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杜偉副主任醫(yī)師 鄭大一附院 神經(jīng)外科 摘要：歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO）在回顧大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，以循醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)布了2020版《成人彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷和治療指南》。該《指南》結(jié)合更新的組織-分子病理診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（2016WHOCNS）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息及實(shí)踐方法聯(lián)盟——非WHO官方組織（ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW）推薦意見）和臨床試驗(yàn)進(jìn)展，涉及成人彌漫性膠質(zhì)瘤術(shù)前診斷、組織-分子病理學(xué)診斷、治療及隨訪。正文歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO）在回顧大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上發(fā)布了2020版《成人彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷和治療指南》。該《指南》結(jié)合更新的組織-分子病理診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（2016WHOCNS）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息及實(shí)踐方法聯(lián)盟——非WHO官方組織（ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW）推薦意見）和臨床試驗(yàn)進(jìn)展，涉及成人彌漫性膠質(zhì)瘤篩查、術(shù)前診斷、組織-分子病理學(xué)診斷、治療及隨訪?。對(duì)提高診療水平具有重要的指導(dǎo)意義。在此，筆者對(duì)該指南進(jìn)行簡(jiǎn)略的解讀和介紹。一證據(jù)來源等級(jí)及推薦力度1．證據(jù)來源等級(jí)：依據(jù)美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AmericanAcademyofNeurology，AAN)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)證據(jù)來源等級(jí)由高到低分為4類：Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類和Ⅳ類。2．推薦力度由強(qiáng)到弱分為3級(jí)：（1）A級(jí)：明確有效、無效或有害（至少1項(xiàng)可信的I類證據(jù)或至少2項(xiàng)一致、可信的II類證據(jù)）；（2）B級(jí)：可能有效、無效或有害（至少1項(xiàng)可信的II類證據(jù)或壓倒性的III類證據(jù)）；（2）C級(jí)：可能有效、無效或有害（至少2項(xiàng)可信的III級(jí)證據(jù)）。二、指南細(xì)則1.流行病學(xué)與篩查膠質(zhì)瘤全球年發(fā)病率約6／10萬，男性患約為女性患者的1.6倍。膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明了，絕大多數(shù)膠質(zhì)瘤為散發(fā)病例，對(duì)人群進(jìn)行常規(guī)影像學(xué)篩查價(jià)值可能不大，目前也無預(yù)防膠質(zhì)瘤發(fā)生的策略（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。目前可以確定膠質(zhì)瘤的發(fā)生與一些家族性腫瘤綜合征有關(guān)（如：神經(jīng)纖維瘤病I型、結(jié)節(jié)性硬化癥、Turcot綜合征、Li-Fraumeni綜合征和Lynch綜合征等）。因此，伴有此類腫瘤綜合征的患者可以行神經(jīng)影像學(xué)篩查，伴有相關(guān)基因突變或疑似遺傳癌癥綜合癥的患者可以考慮接受遺傳咨詢，并根據(jù)需要進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。2.病史查體膠質(zhì)瘤患者的臨床表現(xiàn)一般包括新發(fā)癲癇、局灶性神經(jīng)功能障礙（如：偏癱，感覺障礙）、認(rèn)知功能障礙、高顱壓癥狀等。詳細(xì)詢問患者家族史和既往史可能發(fā)現(xiàn)與膠質(zhì)瘤相關(guān)的家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)或罕見的外源性風(fēng)險(xiǎn)（如：射線）。全身查體可以幫助鑒別診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤，以及是否存在手術(shù)禁忌癥。制定臨床計(jì)劃需考慮患者KPS（KarnofskyPerformanceStatus）評(píng)分、神經(jīng)功能、年齡以及個(gè)體治療風(fēng)險(xiǎn)與獲益等因素（Ⅳ類證據(jù)，A級(jí)推薦）。膠質(zhì)瘤影像學(xué)檢查首選MRI平掃與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。MRI灌注成像和氨基酸代謝PET顯像有助于判定腫瘤局部的代謝狀態(tài)，對(duì)擬定活檢的患者有一定參考價(jià)值。腦電圖檢查可以監(jiān)測(cè)腫瘤相關(guān)性癲癇，并有助于鑒別患者意識(shí)狀態(tài)變化的原因。《指南》還指出局部干預(yù)性治療（包括放療和實(shí)驗(yàn)性局部治療）后的幾個(gè)月內(nèi)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)影像改變的患者需考慮假性進(jìn)展的可能（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。同《膠質(zhì)瘤多學(xué)科診治(MDT)中國(guó)專家共識(shí)（2018）》相似，該《指南》仍然推薦采用多學(xué)科綜合治療模式，術(shù)前治療方案需由包括神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)放射、神經(jīng)病理、腫瘤內(nèi)科或兒童腫瘤等多學(xué)科醫(yī)師共同討論。4.腫瘤組織標(biāo)本獲取明確的組織-分子病理學(xué)診斷是膠質(zhì)瘤治療的基礎(chǔ)。通常采取顯微外科手術(shù)切除獲得組織標(biāo)本，若腫瘤不適合手術(shù)切除（如：腫瘤位置特殊或臨床狀況惡化），可行立體定向組織活檢。一些分子病理標(biāo)志物（如：IDH突變、1p/19q共缺失、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)）在腫瘤組織中同質(zhì)存在，此類分子標(biāo)志物取樣誤差風(fēng)險(xiǎn)較低；而非同質(zhì)類分子標(biāo)記物，取樣必須包括不同區(qū)域的腫瘤組織。因此，一些醫(yī)療中心更傾向于開顱活檢，以確保獲取足夠的組織標(biāo)本用于病理診斷。除非特殊情況，不考慮在組織病理診斷缺失條件下進(jìn)行姑息性臨床治療。（Ⅳ類證據(jù)，不推薦）術(shù)中可以直接對(duì)腫瘤細(xì)胞或新鮮冰凍切片進(jìn)行病理診斷；術(shù)后腫瘤組織標(biāo)本可以用石蠟包埋固定，進(jìn)行組織學(xué)染色和分子細(xì)胞遺傳學(xué)研究；也可將部分腫瘤組織冷凍保存進(jìn)行DNA和RNA檢測(cè)。膠質(zhì)瘤組織-分子病理學(xué)分型應(yīng)遵循2016WHOCNS以及cIMPACT-NOW推薦意見（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。IDH突變、1p/19q共缺失、組蛋白H3K27M突變、組蛋白H3.3G34R/V突變、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、7號(hào)染色體獲得聯(lián)合10號(hào)染色體缺失（+7/–10）以及CDKN2A/B純合子缺失等均是彌漫性膠質(zhì)瘤的重要分子標(biāo)記物。彌漫性膠質(zhì)瘤應(yīng)常規(guī)進(jìn)行IDH1R132H蛋白突變以及細(xì)胞核ATRX表達(dá)免疫組化檢測(cè)（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。若IDH1R132H免疫組化結(jié)果陰性，可以對(duì)WHO2級(jí)和3級(jí)彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)膠質(zhì)瘤以及55歲以下膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）IDH1132密碼子和IDH2172密碼子測(cè)序分析（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。IDH突變型星形細(xì)胞瘤常伴核ATRX缺失，不伴1p/19q聯(lián)合缺失。IDH突變伴核ATRX缺失膠質(zhì)瘤可以診斷星形細(xì)胞瘤。IDH突變伴核ATRX表達(dá)則應(yīng)進(jìn)行1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài)分析（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦），IDH突變伴1p/19q聯(lián)合缺失診斷少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，根據(jù)組織學(xué)間變性特點(diǎn)又可分為WHO2級(jí)或3級(jí)。少突星形細(xì)胞瘤因缺乏特異性分子病理學(xué)特征，不再被歸類為單獨(dú)亞型。與2016WHOCNS不同，該《指南》將IDH突變型星形細(xì)胞瘤分為：①星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO2級(jí)；②星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO3級(jí)（替換了“間變型星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO3級(jí)”）和③星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO4級(jí)（替換了“GBM，IDH突變，WHO4級(jí)”）。IDH野生型GBM與IDH突變型星形細(xì)胞瘤（WHO4級(jí)）雖然組織學(xué)相似，但生物學(xué)特點(diǎn)截然不同，《指南》規(guī)定GBM不在適用IDH突變型星形細(xì)胞瘤（WHO4級(jí)）。另外，羅馬數(shù)字Ⅱ和Ⅲ在視覺上容易混淆，《指南》參考cIMPACT-NOW意見，推薦阿拉伯?dāng)?shù)字作為WHO分級(jí)標(biāo)識(shí)。