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姜濤主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 小兒神經(jīng)外科 兒童顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的臨床特點(diǎn)和微創(chuàng)手術(shù)切除臨床上一旦確診膠質(zhì)瘤，一般認(rèn)為是惡性，患者及其家屬往往會驚慌失措，然而兒童顱內(nèi)膠質(zhì)瘤和成人有著顯著的不同，大部分應(yīng)該采取積極的手術(shù)治療方案：兒童膠質(zhì)瘤大多數(shù)位于小腦幕下，也就是我們說的后顱窩、或者小腦；比如我們常說的兒童后顱窩膠質(zhì)瘤、小腦半球/小腦蚓部膠質(zhì)瘤，大概就是這個意思；成年人則是以幕上相對多見，即大腦半球膠質(zhì)瘤；兒童膠質(zhì)瘤大部分都是良性，或者偏良性，即WHOI-2級，而成年人膠質(zhì)瘤則是以WHO2級以上為主；兒童后顱窩膠質(zhì)瘤多伴有腦積水，顱內(nèi)壓升高，需要盡快手術(shù)，往往病人表現(xiàn)較為嚴(yán)重。兒童后顱窩膠質(zhì)瘤，往往是實性或者囊實性為主，往往會有一個較為清晰的邊界，完整切除后，復(fù)發(fā)概率較低，患兒可以長期生活。2023年05月27日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 研究背景神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤是一種分化良好、生長緩慢的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，由發(fā)育不良的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和腫瘤膠質(zhì)細(xì)胞組成。好發(fā)于兒童和青年，多位于顳葉，與癲癇發(fā)作有關(guān)。也可發(fā)生于任何年齡段和神經(jīng)軸內(nèi)的任何部位，包括小腦、腦干和脊髓。影像學(xué)表現(xiàn)多樣，但通常表現(xiàn)為實性成分和囊性成分的混合。大多數(shù)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤在組織學(xué)符合WHO1級，完全切除后不會復(fù)發(fā)。部分腫瘤呈間變性特征，術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。BRAF癌基因的p.V600E熱點(diǎn)突變已在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤中被發(fā)現(xiàn)，突變的發(fā)生率約為10%-60%，其中大腦皮質(zhì)腫瘤的發(fā)生頻率最高，脊髓腫瘤的發(fā)生頻率較低。然而，BRAFp.V600E突變并不是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤所特有的，可見于多種神經(jīng)上皮腫瘤，包括毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤（DNET）、兒童IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤、青少年多形性低級別神經(jīng)上皮瘤（PLNTY）、多形性黃色星形細(xì)胞瘤和上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。此外，BRAFp.V600野生型神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的基因改變尚不明確，本研究對40例經(jīng)病理學(xué)證實的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤進(jìn)行了全面的分子分析，以評估該腫瘤的遺傳學(xué)特征。研究結(jié)果（1）人口學(xué)和臨床特征本研究納入了40名經(jīng)病理證實的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤患者（表1、表S2）。其中男23例，女17例，年齡0~64歲（中位年齡21歲）。腫瘤位于大腦半球31例（78%），其中顳葉19例，額葉3例，頂葉4例，枕葉5例。腫瘤位于小腦4例，丘腦2例，脊髓3例。首次手術(shù)治療后的臨床隨訪期為0~29年（中位數(shù)為1.8年）。26例患者達(dá)到腫瘤全切，其中2例在1.2年和7.8年后復(fù)發(fā)。11例患者達(dá)到次全切除，其中4例腫瘤復(fù)發(fā)（0.6至10年后）。3名患者的切除程度未知，其中2名患者在1.4年和1.8年后腫瘤進(jìn)展。（2）組織病理特征所有腫瘤都混合有畸形的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和腫瘤性膠質(zhì)細(xì)胞成分。膠質(zhì)細(xì)胞成分呈星形細(xì)胞形態(tài)37例（93%），少突膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)3例（8%）。27例（68%）可見嗜酸性顆粒體，6例（15%）可見Rosenthal纖維。19例（48%）有鈣化，其中8例存在廣泛鈣化。19例腫瘤中有16例存在CD34陽性分支細(xì)胞（84%）。所有腫瘤均無間變性特征，如高有絲分裂指數(shù)（每10個高倍視野中2個以上）、壞死或微血管增生。（3）遺傳學(xué)改變圖1：40例神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤患者的腫瘤遺傳學(xué)匯總表，包括患者年齡、性別、腫瘤位置、基因改變、腫瘤細(xì)胞數(shù)目、染色體改變研究者對40個神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤進(jìn)行了二代測序，對基因突變、基因融合、擴(kuò)增、缺失和染色體拷貝數(shù)改變進(jìn)行評估。27例腫瘤中存在BRAF癌基因的致病性改變，其中18個為p.V600E熱點(diǎn)突變，5個為非V600E突變（其中2個p.R506delinsRVLR，p.L505delinsLEYLS、p.R506delinsRSTQ、p.T599_W604delinsTDG各1例），以及4個基因框內(nèi)融合（in-framegenefusions）（2個以KIAA1549為融合伴侶，1個與KLHL7融合，1個與CDC42BPB融合）。在13個無BRAF改變的腫瘤中，9個存在預(yù)測可以激活MAP激酶信號通路的其他基因改變：其中2個存在KRASp.Q61K熱點(diǎn)突變，1個存在ERC2-RAF1基因框內(nèi)融合，1個存在FGFR1熱點(diǎn)錯義突變（p.N546K），1個存在FGFR1-TACC1基因框內(nèi)融合，1個存在影響FGFR2基因第17外顯子剪接受體序列的突變，2個存在FGFR2基因框內(nèi)融合（分別以INA和KIAA1598為融合伴侶）。1例臨床診斷為1型神經(jīng)纖維瘤病的患者存在中存在NF1基因種系雜合性移碼突變。這些涉及BRAF、KRAS、RAF1、NF1、FGFR1和FGFR2的基因改變是相互排斥的（即沒有腫瘤同時存在任何兩種變異）?？傮w而言，在40個腫瘤中，有36個（90%）確認(rèn)含有導(dǎo)致MAP激酶信號通路激活的基因改變。在其余4個腫瘤中，3個無可識別的致病性改變，1個存在新發(fā)現(xiàn)的ABL2-GAB2基因融合，已在兒童白血病中發(fā)現(xiàn)。3例存在BRAFp.V600E突變的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤同時存在CDKN2A純合性缺失，其中1例腫瘤還同時存在PTEN亞克隆錯義突變。除此之外，在所有腫瘤中沒有發(fā)現(xiàn)額外的致病性突變、融合、擴(kuò)增或缺失。因此，在33個腫瘤中，BRAF、KRAS、RAF1、NF1、FGFR1或FGFR2改變是孤立的致病性改變。染色體拷貝數(shù)分析顯示，在26個腫瘤中，沒有染色體的獲得、丟失或局部擴(kuò)增或缺失。