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齊曾鑫主治醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科 中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質瘤免疫和靶向治療專家共識（摘要）中國醫(yī)師協(xié)會腦膠質瘤專業(yè)委員會上海市抗癌協(xié)會神經(jīng)腫瘤分會腦膠質瘤是指起源于神經(jīng)膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內腫瘤之一。其中膠質母細胞瘤(GBM)的發(fā)病率最高，占全部膠質瘤的46.1%，年發(fā)病率約為3.20/10萬。包括最大程度手術切除、術后輔助同步放化療（替莫唑胺：TMZ）在內的現(xiàn)代綜合治療，僅能延緩膠質母細胞瘤的進程，腫瘤不可避免地復發(fā)。中位的進展時間6.9個月，總生存期14.6個月，治療效果并不理想，急需開拓新的治療策略。靶向治療主要是針對已經(jīng)明確的腫瘤細胞致癌位點，從基因到蛋白分子水平，從而誘發(fā)腫瘤細胞的特異性死亡。靶向治療導致的細胞可以引起或不引起相應的機體抗腫瘤免疫反應。腫瘤免疫治療是應用免疫學原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應答，并應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。最近研究證實，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）存在淋巴管和活躍且被嚴密調控的免疫系統(tǒng)[1]，打破了中樞神經(jīng)系統(tǒng)是“免疫豁免（immune privileged）”區(qū)的傳統(tǒng)認識, 同時GBM的生長可以破壞血腦屏障的緊密性，有利于淋巴細胞進出腦組織[2]；即便是血腦屏障完整，淋巴細胞在趨化因子的作用下也可穿過血腦屏障[3]。這些為腦GBM的免疫治療提供理論依據(jù)。隨著對CNS免疫系統(tǒng)的重新認識、以及免疫治療在其他實體腫瘤領域取得重大成果，腦膠質瘤免疫治療已經(jīng)成為一種極具潛力的治療方式。并且，從整個腫瘤的領域來看，隨著腫瘤免疫學機制的逐漸闡明，在未來的幾十年內，腫瘤的治療策略將從以腫瘤為中心轉向以患者（包括免疫系統(tǒng)）為中心。膠質瘤的重要靶向及免疫治療方法（一）貝伐單抗靶向治療進展貝伐單抗是一種重組人源性IgG1單克隆抗體（MAb），由約93%人源抗體的結構區(qū)和7%可結合VEGF的鼠源單抗的互補決定區(qū)組成，與VEGF亞型結合具有高親和性，特異性強。貝伐單抗能夠特異性地與VEGF結合（主要與VFGF-A結合），減弱或阻止VEGF與血管內皮細胞表面的VEGFR-1、VEGFR-2結合，并阻斷VEGFR介導的下游信號轉導通路，抑制其生物學活性，減少腫瘤新生血管的形成，使腫瘤生長受限。此外，VEGF誘導生成的腫瘤血管存在結構和功能的異常，血管滲透性增加，組織間壓力增高，影響抗腫瘤藥物到達腫瘤組織，導致放化療的療效降低。而貝伐單抗可使腫瘤血管正?；?，改善血管通透性，增加腫瘤組織有效藥物濃度，發(fā)揮其抗腫瘤作用。（相關報道：[研究]應用貝伐珠單抗治療高級別膠質瘤的研究進展/ 顏成睿 張夢雨 馬文斌）國外大型機構做的貝伐單抗治療GBM的臨床研究如下，為膠質瘤的綜合治療提供了較多思路。對于原發(fā)GBM來說，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺不能延長患者的總生存期（OS）,只能延長患者的無進展生存期（PFS）。RTOG-0825和AVAglio2個三期臨床研究均證實了上述結論[15,16]（I級證據(jù)）（循證醫(yī)學證據(jù)級別詳見表 1）。當考慮到分子亞型和不同分子標志物，在一些特殊種類原發(fā)GBM中，貝伐單抗的應用可能提高患者的OS。Chinot等[17]應用AVAglio臨床研究的數(shù)據(jù)，對這些病人的血漿進行MMP9檢測，最后統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)低表達MMP9的原發(fā)GBM應用貝伐單抗可以延長患者的OS，平均安慰劑組OS為13.6月，貝伐單抗治療組平均OS為18.8月（I級證據(jù)）。