分子表型為IDH野生型和組蛋白H3狀態(tài)星形細(xì)胞瘤，若組織病理學(xué)合并壞死和/或微血管增生則被歸類為IDH野生型GBM；若組織病理未發(fā)現(xiàn)有壞死或微血管增生，則需檢測(cè)相應(yīng)分子病理標(biāo)志物（如：7號(hào)染色體獲得及10號(hào)染色體缺失（+7/-10）、EGFR擴(kuò)增和TERT啟動(dòng)子突變），若存在上述一種分子病理學(xué)改變則歸類為IDH野生型GBM，提示不良預(yù)后（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。病灶位于中線結(jié)構(gòu)（如：丘腦、腦橋、腦干和脊髓），同時(shí)伴有組蛋白H3.3或組蛋白H3.1的第27個(gè)氨基酸由賴氨酸突變?yōu)榧琢虬彼岬膹浡阅z質(zhì)瘤定義為H3K27M突變型WHO4級(jí)彌漫性中線膠質(zhì)瘤。因此，彌漫性中線膠質(zhì)需檢測(cè)H3K27M突變（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。另外，IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤可以考慮檢測(cè)BRAFV600突變（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)對(duì)于彌漫性膠質(zhì)瘤診斷價(jià)值不大，但MGMT啟動(dòng)子甲基化GBM和其他IDH野生型膠質(zhì)瘤對(duì)烷化劑敏感，故《指南》推薦檢測(cè)GBM的MGMT甲基化狀態(tài)，尤其是年老或體弱患者，以指導(dǎo)應(yīng)用化療藥物替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）（Ⅰ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。IDH突變伴CDKN2A純合缺失的彌漫性星形細(xì)胞瘤患者生存期（OverallSurvival，OS）較短，對(duì)于IDH突變型星形膠質(zhì)瘤可以考慮檢測(cè)CDKN2A/B純合缺失狀態(tài)（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。6.治療——一般建議???手術(shù)治療：外科手術(shù)的目的是在不損傷神經(jīng)功能的前提下，盡可能安全、最大程度切除腫瘤。神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)、術(shù)中MRI、超聲、電生理監(jiān)測(cè)以及5-氨基乙酰丙酸熒光引導(dǎo)等技術(shù)均可輔助手術(shù)切除?！吨改稀氛J(rèn)為腫瘤切除程度可以影響預(yù)后，手術(shù)應(yīng)盡可能的全切除腫瘤（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦），但需要注意的是，避免手術(shù)造成新的永久性神經(jīng)功能障礙可能比專注于切除范圍更重要（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。放療：有研究表明，大約90%的GBM患者腫瘤復(fù)發(fā)出現(xiàn)在瘤周2cm之內(nèi)?！吨改稀方ㄗh行擴(kuò)大照射野放射治療，靶區(qū)包括影像學(xué)全腫瘤（瘤床）及瘤周1.0~2.0cm以覆蓋腫瘤浸潤(rùn)的腦組織，并依據(jù)解剖邊界修正。另外，還需增加0.3~0.5cm邊界以減少患者體位的影響。放療方案需依據(jù)腫瘤分型以及患者具體情況（如：年齡、KPS評(píng)分和殘余腫瘤體積等）而定，一般在術(shù)后3–5周開始（常規(guī)劑量：50-60Gy，1.8-2Gy/次）。放療總劑量>60Gy不能使惡性膠質(zhì)瘤患者獲益，對(duì)于年齡較大（>65-70歲）和預(yù)后較差（KPS＜70）的患者，可以考慮短期超分割放療（如：2.67Gy/次，15次分割）?；煟撼Ｓ玫幕熕幬锇―NA烷化劑（如：TMZ）和亞硝基脲類的烷化劑（如：洛莫司汀，卡莫斯汀，尼莫斯汀或福莫司汀）。貝伐單抗已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)GBM，但不能延長(zhǎng)患者OS。不推薦的治療方案：大量研究表明類固醇激素不僅不能改善患者OS，還可能干擾患者術(shù)后放、化療及免疫治療效果。對(duì)于無癥狀或癥狀輕微腦水腫患者，《指南》不推薦使用類固醇激素。另外，《指南》也不推薦使用未經(jīng)臨床證實(shí)有效的化療藥物治療膠質(zhì)瘤（如：伊立替康聯(lián)合鉑類藥物雖然可以治療多種腫瘤，但對(duì)于膠質(zhì)瘤無效）?！吨改稀芬罁?jù)膠質(zhì)瘤不同的組織-分子病理分型也給出的具體治療方案：2.41少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（IDH突變型，1p/19q共缺失，WHO2級(jí)）腫瘤全切，或年輕（年齡<40歲）且無神經(jīng)功能癥狀（或僅伴有癲癇發(fā)作）未全切者可以考慮術(shù)后隨訪觀察。術(shù)后如需輔助治療，可行放療/化療（Ⅲ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。2.42少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（IDH突變型，1p/19q共缺失，WHO3級(jí)）腫瘤全切的年輕（年齡<40歲）且不伴神經(jīng)功能障礙，尤其是無純合CDKN2A/B缺失的患者，可以考慮術(shù)后隨訪觀察。術(shù)后如需輔助治療，可行放療/化療（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。復(fù)發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)可以考慮二次手術(shù)，治療方案需參考首次治療。若一線治療方法無效，可以考慮選擇選擇貝伐單抗，但療效尚不確定。2.43星形細(xì)胞瘤（IDH突變型，WHO2級(jí)）腫瘤全切的年輕(年齡＜40-45歲)且無神經(jīng)功能癥狀（或僅伴有癲癇發(fā)作）患者可以考慮術(shù)后觀察。《指南》推薦腫瘤部分切除或活檢的患者，術(shù)后行放療/化療（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。復(fù)發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)可以考慮二次手術(shù)，術(shù)后烷化劑化療，未接受放療者可行放療。2.44星形細(xì)胞瘤（IDH突變型，WHO3級(jí)）術(shù)后放療/TMZ化療能明顯延長(zhǎng)OS（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。復(fù)發(fā)腫瘤可以考慮二次手術(shù)，首次放療至少12個(gè)月后可以考慮再次放療，未接受化療者，可行TMZ化療。TMZ化療基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐單抗不能延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期（Progression-FreeSurvival，PFS）或OS。2.45GBM（IDH野生型，WHO4級(jí)）《指南》推薦年齡<70歲且KPS>70GBM患者術(shù)后行放療/6個(gè)周期TMZ化療（stupp方案）（Ⅰ類證據(jù)，A級(jí)推薦）。MGMT啟動(dòng)子甲基化GBM患者對(duì)TMZ化療敏感，而MGMT啟動(dòng)子未甲基化者對(duì)TMZ不敏感（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。年齡≥70歲且KPS≥70患者，可以減少放療總劑量(總劑量50Gy，1.8Gy/次)；具有不利預(yù)后因素的患者（如高齡、低KPS評(píng)分）可以考慮大分割放療（如：有研究指出40Gy，15次分割與60Gy，30次分割療效相似）；不適合聯(lián)合放化療的老年患者，可依據(jù)MGMT甲基化狀態(tài)制定治療方案：MGMT啟動(dòng)子未甲基化（或甲基化狀態(tài)未知）可接受單獨(dú)大分割放療，MGMT啟動(dòng)子甲基化可接受單獨(dú)TMZ化療（5/28方案，持續(xù)12個(gè)月或直至疾病進(jìn)展）（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）；低KPS評(píng)分巨大或多發(fā)病灶患者，尤其在活檢后治療方案不統(tǒng)一情形下，可以考慮支持和姑息性治療。雖然一項(xiàng)開放標(biāo)簽III期試驗(yàn)結(jié)果提示腫瘤電場(chǎng)治療（TTF）聯(lián)合TMZ化療可以延長(zhǎng)新診斷GBM患者PFS和OS，但是TTF作用機(jī)制不明確、研究數(shù)據(jù)還有爭(zhēng)議，TTF作為新診斷GBM標(biāo)準(zhǔn)治療方案的可行性和成本效益仍有很大爭(zhēng)議。復(fù)發(fā)GBM復(fù)發(fā)尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，治療方案選擇需參考年齡、KPS、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)、先前治療方法以及疾病進(jìn)展過程等?？梢钥紤]再次手術(shù)、放療和化療（亞硝基脲類或TMZ）。貝伐單抗是否能延長(zhǎng)復(fù)發(fā)GBM患者OS還需進(jìn)一步驗(yàn)證（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。2.46H3K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤，WHO4級(jí)此類膠質(zhì)瘤位于中線區(qū)（如：腦干、丘腦和脊髓），通常MGMT啟動(dòng)子未甲基化，手術(shù)存在局限性，除放療外其它方法療效不明確，患者預(yù)后很差。2.47H3.3G34-突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤，WHO4級(jí)此類膠質(zhì)瘤好發(fā)于青少年，多數(shù)患者M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化，可以考慮放、化療。2.5隨訪治療結(jié)束后可間隔2-6個(gè)月影像學(xué)隨訪，病情穩(wěn)定或低級(jí)別膠質(zhì)瘤可延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并根據(jù)臨床變化調(diào)整。必要時(shí)行心理咨詢干預(yù)和神經(jīng)康復(fù)治療。8)不推薦治療方案大量研究表明類固醇激素不僅不能改善患者OS，還可能干擾患者術(shù)后放、化療及免疫治療效果。對(duì)于無癥狀或癥狀輕微腦水腫患者，《指南》不推薦使用類固醇激素。另外，《指南》也不推薦使用未經(jīng)臨床證實(shí)有效的化療藥物治療膠質(zhì)瘤（如：伊立替康聯(lián)合鉑類藥物雖然可以治療多種腫瘤，但對(duì)于膠質(zhì)瘤無效）。三、結(jié)語2016WHOCNS的修訂使得膠質(zhì)瘤診療常規(guī)發(fā)生了重大變化，EANO回顧大量文獻(xiàn)制定的新指南為膠質(zhì)瘤的診斷和治療提供了重要的參考。指南強(qiáng)調(diào)整個(gè)診療計(jì)劃中應(yīng)遵循多學(xué)科綜合治療模式，尤其要重視神經(jīng)功能康復(fù)訓(xùn)練。另外，許多罕見膠質(zhì)瘤病種還缺乏臨床數(shù)據(jù)和治療建議，指南還需在今后的臨床和基礎(chǔ)研究中不斷驗(yàn)證和完善。參考文獻(xiàn)：?（略）杜偉,等.歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)《成人彌漫性膠質(zhì)瘤診斷和治療指南(2020)》解讀[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,2022,57(3):336-339.2022年11月28日