在另外14個腫瘤中，每個腫瘤的染色體改變數(shù)量從1至10。在大多數(shù)情況下，染色體拷貝數(shù)的變化僅限于整個染色體或染色體臂的獲得或缺失，除了3個腫瘤存在CDKN2A基因純合性缺失外，沒有發(fā)現(xiàn)局部擴(kuò)增或純合性缺失。頻繁出現(xiàn)的染色體拷貝數(shù)改變包括7號染色體三體型（含BRAF基因座）6個，5號染色體三體型5個，12號染色體三體型3個，9號染色體單體3個，1p單體3個。在6個帶有7三體的腫瘤中，有4個是含有BRAF改變的腫瘤，可能涉及突變或融合。3例9號染色體單體腫瘤均累及9p21，導(dǎo)致CDKN2A基因純合性缺失。3例1p單體型腫瘤均含有BRAFp.V600E突變。（4）遺傳學(xué)改變與臨床和影像學(xué)之間的關(guān)系遺傳學(xué)改變與確診年齡無明顯相關(guān)性。在解剖部位方面，所有存在FGFR改變的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤都位于大腦半球，而存在BRAF改變的腫瘤位于整個神經(jīng)軸。4例小腦腫瘤中有3例含有BRAFp.V600E突變，3例脊髓腫瘤中有2例存在KIAA1549-BRAF融合。影像特征包括腫瘤大小、是否存在囊性成分、邊界和強(qiáng)化與遺傳學(xué)改變沒有明顯的相關(guān)性。（5）遺傳學(xué)改變與組織病理學(xué)的關(guān)系本研究中，3個膠質(zhì)細(xì)胞成分呈少突膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的腫瘤均存在FGFR改變。另外2例存在FGFR改變的腫瘤膠質(zhì)細(xì)胞成分呈星形細(xì)胞形態(tài)。其他存在BRAF、KRAS、NF1和RAF1改變的腫瘤的膠質(zhì)細(xì)胞成分均為星形細(xì)胞形態(tài)。其他組織學(xué)特征，如嗜酸性顆粒體、Rosenthal纖維、鈣化和血管周圍淋巴細(xì)胞與遺傳學(xué)改變無明顯相關(guān)性。（6）遺傳學(xué)改變與腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的關(guān)系對2例手術(shù)全切后復(fù)發(fā)的腫瘤進(jìn)行測序分析，其中1例僅存在BRAFp.R506突變，無染色體拷貝數(shù)改變。另一例存在BRAFp.V600E突變，CDKN2A純合性缺失，PTEN抑癌基因錯義突變，染色體3q末端獲得和9號染色體缺失。在大部切除后進(jìn)展的4例腫瘤中，3例僅存在BRAFp.V600E突變，無染色體拷貝數(shù)改變。第4例存在CDC42BPB-BRAF基因融合。在兩例初次手術(shù)切除范圍不明，后續(xù)出現(xiàn)進(jìn)展的腫瘤中，1例存在FGFR2-INA融合，另一例存在BRAFp.V600E突變。對BRAF改變型與BRAF野生型、BRAFV600E突變與其他BRAF改變、BRAF改變與FGFR改變、BRAFV600E突變/CDKN2A完整與BRAFV600E突變/CDKN2A缺失的患者的無事件生存率進(jìn)行分析，結(jié)果無顯著差異。圖3：存在不同遺傳學(xué)改變的腫瘤的無進(jìn)展生存對比（a：BRAF改變型和BRAF野生型，b：BRAFV600E突變和其他BRAF改變型；c：BRAF改變和FGFR改變型，d：BRAFV600E突變，CDKN2A完整型和BRAFV600E突變，CDKN2A缺陷型）討論本研究顯示，大多數(shù)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤在遺傳學(xué)層面存在激活MAPK信號通路的改變，主要為BRAFp.V600E突變，以及其他BRAF突變、BRAF融合、FGFR突變或融合、RAF1融合、KRAS突變、NF1突變。上述改變往往是腫瘤存在的唯一基因改變，染色體拷貝數(shù)改變較少。這說明神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤是遺傳特征較為簡單的腫瘤。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤與毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤相比，存在BRAFp.V600E突變或其他BRAF突變的比例更高，后者最常見的是KIAA1549-BRAF融合。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤存在FGFR1改變的比例較DNET和RGNT低。PLNTY常見BRAFV600E突變或FGFR融合，這與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的遺傳學(xué)改變是重疊的。MVNT常見MAP2K1基因2號外顯子的突變或小的框內(nèi)缺失，以及除了V600E之外的BRAF突變，但神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤不存在MAP2K1基因改變。多形性黃色星形細(xì)胞瘤的遺傳學(xué)特征為BRAFp.V600E突變和CDKN2A純合性缺失。在本研究中一小部分神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤也存在上述改變。DLGNT的遺傳學(xué)特征為染色體1p單體型和KIAA1549-BRAF融合。本研究中也發(fā)現(xiàn)了3例存在上述改變的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤，但它們位于成人大腦半球，未見廣泛的軟腦膜播散。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的遺傳特征可以與幾種膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤區(qū)分。本研究中，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤不存在PRKCA融合或突變，可與乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和脊索瘤樣膠質(zhì)瘤區(qū)分。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤不存在IDH1/IDH2、TP53、ATRX、TERT啟動子、CIC或FUBP1突變，可與成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤區(qū)分。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤不存在MYB或MYBL1重排，可與血管中心性膠質(zhì)瘤和兒童IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤區(qū)分。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤不存在TSC1或TSC2突變，可與室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤區(qū)分。皮質(zhì)發(fā)育畸形，包括局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的主要鑒別診斷之一。散發(fā)局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良主要存在PI3K-Akt-mTOR信號通路的改變，如TSC1、TSC2、AKT3、MTOR、PIK3CA或PTEN基因。本研究中僅有1個腫瘤在復(fù)發(fā)時存在PTEN錯義突變，可能是腫瘤進(jìn)展過程中獲得的，而不是驅(qū)動腫瘤發(fā)生的遺傳因素。因此，遺傳學(xué)檢查可能是二者的鑒別要點(diǎn)。本研究中，4個腫瘤的BRAF基因激酶結(jié)構(gòu)域的β3-αC環(huán)第505或506密碼子存在框內(nèi)插入。在COSMIC數(shù)據(jù)庫中的52519個存在BRAF突變的腫瘤中，僅有1個髓母細(xì)胞瘤存在該突變。這可能是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的新的熱點(diǎn)突變。