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郭曉鵬主治醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 大家可能都聽說過或接受過超聲檢查，比如甲狀腺超聲、肝膽超聲、闌尾超聲、心臟超聲等，也很熟悉超聲探頭是什么樣子的，以及超聲圖像是什么樣子。實際上，超聲探頭也可以用于神經(jīng)外科開顱手術(shù)中。在神經(jīng)外科手術(shù)中，顱骨不再是阻擋超聲波傳入和傳出大腦的屏障。高分辨率術(shù)中超聲可以得到類似于接近1.5TMRI的高清晰度圖像由于術(shù)中腦脊液釋放、腦組織移位，導(dǎo)航數(shù)據(jù)精度會隨時間遷移而下降，因此術(shù)中超聲作為一種實時、精確的設(shè)備，可以作為術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航的重要輔助。2022年11月06日
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張忠主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 患者和家屬經(jīng)常會問我如果手術(shù)的話能不能切干凈呢？大量文獻(xiàn)已經(jīng)證實膠質(zhì)瘤切除的程度與患者的生存時間密切相關(guān)，但實際上并不是全部切掉就是最好的，醫(yī)生需要綜合評估患者年齡、腫瘤大小、部位、預(yù)后等多方面因素，本著病變切除最大化、功能損傷最小化、手術(shù)效果最佳化的原則來手術(shù)。對于I級良性膠質(zhì)瘤，因為腫瘤邊界清楚，如果腫瘤位于非功能區(qū)，是可以做到全切的。對于II級以及II級以上膠質(zhì)瘤，鑒于腫瘤的生長特點是呈侵襲性生長，能做到手術(shù)顯微鏡下或影像學(xué)上全切，而真正做到病理顯微鏡下的全切是非常困難的。因此，大多數(shù)膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)很難避免，強行擴大切除有可能會造成永久性神經(jīng)功能障礙，不推薦單純片面地追求腫瘤全切，而不顧及患者的功能。2022年11月04日945
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李建華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 神經(jīng)外科 高級別的腦膠質(zhì)瘤約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤的50%，目前應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)方案是手術(shù)切除,放療+同步替莫唑胺，接下來序貫六個周期的替莫唑胺輔助化療。那么問題來了，替莫唑胺是否只需吃6個月，就能達(dá)到目的而不再繼續(xù)吃藥了呢？帶著這個問題我們根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗和查閱文獻(xiàn)，給大家一些解答。據(jù)國外一些文獻(xiàn)報道，長周期輔助化療能夠提高病人的生存周期，但目前還缺乏大宗病例去分析及證實，但可以肯定的是:對于一般來說，對于MGMT突變的高級別膠質(zhì)瘤患者，完成6周期標(biāo)準(zhǔn)的Stupp方案就，術(shù)后影像學(xué)復(fù)查良好，無明顯復(fù)發(fā)，且有良好的耐受替莫唑胺的全身狀況，推薦適當(dāng)延長替莫唑胺的應(yīng)用周期。但對于MGMT未突變且在6周期治療后有復(fù)發(fā)的患者，就要具體評估替莫唑胺治療的敏感性問題，研究是否該用或加用其它方案。所以要具體病例具體分析，治療高級別膠質(zhì)瘤藥物不止一種，治療方案很多，具體適合那種還是需要就診質(zhì)詢專業(yè)醫(yī)生，體現(xiàn)個體化治療，達(dá)到最佳治療效果。2022年11月01日1030
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牛建星主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 神經(jīng)外科分院 患者59歲男性，2022年1月滄州中心醫(yī)院行膠質(zhì)瘤手術(shù)，術(shù)后病理提示：左顳高級別膠質(zhì)瘤伴廣泛壞死，傾向III-IV級。給予放療30次，替莫唑胺5個療程治療。2022年8月開始無誘因出現(xiàn)左眼脹痛，9月11日滄州市中心醫(yī)院復(fù)查提示：左顳膠質(zhì)瘤術(shù)后改變，術(shù)區(qū)異常強化較（2022.7.10）增大，考慮腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展。9月19日就診于天壇醫(yī)院頭顱核磁提示：左側(cè)額頂部術(shù)后改變，左側(cè)顳葉異常信號灶：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可能性大，大腦實質(zhì)內(nèi)多發(fā)腦白質(zhì)缺血性病變。為進(jìn)一步治療來我科。入院后根據(jù)患者影像學(xué)檢查及病史，考慮膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，可見病變周圍水腫明顯，為避免病情進(jìn)展腦疝形成，建議手術(shù)切除病變治療。完善術(shù)前準(zhǔn)備行左側(cè)翼點入路左顳占位性病變切除術(shù)。手術(shù)順利，術(shù)后恢復(fù)好。2022年10月25日134
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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)外科 摘要：神經(jīng)纖維瘤病1型(NF1)是一種常染色體顯性疾病，與多種臨床表型相關(guān)。NF1是由NF1基因的突變引起的，該基因編碼神經(jīng)纖維蛋白，一種通過RAS-RAF信號通路參與MAPK和mTOR通路調(diào)節(jié)的大蛋白。介紹1.NF1唯一已經(jīng)確定的基因型-表型相關(guān)性是，NF1微缺失的患者具有更嚴(yán)重的表型，神經(jīng)纖維瘤和MPNST的發(fā)病率更高，平均智商較低，面部特征明顯。NF1家族間和家族內(nèi)存在巨大變異的其他解釋可能是環(huán)境因素或修飾基因的影響，如錯配修復(fù)基因。這些基因突變的細(xì)胞系顯示出NF1基因體細(xì)胞突變數(shù)量的增加，這可能導(dǎo)致攜帶這些突變的患者的癥狀負(fù)荷增加。NF1基因編碼神經(jīng)纖維蛋白，一種含有2818個氨基酸的細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)。