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張勇主任醫(yī)師 廣東省第二人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦干膠質(zhì)瘤是發(fā)生在橋腦、中腦和延髓的膠質(zhì)瘤的總稱。腦干膠質(zhì)瘤的發(fā)病年齡根據(jù)統(tǒng)計(jì)有兩個(gè)高峰，第一個(gè)高峰在5~10歲，第二個(gè)高峰在40~50歲，因此，可分為兒童型和成人型。腦干膠質(zhì)瘤在兒童期較為常見，兒童發(fā)病率是成人的約9~10倍。腦干膠質(zhì)瘤占兒童所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10%~20%，主要包括彌漫性腦干膠質(zhì)瘤（多在腦橋）和局灶性腦干膠質(zhì)瘤（大多位于中腦和延髓）。01疾病類型腦干膠質(zhì)瘤的分類大概可以在細(xì)胞形態(tài)、惡性程度及腫瘤生長(zhǎng)方式三個(gè)維度進(jìn)行分類。按細(xì)胞形態(tài)分類根據(jù)細(xì)胞種類不同可將膠質(zhì)瘤分為星形細(xì)胞瘤（WHO?Ⅱ/Ⅲ級(jí)）、少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤（WHO?Ⅱ/Ⅲ級(jí)）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO?Ⅵ級(jí)）等多種類型。按惡性程度分類世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)，Ⅰ、Ⅱ級(jí)為低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，Ⅲ、Ⅳ級(jí)為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤（惡性）。高級(jí)別膠質(zhì)瘤（惡性）可以是原發(fā)性（原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）或由低級(jí)別膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)化而來（繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）。腫瘤生長(zhǎng)方式彌漫內(nèi)生型大多位于橋腦，是最典型的腦干膠質(zhì)瘤，占80%的比例，也是預(yù)后最差的類型。局灶性占腦干腫瘤的5%~10%，多位于中腦和延髓，腫瘤局限，境界清，無浸潤(rùn)及水腫。腹側(cè)外生型占腦干膠質(zhì)瘤的10%~20%，腫瘤起源于四腦室底的室管膜下膠質(zhì)組織，主體位于四腦室內(nèi)，很少侵犯腦干，癥狀發(fā)生晚。頸延髓交界型占腦干腫瘤的5%~10%，類似延髓內(nèi)或脊髓內(nèi)起源的膠質(zhì)瘤。腫瘤中心可位于延髓或頸髓內(nèi)。02典型癥狀腦干膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)，依腫瘤的大小、位置、性質(zhì)和生長(zhǎng)方式不同而表現(xiàn)各異，局灶性和腹側(cè)外生型相對(duì)進(jìn)展緩慢，起病隱匿。典型癥狀顱內(nèi)壓增高腫瘤阻塞腦脊液循環(huán)通路后可以形成幕上腦積水，癥狀的發(fā)展通常呈緩慢、進(jìn)行性加重的過程，少數(shù)有中間緩解期。典型表現(xiàn)為頭痛、嘔吐和眼底視乳頭水腫和（或）視神經(jīng)萎縮等。認(rèn)知及行為改變主要表現(xiàn)為人格改變和記憶力減退，如反應(yīng)遲鈍、生活懶散、近期記憶力減退、判斷能力差，亦可有性格改變、躁狂發(fā)作、易激動(dòng)或欣快等。神經(jīng)功能障礙根據(jù)腫瘤壓迫位置的不同，患者可表現(xiàn)為不同方面的神經(jīng)功能障礙。如腫瘤壓迫小腦腦橋角，可引發(fā)耳鳴、耳聾、眩暈、面部麻木、面肌抽搐、聲音嘶啞等，部分患者還可出現(xiàn)吞咽困難的癥狀。若腫瘤造成錐體束損傷史，患者可能會(huì)出現(xiàn)偏癱、不能說話等癥狀。腦干膠質(zhì)瘤隨著病情的進(jìn)展，臨床表現(xiàn)也會(huì)進(jìn)一步發(fā)展。前中期會(huì)有精神/行為癥狀改變、頭痛(最常見)、聽力及視力下降，后期顱內(nèi)壓升高會(huì)導(dǎo)致視乳頭水腫、嘔吐、自主神經(jīng)功能改變(如心動(dòng)過緩、高血壓、呼吸異常等)，偏癱、不能說話、—側(cè)失明等嚴(yán)重癥狀。03相關(guān)檢查磁共振成像(MRI)磁共振成像(MRI)檢查是診斷腦干膠質(zhì)瘤的首選輔助檢查方法。MRI是一種無創(chuàng)的檢查方式，可以相對(duì)清晰精確地顯示腦解剖結(jié)構(gòu)特征及腦腫瘤病變形態(tài)學(xué)特征，如部位、大小、周邊水腫狀態(tài)、病變區(qū)域內(nèi)組織均勻性、占位效應(yīng)、血腦屏障破壞程度及病變?cè)斐傻钠渌喜⒄飨蟮?，在顯示腦組織解剖結(jié)構(gòu)方面比以往的任何設(shè)備都要優(yōu)越，可作為診斷腦干膠質(zhì)瘤的首選手段。CT檢查CT是除MRI之外的第二選擇。CT缺乏特異性表現(xiàn)，但在發(fā)現(xiàn)是否有腫瘤出血以及鈣化方面比磁共振要好。瘤卒中發(fā)生的出血，在CT上表現(xiàn)為高信號(hào)，提示腫瘤的惡性程度較高。腫瘤伴有鈣化的發(fā)生，提示腫瘤的病理類型為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的可能性大。頭顱X線平片顱骨的X線檢查在腦腫瘤的診斷中作用有限。在片上可以看到慢性顱內(nèi)壓增高情況、異常的鈣化、蝶鞍增大以及顱骨的溶骨性或成骨性改變。腦電圖檢查癲癇發(fā)作是膠質(zhì)瘤常見癥狀之一。當(dāng)患者有癲癇發(fā)作時(shí)，應(yīng)及時(shí)做腦電圖檢查，這對(duì)膠質(zhì)瘤的診斷有著重要意義。組織活檢活檢是確診腦干膠質(zhì)瘤最權(quán)威的檢查。依據(jù)組織活檢，可進(jìn)行組織病理診斷以及分子特征檢測(cè)。04鑒別診斷臨床診斷時(shí)，腦干膠質(zhì)瘤需與腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性病變、腦干的炎癥性病變、腦內(nèi)脫髓鞘樣病變、顱后窩腫瘤以及其他神經(jīng)上皮來源腫瘤相鑒別。腦干炎癥性病變多數(shù)有炎癥的特點(diǎn)，病程多較快。顱后窩腫瘤壓迫腦干出現(xiàn)的腦干損害癥狀，除有腦干損害癥狀外，有小腦半球損害或小腦蚓部損害癥狀，并多伴有進(jìn)行性顱內(nèi)壓增高癥狀。腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性病變、腦內(nèi)脫髓鞘樣病變、以及其他神經(jīng)上皮來源腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)與膠質(zhì)瘤存在差異，確診時(shí)需要結(jié)合影像醫(yī)生的診斷報(bào)告，以及患者的臨床表現(xiàn),綜合評(píng)估。05治療腦干膠質(zhì)瘤的治療需要神經(jīng)外科、神經(jīng)影像科、放射治療科、神經(jīng)腫瘤科、病理科和神經(jīng)康復(fù)科等多學(xué)科合作，遵循循證醫(yī)學(xué)原則，采取個(gè)體化綜合治療，優(yōu)化和規(guī)范治療方案。目前，對(duì)腦干膠質(zhì)瘤的治療以綜合治療為主，包括手術(shù)、放療、化療、基因靶向治療以及免疫治療等新療法。手術(shù)治療腦干膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)治療最為有效。手術(shù)可以直接切除腫瘤組織、降低顱內(nèi)壓，迅速有效的緩解因膠質(zhì)瘤引發(fā)的相關(guān)臨床癥狀，并可獲得足夠腫瘤標(biāo)本用以明確病理學(xué)診斷和進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)，為延長(zhǎng)患者生存期以后后續(xù)的綜合治療創(chuàng)造時(shí)機(jī)，但最終是否采取手術(shù)治療需結(jié)合病情的輕重、進(jìn)展速度、患者的一般情況及意愿進(jìn)行綜合考慮。膠質(zhì)瘤手術(shù)治療方式可分為腫瘤切除術(shù)和病理活檢術(shù)?；顧z的診斷準(zhǔn)確率高于影像學(xué)診斷，但是受腫瘤的異質(zhì)性和靶區(qū)選擇等因素影響仍存在誤診率。放療腦干膠質(zhì)瘤放射治療現(xiàn)如今依然是主要治療手段之一，顱內(nèi)壓不高、邊界不清的腦干膠質(zhì)瘤首選放射治療，照射部位通常為腦干腫瘤局部，一股總放射量應(yīng)達(dá)50~55Gy，超過此劑量會(huì)造成放射性壞死。此外，腦干膠質(zhì)瘤術(shù)后進(jìn)行放療也是非常有必要的，放療可殺滅或抑制腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)患者生存期，有研究表明，術(shù)后早期放療能有效延長(zhǎng)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存期?；熌壳盀橹梗鞣N化療方案均未能改善腦干膠質(zhì)瘤的的預(yù)后。對(duì)無法切除的小兒腦干腫瘤進(jìn)行放療后聯(lián)合化療，常用的藥物有環(huán)己亞硝脲、長(zhǎng)春新堿、5-氟尿嘧啶、卡莫司汀、羥基脲等，但療效并不肯定，故非臨床上常規(guī)應(yīng)用。干擾素可以作為輔助藥物與環(huán)己亞硝脲聯(lián)合使用，其平均生存時(shí)間稍增加。2022年11月23日450
