的生長(zhǎng)，因此，軸內(nèi)脊柱腫瘤傾向于在脊髓內(nèi)縱向和圓柱形擴(kuò)張。這種模式是統(tǒng)一的，與組織學(xué)分級(jí)無(wú)關(guān)。腦干腫瘤生長(zhǎng)相反，腦干水平的生長(zhǎng)模式是多樣化的。腦干和脊髓的內(nèi)部組織有三個(gè)主要的解剖學(xué)差異。首先，腦干柱被軟腦膜向前和向外側(cè)包繞，但它的背面排列著一層較軟的屏障，即第四腦室底的室管膜。其次，腦干內(nèi)主要存在兩組橫向放置的二級(jí)結(jié)構(gòu):延頸髓和延髓腦橋交叉區(qū)。根據(jù)Scherer提出的假設(shè)，這些結(jié)構(gòu)將作為腫瘤生長(zhǎng)的屏障。最后，腦干有脊髓中未見(jiàn)的突起，即小腦腳。因此，軸向內(nèi)腦干病變的生長(zhǎng)不一定是縱向的。延頸髓交界在延頸髓交界處，解剖障礙包括從一側(cè)到另一側(cè)的錐體交叉，內(nèi)部弓狀纖維和內(nèi)側(cè)丘系，以及從腹內(nèi)側(cè)流向后外側(cè)小腦下腳的下橄欖復(fù)合體的傳出纖維。其中一些屏障可能比其他屏障更重要，但根據(jù)Scherer原理，它們結(jié)合在一起可以阻礙軸向生長(zhǎng)，并與被包膜的軟腦膜一起作用，指導(dǎo)良性星形細(xì)胞瘤的整體生長(zhǎng)。起源于上頸髓、延頸髓交界下方的腫瘤(延頸髓腫瘤)，生長(zhǎng)受上脊髓周向軟腦膜及下延髓交叉纖維的限制。這些障礙引導(dǎo)腫瘤向閂部生長(zhǎng),閂部有更小的擴(kuò)張阻力(圖4)。磁共振成像表明,大多數(shù)低級(jí)別延頸髓腫瘤閂部擴(kuò)張(圖1)。延頸髓障礙可能在很大程度上向頭端推擠,但沒(méi)有浸入。最終，病變可能在閂部水平破裂進(jìn)入第四腦室，這是障礙的薄弱點(diǎn)。延髓腦橋交界在腦橋延髓交界處，類似于延頸髓交界處的解剖結(jié)構(gòu)也直接影響腫瘤的生長(zhǎng)。橫斷纖維(橋腦小腦束)從橋腦核向?qū)?cè)小腦中腳移動(dòng)。另一束交叉的纖維是梯形體，與內(nèi)側(cè)丘系成90度角混合。在兩個(gè)屏障區(qū)之間，大多數(shù)纖維束是縱向的。起源于延髓內(nèi)的良性病變生長(zhǎng)上方受腦橋延髓屏障的限制，下方受延頸髓屏障的限制。因此，最初病變?cè)谘铀柚猩L(zhǎng)為髓內(nèi)腫瘤，移位軸向束，引起延髓局部腫脹(圖5A)。然而，最終，由于吻側(cè)和尾側(cè)的屏障，它將向阻力最小的方向，即第四腦室的底部擴(kuò)張，并成為背向外生(圖5b)。起源于延髓室管膜下的病變會(huì)比起源于延髓的病變更早地變成外生性病變(圖5C)。這是一種與惡性病變完全不同的生長(zhǎng)模式，惡性病變周圍的解剖結(jié)構(gòu)在指導(dǎo)生長(zhǎng)方面沒(méi)有積極作用。如果給予足夠的時(shí)間，這種病變不加區(qū)分地侵犯并向軸向生長(zhǎng)?？偨Y(jié)：我們?cè)谀X干腫瘤方面的經(jīng)驗(yàn)表明，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的某些亞群中觀察到的長(zhǎng)期生存率是有生物學(xué)基礎(chǔ)的。侵襲性最小的病灶在生長(zhǎng)過(guò)程中將受到屏障的限制。延頸髓病變是低惡性潛能的上頸髓腫瘤，盡管通常延伸至枕骨大孔以上。因此，頸髓區(qū)向閂部方向生長(zhǎng)的病變似乎具有脊髓星形細(xì)胞瘤的預(yù)后，而不是腦干膠質(zhì)瘤的預(yù)后。局灶性延髓和背側(cè)外生性病變也必須具有非常低的侵襲潛力，因?yàn)橹車慕馄式Y(jié)構(gòu)迫使生長(zhǎng)方向進(jìn)入第四腦室。需要注意的是，特定腫瘤穿透屏障的能力是相對(duì)的。即使是高級(jí)別病變也可能在疾病的早期階段被一個(gè)特定的屏障所抑制，只有在以后才能克服它。這種情況在局灶性腫瘤組的6個(gè)間變性病變和延頸腫瘤組的4個(gè)間變性病變中普遍存在。臨床相關(guān)因素，如疾病的持續(xù)時(shí)間、疾病的發(fā)展、神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度，在評(píng)估腦干病變的組織學(xué)分級(jí)并最終制定治療計(jì)劃時(shí)，必須與MR成像評(píng)估相結(jié)合。