神經(jīng)纖維蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞等不同細(xì)胞中廣泛表達(dá)，人們認(rèn)為它參與了皮層的發(fā)育和星形膠質(zhì)細(xì)胞的生長。神經(jīng)纖維蛋白通過影響信號通路參與不同的細(xì)胞過程。首先，神經(jīng)纖維蛋白促進(jìn)ATP向c-AMP的轉(zhuǎn)化，在c-AMP中，NF1基因活性的缺失降低了c-AMP的水平。在果蠅模型中，神經(jīng)纖維蛋白通過這一途徑與學(xué)習(xí)、壽命和壓力抵抗呈正相關(guān)。此外，神經(jīng)纖維蛋白作為一種gtp酶激活蛋白(GAP)的功能，作為RAS的負(fù)調(diào)節(jié)因子，增加了gtp結(jié)合RAS向其gdp結(jié)合形式的轉(zhuǎn)換。神經(jīng)纖維蛋白缺失增加RAS活性，并誘導(dǎo)下游MEK-ERK(MAPK，絲裂原活化蛋白激酶)通路以及PI3K/Akt-mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)通路的活性。通過這些信號通路，神經(jīng)纖維蛋白作為細(xì)胞生長和增殖的負(fù)調(diào)控因子。2.?NF1和惡性腫瘤NF1與惡性腫瘤風(fēng)險增加有關(guān)，包括神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)。非神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括胃腸間質(zhì)腫瘤、十二指腸類癌和嗜鉻細(xì)胞瘤以及乳腺癌和橫紋肌肉瘤。神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤均位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。周圍神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤包括MPNST，最常見的是叢狀神經(jīng)纖維瘤，更罕見的是神經(jīng)母細(xì)胞瘤。NF1患者一生中發(fā)生MPNSTs的風(fēng)險為8-13%，這些腫瘤通常發(fā)生在成年期。NF1中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其中視神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種典型的病變。高級別膠質(zhì)瘤在NF1中比正常人也更常見，但幾乎只在成人中觀察到，而低級別膠質(zhì)瘤在兒科人群中更常見。在大多數(shù)NF1相關(guān)的惡性腫瘤中，包括星形細(xì)胞瘤、MPNSTs和神經(jīng)母細(xì)胞瘤，在受影響的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)NF1基因功能雙等位基因失活。人們認(rèn)為，仍有功能的NF1等位基因的體細(xì)胞失活是腫瘤形成所必需的。這種“第二次打擊”會導(dǎo)致受影響細(xì)胞中神經(jīng)纖維蛋白的缺失，削弱其正常功能，包括控制細(xì)胞生長和增殖的功能。由于NF1基因作為腫瘤抑制因子的作用，在不同的非NF1相關(guān)腫瘤中也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)NF1基因的體細(xì)胞突變就不足為奇了。在侵襲性nf1相關(guān)腫瘤中，如MPNSTs和高級別膠質(zhì)瘤中，還發(fā)現(xiàn)了額外的突變，如TP53和CDKN2A突變。這些突變可能對相對良性的神經(jīng)纖維瘤和星形細(xì)胞瘤的惡性轉(zhuǎn)化很重要，這是由小鼠NF1和Tp53突變發(fā)展成高級別膠質(zhì)瘤的模型支持的。CDKN2A(p16)和p53通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)程來調(diào)控細(xì)胞周期。它們的激活部分由Ras通過Ink4/ARF位點調(diào)控，該位點編碼p16INK4A和p19ARF。p16INK4A調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)蛋白，而p19ARF通過減少對Mdm2的抑制來激活p53。3.?NF1和低級別膠質(zhì)瘤3.1表型低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤是兒科人群中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括患有和不患有NF1的兒童。雖然這些低級別膠質(zhì)瘤在全切除后預(yù)后良好，但它們可能與顯著的并發(fā)癥發(fā)病率和偶爾的死亡率相關(guān)。例如，患有視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童可能會喪失視力，并表現(xiàn)出間腦綜合征和性早熟等內(nèi)分泌異常。手術(shù)并不是治療nf1相關(guān)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的首選，因為腫瘤位置難以接近，行為相對良性，以及切除這些腫瘤所帶來的神經(jīng)損傷。因此，需要其他治療形式，如化療或在特殊情況下，放療。然而，后者是不太可取的，因為放療與NF1獲得Moya-Moya（煙霧?。┫嚓P(guān)。由于腫瘤的位置和治療干預(yù)，患有低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童發(fā)生認(rèn)知和行為障礙的風(fēng)險較高。這種副作用對于已經(jīng)容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙的NF1患者是相當(dāng)不可取的。一般來說，低級別膠質(zhì)瘤由WHOI級和II級腦腫瘤構(gòu)成。最常見的亞型是WHOI級毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(PAs)和II級毛黏液樣星形細(xì)胞瘤和彌漫性星形細(xì)胞瘤。PAs（pilocyticastrocytomas）的組織學(xué)特征是細(xì)胞漿中GFAP染色和羅森塔爾纖維的存在，但表現(xiàn)出很大的組織學(xué)變動性，有時使確定特征變得困難。毛細(xì)胞粘液型星形細(xì)胞瘤（pilomyxoid）表現(xiàn)出與PAs相似的組織學(xué)特征，在2007年WHO腫瘤分類中被認(rèn)為是PAs的II級變異。毛粘樣星形細(xì)胞瘤的組織學(xué)分類是困難的，特別是在腫瘤顯示毛粘樣星形細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞樣星形細(xì)胞瘤的特征。