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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)外科 摘要：神經(jīng)纖維瘤病1型(NF1)是一種常染色體顯性疾病，與多種臨床表型相關(guān)。NF1是由NF1基因的突變引起的，該基因編碼神經(jīng)纖維蛋白，一種通過RAS-RAF信號(hào)通路參與MAPK和mTOR通路調(diào)節(jié)的大蛋白。介紹1.NF1唯一已經(jīng)確定的基因型-表型相關(guān)性是，NF1微缺失的患者具有更嚴(yán)重的表型，神經(jīng)纖維瘤和MPNST的發(fā)病率更高，平均智商較低，面部特征明顯。NF1家族間和家族內(nèi)存在巨大變異的其他解釋可能是環(huán)境因素或修飾基因的影響，如錯(cuò)配修復(fù)基因。這些基因突變的細(xì)胞系顯示出NF1基因體細(xì)胞突變數(shù)量的增加，這可能導(dǎo)致攜帶這些突變的患者的癥狀負(fù)荷增加。NF1基因編碼神經(jīng)纖維蛋白，一種含有2818個(gè)氨基酸的細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)。神經(jīng)纖維蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞等不同細(xì)胞中廣泛表達(dá)，人們認(rèn)為它參與了皮層的發(fā)育和星形膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)。神經(jīng)纖維蛋白通過影響信號(hào)通路參與不同的細(xì)胞過程。首先，神經(jīng)纖維蛋白促進(jìn)ATP向c-AMP的轉(zhuǎn)化，在c-AMP中，NF1基因活性的缺失降低了c-AMP的水平。在果蠅模型中，神經(jīng)纖維蛋白通過這一途徑與學(xué)習(xí)、壽命和壓力抵抗呈正相關(guān)。此外，神經(jīng)纖維蛋白作為一種gtp酶激活蛋白(GAP)的功能，作為RAS的負(fù)調(diào)節(jié)因子，增加了gtp結(jié)合RAS向其gdp結(jié)合形式的轉(zhuǎn)換。神經(jīng)纖維蛋白缺失增加RAS活性，并誘導(dǎo)下游MEK-ERK(MAPK，絲裂原活化蛋白激酶)通路以及PI3K/Akt-mTOR(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白)通路的活性。通過這些信號(hào)通路，神經(jīng)纖維蛋白作為細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的負(fù)調(diào)控因子。2.?NF1和惡性腫瘤NF1與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)。非神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括胃腸間質(zhì)腫瘤、十二指腸類癌和嗜鉻細(xì)胞瘤以及乳腺癌和橫紋肌肉瘤。神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤均位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。周圍神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤包括MPNST，最常見的是叢狀神經(jīng)纖維瘤，更罕見的是神經(jīng)母細(xì)胞瘤。NF1患者一生中發(fā)生MPNSTs的風(fēng)險(xiǎn)為8-13%，這些腫瘤通常發(fā)生在成年期。NF1中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其中視神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種典型的病變。高級(jí)別膠質(zhì)瘤在NF1中比正常人也更常見，但幾乎只在成人中觀察到，而低級(jí)別膠質(zhì)瘤在兒科人群中更常見。在大多數(shù)NF1相關(guān)的惡性腫瘤中，包括星形細(xì)胞瘤、MPNSTs和神經(jīng)母細(xì)胞瘤，在受影響的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)NF1基因功能雙等位基因失活。人們認(rèn)為，仍有功能的NF1等位基因的體細(xì)胞失活是腫瘤形成所必需的。這種“第二次打擊”會(huì)導(dǎo)致受影響細(xì)胞中神經(jīng)纖維蛋白的缺失，削弱其正常功能，包括控制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的功能。由于NF1基因作為腫瘤抑制因子的作用，在不同的非NF1相關(guān)腫瘤中也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)NF1基因的體細(xì)胞突變就不足為奇了。在侵襲性nf1相關(guān)腫瘤中，如MPNSTs和高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，還發(fā)現(xiàn)了額外的突變，如TP53和CDKN2A突變。這些突變可能對(duì)相對(duì)良性的神經(jīng)纖維瘤和星形細(xì)胞瘤的惡性轉(zhuǎn)化很重要，這是由小鼠NF1和Tp53突變發(fā)展成高級(jí)別膠質(zhì)瘤的模型支持的。CDKN2A(p16)和p53通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)程來調(diào)控細(xì)胞周期。它們的激活部分由Ras通過Ink4/ARF位點(diǎn)調(diào)控，該位點(diǎn)編碼p16INK4A和p19ARF。p16INK4A調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)蛋白，而p19ARF通過減少對(duì)Mdm2的抑制來激活p53。3.?NF1和低級(jí)別膠質(zhì)瘤3.1表型低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤是兒科人群中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括患有和不患有NF1的兒童。雖然這些低級(jí)別膠質(zhì)瘤在全切除后預(yù)后良好，但它們可能與顯著的并發(fā)癥發(fā)病率和偶爾的死亡率相關(guān)。例如，患有視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童可能會(huì)喪失視力，并表現(xiàn)出間腦綜合征和性早熟等內(nèi)分泌異常。手術(shù)并不是治療nf1相關(guān)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的首選，因?yàn)槟[瘤位置難以接近，行為相對(duì)良性，以及切除這些腫瘤所帶來的神經(jīng)損傷。因此，需要其他治療形式，如化療或在特殊情況下，放療。然而，后者是不太可取的，因?yàn)榉暖熍cNF1獲得Moya-Moya（煙霧?。┫嚓P(guān)。由于腫瘤的位置和治療干預(yù)，患有低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童發(fā)生認(rèn)知和行為障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高。這種副作用對(duì)于已經(jīng)容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙的NF1患者是相當(dāng)不可取的。一般來說，低級(jí)別膠質(zhì)瘤由WHOI級(jí)和II級(jí)腦腫瘤構(gòu)成。最常見的亞型是WHOI級(jí)毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(PAs)和II級(jí)毛黏液樣星形細(xì)胞瘤和彌漫性星形細(xì)胞瘤。PAs（pilocyticastrocytomas）的組織學(xué)特征是細(xì)胞漿中GFAP染色和羅森塔爾纖維的存在，但表現(xiàn)出很大的組織學(xué)變動(dòng)性，有時(shí)使確定特征變得困難。毛細(xì)胞粘液型星形細(xì)胞瘤（pilomyxoid）表現(xiàn)出與PAs相似的組織學(xué)特征，在2007年WHO腫瘤分類中被認(rèn)為是PAs的II級(jí)變異。毛粘樣星形細(xì)胞瘤的組織學(xué)分類是困難的，特別是在腫瘤顯示毛粘樣星形細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞樣星形細(xì)胞瘤的特征。雖然PAs常在NF1患者中發(fā)現(xiàn)，并且通常遵循一個(gè)惰性的病程，但在NF1中很少觀察到毛黏液星形細(xì)胞瘤。毛粘性星形細(xì)胞瘤和彌漫性星形細(xì)胞瘤被歸類為II級(jí)腫瘤，表現(xiàn)出比PA更強(qiáng)的侵襲性，但仍然是一組進(jìn)展相對(duì)緩慢的腫瘤。彌漫性星形細(xì)胞瘤的特點(diǎn)是彌漫性浸潤(rùn)和細(xì)胞異型性，但沒有發(fā)育不全或有絲分裂活性。PA在兒童中最常見，主要見于5歲至9歲的兒童。相比之下，彌漫性星形細(xì)胞瘤在成人中更常見，20歲以下只有12%。表1總結(jié)了兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤亞型的不同特征。我們將對(duì)不同解剖部位的NF1和非NF1相關(guān)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行比較。因?yàn)镻As是兒科人群中最常見的低級(jí)別膠質(zhì)瘤亞型，所以我們將重點(diǎn)關(guān)注這一組織學(xué)亞型(參見表2)。3.2位置PAs一般發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毛樣細(xì)胞常存在的部位:沿腦室、導(dǎo)水管和中央管以及視神經(jīng)、交叉和視束。在兒科人群中，小腦是最常見的部位。然而，在NF1突變的背景下，PAs最常位于視神經(jīng)通路或腦干。下面將對(duì)NF1和非NF1相關(guān)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床細(xì)節(jié)進(jìn)行比較，并在幕上和幕下進(jìn)行細(xì)分。3.2.1幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤包括一組腫瘤，包括大腦腦葉和基底神經(jīng)節(jié)的腫瘤，這些腫瘤在NF1中很少觀察到。然而,視覺通路膠質(zhì)瘤更為常見，無論是在NF1還是散在病例中。NF1相關(guān)的低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤最常見于視神經(jīng)通路，在NF1患者中視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤(OPGs)的患病率為15-25%。如果獲得組織，大多數(shù)這些腫瘤被歸類為PA。其癥狀可能包括眼科異常，如斜視、視野缺損、視力下降、瞳孔功能異常、顏色功能減退、視神經(jīng)萎縮或突出，以及間腦綜合征和性早熟，特別是在視交叉腫瘤中。相當(dāng)大比例的患者似乎仍無癥狀;這可能部分原因是由于缺乏足夠的測(cè)試模式，年幼兒童視力損害的報(bào)告不完整。與非NF1相關(guān)的OPG相比，NF1相關(guān)的OPG可能出現(xiàn)的年齡稍早，83例視神經(jīng)膠質(zhì)瘤中位年齡為4.6歲Vs4.8歲，但在不同研究中，這種差異并不顯著。在NF1相關(guān)的OPG中，女性可能略有優(yōu)勢(shì)，但這在不同的研究中并不一致。與NF1無關(guān)的OPG呈平等的性別分布。最近有研究表明，患有NF1相關(guān)OPG的女性患者更容易出現(xiàn)癥狀，需要治療的可能性是男性的三倍。NF1患者中OPG多灶性分布、視神經(jīng)受累及雙側(cè)膠質(zhì)瘤，而散發(fā)性O(shè)PG多表現(xiàn)為視交叉、視外生長(zhǎng)及囊性形態(tài)。OPG的經(jīng)典道奇分期系統(tǒng)根據(jù)解剖學(xué)對(duì)腫瘤進(jìn)行分類，包括受累視神經(jīng)、視交叉和下丘腦及其相關(guān)結(jié)構(gòu)。基于MR圖像序列，改進(jìn)的道奇分類已經(jīng)發(fā)展，允許更詳細(xì)的描述視神經(jīng)通路區(qū)域腫瘤涉及的多個(gè)解剖位置。在NF1陽性的腫瘤中，這種方法揭示了一種不對(duì)稱侵襲視交叉的傾向，而NF1陰性的腫瘤傾向于定位于視交叉的中心位置。改良道奇分類在區(qū)分中央性和不對(duì)稱性O(shè)PG對(duì)治療前后的視覺結(jié)果有很大的價(jià)值。與此相一致的是，與視神經(jīng)通路區(qū)域的其他解剖位置相比，視交叉后定位的NF1陽性O(shè)PG與較差的視覺結(jié)果相關(guān)。最近有多學(xué)科的共識(shí)提出，通過增加手術(shù)和臨床因素來修訂改進(jìn)的道奇OPG分類系統(tǒng)，以幫助標(biāo)準(zhǔn)化的外科手術(shù)評(píng)估視神經(jīng)通路區(qū)域的腫瘤。OPG的進(jìn)展速率通常很慢，特別是在NF1的患者中。在83例OPG中，散發(fā)性O(shè)PG(40%)在治療后的影像學(xué)進(jìn)展率更高，而NF1相關(guān)OPG未經(jīng)治療的影像學(xué)進(jìn)展率為28%。