圖1：延頸髓病變的磁共振圖像。左:神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤圖像，顯示延頸髓交界處(小箭頭)后向生長(zhǎng)和吻側(cè)移位，位于枕骨大孔(大箭頭)上方。右圖:低級(jí)別星形細(xì)胞瘤，顯示腫瘤在上頸脊髓擴(kuò)張，并穿過(guò)閂部區(qū)(箭頭)，破裂進(jìn)入第四腦室。圖2：局灶性延髓腫瘤的磁共振圖像。左:星形細(xì)胞瘤II級(jí)術(shù)前圖像，顯示腦橋延髓屏障向上移位，延頸髓屏障向下移位(箭頭)。右側(cè)：術(shù)后圖像顯示切除腔(箭頭)，局限于延髓。圖3：彌漫性間變性腦干膠質(zhì)瘤的磁共振圖像。左圖:顯示從頸髓到上延髓的無(wú)障礙生長(zhǎng)(箭頭)。右圖顯示彌漫性病變的生長(zhǎng)沒(méi)有受到解剖結(jié)構(gòu)的阻礙。圖4：延頸髓病變生長(zhǎng)模式圖示。A:尾部呈圓柱形生長(zhǎng)，如脊髓腫瘤(箭頭所示)。B:由于軟腦膜和交叉纖維的阻礙，頭端生長(zhǎng)朝向閂部(箭頭)。注意屏障的頭端位移。2023年06月17日172
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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)外科 摘要：節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤是一種腫瘤性病變，由混雜的腫瘤膠質(zhì)細(xì)胞和發(fā)育不良的神經(jīng)元細(xì)胞組成。它們約占兒童所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的5%。這些通常是分化良好、生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，這意味著完全切除可以治愈大多數(shù)患者。雖然大部分病灶在不完全切除后仍保持穩(wěn)定，但仍有部分患者出現(xiàn)殘留病灶的進(jìn)展:治療這些腫瘤的最佳方法仍有待確定。這是一項(xiàng)回顧性研究，我們從2001年至2020年在單一中心接受手術(shù)治療后組織學(xué)診斷為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的兒童患者的病歷中獲得數(shù)據(jù)。我們納入了17名患有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的兒科受試者。中位診斷年齡為6.7歲，中位隨訪時(shí)間為60個(gè)月。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作(41.1%)。腦積水占29.4%。52.9%的腫瘤只累及大腦半球，顳葉為最常見(jiàn)部位。腫瘤全切除(GTR)在所有病例中占47%，在半球腫瘤中占75%。在不能達(dá)到GTR的患者中，33%的患者顯示了殘留腫瘤的進(jìn)展。BRAFV600E突變占44.4%。節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤是典型的WHO-I級(jí)腫瘤，偶爾影響兒童。它們通常局限于大腦半球，但可能涉及基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦等深層結(jié)構(gòu)，這似乎在兒科人群中尤為常見(jiàn)，這意味著將手術(shù)作為唯一的治療方式來(lái)實(shí)現(xiàn)充分的腫瘤控制將面臨進(jìn)一步的挑戰(zhàn)。雖然大多數(shù)不能進(jìn)行GTR手術(shù)的病例在隨訪中保持穩(wěn)定，但在一些患者中仍觀察到明顯的腫瘤進(jìn)展。在這種情況下，BRAF抑制劑應(yīng)該被認(rèn)為是一種可行的治療選擇。介紹：它們約占兒童所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的5%。這些腫瘤最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是癲癇綜合征，因?yàn)榇蠖鄶?shù)這些腫瘤起源于大腦半球，最常見(jiàn)的是顳葉。