雖然PAs常在NF1患者中發(fā)現(xiàn)，并且通常遵循一個惰性的病程，但在NF1中很少觀察到毛黏液星形細(xì)胞瘤。毛粘性星形細(xì)胞瘤和彌漫性星形細(xì)胞瘤被歸類為II級腫瘤，表現(xiàn)出比PA更強的侵襲性，但仍然是一組進(jìn)展相對緩慢的腫瘤。彌漫性星形細(xì)胞瘤的特點是彌漫性浸潤和細(xì)胞異型性，但沒有發(fā)育不全或有絲分裂活性。PA在兒童中最常見，主要見于5歲至9歲的兒童。相比之下，彌漫性星形細(xì)胞瘤在成人中更常見，20歲以下只有12%。表1總結(jié)了兒童低級別膠質(zhì)瘤亞型的不同特征。我們將對不同解剖部位的NF1和非NF1相關(guān)的低級別膠質(zhì)瘤進(jìn)行比較。因為PAs是兒科人群中最常見的低級別膠質(zhì)瘤亞型，所以我們將重點關(guān)注這一組織學(xué)亞型(參見表2)。3.2位置PAs一般發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毛樣細(xì)胞常存在的部位:沿腦室、導(dǎo)水管和中央管以及視神經(jīng)、交叉和視束。在兒科人群中，小腦是最常見的部位。然而，在NF1突變的背景下，PAs最常位于視神經(jīng)通路或腦干。下面將對NF1和非NF1相關(guān)的低級別膠質(zhì)瘤的臨床細(xì)節(jié)進(jìn)行比較，并在幕上和幕下進(jìn)行細(xì)分。3.2.1幕上低級別膠質(zhì)瘤幕上低級別膠質(zhì)瘤包括一組腫瘤，包括大腦腦葉和基底神經(jīng)節(jié)的腫瘤，這些腫瘤在NF1中很少觀察到。然而,視覺通路膠質(zhì)瘤更為常見，無論是在NF1還是散在病例中。NF1相關(guān)的低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤最常見于視神經(jīng)通路，在NF1患者中視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤(OPGs)的患病率為15-25%。如果獲得組織，大多數(shù)這些腫瘤被歸類為PA。其癥狀可能包括眼科異常，如斜視、視野缺損、視力下降、瞳孔功能異常、顏色功能減退、視神經(jīng)萎縮或突出，以及間腦綜合征和性早熟，特別是在視交叉腫瘤中。相當(dāng)大比例的患者似乎仍無癥狀;這可能部分原因是由于缺乏足夠的測試模式，年幼兒童視力損害的報告不完整。與非NF1相關(guān)的OPG相比，NF1相關(guān)的OPG可能出現(xiàn)的年齡稍早，83例視神經(jīng)膠質(zhì)瘤中位年齡為4.6歲Vs4.8歲，但在不同研究中，這種差異并不顯著。在NF1相關(guān)的OPG中，女性可能略有優(yōu)勢，但這在不同的研究中并不一致。與NF1無關(guān)的OPG呈平等的性別分布。最近有研究表明，患有NF1相關(guān)OPG的女性患者更容易出現(xiàn)癥狀，需要治療的可能性是男性的三倍。NF1患者中OPG多灶性分布、視神經(jīng)受累及雙側(cè)膠質(zhì)瘤，而散發(fā)性O(shè)PG多表現(xiàn)為視交叉、視外生長及囊性形態(tài)。OPG的經(jīng)典道奇分期系統(tǒng)根據(jù)解剖學(xué)對腫瘤進(jìn)行分類，包括受累視神經(jīng)、視交叉和下丘腦及其相關(guān)結(jié)構(gòu)。基于MR圖像序列，改進(jìn)的道奇分類已經(jīng)發(fā)展，允許更詳細(xì)的描述視神經(jīng)通路區(qū)域腫瘤涉及的多個解剖位置。在NF1陽性的腫瘤中，這種方法揭示了一種不對稱侵襲視交叉的傾向，而NF1陰性的腫瘤傾向于定位于視交叉的中心位置。改良道奇分類在區(qū)分中央性和不對稱性O(shè)PG對治療前后的視覺結(jié)果有很大的價值。與此相一致的是，與視神經(jīng)通路區(qū)域的其他解剖位置相比，視交叉后定位的NF1陽性O(shè)PG與較差的視覺結(jié)果相關(guān)。最近有多學(xué)科的共識提出，通過增加手術(shù)和臨床因素來修訂改進(jìn)的道奇OPG分類系統(tǒng)，以幫助標(biāo)準(zhǔn)化的外科手術(shù)評估視神經(jīng)通路區(qū)域的腫瘤。OPG的進(jìn)展速率通常很慢，特別是在NF1的患者中。在83例OPG中，散發(fā)性O(shè)PG(40%)在治療后的影像學(xué)進(jìn)展率更高，而NF1相關(guān)OPG未經(jīng)治療的影像學(xué)進(jìn)展率為28%。自行退化被描述為NF1相關(guān)OPG的典型特征，但可能發(fā)生在NF1-和散發(fā)性O(shè)PG中。由于緩慢的進(jìn)展率，總體生存率一般較好。在非常年幼的兒童(<1歲)中，散發(fā)性O(shè)PG與較差的總生存率相關(guān)，這與腫瘤的位置和間腦綜合征的發(fā)生有關(guān)。雖然生存率很高，但OPG最重要的問題是視覺功能的喪失?；糔F1相關(guān)OPG的兒童在任何年齡都有視力喪失，中位年齡在3-5歲之間。在較年幼的兒童中，由于在評估視力喪失方面的困難，視力喪失的比率可能被低估。雖然OPG患者開始治療的主要原因是視覺功能的喪失，但治療對視覺功能的影響在不同的非隨機試驗中顯示是可變的。在115名患有NF1相關(guān)OPG的兒童中，化療后視力改善(32%)、穩(wěn)定(40%)或惡化(28%)。有趣的是，影像學(xué)和視覺結(jié)果之間的相關(guān)性很差。此外，腫瘤的位置和治療后的結(jié)果之間的相關(guān)性被發(fā)現(xiàn)，腫瘤涉及視束或視輻射時與更糟糕的視覺結(jié)果和增加的死亡率相關(guān)。因此，對于表現(xiàn)出影像學(xué)進(jìn)展而無明顯視力喪失風(fēng)險的視交叉前腫瘤，建議采用“等待和觀察”方法，而對于視交叉后腫瘤，則建議采用更激進(jìn)的治療方法，這可能造成更高的視力喪失風(fēng)險。這些研究共同說明了常規(guī)放射檢查的重要性，但可能更重要的是NF1相關(guān)OPG的眼科隨訪。眼科篩查應(yīng)以視力為重點，包括以視覺終點為具體定量測量方法(“Teller敏視卡”和“Snellen”或“HOTV”)和視盤蒼白度評估。3.2.2幕下低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤幕下低級別膠質(zhì)瘤主要分為PA，病變范圍包括小腦、腦干和脊髓。脊髓PAs是罕見的腫瘤，包括NF1和非NF1患者，而腦干低級別膠質(zhì)瘤更常見。小腦是非NF1相關(guān)PA最常見的部位，但對于NF1相關(guān)腫瘤來說卻是罕見的部位。3.2.2.1小腦后顱窩腫瘤可能只占NF1中中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的4%。在西班牙對600名NF1患者進(jìn)行了39年的跟蹤研究中，只有4名患者發(fā)展為累及后顱窩的I級星形細(xì)胞瘤，而其中只有1名患者最初起源于小腦。與視神經(jīng)膠質(zhì)瘤相比，NF1小腦病變的自然病程較差，因此積極切除是治療的首選。