自行退化被描述為NF1相關(guān)OPG的典型特征，但可能發(fā)生在NF1-和散發(fā)性O(shè)PG中。由于緩慢的進(jìn)展率，總體生存率一般較好。在非常年幼的兒童(<1歲)中，散發(fā)性O(shè)PG與較差的總生存率相關(guān)，這與腫瘤的位置和間腦綜合征的發(fā)生有關(guān)。雖然生存率很高，但OPG最重要的問題是視覺功能的喪失?；糔F1相關(guān)OPG的兒童在任何年齡都有視力喪失，中位年齡在3-5歲之間。在較年幼的兒童中，由于在評(píng)估視力喪失方面的困難，視力喪失的比率可能被低估。雖然OPG患者開始治療的主要原因是視覺功能的喪失，但治療對(duì)視覺功能的影響在不同的非隨機(jī)試驗(yàn)中顯示是可變的。在115名患有NF1相關(guān)OPG的兒童中，化療后視力改善(32%)、穩(wěn)定(40%)或惡化(28%)。有趣的是，影像學(xué)和視覺結(jié)果之間的相關(guān)性很差。此外，腫瘤的位置和治療后的結(jié)果之間的相關(guān)性被發(fā)現(xiàn)，腫瘤涉及視束或視輻射時(shí)與更糟糕的視覺結(jié)果和增加的死亡率相關(guān)。因此，對(duì)于表現(xiàn)出影像學(xué)進(jìn)展而無明顯視力喪失風(fēng)險(xiǎn)的視交叉前腫瘤，建議采用“等待和觀察”方法，而對(duì)于視交叉后腫瘤，則建議采用更激進(jìn)的治療方法，這可能造成更高的視力喪失風(fēng)險(xiǎn)。這些研究共同說明了常規(guī)放射檢查的重要性，但可能更重要的是NF1相關(guān)OPG的眼科隨訪。眼科篩查應(yīng)以視力為重點(diǎn)，包括以視覺終點(diǎn)為具體定量測(cè)量方法(“Teller敏視卡”和“Snellen”或“HOTV”)和視盤蒼白度評(píng)估。3.2.2幕下低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤幕下低級(jí)別膠質(zhì)瘤主要分為PA，病變范圍包括小腦、腦干和脊髓。脊髓PAs是罕見的腫瘤，包括NF1和非NF1患者，而腦干低級(jí)別膠質(zhì)瘤更常見。小腦是非NF1相關(guān)PA最常見的部位，但對(duì)于NF1相關(guān)腫瘤來說卻是罕見的部位。3.2.2.1小腦后顱窩腫瘤可能只占NF1中中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的4%。在西班牙對(duì)600名NF1患者進(jìn)行了39年的跟蹤研究中，只有4名患者發(fā)展為累及后顱窩的I級(jí)星形細(xì)胞瘤，而其中只有1名患者最初起源于小腦。與視神經(jīng)膠質(zhì)瘤相比，NF1小腦病變的自然病程較差，因此積極切除是治療的首選。雖然在NF1中罕見，但小腦是散發(fā)性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤最常見的部位。3.2.2.2腦干在104例NF1合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的隊(duì)列中，腦干是腦腫瘤的第二常見部位，分別占所有患者的17%和視神經(jīng)外腫瘤患者的49%。在這個(gè)隊(duì)列中，視外腫瘤與預(yù)后較差相關(guān)。然而，在NF1中，與視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤一樣，腦干病變通常無癥狀，與非NF1相關(guān)的腦干膠質(zhì)瘤相比，僅表現(xiàn)出較低的臨床進(jìn)展頻率，預(yù)后較好。由于他們相對(duì)惰性的行為和侵入性活檢或切除的高風(fēng)險(xiǎn)，這些操作很少進(jìn)行，因此很少作出組織學(xué)診斷。一個(gè)mayo診所對(duì)48例切除的兒童低級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤的回顧性研究表明，這些腫瘤大多數(shù)是星形細(xì)胞瘤，主要是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，但本文未提及兒童的NF1狀態(tài)。3.2.3幕上和幕下病灶的比較來自不同大腦區(qū)域的PAs，無論是與NF1相關(guān)的還是與NF1無關(guān)的，在組織學(xué)上大多相似。然而，出現(xiàn)年齡、無進(jìn)展生存期和總生存期取決于PA的位置，這主要是由于腫瘤的可切除性。此外，還發(fā)現(xiàn)了與PA位置相關(guān)的不同基因表達(dá)譜，如幕上PAs和幕下PAs。在這些不同的基因表達(dá)譜中，與幕下腫瘤相比，幕上腫瘤中唯一持續(xù)表達(dá)增加的基因是LHX2。在斑馬魚的前腦中，該基因通過SIX3參與細(xì)胞增殖。LHX2被認(rèn)為是胚胎發(fā)育的重要調(diào)控因子。在神經(jīng)源性時(shí)期，它作為胚胎性星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的抑制因子，并參與維持視神經(jīng)泡中的視神經(jīng)特性。然而，它在人腦腫瘤中的作用仍然難以捉摸，LHX2在幕上腫瘤中的表達(dá)似乎與患者的NF1狀態(tài)無關(guān)。在幕下腫瘤和幕上腫瘤之間觀察到的基因表達(dá)譜的差異表明了腫瘤發(fā)生和腫瘤位置之間的關(guān)系。最近,一個(gè)整體國(guó)際基因組聯(lián)盟pedbrain腫瘤項(xiàng)目進(jìn)行的基因組測(cè)序研究強(qiáng)調(diào)了這一聲明，揭示了PA中發(fā)現(xiàn)的不同突變可能是腦區(qū)域特異性的，下文將進(jìn)一步討論。3.3腫瘤形成雖然NF1相關(guān)PA在組織學(xué)上與散發(fā)性PA相似，但這些腫瘤的致癌分子機(jī)制是不同的，這轉(zhuǎn)化為不同的腫瘤定位模式和臨床行為。在過去的幾年中，對(duì)散發(fā)性和nf1相關(guān)PAs腫瘤發(fā)生機(jī)制的深入了解有助于理解這些差異。3.3.1NF1相關(guān)的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤與其他NF1相關(guān)的惡性腫瘤一樣，NF1相關(guān)的PAs中存在NF1基因表達(dá)和神經(jīng)纖維蛋白表達(dá)的缺失。這表明了二次打擊機(jī)制，在這種機(jī)制中，仍然發(fā)揮作用的NF1等位基因的體細(xì)胞失活是腫瘤形成所必需的。不同的機(jī)制，包括移碼突變、雜合性缺失和甲基化，被認(rèn)為是導(dǎo)致人類PAs中NF1基因體細(xì)胞失活的原因。這種二次打擊機(jī)制的進(jìn)一步證據(jù)來自于NF1的小鼠模型。首先，NF1雜合子小鼠顯示大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)增加，這是由于神經(jīng)纖維蛋白的作用。然而，這些小鼠沒有發(fā)生星形細(xì)胞瘤。第二，對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行NF1條件敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠也表現(xiàn)出獨(dú)立于敲除時(shí)間的星形細(xì)胞數(shù)量，但沒有星形細(xì)胞瘤的形成。因此，星形細(xì)胞中神經(jīng)纖維蛋白功能的喪失并不足以形成星形細(xì)胞瘤。第三，在NF1雜合子小鼠中進(jìn)行了星形細(xì)胞特異性敲除NF1。所有這些小鼠都出現(xiàn)了類似于人類視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病變。這些實(shí)驗(yàn)不僅強(qiáng)調(diào)了NF1在視神經(jīng)膠質(zhì)瘤形成中的完全失活的重要性，而且還顯示了一個(gè)合適的腫瘤環(huán)境對(duì)膠質(zhì)瘤形成的重要性。這為NF1的腫瘤發(fā)生提供了一個(gè)模型，但它不能解釋NF1相關(guān)星形細(xì)胞瘤沿視神經(jīng)通路、小腦或腦干的定位。在NF1相關(guān)PAs的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了這種定位模式的一個(gè)可能解釋，這是NF1基因失活的大腦區(qū)域特異性效應(yīng)。這體現(xiàn)在NF1失活后，小腦、腦干和視神經(jīng)通路星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖增加，而皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞不增加;NF1失活后，腦干神經(jīng)干細(xì)胞增殖增加，而皮質(zhì)神經(jīng)干細(xì)胞不增加。在第三腦室下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞中NF1失活后形成的視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤進(jìn)一步支持了這種腦區(qū)域特異性效應(yīng)胚胎發(fā)生，但不是側(cè)腦室。NF1失活的影響不僅是腦區(qū)域和細(xì)胞特異性的，而且可能還受適當(dāng)時(shí)間的影響，這為兒童幾乎唯一的PAs表現(xiàn)提供了一個(gè)可能的解釋。這是通過前面描述的NF1小鼠模型中opg中祖細(xì)胞的特征以及在成年星形膠質(zhì)細(xì)胞中進(jìn)行NF1敲除時(shí)未見膠質(zhì)瘤形成這一事實(shí)來證明的。雖然這些小鼠模型極大地增加了對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)生的理解，并為NF1中膠質(zhì)瘤的腦區(qū)域和時(shí)間特異性的發(fā)生提供了一些答案，但哪些患有NF1的兒童更容易形成視神經(jīng)膠質(zhì)瘤仍是一個(gè)問題。對(duì)80例NF1合并OPG患者的NF1突變進(jìn)行分子分析，發(fā)現(xiàn)OPG患者NF1基因5’端聚集突變，作為可能的基因型表型聯(lián)系。一個(gè)最近出現(xiàn)的腫瘤形成因素是Microrna的作用。這些是小的非編碼RNA顆粒，通過結(jié)RNA鏈來抑制轉(zhuǎn)錄，可以同時(shí)作為原癌基因和腫瘤抑制基因。它們?cè)趦和疨As中表現(xiàn)出普遍的改變，并被認(rèn)為與NF1中MPNST的發(fā)生有關(guān)。它們?cè)贜F1相關(guān)PAs中的作用尚不清楚，但這些研究表明它們可能參與了腫瘤的形成和易感性。另一個(gè)膠質(zhì)瘤形成易感性的重要因素可能是遺傳背景，如小鼠模型所示。在這個(gè)模型中，NF1和Tp53突變的小鼠只在特定的遺傳背景(B6)下發(fā)生了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，而在129背景下發(fā)生這些突變的小鼠對(duì)腫瘤形成具有高度的抵抗力。關(guān)于大約20%的兒童容易形成膠質(zhì)瘤的進(jìn)一步解釋仍有待發(fā)現(xiàn)。3.3.2與散發(fā)性PA比較雖然PA的形成需要NF1丟失，但散在PA中沒有發(fā)現(xiàn)NF1丟失，這表明了腫瘤形成背后的另一個(gè)驅(qū)動(dòng)機(jī)制。相比之下，大多數(shù)非nf1相關(guān)的PA顯示BRAF的激活，這是由于在7q34位點(diǎn)重復(fù)，BRAF與KIAA1549融合引起的。這種BRAF改變?cè)谀z質(zhì)母細(xì)胞瘤或室管膜瘤中沒有發(fā)現(xiàn)，表明它對(duì)PA是特異性的。散發(fā)性PAs的其他基因改變包括BRAFins598T和BRAFV600E突變，后者在人類黑色素瘤中常見，以及SRGAP3和RAF1之間的融合。