這些通常是分化良好和生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，這意味著完全切除可以治愈大多數(shù)患者。盡管如此，有時(shí)這些腫瘤出現(xiàn)在腦深部結(jié)構(gòu)周圍，使完全切除更具挑戰(zhàn)性，因此，導(dǎo)致不太理想的結(jié)果。雖然大部分病灶在不完全切除后仍保持穩(wěn)定，但仍有部分患者出現(xiàn)殘留病灶的進(jìn)展:治療這些腫瘤的最佳方法仍有待確定。討論：節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤是一種罕見(jiàn)的腫瘤，由神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元組成，通常影響年輕人和兒童人群。這些腫瘤絕大多數(shù)根據(jù)2016年WHOCNS腫瘤分類為I級(jí)。盡管如此，一些病例被描述為間變性(WHOIII級(jí))，這取決于這些病變的神經(jīng)膠質(zhì)成分所表現(xiàn)出的生物學(xué)行為。節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的組織病理學(xué)診斷有時(shí)具有挑戰(zhàn)性，導(dǎo)致誤診。根據(jù)主要的細(xì)胞群，膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元細(xì)胞，必須與其他病變?nèi)缙べ|(zhì)發(fā)育不良、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、彌漫性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、DNET、毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤等進(jìn)行鑒別診斷。免疫組織化學(xué)技術(shù)在這些腫瘤的鑒定中具有重要的價(jià)值。節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的發(fā)育不良神經(jīng)元通常呈神經(jīng)絲和突觸素陽(yáng)性，與正常腦組織不同的是，節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤顯示CD34糖蛋白的細(xì)胞表達(dá)。在解剖位置方面，這些腫瘤通常出現(xiàn)在大腦半球，顳葉是最常見(jiàn)的位置，高達(dá)47.7%的患者，盡管如此，有時(shí)這些腫瘤可能涉及基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦等深層結(jié)構(gòu)。因此，這些腫瘤的臨床過(guò)程往往涉及癲癇綜合征。此外，Patibandla等人根據(jù)術(shù)前MRI特征(如以皮質(zhì)為基礎(chǔ)、單腦葉受累、邊界清楚、實(shí)性或混合性實(shí)性/囊性腫瘤)將節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤分為典型和非典型，在兒童年齡段的報(bào)告率高達(dá)51.4%。并在隨訪中暴露了與表現(xiàn)、GTR率、進(jìn)展和死亡率顯著相關(guān)的臨床相關(guān)性。在這里，我們描述了一系列關(guān)于這些腫瘤位置的顯著異質(zhì)性，因?yàn)檫@些腫瘤中高達(dá)44%的腫瘤影響了深層結(jié)構(gòu)，如基底節(jié)區(qū)、腦干和小腦(圖4)。因此，在我們的系列中，腦積水或運(yùn)動(dòng)障礙的患病率在診斷時(shí)非常普遍。類似地，切除的程度在很大程度上是由有侵襲力的結(jié)構(gòu)的浸潤(rùn)程度決定的。因此，根據(jù)國(guó)際兒科腫瘤學(xué)會(huì)(SIOP)的國(guó)際低級(jí)別膠質(zhì)瘤聯(lián)盟(ICLGG)，對(duì)于那些證實(shí)腫瘤進(jìn)展且認(rèn)為手術(shù)切除不安全的病例，我們考慮其他治療方案。化療藥物如長(zhǎng)春新堿、卡鉑、依托泊苷等為二線治療，該年齡組放療的作用降級(jí)，部分病例出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。