雖然在NF1中罕見，但小腦是散發(fā)性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤最常見的部位。3.2.2.2腦干在104例NF1合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的隊列中，腦干是腦腫瘤的第二常見部位，分別占所有患者的17%和視神經(jīng)外腫瘤患者的49%。在這個隊列中，視外腫瘤與預(yù)后較差相關(guān)。然而，在NF1中，與視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤一樣，腦干病變通常無癥狀，與非NF1相關(guān)的腦干膠質(zhì)瘤相比，僅表現(xiàn)出較低的臨床進(jìn)展頻率，預(yù)后較好。由于他們相對惰性的行為和侵入性活檢或切除的高風(fēng)險，這些操作很少進(jìn)行，因此很少作出組織學(xué)診斷。一個mayo診所對48例切除的兒童低級別腦干膠質(zhì)瘤的回顧性研究表明，這些腫瘤大多數(shù)是星形細(xì)胞瘤，主要是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，但本文未提及兒童的NF1狀態(tài)。3.2.3幕上和幕下病灶的比較來自不同大腦區(qū)域的PAs，無論是與NF1相關(guān)的還是與NF1無關(guān)的，在組織學(xué)上大多相似。然而，出現(xiàn)年齡、無進(jìn)展生存期和總生存期取決于PA的位置，這主要是由于腫瘤的可切除性。此外，還發(fā)現(xiàn)了與PA位置相關(guān)的不同基因表達(dá)譜，如幕上PAs和幕下PAs。在這些不同的基因表達(dá)譜中，與幕下腫瘤相比，幕上腫瘤中唯一持續(xù)表達(dá)增加的基因是LHX2。在斑馬魚的前腦中，該基因通過SIX3參與細(xì)胞增殖。LHX2被認(rèn)為是胚胎發(fā)育的重要調(diào)控因子。在神經(jīng)源性時期，它作為胚胎性星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的抑制因子，并參與維持視神經(jīng)泡中的視神經(jīng)特性。然而，它在人腦腫瘤中的作用仍然難以捉摸，LHX2在幕上腫瘤中的表達(dá)似乎與患者的NF1狀態(tài)無關(guān)。在幕下腫瘤和幕上腫瘤之間觀察到的基因表達(dá)譜的差異表明了腫瘤發(fā)生和腫瘤位置之間的關(guān)系。最近,一個整體國際基因組聯(lián)盟pedbrain腫瘤項目進(jìn)行的基因組測序研究強調(diào)了這一聲明，揭示了PA中發(fā)現(xiàn)的不同突變可能是腦區(qū)域特異性的，下文將進(jìn)一步討論。3.3腫瘤形成雖然NF1相關(guān)PA在組織學(xué)上與散發(fā)性PA相似，但這些腫瘤的致癌分子機制是不同的，這轉(zhuǎn)化為不同的腫瘤定位模式和臨床行為。在過去的幾年中，對散發(fā)性和nf1相關(guān)PAs腫瘤發(fā)生機制的深入了解有助于理解這些差異。3.3.1NF1相關(guān)的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤與其他NF1相關(guān)的惡性腫瘤一樣，NF1相關(guān)的PAs中存在NF1基因表達(dá)和神經(jīng)纖維蛋白表達(dá)的缺失。這表明了二次打擊機制，在這種機制中，仍然發(fā)揮作用的NF1等位基因的體細(xì)胞失活是腫瘤形成所必需的。不同的機制，包括移碼突變、雜合性缺失和甲基化，被認(rèn)為是導(dǎo)致人類PAs中NF1基因體細(xì)胞失活的原因。這種二次打擊機制的進(jìn)一步證據(jù)來自于NF1的小鼠模型。首先，NF1雜合子小鼠顯示大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞生長增加，這是由于神經(jīng)纖維蛋白的作用。然而，這些小鼠沒有發(fā)生星形細(xì)胞瘤。第二，對星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行NF1條件敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠也表現(xiàn)出獨立于敲除時間的星形細(xì)胞數(shù)量，但沒有星形細(xì)胞瘤的形成。因此，星形細(xì)胞中神經(jīng)纖維蛋白功能的喪失并不足以形成星形細(xì)胞瘤。第三，在NF1雜合子小鼠中進(jìn)行了星形細(xì)胞特異性敲除NF1。所有這些小鼠都出現(xiàn)了類似于人類視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病變。這些實驗不僅強調(diào)了NF1在視神經(jīng)膠質(zhì)瘤形成中的完全失活的重要性，而且還顯示了一個合適的腫瘤環(huán)境對膠質(zhì)瘤形成的重要性。這為NF1的腫瘤發(fā)生提供了一個模型，但它不能解釋NF1相關(guān)星形細(xì)胞瘤沿視神經(jīng)通路、小腦或腦干的定位。在NF1相關(guān)PAs的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了這種定位模式的一個可能解釋，這是NF1基因失活的大腦區(qū)域特異性效應(yīng)。這體現(xiàn)在NF1失活后，小腦、腦干和視神經(jīng)通路星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖增加，而皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞不增加;NF1失活后，腦干神經(jīng)干細(xì)胞增殖增加，而皮質(zhì)神經(jīng)干細(xì)胞不增加。在第三腦室下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞中NF1失活后形成的視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤進(jìn)一步支持了這種腦區(qū)域特異性效應(yīng)胚胎發(fā)生，但不是側(cè)腦室。NF1失活的影響不僅是腦區(qū)域和細(xì)胞特異性的，而且可能還受適當(dāng)時間的影響，這為兒童幾乎唯一的PAs表現(xiàn)提供了一個可能的解釋。這是通過前面描述的NF1小鼠模型中opg中祖細(xì)胞的特征以及在成年星形膠質(zhì)細(xì)胞中進(jìn)行NF1敲除時未見膠質(zhì)瘤形成這一事實來證明的。雖然這些小鼠模型極大地增加了對膠質(zhì)瘤發(fā)生的理解，并為NF1中膠質(zhì)瘤的腦區(qū)域和時間特異性的發(fā)生提供了一些答案，但哪些患有NF1的兒童更容易形成視神經(jīng)膠質(zhì)瘤仍是一個問題。對80例NF1合并OPG患者的NF1突變進(jìn)行分子分析，發(fā)現(xiàn)OPG患者NF1基因5’端聚集突變，作為可能的基因型表型聯(lián)系。一個最近出現(xiàn)的腫瘤形成因素是Microrna的作用。