p53突變只在兒科PA中偶爾發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)研究報(bào)道了35%的頻率，但這個(gè)數(shù)字尚未在進(jìn)一步的研究中得到證實(shí)。最近發(fā)表的96個(gè)PAs的全基因組測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)96個(gè)PAs中的76個(gè)存在BRAF融合。與之前的發(fā)現(xiàn)一致，KIAA1549:BRAF融合是最常見的變化。此外，在FGFR1的激酶結(jié)構(gòu)域和磷酸酶基因PTPN11中發(fā)現(xiàn)了新的突變，并描述了兩種新的ntrk2融合。有趣的是，所有這些新突變都是在非小腦腫瘤中發(fā)現(xiàn)的，這可能表明了突變和腫瘤形成的大腦區(qū)域之間的聯(lián)系。本研究結(jié)果如圖2所示。在體外，經(jīng)KIAA1549:BRAF融合轉(zhuǎn)導(dǎo)的小腦神經(jīng)干細(xì)胞顯示細(xì)胞生長(zhǎng)增加。在小鼠小腦中注射這些小腦神經(jīng)干細(xì)胞后，這些小鼠在6個(gè)月后出現(xiàn)膠質(zhì)瘤樣病變。由于這種效應(yīng)在皮層神經(jīng)干細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中均未見，這與大腦區(qū)域和細(xì)胞對(duì)KIAA1549:BRAF融合的特異性反應(yīng)相一致，與NF1中所見的相似。3.4信號(hào)通路雖然在nf1相關(guān)和散發(fā)性PAs中，Ras/Raf信號(hào)通路活性增加的機(jī)制不同，但激活該通路的結(jié)果相似，這可能解釋了這些腫瘤的共同組織學(xué)特性。由于散發(fā)性和nf1相關(guān)PAs均顯示mTOR通路和MAPK通路的激活，這些通路為分子治療提供了可能的靶點(diǎn)，我們將重點(diǎn)關(guān)注這些通路。3.4.1MAPK通路MAPK信號(hào)通路在大多數(shù)PAs中被激活，如果不是所有PAs都有不同的機(jī)制負(fù)責(zé)其激活。在NF1相關(guān)的PAs中，由于神經(jīng)纖維蛋白缺失導(dǎo)致RAS不受抑制的磷酸化，MAPK通路通過RAS信號(hào)通路的增加而被激活。雖然在NF1相關(guān)的PA中MAPK激活的下游作用還不完全清楚，但抑制這一通路可能是治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。在體外和nf1相關(guān)的MPNSTs和神經(jīng)纖維瘤的小鼠模型中顯示了抑制MAPK的功效。此外，MAPK抑制可以有效地挽救雙等位基因滅活NF1神經(jīng)干細(xì)胞的小鼠的腦異常，使MAPK水平正?；?。在散發(fā)性PA中，不同的基因改變負(fù)責(zé)MAPK激活，包括BRAF融合和FGFR1突變。這些基因改變的細(xì)胞系，體外實(shí)驗(yàn)顯示MAPK抑制后細(xì)胞增殖減少。MAPK的普遍激活導(dǎo)致了針對(duì)這一通路的兒科PA的臨床試驗(yàn)。3.4.2mTOR通路mTOR通路是影響細(xì)胞生存、生長(zhǎng)和增殖的關(guān)鍵通路。與mapk通路同源，它已被證明是腫瘤發(fā)生的一個(gè)強(qiáng)有力的驅(qū)動(dòng)因素。在人類中，mTOR通路在nf1相關(guān)的PAs中過度激活，這可以通過磷酸化S6水平的增加來證明。在NF1OPG小鼠模型中也可以看到這種mTOR的過度激活，與對(duì)照組小鼠的視交叉組織相比，基因工程N(yùn)F+/?小鼠OPG組織中S6水平更高。mTOR在NF1相關(guān)PAs中激活的確切機(jī)制仍有待揭示，但一些證據(jù)來自于NF1OPG的小鼠模型。在這個(gè)小鼠模型中，雷帕霉素對(duì)mTOR的抑制在劑量依賴性物質(zhì)中能夠有效地減少腫瘤細(xì)胞的增殖。雷帕霉素通過血腦屏障，隨著劑量的增加，腦水平呈指數(shù)級(jí)增加，可能表明血腦屏障蛋白具有閾值功能。有趣的是，由于抑制S6-或AKT-磷酸化需要較低濃度的雷帕霉素，而不是最大的生長(zhǎng)抑制，雷帕霉素的生長(zhǎng)抑制作用似乎不能完全反映在S6-或akt-磷酸化上。通過體外研究進(jìn)一步闡明mTOR調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖的機(jī)制。結(jié)果表明，神經(jīng)纖維蛋白調(diào)節(jié)mTOR和控制細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制是AKT依賴而tsc不依賴的。攜帶KIAA1549:BRAF融合的非nf1相關(guān)星形細(xì)胞瘤也顯示mTOR激活增加。在攜帶融合的小腦神經(jīng)干細(xì)胞系中，mtor通路的激活被證明是通過mek依賴的TSC2失活。雖然在NF1和非NF1相關(guān)的PAs中mTOR的激活有不同的機(jī)制，但該通路的共同激活和臨床前結(jié)果導(dǎo)致了在兒科PA中使用不同mTOR抑制劑的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果尚在等待中。3.5腫瘤微環(huán)境在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，NF1基因的失活僅在NF+/?雜合子小鼠環(huán)境中對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)生是足夠的，并顯示出腦區(qū)域和細(xì)胞特異性的效應(yīng)。這就產(chǎn)生了這樣一種想法，即NF1基因的失活只能在適當(dāng)?shù)哪[瘤微環(huán)境中對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)生起到作用，或者NF1基因的丟失只能在特定的環(huán)境中發(fā)生。與這些理論相對(duì)應(yīng)的是，在NF1中，PAs中有相對(duì)較高的基質(zhì)細(xì)胞比例。不同的研究集中于NF+/?基質(zhì)細(xì)胞在促進(jìn)腫瘤形成中的作用，例如通過檢查cAMP信號(hào)傳遞的基質(zhì)細(xì)胞。趨化因子CXCL12結(jié)合其受體CXCR4后，作為cAMP水平的抑制因子，在幼兒的視覺通路中高表達(dá)。與人類的情況類似，CXCL12-在年輕小鼠的視覺通路中表達(dá)量高，cAMP水平在皮質(zhì)中高，但在光學(xué)通路中不高。在體外，cxcl12表達(dá)的增加會(huì)抑制c-AMP信號(hào)，并導(dǎo)致NF1基因敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞的存活率增加。間質(zhì)cAMP表達(dá)的減少促進(jìn)了NF1雜合子小鼠膠質(zhì)瘤的發(fā)生。神經(jīng)膠質(zhì)瘤，類似于小鼠opg，在這些小鼠的皮質(zhì)形成后，camp表達(dá)的抑制。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)通過增加cAMP水平逆轉(zhuǎn)這一作用而被抑制。這些發(fā)現(xiàn)共同強(qiáng)調(diào)了腫瘤微環(huán)境旁分泌信號(hào)的作用，特別是cAMP在NF1opg中的作用。此外，它們有助于解釋NF1中膠質(zhì)瘤發(fā)生的空間模式。其他的基質(zhì)影響可能來自c-Jun-Nh2-kinase(JNK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，透明質(zhì)酸酶的產(chǎn)生和趨化因子受體CX3CR1的表達(dá)。從雜合子NF+/?小鼠中培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞顯示jnk信號(hào)通路增加，而抑制這種信號(hào)通路與體內(nèi)外增殖減少相關(guān)。透明質(zhì)酸酶是由NF1雜合子小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌因子，通過mapk信號(hào)通路增加星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖。其抑制與NF1敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)下降有關(guān)。趨化因子受體CX3CR1參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳遞，并在NF1OPG小膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)。該受體表達(dá)的減少與NF1雜合子小鼠遲發(fā)性視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形成有關(guān)?？傊?，腫瘤微環(huán)境在NF1膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)中似乎起著重要的作用。然而，微環(huán)境調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。更好地了解這一機(jī)制可能會(huì)讓位于針對(duì)腫瘤和微環(huán)境的智能治療的發(fā)展。在非nf1相關(guān)的PAs中，腫瘤微環(huán)境在腫瘤形成中的作用仍有待揭示。在小鼠模型中，KIAA1549:BRAF融合的大腦區(qū)域特異性效應(yīng)表明，腫瘤-環(huán)境影響也可能在這些腫瘤中發(fā)揮作用。3.6血管生成血管生成在高級(jí)別膠質(zhì)瘤的腫瘤生長(zhǎng)中起著至關(guān)重要的作用，這導(dǎo)致了抗血管生成治療的臨床前和臨床試驗(yàn)。與高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤一樣，PA具有高度血管性，這表明靶向血管化或血管生成可能也是PA的一種治療選擇。兒童PA與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管系統(tǒng)的比較發(fā)現(xiàn)，PA血管較少，但血管較成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤寬。血管數(shù)量越少，VEGF-a表達(dá)越高，可能提示VEGF作為治療的靶點(diǎn)。整個(gè)PA組的血管成熟度(即angpt1和angpt2之間的平衡)更高。有趣的是，小腦PA血管成熟度較低，甚至與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相當(dāng)，但血管最寬。研究表明，微血管密度的增加與膠質(zhì)瘤中較短的存活時(shí)間有關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)41名未完全切除視神經(jīng)通路和下丘腦腫瘤的兒童進(jìn)行的研究中，對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，較高的微血管密度與較低的無進(jìn)展生存率相關(guān)。nf1相關(guān)的和散發(fā)性opg的結(jié)果相似，表明這種血管形成模式在nf1相關(guān)的PAs中保留。然而，這些結(jié)果可能因選擇一組符合手術(shù)條件的NF1相關(guān)opg而有偏差。NF1小鼠模型中opg的高血管模式和內(nèi)皮增生與NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的血管模式相一致。在NF1相關(guān)腫瘤中增加血管的機(jī)制還不完全清楚，但可能與NF1基因丟失或下游不同途徑的激活有關(guān)。