在之前的系列報(bào)道中，兒科人群中放射治療相關(guān)的毒性，包括腦血管病、第二惡性腫瘤、海綿狀畸形、聽(tīng)力損失、神經(jīng)認(rèn)知缺陷和內(nèi)分泌功能障礙。分步立體定向放療、質(zhì)子治療和其他三維適形放療技術(shù)在過(guò)去十年中蓬勃發(fā)展，允許在小體積內(nèi)實(shí)現(xiàn)更高程度的劑量一致性，在安全范圍外的分布輻射更少。最近的分析顯示，這些技術(shù)在治療低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤時(shí)具有良好的效果，特別是那些使用質(zhì)子治療的兒童，可實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，質(zhì)子治療可導(dǎo)致高達(dá)4%的嚴(yán)重遲發(fā)毒性。雖然放射治療在腫瘤控制方面似乎非常有效，但神經(jīng)認(rèn)知功能下降似乎是這一策略的缺點(diǎn)，主要發(fā)生在7歲以下兒童，以及那些對(duì)左顳葉和海馬體劑量較大的兒童。關(guān)于質(zhì)子治療和其他現(xiàn)代放射治療方式的晚期效應(yīng)的進(jìn)一步數(shù)據(jù)需要收集;在此之前，放療的適應(yīng)證應(yīng)個(gè)體化，特別是當(dāng)全身用藥和重復(fù)手術(shù)均未能達(dá)到腫瘤控制，且腫瘤進(jìn)展的預(yù)期結(jié)果比放療毒性引起的預(yù)期結(jié)果更差時(shí)。在10-60%的病例中，BRAF原癌基因合并V600E發(fā)生突變，這可能與出現(xiàn)無(wú)進(jìn)展生存期較差有關(guān)。BRAF抑制劑，如vemurafenib或dabrafenib，在過(guò)去十年中在腫瘤控制方面顯示了一些積極的初步結(jié)果，但仍缺乏正式的適應(yīng)癥。根據(jù)目前發(fā)表的證據(jù)，BRAFV600E突變分析是在高?；颊?部分切除和正確定位)或復(fù)發(fā)腫瘤中進(jìn)行的。我們認(rèn)為，對(duì)于那些腫瘤殘留進(jìn)展且無(wú)法安全手術(shù)切除的病例，這些藥物應(yīng)被視為一種有充分依據(jù)的治療選擇，特別是如我們系列報(bào)告中所示，這些腫瘤在兒科人群中的位置和行為往往是非典型的?？偨Y(jié)：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤是典型的I級(jí)腫瘤，偶爾影響兒童。它們通常局限于大腦半球，但可能涉及基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦等深層結(jié)構(gòu)，這似乎在兒科人群中尤為常見(jiàn)，這意味著將手術(shù)作為唯一的治療方式來(lái)實(shí)現(xiàn)充分的腫瘤控制將面臨進(jìn)一步的挑戰(zhàn)。雖然大多數(shù)不能進(jìn)行GTR手術(shù)的病例在隨訪中保持穩(wěn)定，但在一些患者中仍觀察到明顯的腫瘤進(jìn)展。在這種情況下，BRAF抑制劑應(yīng)該被認(rèn)為是一種可行的治療選擇。MRIT1加權(quán)增強(qiáng)掃描(a)固有中腦腫瘤，增強(qiáng)不均勻，明顯壓迫第三腦室。(b)實(shí)性延頸髓神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤伴明顯增強(qiáng)。（c,d）囊性腫塊伴強(qiáng)化的瘤結(jié)節(jié)，后顱窩結(jié)構(gòu)明顯移位。（e）混合非均質(zhì)間腦腫瘤浸潤(rùn)視交叉及對(duì)側(cè)視通路。(f)外生性中腦后部腫瘤，表現(xiàn)為梗阻性腦積水聲明：上述知識(shí)點(diǎn)為本人通過(guò)文獻(xiàn)閱讀歸納、翻譯而來(lái)，非本人原創(chuàng)觀點(diǎn)。2023年06月13日394