另外，有4個腫瘤未發(fā)現(xiàn)MAPK通路相關(guān)的改變，可能由于現(xiàn)有技術(shù)無法檢測這些改變，或存在未知的新改變。其中1個腫瘤存在ABL2-GAB2基因融合，其作用機(jī)制尚不明確。本研究未能發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)特征與疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)相關(guān)的任何關(guān)系。無論是BRAFp.V600E突變或其他改變，最終的結(jié)果均是激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，所以不同的遺傳學(xué)改變可能與臨床特點(diǎn)或預(yù)后無關(guān)，而腫瘤位置、切除范圍、伴隨的其他基因改變或表觀遺傳學(xué)差異更有可能決定患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后。參考文獻(xiàn)：Pekmezcietal.Thegeneticlandscapeofganglioglioma.ActaNeuropathologicaCommunications(2018)6:47敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：趙赤審校：張俊平排版：郜志孟溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882023年04月24日284
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魏社鵬主任醫(yī)師 上海市東醫(yī)院 神經(jīng)外科 WHO-4級IDH突變型星形細(xì)胞瘤CNSWHOgrade4?IDH-mutantastrocytomas2021年新分類中的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，本質(zhì)也是星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤。但是，新命名的WHO-4級IDH突變型星形細(xì)胞瘤，雖然也是4級，但它卻不是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤了。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、IDH-野生型，一定指的是一種彌漫性的、星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤，具有IDH野生型、H3野生型，和以下一個、或多個組織學(xué)或遺傳學(xué)特征：微血管增生、壞死、TERT啟動子突變、EGFR基因擴(kuò)增、+7/-10染色體拷貝數(shù)目變化，表現(xiàn)為WHO-4級。可被分為三個子型：巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者,在放化療后15~18個月內(nèi)死亡。據(jù)報道，2012～2016年間，美國統(tǒng)計的5年生存率為6.8%，在臨床試驗中則為10%。年輕(<50歲)、高體能狀態(tài)、腫瘤完全切除、包含有MGMT啟動子甲基化都與較長生存期相關(guān)。在一些研究中，已經(jīng)注意到巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，比其他類型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有更好的預(yù)后。CNS?WHO-4級IDH突變型星形細(xì)胞瘤術(shù)語“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”，已經(jīng)不再被用于CNSWHO-4級的IDH突變型星形細(xì)胞瘤（后文簡稱為4級星瘤）。雖然它們與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、IDH-野生型（后文簡稱為膠質(zhì)母）具有相似組織學(xué)特征。區(qū)分它們需要檢測IDH有無突變。組織學(xué)特征然而，在50%的4級星瘤中，以及接近90%膠質(zhì)母中，都能觀察到帶狀的缺血性區(qū)和/或柵欄狀的壞死區(qū)。局灶性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣成分，更常見于4級星瘤中，而少見于膠質(zhì)母中。在所有級別的IDH突變型星形細(xì)胞瘤中，能局灶性、區(qū)域性、或幾乎一致地注意到肥胖型（Gemistocytic）膠質(zhì)細(xì)胞分化。肥胖型膠質(zhì)細(xì)胞Gemistocytes的特征是：豐滿、玻璃狀、嗜酸性細(xì)胞體、和粗壯的、隨機(jī)方向伸出的突起，并形成粗的纖維網(wǎng)絡(luò)。細(xì)胞核通常是偏心的，具有小而明顯的核仁和致密的染色質(zhì)。血管周圍的淋巴細(xì)胞濃集頻繁出現(xiàn)。這種組織模式與包含CCND2的12p染色體的局部獲得有關(guān)，與臨床行為沒有明確的聯(lián)系。星瘤的預(yù)后2級星瘤的中位生存期?>10年。含有大量有絲分裂活性和組織間變性特征、但缺乏微血管增生、壞死和COKN2A和/或COKN2B純合性缺失的、IDH突變型星形細(xì)胞瘤，目前符合3級星瘤的名稱，典型中位生存期在5～10年的范圍內(nèi)。伴有微血管增生、壞死，或CDKN2A和/或CDKN2B純合性缺失(或這些特征的任意組合)的IDH突變型星瘤,相當(dāng)于CNSWHO-4級，預(yù)期中位生存期約為3年。將COKN2A和/或CDKN28純合性缺失,作為一個標(biāo)準(zhǔn)是基于這樣的證據(jù)：即在組織學(xué)分級為2或3級的IDH突變型星瘤中,出現(xiàn)這些缺失,則與更差的預(yù)后相關(guān)，相當(dāng)于CNS?WHO-4級。2023年04月03日1006
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 間變型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤病例（男，43歲）主訴：反復(fù)頭暈3月實驗室檢查：（—）病理：術(shù)后病理：間變型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤?WHOIII級。免疫組化：CD34（血管+）GFAP（+）IHD1（+）Ki67（5-10%）Oligo-2（+）EMA（-）P53（+）SYN（-）ATRX（+）。診斷思路：主要表現(xiàn)：屬于彌漫性浸潤性膠質(zhì)瘤。WHOⅢ級（I-IV級）。約占20-50%少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，發(fā)病多位于額葉。25-45歲成人好發(fā)，間變型發(fā)病年齡中位數(shù)較WHOII級腫瘤大5-10歲。癥狀無特異性，以顱內(nèi)壓增高及局灶性的神經(jīng)功能障礙為主，癲癇較常見，但不如少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤常見。影像特征多變，可介于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤之間，通常強(qiáng)化程度及異質(zhì)性比低級別腫瘤劑高。影像學(xué)特征：小結(jié)2023年02月05日11971