NF1與血管病理有關(guān)，可能涉及所有血管。雖然這種血管病變的確切機(jī)制尚不清楚，但神經(jīng)纖維蛋白在血管中廣泛表達(dá)，提示NF1信號(hào)通路可能在NF1血管病變中發(fā)揮作用。NF1信號(hào)可能在周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖中起作用，最近對(duì)雪旺細(xì)胞系的研究表明，NF1丟失后mTOR和vegf的激活可能參與了血管形成。關(guān)于血管生成抑制劑在兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用，目前僅有有限的信息，但對(duì)兒童和成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤的研究顯示了不同的結(jié)果。PA在NF1和非NF1相關(guān)腫瘤中的抗血管生成治療效果仍有待確定。4.??治療在不同的研究中，低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，尤其是PAs，在治療后的生存率非常好，5年和10年的存活率超過90%。目前兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療方案包括手術(shù)、放療和化療或這些方式的組合，以及特定腫瘤的BRAF抑制劑。如果腫瘤可以切除而沒有嚴(yán)重的不良損害，這通常是主要的治療方法，因?yàn)橥耆谐c更好的整體和無進(jìn)展生存率相關(guān)。在一項(xiàng)大型研究中發(fā)現(xiàn)，完全切除與次全切除的10年總生存率分別為99%vs.94%，第二項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)與之相當(dāng)。對(duì)于視神經(jīng)通路腫瘤，多學(xué)科一致認(rèn)為，切除通常不是首選治療方法，因?yàn)槟[瘤的侵襲性較低，尤其是在NF1的情況下，而且腫瘤的位置阻礙了全切除。應(yīng)該采取多學(xué)科會(huì)診的方法來決定治療的時(shí)間和形式，考慮到視覺功能和腫瘤進(jìn)展。在治療開始前和治療開始后，定期的影像學(xué)和眼科隨訪是必要的。化療現(xiàn)在被認(rèn)為是低級(jí)別膠質(zhì)瘤的首選輔助治療，有不同的方案，包括聯(lián)合卡鉑和長(zhǎng)春新堿對(duì)控制進(jìn)展疾病有效，不考慮nf1狀態(tài)。此外，作為NF1患者的主要治療方案，該治療方案已顯示可達(dá)到73%的無進(jìn)展生存率。如前所述，位于視神經(jīng)通路的NF1低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一個(gè)主要問題是視覺結(jié)果。在不同的研究中，治療對(duì)視覺結(jié)果的影響是不同的。一項(xiàng)分析NF1患者化療后視力結(jié)果的研究顯示，在大多數(shù)情況下，化療后視力穩(wěn)定或改善，而28%的兒童在治療后仍出現(xiàn)視力下降。視束或視輻射的腫瘤與較差的視覺結(jié)果有關(guān)。在最近的一項(xiàng)研究中，視力穩(wěn)定也是opg治療后最常見的結(jié)果，低齡和視交叉/下丘腦腫瘤與較差的視力結(jié)果相關(guān)。此外，由于尚不清楚的原因，女性似乎與需要治療的較高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)卡鉑、長(zhǎng)春新堿與硫鳥嘌呤、丙卡嗪、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿聯(lián)合治療274名兒童的試驗(yàn)顯示，這些治療方案之間沒有顯著差異，表明這可能是一種取決于毒性的替代方案。其他用于低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療藥物包括替莫唑胺、長(zhǎng)春堿和依托泊苷，其中順鉑和依托泊苷聯(lián)合使用可能有效地穩(wěn)定疾病。然而，SIOPLGG2004研究的未發(fā)表結(jié)果，一個(gè)國(guó)際隊(duì)列研究比較標(biāo)準(zhǔn)治療(卡鉑和長(zhǎng)春新堿)與卡鉑/長(zhǎng)春新堿和依托泊苷誘導(dǎo)治療顯示后者沒有優(yōu)勢(shì)。放射治療，由于其副作用，不被認(rèn)為是兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的一線治療，特別是年幼的兒童。然而，它可以是低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一種有效的治療形式，無論患者是否有NF1。在一項(xiàng)HITLGG1996隊(duì)列的亞組分析中，立體定向近距離放射治療和外分級(jí)放射治療都顯示在控制較大兒童腫瘤進(jìn)展方面是有效的。本研究沒有報(bào)道長(zhǎng)期功能結(jié)果，而長(zhǎng)期副作用可能在放療后更常見，特別是在年幼的兒童。在NF1患者中，放療與繼發(fā)性腦腫瘤和血管病變的發(fā)生相關(guān)。質(zhì)子束治療可能提供一種替代傳統(tǒng)放療，輻射更好地靶向腫瘤部位。一項(xiàng)研究對(duì)27名患有低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童進(jìn)行質(zhì)子治療，顯示出了良好的結(jié)果，特別是在中央局限性腫瘤中具有很高的療效。短期副作用是有限的小系列，但包括NF1患者煙霧病的形成。對(duì)長(zhǎng)期副作用和療效的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中。綜上所述，目前的治療方案在總生存期和無進(jìn)展生存期方面的結(jié)果一般都很好，尤其是在能夠達(dá)到全切除的情況下。然而，特別是在小于1歲的兒童和幕上中線腫瘤中，需要更高的無進(jìn)展生存率。針對(duì)上述途徑的精準(zhǔn)醫(yī)療可能為當(dāng)前的治療方案提供一個(gè)有價(jià)值的替代方案。在非NF1相關(guān)的PAs中，BRAF變化的存在導(dǎo)致了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，vemurafenib，一種黑色素瘤細(xì)胞中BRAFv600e的有效抑制劑，在攜帶穩(wěn)定BRAF:KIAA1549融合的細(xì)胞系上進(jìn)行了試驗(yàn)。這些細(xì)胞系中MAPK和mTOR的反常激活表明，一線抗braf治療并不有效。然而，二級(jí)braf抑制劑，如PLXPB-3在這些細(xì)胞系中抑制mtor和細(xì)胞增殖更有效。一項(xiàng)針對(duì)BRAF、VEGFR、PDGFR和c-kit的抑制劑索拉非尼(sorafenib)的一期II期臨床試驗(yàn)由于腫瘤生長(zhǎng)的意外加速而終止，這并不依賴于NF1狀態(tài)。雖然BRAF抑制可能只在散發(fā)性PAs中有效，但RAS激活是nf1相關(guān)和一些散發(fā)性PAs的特征，這表明RAS抑制可能在PA中起作用。法氏針轉(zhuǎn)移酶抑制劑通過與RAS插入質(zhì)膜相互作用來抑制RAS，但是在nf1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的治療中沒有顯示出有效的效果。作者認(rèn)為NF1的K-RAS特異性調(diào)控可能是這種無效的解釋。進(jìn)一步下游，有希望的治療干預(yù)靶點(diǎn)包括mapk通路和mtor通路，針對(duì)這些通路的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。圖1顯示了上述agent及其作用點(diǎn)。此外，新的療法可能針對(duì)腫瘤微環(huán)境，包括激活cAMP信號(hào)或抑制血管生成。由于PAs是高度血管腫瘤，抗血管生成藥物是新穎治療方法中有趣的候選藥物，其中最受評(píng)價(jià)的藥物之一是單克隆抗體貝伐單抗，它針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)的所有亞型。在使用貝伐單抗聯(lián)合拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑伊立替康治療復(fù)發(fā)性低級(jí)別膠質(zhì)瘤的兒童中，6個(gè)月和2年P(guān)FS率分別為85%和48%。一項(xiàng)對(duì)16名患有頑固性或進(jìn)展性低級(jí)別膠質(zhì)瘤的兒童的回顧性研究顯示，類似的治療方法可導(dǎo)致臨床改善(44%)或疾病穩(wěn)定(50%)。一般而言，對(duì)于患有NF1相關(guān)和非NF1相關(guān)的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，貝伐單抗單獨(dú)或聯(lián)合伊立替康治療的治療反應(yīng)，各研究之間的差異很大，貝伐單抗對(duì)2年無進(jìn)展生存的平均效果并不優(yōu)于常規(guī)治療策略。5.總結(jié)1型神經(jīng)纖維瘤病是一種腫瘤易感性綜合征，在兒科人群中與低級(jí)別膠質(zhì)瘤有特殊關(guān)聯(lián)。這些低級(jí)別的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，通常是毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，具有更好的預(yù)后和顯示不同的定位模式，與散發(fā)性相比，好發(fā)位置在視覺通路。雖然許多人知道這些低級(jí)別膠質(zhì)瘤，但一個(gè)未回答的問題是，哪些患有NF1的兒童容易形成低級(jí)別膠質(zhì)瘤，哪些不容易。在過去的幾年里，對(duì)NF1相關(guān)和散發(fā)性LGG差異背后的機(jī)制以及腫瘤發(fā)生背后的機(jī)制的認(rèn)識(shí)大大增加，特別是通過不同的小鼠模型。不同的信號(hào)通路，包括MAPK-和mTOR通路，現(xiàn)在在PA中有一個(gè)很好的作用。NF1中膠質(zhì)瘤發(fā)生的其他重要因素存在于腫瘤微環(huán)境中，包括間質(zhì)細(xì)胞的血管生成和不同生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。盡管在總生存期和無進(jìn)展生存期方面的治療結(jié)果一般都很好，但仍有改善的空間，特別是在挽救視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤的視力方面。通過手術(shù)、放療和不同的化療方案來提高生存率已經(jīng)取得了很大的成就，但這些治療的毒性和副作用促使人們尋找替代治療方法，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)則是一個(gè)很有前途的替代方法。聲明：上述知識(shí)點(diǎn)為本人通過文獻(xiàn)閱讀歸納、翻譯而來，非本人原創(chuàng)觀點(diǎn)。2022年10月21日859
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牛建星主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 神經(jīng)外科分院 37歲男性患者，記憶力下降一年，發(fā)作性意識(shí)喪失1月。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱核磁檢查提示：左側(cè)海馬區(qū)類圓形異常信號(hào)，大小約1.5??1.5cm，增強(qiáng)未見強(qiáng)化。不除外海綿狀血管瘤及低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤。入院后行左側(cè)翼點(diǎn)入路海馬占位性病變切除術(shù)。術(shù)中腦電圖監(jiān)測(cè)，顯微鏡下全部切除病變，再次腦電圖監(jiān)測(cè)未見異常放電。手術(shù)順利，術(shù)后神清精神好，言語流利，對(duì)答切題，四肢活動(dòng)好，手術(shù)切口愈合良好。2022年09月05日584