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余建忠副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 神經(jīng)外科 視路膠質(zhì)瘤（OpticPathwayGliomas，OPG；又稱視神經(jīng)膠質(zhì)瘤）是一種低級(jí)別星形細(xì)胞瘤，主要發(fā)生于兒童，發(fā)病部位集中在視神經(jīng)和視交叉。作為兒童中相對(duì)罕見(jiàn)的腦腫瘤，其發(fā)病率約占腦膠質(zhì)瘤的2%。視路膠質(zhì)瘤可以獨(dú)立發(fā)生，也可偶發(fā)于1型神經(jīng)纖維瘤病（NeurofibromatosisType1,NF1）患者。鞍區(qū)內(nèi)腫瘤的復(fù)雜性，使得對(duì)視路膠質(zhì)瘤的準(zhǔn)確診斷和治療成為神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域的重要課題。本文將重點(diǎn)探討視路膠質(zhì)瘤的臨床特點(diǎn)、分子機(jī)制、鑒別診斷及前沿治療方法。鞍區(qū)腫瘤的特點(diǎn)及鑒別診斷鞍區(qū)腫瘤是指發(fā)生在視交叉、下丘腦及其周圍的腫瘤，這些部位的病變通常會(huì)導(dǎo)致視覺(jué)障礙、內(nèi)分泌功能紊亂以及顱內(nèi)壓升高。兒童鞍區(qū)腫瘤的常見(jiàn)類型包括：視路膠質(zhì)瘤（OPG）特點(diǎn)：常累及視神經(jīng)和視交叉，病程緩慢，可伴隨NF1；以低級(jí)別毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤為主。診斷要點(diǎn)：影像學(xué)檢查顯示視路（視神經(jīng)、視交叉）區(qū)域彌漫性或膨大性病變，增強(qiáng)掃描多呈輕度強(qiáng)化，病灶邊界模糊。鑒別診斷：需與其他鞍區(qū)病變?nèi)顼B咽管瘤、下丘腦-垂體膠質(zhì)瘤和生殖細(xì)胞瘤區(qū)分。顱咽管瘤特點(diǎn)：最常見(jiàn)于兒童鞍區(qū)腫瘤，多為良性但具有侵襲性，主要表現(xiàn)為視力下降、內(nèi)分泌失調(diào)（如尿崩癥）、顱內(nèi)壓增高。影像學(xué)：CT顯示囊實(shí)性病灶，伴有鈣化；MRI增強(qiáng)呈囊壁強(qiáng)化或混合強(qiáng)化。生殖細(xì)胞瘤特點(diǎn)：多發(fā)生于10歲以上青少年，可伴隨垂體-下丘腦功能障礙（如尿崩癥）及視力受損。影像學(xué)：多表現(xiàn)為均質(zhì)強(qiáng)化或不均質(zhì)腫塊，易累及第三腦室底部。垂體瘤或下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤特點(diǎn)：少見(jiàn)于兒童，可能引起性早熟或其他激素分泌紊亂。影像學(xué)：局部均勻強(qiáng)化或邊界清晰的結(jié)節(jié)。視路膠質(zhì)瘤的臨床特征1.臨床表現(xiàn)視力障礙：由于腫瘤直接影響視神經(jīng)和視交叉，視力下降或視野缺損是最常見(jiàn)的初始癥狀。隨著病情進(jìn)展，可導(dǎo)致永久性視力喪失甚至失明。顱內(nèi)壓增高：部分病例因腫瘤壓迫或生長(zhǎng)引起腦積水，表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐。內(nèi)分泌異常：若腫瘤累及下丘腦或垂體，可能引發(fā)尿崩癥、性發(fā)育異?；蛏L(zhǎng)遲緩。NF1相關(guān)癥狀：NF1合并病例中，常伴有咖啡斑、皮膚纖維瘤等典型表現(xiàn)，且腫瘤多為多灶性。2.發(fā)病特征年齡分布：視路膠質(zhì)瘤主要發(fā)生于10歲以下兒童，NF1相關(guān)病例更常見(jiàn)于學(xué)齡前兒童。進(jìn)展緩慢：大多數(shù)視路膠質(zhì)瘤進(jìn)展緩慢，但某些病例可能出現(xiàn)快速惡化。分子生物學(xué)特點(diǎn)近年來(lái)，分子遺傳學(xué)研究為視路膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)診斷和治療提供了新的視角：主要分子機(jī)制MAPK信號(hào)通路激活：絕大多數(shù)毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤存在與有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相關(guān)的分子改變。