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第5版），局限性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤構(gòu)成了一組罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（表1）。這些腫瘤主要發(fā)生在兒童、青少年和年輕成人，但其中一些在老年人偶爾也會發(fā)生。大多數(shù)腫瘤病程緩慢，很少發(fā)生侵襲性。2022年8月，《Neuro-Oncology》雜志發(fā)表了由歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會（EANO）、神經(jīng)腫瘤學(xué)會（SNO）和歐洲罕見癌癥協(xié)作組（EURACAN）制定的關(guān)于“局限性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤”的診治指南。01?流行病學(xué)和臨床特征癲癇發(fā)作是低級別神經(jīng)元或膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤的主要癥狀，發(fā)生在80%-100%的患者中，可能是發(fā)病時的獨(dú)特癥狀，但在罕見的惡性腫瘤中也會在終末期出現(xiàn)。許多腫瘤可引起醫(yī)學(xué)上難治性癲癇發(fā)作，成為“長期癲癇相關(guān)腫瘤”。其他腫瘤起病時可能表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損、與腫塊效應(yīng)或腦脊液阻塞相關(guān)的顱內(nèi)壓升高癥狀，或者是腦部影像學(xué)檢查的偶然發(fā)現(xiàn)。一些兒童低級別膠質(zhì)瘤的一個特別的罕見的特征是播散傾向。播散在年幼兒童和間腦腫瘤患者中更為常見。盡管播散代表腫瘤更具侵襲性，但這并不是惡性轉(zhuǎn)化的表現(xiàn)。與成人不同，兒童低級別膠質(zhì)瘤很少惡性轉(zhuǎn)化。表2總結(jié)了不同腫瘤的臨床特征。02?病理學(xué)和分子標(biāo)志物這些腫瘤的診斷仍可能主要基于H&E染色和一些輔助技術(shù)，包括顯示網(wǎng)狀纖維的銀染色和顯示粘液樣改變的阿爾新藍(lán)染色。許多腫瘤具有混合的膠質(zhì)和神經(jīng)元分化，可通過免疫組化顯示表達(dá)的膠質(zhì)標(biāo)記物（如GFAP）和神經(jīng)元標(biāo)記物（如突觸素）。表3總結(jié)了本指南涉及腫瘤的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于HGAP、星形母細(xì)胞瘤、DGONC、PGNT和DLGNT，在2021年WHO分類中，檢測特定分子改變已成為診斷的必要條件。對于許多其他類型腫瘤，也可以考慮檢測特定的分子改變，特別是因為出現(xiàn)了新的治療方案，但在組織學(xué)特點(diǎn)典型的腫瘤中，可僅通過組織學(xué)做出診斷。03?外科手術(shù)手術(shù)是兒童和成人腫瘤治療的基石，用于緩解癥狀和控制腫瘤。手術(shù)適應(yīng)癥包括癲癇發(fā)作、腦積水、顱內(nèi)壓升高和/或神經(jīng)和神經(jīng)認(rèn)知障礙。影像學(xué)上顯示的腫瘤生長，即使沒有癥狀，也被認(rèn)為是手術(shù)的指征。表4總結(jié)了手術(shù)對各種罕見CNS腫瘤的影響。（1）新診斷顱內(nèi)腫瘤的外科治療手術(shù)被認(rèn)為是大多數(shù)罕見中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的第一步，也是至關(guān)重要的一步。大多數(shù)觀察性研究表明，更大程度的切除與腫瘤控制時間和生存期的延長有關(guān)。在許多情況下，完全切除是可以實現(xiàn)的，盡管一些重要部位的術(shù)后神經(jīng)功能缺損風(fēng)險可能是一個問題，特別是在中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤、小腦發(fā)育不良性節(jié)細(xì)胞瘤和DIG/DIA。對界限清楚的WHO1級腫瘤進(jìn)行徹底全切除可以實現(xiàn)長期腫瘤控制甚至治愈。由于這些腫瘤的惰性，在次全切的腫瘤中甚至在出現(xiàn)腦脊液播散的情況下，也可以觀察到長期腫瘤控制。例如，在中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤中，據(jù)研究報道，與次全切除相比，大體全切除與更好的腫瘤控制相關(guān)，但不一定能提高長期生存率。對于WHO2級或更高級別的腫瘤，無論是否輔助放療，大體全切也可能帶來益處。（2）腫瘤相關(guān)癲癇發(fā)作的外科治療術(shù)后，超過80%的患者癲癇發(fā)作得到改善，超過25%的成人和兒童難治性癲癇停用抗癲癇藥物治療。激光間質(zhì)熱療法可能在小的深部腫瘤（如下丘腦錯構(gòu)瘤和海綿體瘤）和非損傷性癲癇中發(fā)揮作用。總體而言，目前尚無長期數(shù)據(jù)指導(dǎo)局限性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元或神經(jīng)元腫瘤的手術(shù)決策。（3）腦積水的外科治療在大多數(shù)患者中，腫瘤相關(guān)腦積水可以通過手術(shù)切除腫瘤得到緩解，而無需更具體地治療腦積水。如果腫瘤切除后仍有持續(xù)性腦積水或者腫瘤無法切除，分流會有所幫助。（4）腫瘤相關(guān)囊腫的外科治療在影像學(xué)隨訪中出現(xiàn)癥狀性腫瘤相關(guān)囊腫或進(jìn)展性囊腫且腫瘤其他成分未生長的患者，可通過手術(shù)、立體定向或開放式手術(shù)穿刺、囊腹腔分流等來治療。（5）復(fù)發(fā)性腫瘤的外科治療在局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展的情況下，再次手術(shù)切除可以控制腫瘤和癥狀（如腦積水或難治性癲癇發(fā)作）。由于小規(guī)模的回顧性研究具有強(qiáng)烈的選擇偏差和顯著異質(zhì)性，再手術(shù)對生存率的影響尚不清楚。04?放射治療關(guān)于放射治療作用的大多數(shù)證據(jù)來自回顧性研究和小樣本病例系列。表5總結(jié)了各種罕見中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的放療適應(yīng)癥。（1）WHO1級腫瘤目前尚未發(fā)表隨機(jī)對照試驗，有關(guān)放療療效的證據(jù)主要基于回顧性系列。放射治療很少用于WHO1級腫瘤患者，無論是局限性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤還是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤。研究顯示，對1級神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤患者，在局部控制方面，次全切除加放療明顯優(yōu)于單純次全切除，但對總生存率沒有影響。相比之下，完全切除后的放療既沒有改善局部控制，也沒有改善總體生存率。同樣，其他1級腫瘤的數(shù)據(jù)也有限，包括PA、PGNT、RGNT和小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤。薈萃分析結(jié)果顯示，71例PGNT中只有不到15%的患者和85例RGNT中僅有不到5%的患者接受了術(shù)后放療，主要是在部分切除或活檢或腦脊液擴(kuò)散的情況下。（2）WHO2級腫瘤中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤大體全切除術(shù)后輔助放療未能改善總生存率和無進(jìn)展生存率；與次全切相比，次全切后輔助放療顯著改善了總生存率和無進(jìn)展生存率。輔助放療可以改善不完全切除腫瘤的總生存率和無進(jìn)展生存率。脂肪神經(jīng)細(xì)胞瘤，不完全切除后輔助放療有生存獲益，輔助放療對于全切腫瘤的作用有爭議。在局限性星形細(xì)胞瘤中，包括PXA和脊索樣膠質(zhì)瘤，放療治療通常用于術(shù)后進(jìn)展的腫瘤。（3）WHO3級腫瘤在局限性星形細(xì)胞瘤中，即使可用信息有限，也應(yīng)考慮對PXA和HGAP進(jìn)行輔助放療。在一些具有侵襲性行為的DLGNT病例中，尤其是化療失敗時，可以使用顱脊髓照射。05?藥物治療（1）成人的藥物治療成人患者中最常用的藥物是替莫唑胺，因為該藥物對彌漫性膠質(zhì)瘤有益處，并且具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，此外還有其他化療藥物，如卡鉑、依托泊苷、環(huán)磷酰胺。貝伐珠單抗是一種靶向VEGF的單克隆抗體，可用于控制水腫和癥狀的挽救治療。