這些是小的非編碼RNA顆粒，通過結(jié)RNA鏈來抑制轉(zhuǎn)錄，可以同時作為原癌基因和腫瘤抑制基因。它們在兒童PAs中表現(xiàn)出普遍的改變，并被認(rèn)為與NF1中MPNST的發(fā)生有關(guān)。它們在NF1相關(guān)PAs中的作用尚不清楚，但這些研究表明它們可能參與了腫瘤的形成和易感性。另一個膠質(zhì)瘤形成易感性的重要因素可能是遺傳背景，如小鼠模型所示。在這個模型中，NF1和Tp53突變的小鼠只在特定的遺傳背景(B6)下發(fā)生了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，而在129背景下發(fā)生這些突變的小鼠對腫瘤形成具有高度的抵抗力。關(guān)于大約20%的兒童容易形成膠質(zhì)瘤的進(jìn)一步解釋仍有待發(fā)現(xiàn)。3.3.2與散發(fā)性PA比較雖然PA的形成需要NF1丟失，但散在PA中沒有發(fā)現(xiàn)NF1丟失，這表明了腫瘤形成背后的另一個驅(qū)動機制。相比之下，大多數(shù)非nf1相關(guān)的PA顯示BRAF的激活，這是由于在7q34位點重復(fù)，BRAF與KIAA1549融合引起的。這種BRAF改變在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或室管膜瘤中沒有發(fā)現(xiàn)，表明它對PA是特異性的。散發(fā)性PAs的其他基因改變包括BRAFins598T和BRAFV600E突變，后者在人類黑色素瘤中常見，以及SRGAP3和RAF1之間的融合。p53突變只在兒科PA中偶爾發(fā)現(xiàn)。一項研究報道了35%的頻率，但這個數(shù)字尚未在進(jìn)一步的研究中得到證實。最近發(fā)表的96個PAs的全基因組測序研究發(fā)現(xiàn)96個PAs中的76個存在BRAF融合。與之前的發(fā)現(xiàn)一致，KIAA1549:BRAF融合是最常見的變化。此外，在FGFR1的激酶結(jié)構(gòu)域和磷酸酶基因PTPN11中發(fā)現(xiàn)了新的突變，并描述了兩種新的ntrk2融合。有趣的是，所有這些新突變都是在非小腦腫瘤中發(fā)現(xiàn)的，這可能表明了突變和腫瘤形成的大腦區(qū)域之間的聯(lián)系。本研究結(jié)果如圖2所示。在體外，經(jīng)KIAA1549:BRAF融合轉(zhuǎn)導(dǎo)的小腦神經(jīng)干細(xì)胞顯示細(xì)胞生長增加。在小鼠小腦中注射這些小腦神經(jīng)干細(xì)胞后，這些小鼠在6個月后出現(xiàn)膠質(zhì)瘤樣病變。由于這種效應(yīng)在皮層神經(jīng)干細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中均未見，這與大腦區(qū)域和細(xì)胞對KIAA1549:BRAF融合的特異性反應(yīng)相一致，與NF1中所見的相似。3.4信號通路雖然在nf1相關(guān)和散發(fā)性PAs中，Ras/Raf信號通路活性增加的機制不同，但激活該通路的結(jié)果相似，這可能解釋了這些腫瘤的共同組織學(xué)特性。由于散發(fā)性和nf1相關(guān)PAs均顯示mTOR通路和MAPK通路的激活，這些通路為分子治療提供了可能的靶點，我們將重點關(guān)注這些通路。3.4.1MAPK通路MAPK信號通路在大多數(shù)PAs中被激活，如果不是所有PAs都有不同的機制負(fù)責(zé)其激活。在NF1相關(guān)的PAs中，由于神經(jīng)纖維蛋白缺失導(dǎo)致RAS不受抑制的磷酸化，MAPK通路通過RAS信號通路的增加而被激活。雖然在NF1相關(guān)的PA中MAPK激活的下游作用還不完全清楚，但抑制這一通路可能是治療的一個潛在靶點。在體外和nf1相關(guān)的MPNSTs和神經(jīng)纖維瘤的小鼠模型中顯示了抑制MAPK的功效。此外，MAPK抑制可以有效地挽救雙等位基因滅活NF1神經(jīng)干細(xì)胞的小鼠的腦異常，使MAPK水平正?；Ｔ谏l(fā)性PA中，不同的基因改變負(fù)責(zé)MAPK激活，包括BRAF融合和FGFR1突變。這些基因改變的細(xì)胞系，體外實驗顯示MAPK抑制后細(xì)胞增殖減少。MAPK的普遍激活導(dǎo)致了針對這一通路的兒科PA的臨床試驗。3.4.2mTOR通路mTOR通路是影響細(xì)胞生存、生長和增殖的關(guān)鍵通路。與mapk通路同源，它已被證明是腫瘤發(fā)生的一個強有力的驅(qū)動因素。在人類中，mTOR通路在nf1相關(guān)的PAs中過度激活，這可以通過磷酸化S6水平的增加來證明。在NF1OPG小鼠模型中也可以看到這種mTOR的過度激活，與對照組小鼠的視交叉組織相比，基因工程NF+/?小鼠OPG組織中S6水平更高。mTOR在NF1相關(guān)PAs中激活的確切機制仍有待揭示，但一些證據(jù)來自于NF1OPG的小鼠模型。在這個小鼠模型中，雷帕霉素對mTOR的抑制在劑量依賴性物質(zhì)中能夠有效地減少腫瘤細(xì)胞的增殖。雷帕霉素通過血腦屏障，隨著劑量的增加，腦水平呈指數(shù)級增加，可能表明血腦屏障蛋白具有閾值功能。有趣的是，由于抑制S6-或AKT-磷酸化需要較低濃度的雷帕霉素，而不是最大的生長抑制，雷帕霉素的生長抑制作用似乎不能完全反映在S6-或akt-磷酸化上。通過體外研究進(jìn)一步闡明mTOR調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖的機制。結(jié)果表明，神經(jīng)纖維蛋白調(diào)節(jié)mTOR和控制細(xì)胞生長的機制是AKT依賴而tsc不依賴的。攜帶KIAA1549:BRAF融合的非nf1相關(guān)星形細(xì)胞瘤也顯示mTOR激活增加。在攜帶融合的小腦神經(jīng)干細(xì)胞系中，mtor通路的激活被證明是通過mek依賴的TSC2失活。雖然在NF1和非NF1相關(guān)的PAs中mTOR的激活有不同的機制，但該通路的共同激活和臨床前結(jié)果導(dǎo)致了在兒科PA中使用不同mTOR抑制劑的臨床試驗，其結(jié)果尚在等待中。3.5腫瘤微環(huán)境在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，NF1基因的失活僅在NF+/?雜合子小鼠環(huán)境中對膠質(zhì)瘤的發(fā)生是足夠的，并顯示出腦區(qū)域和細(xì)胞特異性的效應(yīng)。這就產(chǎn)生了這樣一種想法，即NF1基因的失活只能在適當(dāng)?shù)哪[瘤微環(huán)境中對膠質(zhì)瘤的發(fā)生起到作用，或者NF1基因的丟失只能在特定的環(huán)境中發(fā)生。與這些理論相對應(yīng)的是，在NF1中，PAs中有相對較高的基質(zhì)細(xì)胞比例。不同的研究集中于NF+/?基質(zhì)細(xì)胞在促進(jìn)腫瘤形成中的作用，例如通過檢查cAMP信號傳遞的基質(zhì)細(xì)胞。趨化因子CXCL12結(jié)合其受體CXCR4后，作為cAMP水平的抑制因子，在幼兒的視覺通路中高表達(dá)。