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邢毅主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，到目前為止，治療效果及預(yù)后并不理想。目前膠質(zhì)瘤治療方法有很多，放射、化療、靶向藥物治療等，但其作用均是輔助性的。膠質(zhì)瘤治療的關(guān)鍵在于手術(shù)。????為什么絕大多數(shù)膠質(zhì)瘤需要手術(shù)切除呢？1、我認(rèn)為，膠質(zhì)瘤應(yīng)盡可能做到擴(kuò)大切除，減少殘余腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而延長(zhǎng)腫瘤的復(fù)發(fā)時(shí)間。手術(shù)切除的腫瘤細(xì)胞越多，剩下的瘤細(xì)胞越少，輔助治療的效果才能更好。?2、通過手術(shù)切除腫瘤，可以明確病理，并進(jìn)行基因檢測(cè)，指導(dǎo)后繼的輔助性治療。3、可以通過手術(shù)減小腫瘤的體積，降低顱內(nèi)壓，從而緩解頭痛、嘔吐等癥狀。4、膠質(zhì)瘤周圍往往伴有大片的水腫區(qū)域，如果這些水腫區(qū)域累及功能區(qū)引起肢體無力、麻木、語言不能等癥狀，手術(shù)切除腫瘤后，周圍水腫慢慢消退，也可以幫助改善甚至恢復(fù)語言、感覺運(yùn)動(dòng)功能。5、手術(shù)還可以控制癲癇癥狀。膠質(zhì)瘤手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)有哪些呢？1、額葉膠質(zhì)瘤：術(shù)后可能出現(xiàn)神志淡漠、反應(yīng)遲鈍、側(cè)視功能障礙、大小便失禁、失語、偏癱。2、頂葉膠質(zhì)瘤：術(shù)可能出現(xiàn)偏身感覺障礙、失用、偏癱。3、顳葉膠質(zhì)瘤：術(shù)后可能出現(xiàn)感覺性失語，就是別人說話，患者聽不懂或者不能很好的表達(dá)自己的意思。4、枕葉膠質(zhì)瘤：術(shù)后可能出現(xiàn)視野缺損。哪些膠質(zhì)瘤不適合手術(shù)治療呢？1、高齡、全身體狀況不佳；2、位于重要腦功能區(qū)，比如腦干彌漫生長(zhǎng)的膠質(zhì)瘤；2022年08月28日247
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戴宇翔副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 神經(jīng)外科 一提到惡性腫瘤，通俗地說，就是得了癌癥，人們大都避之不及。在人體內(nèi)可能發(fā)生的多種實(shí)體瘤中，腦惡性膠質(zhì)瘤，俗稱“腦癌”，尤其是級(jí)別最高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，其惡性之高，預(yù)后之差并不亞于“癌王”—胰腺癌。惡性膠質(zhì)瘤并不存在早期發(fā)現(xiàn)，盡早治療一說，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在因神經(jīng)體征出現(xiàn)來院就診時(shí)，腫瘤已經(jīng)出現(xiàn)并進(jìn)展迅速了。悲觀地說，惡性膠質(zhì)瘤是不治之癥，因?yàn)槟壳俺耸中g(shù)治療和相對(duì)單一的替莫唑胺化療外，尚無特效藥可治，腫瘤最終會(huì)復(fù)發(fā)進(jìn)而引起患者病情惡化。但其實(shí)我們大多數(shù)人不用太擔(dān)心，因?yàn)槟z質(zhì)瘤的發(fā)病率很低，每10萬人中僅有4-5個(gè)人。并且對(duì)于級(jí)別較低的膠質(zhì)瘤而言，手術(shù)切除后的規(guī)范放化療和周期性化療，可以顯著延長(zhǎng)患者的生存期，多數(shù)患者10年甚至20年不會(huì)復(fù)發(fā)。而級(jí)別最高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，盡管目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案單一且有限，個(gè)性化治療策略依然層出不窮：近年來提出的電場(chǎng)治療讓膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者迎來曙光；分子診斷的不斷革新極大程度上推動(dòng)了精準(zhǔn)靶向醫(yī)療的發(fā)展；最近提出的Car-T免疫治療方案也取得了突破?？傊?，膠質(zhì)瘤是難治的，但我們一直在努力！為了讓更多人認(rèn)識(shí)并了解膠質(zhì)瘤，我們將于近期推出談“瘤”色變的系列科普，帶領(lǐng)大家逐步揭開膠質(zhì)瘤的神秘面紗。2022年08月20日205
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張忠主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 WHOI級(jí)的膠質(zhì)瘤如果能夠完全切除，術(shù)后即使不進(jìn)行放化療等輔助治療，復(fù)發(fā)率也時(shí)很低的。比如毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、室管膜下瘤等。?部分WHOⅡ級(jí)的膠質(zhì)瘤，如果發(fā)現(xiàn)較早，手術(shù)切除比較徹底，結(jié)合放、化療，有可能不會(huì)復(fù)發(fā)；但是多數(shù)WHOⅡ級(jí)膠質(zhì)瘤，還是會(huì)復(fù)發(fā)的。?WHOⅢ級(jí)及以上的膠質(zhì)瘤，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，即使手術(shù)之后做了放化療也會(huì)復(fù)發(fā)。?所以我們建議手術(shù)后都要按時(shí)的進(jìn)行復(fù)查，當(dāng)患者又出現(xiàn)了原有的癥狀，或是一些新的癥狀，更要及時(shí)的復(fù)查來明確是否疾病有了新的進(jìn)展。2022年08月08日1446
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王鵬副主任醫(yī)師 海南醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 許多患者聽到腦子里長(zhǎng)了腫瘤就會(huì)慌亂，尤其是聽到膠質(zhì)瘤這三個(gè)字，就連陪同的家屬也會(huì)痛哭流涕。那么咱們就來聊聊這發(fā)病率較高的顱內(nèi)腫瘤。膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)惡性腫瘤之一。世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類中將神經(jīng)膠質(zhì)瘤分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)，其中Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤被稱為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤稱為高級(jí)別膠質(zhì)瘤（惡性膠質(zhì)瘤）。在我國(guó)膠質(zhì)瘤的年發(fā)生率為6/100000，其在任何年齡段都會(huì)發(fā)病，但是在50-60歲有一個(gè)發(fā)病高峰。由于膠質(zhì)瘤是高度惡性的腫瘤，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)是其主要的生物學(xué)特性，手術(shù)過程可以發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤與正常腦組織間一般沒有明顯的界限，以至腫瘤難以徹底切除且易復(fù)發(fā)，尤其是在腦功能區(qū)的膠質(zhì)瘤治療起來更要制定詳細(xì)的治療方案。在保功能的前提下多切除腫瘤也是所有神經(jīng)外科醫(yī)生追求的目標(biāo)。總體來說，膠質(zhì)瘤的治療是一個(gè)個(gè)體化多種方法相結(jié)合的治療。手術(shù)，仍是膠質(zhì)瘤治療的主要手段，根據(jù)不同部位、大小等因素，術(shù)中可采用不同的輔助手段，如術(shù)中喚醒技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航、電生理監(jiān)測(cè)、黃熒光等多模態(tài)輔助技術(shù)，來實(shí)現(xiàn)保功能的前提下多切除腫瘤的目的。術(shù)后根據(jù)不同的病理結(jié)果，結(jié)合基因檢測(cè)-分子表型、患者一般狀態(tài)等綜合情況，制定個(gè)體化的術(shù)后治療方案，包括放化療、電場(chǎng)治療等，延遲腫瘤的復(fù)發(fā)。膠質(zhì)瘤并非不治之癥，不要因?yàn)榈昧四z質(zhì)瘤就放棄治療，保持良好的心態(tài)，相信您的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)，并積極配合醫(yī)生的治療，長(zhǎng)久高質(zhì)量的生活也是完全可能的。2022年07月28日629
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秦智勇主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科 啊，這個(gè)問題也很好，秦教授你好，我媽膠質(zhì)瘤病理報(bào)告是高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，這個(gè)屬于幾級(jí)嚴(yán)重嗎？沒有提示膠質(zhì)細(xì)胞瘤，這個(gè)問題很好，這個(gè)我建議你啊，你把你切片拿到我們?nèi)A山醫(yī)院來，或者別的大醫(yī)院腫瘤醫(yī)院病理科會(huì)診一下，因?yàn)楦呒?jí)別交流一般是三級(jí)或三級(jí)以上，就三級(jí)或四級(jí)嘛，但他們有分級(jí)，那個(gè)我不知道什么原因，最好是拿到啊，我們醫(yī)院的病理科或者腫瘤醫(yī)院的病理科再給你會(huì)診一下，給病個(gè)級(jí)別。2022年07月14日167
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膠質(zhì)瘤相關(guān)科普號(hào)
張俊德醫(yī)生的科普號(hào)
張俊德 主任醫(yī)師
南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院
放療科
517粉絲21.1萬閱讀
邱曉光醫(yī)生的科普號(hào)
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首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院
神經(jīng)外科
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華長(zhǎng)春醫(yī)生的科普號(hào)
華長(zhǎng)春 主任醫(yī)師
江蘇省腫瘤醫(yī)院
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