在二代測序和基因特異性靶向治療的時代，出現(xiàn)了治療罕見腦腫瘤的最新療法。在PXA、PA和神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤中反復(fù)觀察到BRAF基因的體細(xì)胞改變（BRAFV600E突變和BRAF融合）。一部分腫瘤會發(fā)生NTRK基因突變，這些突變是致癌驅(qū)動因素，已有針對該突變的靶向藥物。在IDH野生型低級別星形細(xì)胞腫瘤中靶向FGFR融合是一種新的途徑。（2）兒童的藥物治療近十年來，無法完全切除的兒童低級別膠質(zhì)瘤的治療發(fā)生了很大的變化。盡管放療是常用治療方式，但對放療引起的長期后果的認(rèn)識不斷提高，導(dǎo)致了放療的逐步推遲或放棄，尤其是在年輕人群中。觀察和化療越來越多地用于避免或延遲放療。目前采用的化療方案多種多樣，包括卡鉑聯(lián)合長春新堿、長春堿、TPCV（硫鳥嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+長春新堿）。大多數(shù)兒童患有PA，其最常見的部位是間腦、視交叉、下丘腦區(qū)，其次是腦干。這些治療通常持續(xù)12-18個月。非NF1型患者的5年無進(jìn)展生存率為35%-45%，NF1型患者的5年無進(jìn)展生存率約為60%-70%。大多數(shù)低級別膠質(zhì)瘤患者需要多種治療才能實現(xiàn)疾病控制。大多數(shù)研究表明，年齡較小的兒童、患有播散性腫瘤的兒童和有間腦綜合征的兒童的進(jìn)展率較高。在過去十年中，對兒童低級別膠質(zhì)瘤分子特征的研究取得了很大的進(jìn)展。除了KIAA1549-BRAF融合和種系NF1突變外，還可能有BRAFV600E突變、FGFR1/2改變（重復(fù)、融合或突變）、MAP2K1、PDGFRA突變以及涉及NTRK、ROS1或ALK的融合。這絕大多數(shù)為RAS/MAPK通路的改變。因此，在兒童低級別膠質(zhì)瘤中引入靶向治療已成為一個主要的治療模式。MEK抑制劑（如司美替尼、曲美替尼）和BRAF抑制劑（如達(dá)拉非尼）已成功用于兒童低級別膠質(zhì)瘤患者。基于mTOR通路過度激活，已經(jīng)在SEGA中研究了mTOR抑制劑。依維莫司在臨床試驗中顯示出良好的藥代動力學(xué)特征和對腫瘤生長和癲癇發(fā)作的活性，已被批準(zhǔn)用于需要術(shù)后輔助治療的SEGA患者。盡管到目前為止取得了令人鼓舞的結(jié)果，但在未來的臨床試驗中，仍有一些重要方面有待進(jìn)一步研究，包括靶向治療的最佳持續(xù)時間問題、治療間歇期以及在一小部分患者停止治療后腫瘤生長迅速反彈的挑戰(zhàn)，特別是在BRAFV600E突變的患者。目前尚不清楚針對攜帶少見突變的兒童低級別膠質(zhì)瘤的靶向治療是否有作用，針對這些腫瘤類別的臨床試驗設(shè)計具有挑戰(zhàn)性。一般治療建議見表6。06?總結(jié)手術(shù)切除仍然是大多數(shù)局限性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤最重要的治療選擇，而放射治療通常用于侵襲性或復(fù)發(fā)性腫瘤。新的籃子和傘式試驗，包括成人和兒童，旨在研究新的靶向藥物的影響。參考文獻(xiàn)：RudàR,etal.NeuroOncol.2022;24(12):2015-2034.敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：蓋菁菁審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882023年01月05日119
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張繼主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 神經(jīng)外科 毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，是一種罕見的、生長緩慢的良性腫瘤，占所有原發(fā)腦腫瘤的2%-6%。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，一般常見于兒童與青少年，患者遵醫(yī)囑通過手術(shù)完全切除后，一般能達(dá)到治愈。?毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤是一種邊界較清晰、生長較緩慢、預(yù)后良好的良性腫瘤，也可以稱為青少年纖維細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，其主要特點(diǎn)包括平均發(fā)病年齡小于典型的星形細(xì)胞瘤等。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤由星形細(xì)胞起源，一般情況下腫瘤呈惰性生長，不會明顯增大，多數(shù)患者不會出現(xiàn)突發(fā)癥狀，腫瘤好發(fā)于小腦、視神經(jīng)、視交叉神經(jīng)等部位。臨床上根據(jù)腫瘤生長部位不同，可能出現(xiàn)視神經(jīng)、小腦、腦干等部位的壓迫癥狀，患者可表現(xiàn)為視覺障礙、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、顱內(nèi)壓增高等癥狀。?此外，由于毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的生長速度較緩慢，患者的早期癥狀不嚴(yán)重，但腫瘤會呈緩慢增長。若患者出現(xiàn)持續(xù)性頭痛或頭痛加重等癥狀時，需及時就醫(yī)，在明確診斷后可通過手術(shù)的方法完全切除，以達(dá)到治愈的效果。2022年12月09日1581
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魏社鵬主任醫(yī)師 上海市東醫(yī)院 神經(jīng)外科 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤Gangliocytoma?神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤屬于WHO-1級。而神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤可能是WHO-1級，也可能是WHO-2和WHO-3級。不論如何，這兩者屬于分化良好的腫瘤。臨床上兩者，都經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)位于顳葉。神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，是與慢性顳葉癲癇相關(guān)的最常見腫瘤，占腫瘤相關(guān)性顳葉癲癇病例的40%。這兩種腫瘤都有明顯的邊界，可以是實性的、或囊性的，且經(jīng)常含有鈣化。?顯微鏡下在顯微鏡下，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，完全由畸形的、成熟的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞簇組成；而神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，則經(jīng)常有膠質(zhì)瘤成分伴隨，通常為星形細(xì)胞瘤。神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤中的膠質(zhì)成分，可能包括：類似于毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（具有Rosenthal纖維和EGB）、纖維狀星形細(xì)胞瘤、或罕見的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的細(xì)胞類型。在后兩種場合里，神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤有可能發(fā)生間變性進(jìn)展，即有可能為WHO-3級。