與人類的情況類似，CXCL12-在年輕小鼠的視覺通路中表達(dá)量高，cAMP水平在皮質(zhì)中高，但在光學(xué)通路中不高。在體外，cxcl12表達(dá)的增加會抑制c-AMP信號，并導(dǎo)致NF1基因敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞的存活率增加。間質(zhì)cAMP表達(dá)的減少促進(jìn)了NF1雜合子小鼠膠質(zhì)瘤的發(fā)生。神經(jīng)膠質(zhì)瘤，類似于小鼠opg，在這些小鼠的皮質(zhì)形成后，camp表達(dá)的抑制。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長通過增加cAMP水平逆轉(zhuǎn)這一作用而被抑制。這些發(fā)現(xiàn)共同強調(diào)了腫瘤微環(huán)境旁分泌信號的作用，特別是cAMP在NF1opg中的作用。此外，它們有助于解釋NF1中膠質(zhì)瘤發(fā)生的空間模式。其他的基質(zhì)影響可能來自c-Jun-Nh2-kinase(JNK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，透明質(zhì)酸酶的產(chǎn)生和趨化因子受體CX3CR1的表達(dá)。從雜合子NF+/?小鼠中培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞顯示jnk信號通路增加，而抑制這種信號通路與體內(nèi)外增殖減少相關(guān)。透明質(zhì)酸酶是由NF1雜合子小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌因子，通過mapk信號通路增加星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖。其抑制與NF1敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞的生長下降有關(guān)。趨化因子受體CX3CR1參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳遞，并在NF1OPG小膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)。該受體表達(dá)的減少與NF1雜合子小鼠遲發(fā)性視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形成有關(guān)。總之，腫瘤微環(huán)境在NF1膠質(zhì)瘤的生長中似乎起著重要的作用。然而，微環(huán)境調(diào)控腫瘤生長的機制還有待進(jìn)一步闡明。更好地了解這一機制可能會讓位于針對腫瘤和微環(huán)境的智能治療的發(fā)展。在非nf1相關(guān)的PAs中，腫瘤微環(huán)境在腫瘤形成中的作用仍有待揭示。在小鼠模型中，KIAA1549:BRAF融合的大腦區(qū)域特異性效應(yīng)表明，腫瘤-環(huán)境影響也可能在這些腫瘤中發(fā)揮作用。3.6血管生成血管生成在高級別膠質(zhì)瘤的腫瘤生長中起著至關(guān)重要的作用，這導(dǎo)致了抗血管生成治療的臨床前和臨床試驗。與高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤一樣，PA具有高度血管性，這表明靶向血管化或血管生成可能也是PA的一種治療選擇。兒童PA與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管系統(tǒng)的比較發(fā)現(xiàn)，PA血管較少，但血管較成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤寬。血管數(shù)量越少，VEGF-a表達(dá)越高，可能提示VEGF作為治療的靶點。整個PA組的血管成熟度(即angpt1和angpt2之間的平衡)更高。有趣的是，小腦PA血管成熟度較低，甚至與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相當(dāng)，但血管最寬。研究表明，微血管密度的增加與膠質(zhì)瘤中較短的存活時間有關(guān)。在一項對41名未完全切除視神經(jīng)通路和下丘腦腫瘤的兒童進(jìn)行的研究中，對于低級別膠質(zhì)瘤，較高的微血管密度與較低的無進(jìn)展生存率相關(guān)。nf1相關(guān)的和散發(fā)性opg的結(jié)果相似，表明這種血管形成模式在nf1相關(guān)的PAs中保留。然而，這些結(jié)果可能因選擇一組符合手術(shù)條件的NF1相關(guān)opg而有偏差。NF1小鼠模型中opg的高血管模式和內(nèi)皮增生與NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的血管模式相一致。在NF1相關(guān)腫瘤中增加血管的機制還不完全清楚，但可能與NF1基因丟失或下游不同途徑的激活有關(guān)。NF1與血管病理有關(guān)，可能涉及所有血管。雖然這種血管病變的確切機制尚不清楚，但神經(jīng)纖維蛋白在血管中廣泛表達(dá)，提示NF1信號通路可能在NF1血管病變中發(fā)揮作用。NF1信號可能在周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖中起作用，最近對雪旺細(xì)胞系的研究表明，NF1丟失后mTOR和vegf的激活可能參與了血管形成。關(guān)于血管生成抑制劑在兒童低級別膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用，目前僅有有限的信息，但對兒童和成人高級別膠質(zhì)瘤的研究顯示了不同的結(jié)果。PA在NF1和非NF1相關(guān)腫瘤中的抗血管生成治療效果仍有待確定。4.??治療在不同的研究中，低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，尤其是PAs，在治療后的生存率非常好，5年和10年的存活率超過90%。目前兒童低級別膠質(zhì)瘤的治療方案包括手術(shù)、放療和化療或這些方式的組合，以及特定腫瘤的BRAF抑制劑。如果腫瘤可以切除而沒有嚴(yán)重的不良損害，這通常是主要的治療方法，因為完全切除與更好的整體和無進(jìn)展生存率相關(guān)。在一項大型研究中發(fā)現(xiàn)，完全切除與次全切除的10年總生存率分別為99%vs.94%，第二項研究的數(shù)據(jù)與之相當(dāng)。對于視神經(jīng)通路腫瘤，多學(xué)科一致認(rèn)為，切除通常不是首選治療方法，因為腫瘤的侵襲性較低，尤其是在NF1的情況下，而且腫瘤的位置阻礙了全切除。應(yīng)該采取多學(xué)科會診的方法來決定治療的時間和形式，考慮到視覺功能和腫瘤進(jìn)展。在治療開始前和治療開始后，定期的影像學(xué)和眼科隨訪是必要的?