BRAF-KIAA基因融合：約占60%-80%的病例，是視路膠質(zhì)瘤的主要驅(qū)動(dòng)機(jī)制。BRAFV600E點(diǎn)突變：占5%-10%，是另一常見(jiàn)的分子改變。NF1相關(guān)分子特點(diǎn)NF1相關(guān)OPG患者由于NF1基因功能喪失，導(dǎo)致RAS信號(hào)持續(xù)激活，這種分子變化使NF1相關(guān)病例呈現(xiàn)較低侵襲性，通常預(yù)后較好。靶點(diǎn)價(jià)值這些分子改變?yōu)榘邢蛑委熖峁┝嗣鞔_的方向，例如針對(duì)BRAF基因突變的抑制劑在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著療效。治療策略視路膠質(zhì)瘤的治療以保護(hù)視力功能和控制腫瘤進(jìn)展為核心，傳統(tǒng)手術(shù)干預(yù)不再是主要手段，微創(chuàng)和個(gè)體化治療逐漸成為趨勢(shì)。1.手術(shù)治療不建議根治性切除手術(shù)：由于腫瘤與視神經(jīng)解剖關(guān)系緊密，激進(jìn)切除易導(dǎo)致永久性視力損傷。微創(chuàng)活檢：通過(guò)活檢明確診斷并獲得分子特征，為后續(xù)精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。2.放化療放療：適用于腫瘤明顯進(jìn)展或危及生命的患者，但在兒童患者中需謹(jǐn)慎應(yīng)用，因其可能導(dǎo)致放射性腦病等長(zhǎng)期并發(fā)癥?；煟撼Ｓ瞄L(zhǎng)春新堿、卡鉑等方案，但療效有限，多用于無(wú)法手術(shù)或不適合放療的病例。3.靶向治療靶向治療作為近年來(lái)的重大突破，已成為視路膠質(zhì)瘤治療的希望。BRAF抑制劑：針對(duì)BRAF-KIAA融合或BRAFV600E突變的病例。已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其在腫瘤控制中的顯著療效。MEK抑制劑：適用于MAPK通路異常的患者。個(gè)體化方案：復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)外科通過(guò)腫瘤活檢明確分子靶點(diǎn)，為患兒制定個(gè)體化治療策略，實(shí)現(xiàn)最大限度保留視力功能的同時(shí)，延長(zhǎng)生存期。4.免疫治療針對(duì)NF1相關(guān)病例的免疫治療正在研究中，未來(lái)可能為這一群體帶來(lái)更多選擇。前沿進(jìn)展與展望近年來(lái)，基于分子分型的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和靶向治療顯著改變了視路膠質(zhì)瘤的治療格局。靶向藥物的應(yīng)用不僅提高了治療效果，還顯著降低了治療相關(guān)毒性。未來(lái)，隨著更多新型靶向藥物和免疫治療手段的出現(xiàn)，結(jié)合影像學(xué)與分子技術(shù)，視路膠質(zhì)瘤的個(gè)體化治療將進(jìn)一步完善，為患兒提供更長(zhǎng)的生存期和更高的生活質(zhì)量?？偨Y(jié)視路膠質(zhì)瘤作為兒童鞍區(qū)腫瘤的重要類型，其診斷與治療依賴于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和分子分型的綜合評(píng)估。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步為患者帶來(lái)了個(gè)體化的靶向治療新希望，未來(lái)的研究將進(jìn)一步聚焦于優(yōu)化治療方案和提高患者的長(zhǎng)期預(yù)后。視路膠質(zhì)瘤靶向治療案例分享案例一案例二2023年06月11日529
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膠質(zhì)瘤相關(guān)科普號(hào)
梁劍峰醫(yī)生的科普號(hào)
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神經(jīng)外科
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