特別地，神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，必須與彌漫性星形細(xì)胞瘤的皮質(zhì)侵犯和被包裹的神經(jīng)元區(qū)分開來。淋巴細(xì)胞的血管周圍浸潤很常見。在腫瘤細(xì)胞亞群中，神經(jīng)元標(biāo)記物（如突觸素和NeuN）呈免疫陽性，是其特征。另一個有用的標(biāo)志物是癌胚CD34抗原，它在神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤的神經(jīng)成分中有表達(dá)，但在正常大腦中不表達(dá)。?分子特征接近60%的神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤中，含有BRAFV600E突變，包含此突變的兒童低級別膠質(zhì)瘤，在經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后容易復(fù)發(fā)。更少見的是，腫瘤含有涉及神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶(NTRK)等基因的致癌融合，這些基因與?BRAF改變相互排斥，并且可能與治療相關(guān)。假如被發(fā)現(xiàn)具有異檸檬酸脫氫酶1型(IDH1)突變，此時，雖然在組織學(xué)上類似于神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，但還是強(qiáng)烈支持彌漫性膠質(zhì)瘤，并且IDH1突變的出現(xiàn)，會與診斷時年齡較大、復(fù)發(fā)風(fēng)險較高和預(yù)后較差有關(guān)。?靶向治療神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤對于具有BRAFV600E突變的腫瘤，單獨(dú)使用BRAF抑制劑、或與絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制劑聯(lián)合使用，具有臨床抗腫瘤活性和抗癲癇的雙重作用。處于臨床2期的開放標(biāo)簽的ROAR試驗，顯示出達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合用藥的益處，客觀緩解率為69%，中位緩解持續(xù)時間為27.5個月；中位無進(jìn)展生存期為14個月，中位總生存期尚未有結(jié)論。在該試驗中，有53%的患者出現(xiàn)3級或4級不良反應(yīng)，最常見的是疲勞、中性粒細(xì)胞減少和頭痛?；谶@些數(shù)據(jù)，美國FDA于2022年6月批準(zhǔn)對年齡≥6歲的患有不可切除、或轉(zhuǎn)移性BRAFV600E突變的神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，且在先前治療中出現(xiàn)進(jìn)展的患者使用達(dá)拉非尼和曲美替尼的聯(lián)合用藥。對于檢測到包含有NTRK融合的神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，NTRK抑制劑恩特雷替尼和拉莫替尼可能是一種選擇，并已獲得FDA批準(zhǔn)，適用于12歲以上的、先前的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、或無反應(yīng)的具有NTRK融合的腫瘤兒童。?鞍區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤鞍區(qū)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，是一種罕見的、分化良好的低級別腫瘤，通常與垂體腺瘤一起出現(xiàn)。有一例52歲女性患者，患有2年的頭痛、體重增加、和近期的高血壓和2型糖尿病糖尿病。入院檢查，除了發(fā)現(xiàn)輕微的促腎上腺皮質(zhì)激素升高和鞍區(qū)腫塊外，垂體輪廓可見正常。術(shù)前診斷為垂體大腺瘤，為了防止癥狀惡化，切除了腫瘤。術(shù)后病理學(xué)顯示有2種細(xì)胞群：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞。手術(shù)后三年，病人不再有頭痛，但持續(xù)動脈高血壓和二型糖尿病?；仡櫸墨I(xiàn)，共有207例鞍區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤的記錄。該瘤通常出現(xiàn)在40歲的女性，最常見的臨床表現(xiàn)是肢端肥大癥的癥狀。在記錄在案的病例中，分別有74%和93%接受了單獨(dú)手術(shù)或聯(lián)合治療。鞍區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，是一種具有挑戰(zhàn)性的診斷，但該病具有良性的病程。2022年12月04日438
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 彌漫性中線膠質(zhì)瘤（diffusemidlineglioma,DMG）是一種兒童和青少年高級別膠質(zhì)瘤，起源于大腦中線結(jié)構(gòu)，包括腦橋（彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤-DIPG），源于少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。DMG約占所有確診的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的10%~20%。診斷為DIPG的兒童和青少年的總生存期為9~11個月，診斷后2年存活率<10%。高死亡率使DMG成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兒童死亡的主要原因。組蛋白H3K27的低甲基化在每一例DMG中都可見。DMG由H3基因（包括HIST1H3B/C（H3.1K27M）或H3F3A（H3.3K27M））體細(xì)胞突變或Zest同源抑制蛋白增強(qiáng)子（EZHIP）的過度表達(dá)驅(qū)動。這些改變抑制了多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）對H3K27三甲基化的催化作用。WHO第5版《中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類》（2021出版）將這種惡性腫瘤定義為“彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27改變”（反映多種潛在分子和表觀遺傳改變），包括腦干（腦橋、中腦、延髓）以及丘腦和脊髓中發(fā)現(xiàn)的腫瘤。不幸的是，化療并沒有延長DMG患者的生存期，而且由于解剖部位復(fù)雜，不可能進(jìn)行大范圍切除。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步，活檢變得越來越普遍。隨后的標(biāo)志性的分子研究帶來了精準(zhǔn)治療策略，然而，該方法仍未能改善患者的生存。DMG的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是姑息性放療，然而，對那些有反應(yīng)的患者來說，這也只會延長幾個月的生存期。因此，為DMG兒童和年輕人制定新的治療策略顯然是當(dāng)務(wù)之急。自從免疫檢查點(diǎn)抑制劑被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和霍奇金淋巴瘤以來，基于免疫腫瘤學(xué)的治療方法被譽(yù)為下一代癌癥治療方法。然而，這并不是侵襲性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的經(jīng)驗。因此，有必要研究DMG獨(dú)特的基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)特征，為尋找有效的免疫治療方案做準(zhǔn)備。與其他高級別膠質(zhì)瘤（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）和其他低級別膠質(zhì)瘤相比，原發(fā)性DMG及其腫瘤微環(huán)境顯示PD-1/PD-L1的表達(dá)有限，免疫細(xì)胞浸潤很少，腫瘤細(xì)胞不能有效地被T細(xì)胞靶向識別。