；煬F(xiàn)在被認(rèn)為是低級別膠質(zhì)瘤的首選輔助治療，有不同的方案，包括聯(lián)合卡鉑和長春新堿對控制進(jìn)展疾病有效，不考慮nf1狀態(tài)。此外，作為NF1患者的主要治療方案，該治療方案已顯示可達(dá)到73%的無進(jìn)展生存率。如前所述，位于視神經(jīng)通路的NF1低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一個主要問題是視覺結(jié)果。在不同的研究中，治療對視覺結(jié)果的影響是不同的。一項分析NF1患者化療后視力結(jié)果的研究顯示，在大多數(shù)情況下，化療后視力穩(wěn)定或改善，而28%的兒童在治療后仍出現(xiàn)視力下降。視束或視輻射的腫瘤與較差的視覺結(jié)果有關(guān)。在最近的一項研究中，視力穩(wěn)定也是opg治療后最常見的結(jié)果，低齡和視交叉/下丘腦腫瘤與較差的視力結(jié)果相關(guān)。此外，由于尚不清楚的原因，女性似乎與需要治療的較高風(fēng)險有關(guān)。一項對卡鉑、長春新堿與硫鳥嘌呤、丙卡嗪、洛莫司汀和長春新堿聯(lián)合治療274名兒童的試驗顯示，這些治療方案之間沒有顯著差異，表明這可能是一種取決于毒性的替代方案。其他用于低級別膠質(zhì)瘤的化療藥物包括替莫唑胺、長春堿和依托泊苷，其中順鉑和依托泊苷聯(lián)合使用可能有效地穩(wěn)定疾病。然而，SIOPLGG2004研究的未發(fā)表結(jié)果，一個國際隊列研究比較標(biāo)準(zhǔn)治療(卡鉑和長春新堿)與卡鉑/長春新堿和依托泊苷誘導(dǎo)治療顯示后者沒有優(yōu)勢。放射治療，由于其副作用，不被認(rèn)為是兒童低級別膠質(zhì)瘤的一線治療，特別是年幼的兒童。然而，它可以是低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一種有效的治療形式，無論患者是否有NF1。在一項HITLGG1996隊列的亞組分析中，立體定向近距離放射治療和外分級放射治療都顯示在控制較大兒童腫瘤進(jìn)展方面是有效的。本研究沒有報道長期功能結(jié)果，而長期副作用可能在放療后更常見，特別是在年幼的兒童。在NF1患者中，放療與繼發(fā)性腦腫瘤和血管病變的發(fā)生相關(guān)。質(zhì)子束治療可能提供一種替代傳統(tǒng)放療，輻射更好地靶向腫瘤部位。一項研究對27名患有低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童進(jìn)行質(zhì)子治療，顯示出了良好的結(jié)果，特別是在中央局限性腫瘤中具有很高的療效。短期副作用是有限的小系列，但包括NF1患者煙霧病的形成。對長期副作用和療效的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中。綜上所述，目前的治療方案在總生存期和無進(jìn)展生存期方面的結(jié)果一般都很好，尤其是在能夠達(dá)到全切除的情況下。然而，特別是在小于1歲的兒童和幕上中線腫瘤中，需要更高的無進(jìn)展生存率。針對上述途徑的精準(zhǔn)醫(yī)療可能為當(dāng)前的治療方案提供一個有價值的替代方案。在非NF1相關(guān)的PAs中，BRAF變化的存在導(dǎo)致了一項實驗，vemurafenib，一種黑色素瘤細(xì)胞中BRAFv600e的有效抑制劑，在攜帶穩(wěn)定BRAF:KIAA1549融合的細(xì)胞系上進(jìn)行了試驗。這些細(xì)胞系中MAPK和mTOR的反常激活表明，一線抗braf治療并不有效。然而，二級braf抑制劑，如PLXPB-3在這些細(xì)胞系中抑制mtor和細(xì)胞增殖更有效。一項針對BRAF、VEGFR、PDGFR和c-kit的抑制劑索拉非尼(sorafenib)的一期II期臨床試驗由于腫瘤生長的意外加速而終止，這并不依賴于NF1狀態(tài)。雖然BRAF抑制可能只在散發(fā)性PAs中有效，但RAS激活是nf1相關(guān)和一些散發(fā)性PAs的特征，這表明RAS抑制可能在PA中起作用。法氏針轉(zhuǎn)移酶抑制劑通過與RAS插入質(zhì)膜相互作用來抑制RAS，但是在nf1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的治療中沒有顯示出有效的效果。作者認(rèn)為NF1的K-RAS特異性調(diào)控可能是這種無效的解釋。進(jìn)一步下游，有希望的治療干預(yù)靶點包括mapk通路和mtor通路，針對這些通路的臨床試驗正在進(jìn)行中。圖1顯示了上述agent及其作用點。此外，新的療法可能針對腫瘤微環(huán)境，包括激活cAMP信號或抑制血管生成。由于PAs是高度血管腫瘤，抗血管生成藥物是新穎治療方法中有趣的候選藥物，其中最受評價的藥物之一是單克隆抗體貝伐單抗，它針對血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)的所有亞型。在使用貝伐單抗聯(lián)合拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑伊立替康治療復(fù)發(fā)性低級別膠質(zhì)瘤的兒童中，6個月和2年P(guān)FS率分別為85%和48%。一項對16名患有頑固性或進(jìn)展性低級別膠質(zhì)瘤的兒童的回顧性研究顯示，類似的治療方法可導(dǎo)致臨床改善(44%)或疾病穩(wěn)定(50%)。一般而言，對于患有NF1相關(guān)和非NF1相關(guān)的兒童低級別膠質(zhì)瘤患者，貝伐單抗單獨或聯(lián)合伊立替康治療的治療反應(yīng)，各研究之間的差異很大，貝伐單抗對2年無進(jìn)展生存的平均效果并不優(yōu)于常規(guī)治療策略。5.總結(jié)1型神經(jīng)纖維瘤病是一種腫瘤易感性綜合征，在兒科人群中與低級別膠質(zhì)瘤有特殊關(guān)聯(lián)。這些低級別的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，通常是毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，具有更好的預(yù)后和顯示不同的定位模式，與散發(fā)性相比，好發(fā)位置在視覺通路。雖然許多人知道這些低級別膠質(zhì)瘤，但一個未回答的問題是，哪些患有NF1的兒童容易形成低級別膠質(zhì)瘤，哪些不容易。在過去的幾年里，對NF1相關(guān)和散發(fā)性LGG差異背后的機制以及腫瘤發(fā)生背后的機制的認(rèn)識大大增加，特別是通過不同的小鼠模型。不同的信號通路，包括MAPK-和mTOR通路，現(xiàn)在在PA中有一個很好的作用。NF1中膠質(zhì)瘤發(fā)生的其他重要因素存在于腫瘤微環(huán)境中，包括間質(zhì)細(xì)胞的血管生成和不同生長因子的產(chǎn)生。盡管在總生存期和無進(jìn)展生存期方面的治療結(jié)果一般都很好，但仍有改善的空間，特別是在挽救視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤的視力方面。通過手術(shù)、放療和不同的化療方案來提高生存率已經(jīng)取得了很大的成就，但這些治療的毒性和副作用促使人們尋找替代治療方法，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)則是一個很有前途的替代方法。聲明：上述知識點為本人通過文獻(xiàn)閱讀歸納、翻譯而來，非本人原創(chuàng)觀點。2022年10月21日868
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 曾輝醫(yī)生按：1充分利用我們的高端放療機器TOMO的劑量雕刻優(yōu)勢及治療精度達(dá)到0.1mm物理學(xué)優(yōu)勢，充分吸收放療最新研究成果：內(nèi)收GTV；2.病灶中央的核心區(qū)域生物等效劑量超過100Gy。廖某某（WG），男。62歲（出生時間：1960-06-24）https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=4587222100https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=4570628866放療前PET(2022-10-15):功能靶區(qū)，精準(zhǔn)放療我們的治療方案：TOMO放療+化療（替莫唑胺針劑）+抗血管生成治療（BEV）+高壓氧倉治療放療計劃展示：2022年10月15日468
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周良學(xué)主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最具侵襲性的原發(fā)惡性腦腫瘤，發(fā)病率高，惡性程度高，沒有邊界，幾乎100%復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，即使接受了目前手術(shù)+放療+化療的標(biāo)準(zhǔn)治療，但其中位生存期只有15個月左右。鑒于此，需要研發(fā)新的治療策略。嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞治療提供了一種潛在的有效的新的治療方法，已經(jīng)在諸多文獻(xiàn)中報道，由于腫瘤微環(huán)境免疫抑制(TME)和腫瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性，影響其向腫瘤內(nèi)部滲透的能力，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞不能發(fā)揮出全部抗瘤作用。因此，如何解決這一問題成為進(jìn)一步提高療效的關(guān)鍵。為此，我們設(shè)計了一種新的治療策略，即用分泌趨化因子CXCL11的溶瘤腺病毒(oAds)與CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療，在溶瘤病毒殺滅腫瘤的同時，通過重新編程腫瘤的免疫抑制TME，以增加CAR-T細(xì)胞的浸潤，起到“協(xié)同作戰(zhàn)”的效果，從而提高其治療效果。在免疫缺陷和免疫正常的原位GBM小鼠模型中，我們發(fā)現(xiàn)，單獨靶向B7-H3的CAR-T細(xì)胞治療GBM的效果不如聯(lián)合治療的效果。其原因在于oAd-CXCL11具有強大的抗腫瘤作用，并重新編程免疫抑制TME，在該模型中，CD8+T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)和M1極化巨噬細(xì)胞浸潤增加，骨髓來源抑制細(xì)胞(MDSCs)、調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)和M2極化巨噬細(xì)胞比例減少，使CAR-T細(xì)胞和溶瘤腺/病毒能發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，實現(xiàn)持久的、強大的抗腫瘤反應(yīng)。本課題組和四川大學(xué)生物治療國家重點實驗室仝愛平教授團(tuán)隊，在實驗室和科室領(lǐng)導(dǎo)指導(dǎo)下，成功完成該項研究，結(jié)果在生物治療著名雜志“MolecularTherapy”雜志上發(fā)表，題為“CXCL11-armedoncolyticadenovirusesenhanceCAR-Tcelltherapeuticefficacyandreprogramtumormicroenvironmentinglioblastoma”。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了分泌CXCL11的溶瘤病毒能殺滅腫瘤細(xì)胞，同時又能提升CAR-T殺滅腫瘤的效果，起到“協(xié)同作戰(zhàn)”的效果，能更好地治療惡性膠質(zhì)瘤，是一個極具前景的治療策略，有望為此類惡性腦腫瘤患者帶來新的希望。2022年10月12日774
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牛建星主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 神經(jīng)外科分院 患者47歲男性，于2022年8月12日夜間無明顯誘因突發(fā)意識不清，四肢抽搐、口吐白沫伴咬舌、呼之不應(yīng)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行顱腦CT提示：未見明顯異常。顱腦MR提示：左顳葉梗塞后少量出血，后經(jīng)積極治療后患者好轉(zhuǎn)出院，出院后患者出現(xiàn)頭暈伴四肢乏力，于9月13日再次就診行頭顱MR提示：左側(cè)顳葉占位合并出血，考慮級別膠質(zhì)瘤可能性大。為進(jìn)一步治療來我科。行左側(cè)額顳開顱顱內(nèi)占位性病變切除術(shù)。術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn)，恢復(fù)好。2022年10月11日229
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膠質(zhì)瘤相關(guān)科普號
何正文醫(yī)生的科普號
何正文 主任醫(yī)師
湖南省腫瘤醫(yī)院
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李守巍醫(yī)生的科普號
李守巍 主任醫(yī)師
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張弛醫(yī)生的科普號
張弛 副主任醫(yī)師
上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院
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