然而，尚不清楚免疫“冷”腫瘤微環(huán)境在DMG的發(fā)生中起什么作用，而關(guān)于DMG獨(dú)特特征的新數(shù)據(jù)可能會為我們提供關(guān)于免疫逃逸的線索。一、表觀遺傳學(xué)組蛋白H3K27低甲基化是DMG的標(biāo)志。在正常組織中，H3K27要么被乙?；℉3K27ac），要么被單-（H3K27me1）、二-（H3K27me2）或三-（H3H27me3）甲基化。H3K27ac標(biāo)志著活性增強(qiáng)，最近的報告也表明H3K27me1與活性轉(zhuǎn)錄有關(guān)。然而，單甲基化的影響仍在討論中。相反，H3K27me2和H3K27me3由PRC2催化，并與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)。值得注意的是，在DMG中，殘基27中的賴氨酸（lysine）被蛋氨酸（methionine）取代（H3K27M），不僅阻止了突變等位基因（H3K27M）的甲基化，而且還阻止了其余野生型H3等位基因的甲基化，這類似于H3野生型DMG（EZHIP過表達(dá)阻止了PRC2催化三甲基化）。因此，盡管DMG細(xì)胞中只有3%~17%的組蛋白H3.1和H3.3存在K27M突變，但H3K27me2/me3的總體減少始終持續(xù)（表達(dá)陰性）。轉(zhuǎn)錄沉默的缺失與DMG的發(fā)生密切相關(guān)，但據(jù)報道，H3.1K27M、H3.3K27M和EZHIP腫瘤亞型存在細(xì)微差異，表現(xiàn)在：同時發(fā)生的體細(xì)胞突變、部位、診斷年齡和中位生存期。其中，“生存期”表明這些特征影響了對放療和/或免疫治療的反應(yīng)，從而影響復(fù)發(fā)和死亡的時間。H3.1亞型的基因特征更類似于“間充質(zhì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”。有趣的是，在非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤中，間充質(zhì)表型與免疫抑制微環(huán)境相關(guān)，包括免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)增加、免疫細(xì)胞浸潤減少和對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)減少。這表明，H3.1的表觀遺傳學(xué)可能識別出一個免疫更“冷”的微環(huán)境（圖1）。圖1.H3K27MDMG獨(dú)特的表觀遺傳特征與胚胎干細(xì)胞（ESC）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）相似，已知它們分別具有低免疫原性和免疫抑制性。此外，PRC2活性與抗原呈遞呈負(fù)相關(guān)。有趣的是，先前的研究表明PRC2表達(dá)與抗原呈遞呈負(fù)相關(guān)；抑制EZH2（PRC2的催化亞基）增加抗原呈遞和T細(xì)胞浸潤。在H3K27MDMG中，基因組中的特定位點(diǎn)保持三甲基化狀態(tài)，特定CpG島（CGI）上的染色質(zhì)甚至顯示出增加的三甲基化。這種持續(xù)的甲基化對于DMG細(xì)胞的生存至關(guān)重要，因為EZH2抑制劑可抑制細(xì)胞生長。此外，在胚胎干細(xì)胞（ESC）中也可以看到類似的局限于CpG島（CGI）的三甲基化。胚胎干細(xì)胞（ESC）具有低表達(dá)的主要組織相容性復(fù)合體I（MHCI），使得這些原始細(xì)胞對免疫系統(tǒng)不太可見。因此，如果DMG中持續(xù)的H3甲基化涉及抗原呈遞途徑的抑制，從而可能指導(dǎo)增加MHCI表達(dá)的治療，從而提高DMG腫瘤的免疫原性，這將是很有意思的。二、DMG相關(guān)的體細(xì)胞突變已知DMG具有較低的腫瘤突變負(fù)荷，這與較低數(shù)量的可能的新抗原產(chǎn)生和隨后呈現(xiàn)在細(xì)胞表面有關(guān)。在幾種癌癥中，低突變負(fù)荷與腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)降低有關(guān)，但其尚不確定是否可以作為預(yù)測標(biāo)記。盡管如此，這意味著免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療可能無法提高DMG患者迫切需要的生存期。DMG中H3K27M后最常見的體細(xì)胞突變包括TP53、PDGFRA、ACVR1、MYC和PI3K通路成員的突變（圖2）。目前尚不清楚這些突變是否會影響DMG的腫瘤微環(huán)境。有趣的是，在一些癌癥中，TP53功能缺失突變與免疫抑制微環(huán)境有關(guān)。盡管還需要進(jìn)一步的研究來確定TP53-誘導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制，但目前的研究指出，免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)的增加可能使腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感。然而，這在DMG中還沒有被觀察到/報道。圖2.DMG中幾種已知的體細(xì)胞突變與免疫抑制有關(guān)。32%的DMG患者可出現(xiàn)ACVR1激活突變，并與TGF-βR1通路存在交互。TGFβR1是一種免疫抑制細(xì)胞因子TGF-β的受體。與H3.3K27MACVR1野生型DMG相比，TGFβR1抑制在H3.1K27MACVR1G328V突變型DMG中效果較差，這表明ACVR1驅(qū)動TGFβR1的一些作用。然而，它在最終免疫抑制中的意義尚不清楚。磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶（PI3K）信號軸成分的突變是公認(rèn)的DMG發(fā)生的驅(qū)動因素。在小鼠模型中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）敲除PIK3CA（PI3K信號的p110α催化亞基）導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤和腫瘤清除；缺乏PIK3CA增加了MHCI和T細(xì)胞共刺激物CD80的表達(dá)。盡管需要進(jìn)行驗證性研究，但這表明激活的PI3K通路（在大多數(shù)DMG中可見）也可能降低腫瘤細(xì)胞上MHCI和CD80的表達(dá)，使其對免疫系統(tǒng)不可見。此外，PI3K途徑的抑制與抗PD-1療法協(xié)同作用，進(jìn)一步突出了該途徑參與了免疫原性。20%的DMG中癌基因MYC發(fā)生改變（H3.3K27M+）。在急性淋巴細(xì)胞白血病中，MYC上調(diào)PD-L1和CD47，分別保護(hù)細(xì)胞免受T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的傷害，鼓勵研究靶向這些突變是否會增強(qiáng)DMG對免疫治療的敏感性。對DMG中非沉默突變的分析揭示了顯著的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。這種多樣性代表了一個相對未被探索的領(lǐng)域，并提供了一個鏡頭，通過它我們可以更好地了解這種癌癥的侵襲性抗治療特征。重要的是，DMG的異質(zhì)性可能預(yù)示著通過免疫編輯避免免疫消除；一些細(xì)胞獲得突變，導(dǎo)致免疫原性降低，使其能夠避免消除，并使其保持在平衡的休眠狀態(tài)。因此，來自適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的壓力選擇了裝備更好的亞克隆，稱為免疫選擇。這就引出了一個問題，即是否需要聯(lián)合靶向幾種突變/抗原的免疫療法來規(guī)避耐藥性。三、免疫抑制圖3.皮質(zhì)激素驅(qū)動CTLA-4的表達(dá)。使用皮質(zhì)類固醇（如常用的地塞米松）控制腫瘤周圍炎癥也可能有助于免疫逃避。地塞米松已被證明可上調(diào)CTLA-4，并阻滯T細(xì)胞的細(xì)胞周期，與已被抗原激活的T細(xì)胞相比，其在幼稚T細(xì)胞中的作用更為顯著。有趣的是，CTLA-4抑制劑ipilimumab（伊匹單抗）能夠在一定程度上逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng)，但PD-1阻斷沒有效果。皮質(zhì)類固醇對免疫療法療效的影響有矛盾的結(jié)果，當(dāng)?shù)蛣┝渴褂脮r，以及在免疫治療后使用時，可降低療效損失。值得注意的是，幾乎所有DMG患兒在診斷時都會高劑量使用地塞米松，因此使用體外激活的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞可能是避免并發(fā)皮質(zhì)類固醇治療的免疫抑制作用的替代方法。四、DMG免疫微環(huán)境中樞神經(jīng)系統(tǒng)在歷史上被視為免疫特權(quán)部位，幾乎沒有免疫細(xì)胞浸潤；然而，這已經(jīng)被證明是不正確的，因為免疫細(xì)胞通過脈絡(luò)叢、實質(zhì)和軟腦膜血管在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周之間傳播。腦干負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)維持生命的功能，如心臟和呼吸控制以及包括吞咽在內(nèi)的運(yùn)動功能，因此在有效保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受病原體侵犯（需要免疫監(jiān)測）和通過免疫反應(yīng)介導(dǎo)的過度炎癥的潛在危害之間存在微妙的平衡。身體避免過度炎癥的一個機(jī)制是免疫檢查點(diǎn)蛋白。事實上，一名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab（抗PD-1）治療的小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)了腦干腦炎，這突出了免疫檢查點(diǎn)蛋白在腦干中的重要性。然而，很少有研究調(diào)查健康腦干中的免疫細(xì)胞浸潤，因此需要確定基線免疫微環(huán)境及其在整個病程中的影響。這將揭示DMG中出現(xiàn)的“冷”腫瘤微環(huán)境是由腫瘤本身引起的，還是缺乏免疫細(xì)胞是腦干的固有狀態(tài)。圖4.DMG腫瘤微環(huán)境中缺乏T細(xì)胞浸潤、炎癥細(xì)胞因子表達(dá)和免疫檢查點(diǎn)蛋白，免疫中性小膠質(zhì)細(xì)胞駐留增加。H3.1K27MDMG通過免疫抑制標(biāo)記物促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞。DMG的腫瘤微環(huán)境分析顯示，與正常腦組織相比，免疫細(xì)胞的駐留顯著減少，并且缺乏免疫細(xì)胞募集所需的趨化因子（圖4）。與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及其他兒童高級別和低級別膠質(zhì)瘤相比，DMG組織中T細(xì)胞標(biāo)記物CD3的表達(dá)顯著降低。DMG中缺乏CD3+淋巴細(xì)胞可能是由于招募失敗所致，因為DMG釋放的細(xì)胞因子和趨化因子比成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤少得多。與低數(shù)量的CD3+細(xì)胞一致，DMG尸檢的RNA測序和免疫組化顯示，大多數(shù)DMG幾乎沒有CD8+T細(xì)胞浸潤。相反，與正常組織（大腦皮層）相比，原代DMG組織樣本表達(dá)的IBA1+巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞水平增加，提示巨噬細(xì)胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在免疫逃逸中的作用。當(dāng)將DMG小膠質(zhì)細(xì)胞與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行比較時，DMG表達(dá)的炎性因子較少，且不顯示M1或M2相關(guān)基因的富集。值得注意的是，當(dāng)共培養(yǎng)時，H3.1K27M細(xì)胞已顯示促進(jìn)免疫抑制因子（包括CD163、CD206和PD-L1）在M0巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，而這在H3.3K27MDMG中未見。總之，H3.1K27MDMG似乎表現(xiàn)出更“冷”的免疫表型，因此，有必要考慮為這些DMG患者開發(fā)免疫治療策略。與非癌性腦組織相比，DMG也沒有顯示CD163+細(xì)胞（免疫抑制的巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物）的增加。這與其他兒童高級別膠質(zhì)瘤形成對比，再次提示DMG具有相對“冷”的腫瘤微環(huán)境。其他免疫抑制標(biāo)記物如TIM3、LAG3和TIGIT在DMG中的作用尚未得到徹底研究。五、血腦屏障圖5.血腦屏障阻止大多數(shù)分子（>400-500Da）進(jìn)入大腦。血腦屏障（bloodbrainbarrier,BBB）將珍貴的腦組織從體循環(huán)中分離出來。血腦屏障控制分子運(yùn)輸，防止毒素進(jìn)入，維持離子穩(wěn)態(tài)，確保低蛋白質(zhì)環(huán)境，分離中樞和外周神經(jīng)遞質(zhì)池，調(diào)節(jié)免疫監(jiān)測和對最小炎癥和細(xì)胞損傷的反應(yīng)。眾所周知，與大腦皮層的相同腫瘤相比，腦干DMG顯示血腦屏障通透性降低，這突出說明了化療未能改善預(yù)后的原因。此外，血腦屏障通常允許400-500Da的分子穿過保護(hù)層，抗體（包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑）受大小限制。因此，新型給藥方式至關(guān)重要。最近，I期臨床試驗BrainChild-01（NCT03500991）局部局部將Her2特異性CAR-T細(xì)胞輸送到復(fù)發(fā)/難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兒童的腫瘤腔或腦室系統(tǒng)中，并證明了初步的可行性和耐受性。這一經(jīng)驗導(dǎo)致了一項I期試驗的開始，BrainChild-03（NCT04185038），將B7-H3-特異性CAR-T細(xì)胞輸送到DMG兒童的腦室系統(tǒng)中，初步結(jié)果很有希望。此外，由于診斷為DMG的患者經(jīng)常接受放療，這對血腦屏障的影響是很重要的。關(guān)于輻射如何影響血腦屏障的研究顯示了不同的結(jié)果；大多數(shù)研究表明，輻射后血腦屏障的通透性會增加。腫瘤的大小、放射線的量和同步治療的時間似乎都影響血腦屏障通透性的改變。通透性的增加很可能是由組成血腦屏障的細(xì)胞的直接損傷以及隨后炎癥和氧化應(yīng)激的增加引起的。不幸的是，這種通透性的增加并沒有使化療藥物更好地進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這強(qiáng)調(diào)了需要進(jìn)一步研究以闡明輻射如何改變血腦屏障通透性及其在藥物傳遞中的意義。另一方面，放射治療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用于DMG和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤均有陽性結(jié)果?？紤]到DMG患者的表觀遺傳、體細(xì)胞突變、非炎癥性微環(huán)境和腎上腺功能受損，以及血腦屏障，研究人員在制定有效的改善預(yù)后的免疫治療策略方面面臨著一場艱苦的戰(zhàn)斗。參考文獻(xiàn)：PerssonML,etal.NeuroOncol.2022;24(9):1408-1422.敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：蓋菁菁審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882022年11月28日941
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