Sandmann等[18]同樣對AVAglio臨床研究的數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)TCGA分型神經(jīng)元前型中IDH野生型應用貝伐單抗可以延長患者的總OS，平均貝伐單抗組OS17.1個月，安慰劑組12.8個月（I級證據(jù)）。對于復發(fā)GBM來說，貝伐單抗，聯(lián)合其他化療方式如洛莫司汀、伊立替康（CTP-11）、TMZ可部分延長患者的OS。Taal等設計一組對比貝伐單抗單藥和聯(lián)合治療的臨床差異，9個月總生存率貝伐單抗單藥組為38%，洛莫司汀組43%，貝伐單抗/洛莫司汀110mg組為87%，貝伐單抗/洛莫司汀90mg組為59%[19]。Field[20]等對比貝伐單抗單藥和聯(lián)合卡鉑的臨床療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組不能改變復發(fā)GBM患者的中位OS及PFS（II級證據(jù)）。Friedman等[21]對比貝伐單抗單藥及聯(lián)合CPT-11的臨床試驗發(fā)現(xiàn)中位PFS貝伐單抗單藥組為4.2個月，聯(lián)合治療組為5.6個月。中位OS貝伐單抗單藥組為9.2個月，聯(lián)合治療組為8.7個月（II級證據(jù)）。而基礎研究表明貝伐單抗在膠質瘤動物模型中弊多利少，易增加MET表達，促進腫瘤間質改變[22]。推薦：對于初發(fā)GBM患者標準化治療上不推薦加貝伐單抗，因為加用只延長PFS，不延長OS，除非有分子標記物等亞組檢測。亞組分析發(fā)現(xiàn)低MMP9組及前神經(jīng)元型中IDH野生型患者可能對貝伐單抗治療獲益，在未來需要更多的結合分子標志物的指導來尋找合適的受益者。對于復發(fā)GBM，推薦使用貝伐單抗，可聯(lián)合采用洛莫司汀、CTP-11、TMZ等[15,19]。5項II期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，彌散MRI是抗VEGF治療復發(fā)GBM的獨立預測性影像生物標志物。此信息可用于在未來的臨床試驗確定復發(fā)患者抗血管治療選擇[23]。另一方面，由于貝伐單抗主要是作用于新生血管，也易抑制正常新生血管的形成，會導致一些不良反應。其中發(fā)生頻率最高的包括高血壓（發(fā)生率高達42.1%，高血壓危象的發(fā)生率可達1.0%，一般可通過口服抗高血壓來進行有效控制）、疲乏或乏力、腹瀉和腹痛。而嚴重的不良反應則包括胃腸道穿孔、手術傷口開裂，傷口愈合并發(fā)癥、重度或致死性出血、血栓栓塞、尿蛋白增高、超敏反應、輸液反應、中性粒細胞減少癥、感染幾率增加等。臨床上值得關注。故而應用貝伐單抗治療的病人在短期內(1個月)不宜再次手術治療，以免影響手術愈合。（二）腦膠質瘤抗表皮生長因子受體（EGFR）治療進展EGFR，主要調節(jié)細胞增殖等細胞活動。EGFR基因突變或擴增常導致EGFR過度激活，成為腫瘤細胞增殖失控的重要因素。尼妥珠單抗、帕尼單抗、西妥昔單抗和mAb 806是針對EGFR的單克隆抗體，可競爭性特異性結合EGFR蛋白或（和）EGFRvⅢ型突變體，阻斷EGFR胞內磷酸化位點激活,抑制腫瘤惡性表型。國內外大型機構做了部分抗EGFR治療GBM的臨床研究，目前還沒有理想的療效。對于新診斷膠母患者，Weller在目前標準化療方案上，增加Rindopepimut不能延長新發(fā)的EGFRvⅢ型GBM患者的生存時間（I級證據(jù)）。Westphal等[25]在標準放化療及放化療后12周加入尼妥珠單抗治療，殘余腫瘤組的中位OS試驗組為19.5個月，對照組16.7個月（P = 0.706 1），腫瘤全切組OS試驗組為23.3個月，對照組為21個月的患者（P = 0.406 8）（I級證據(jù)）。Wang等[26]在標準化同期放化療及TMZ6周期化療加入尼妥珠單抗平均PFS10.0個月，平均OS15.9個月（III級證據(jù)）。在復發(fā)GBM中，Reardon等[27]應用帕唑帕尼和拉帕替尼II期試驗中，6個月的無進展生存期在PTEN/EGFRvIII陽性和陰性組中分別為0、15%。因此，實驗提前終止，兩種藥物聯(lián)合的抗腫瘤效力有限（IV級證據(jù)）。Wen等[28]應用埃羅替尼聯(lián)合替西羅莫司治療復發(fā)GBM，42例膠母患者中12例(29%)病情穩(wěn)定，PFS6為13%，16例間變性膠質瘤患者中2例(12.5%)病情穩(wěn)定，PFS6為8%。由于藥物毒性，最大耐受劑量并沒有取得預期效果（IV級證據(jù)）。推薦：不推薦膠質瘤術后常規(guī)使用抗EGFR治療。還需進一步結合分子標記物的篩選，找出可能的受益者。（三）MET融合基因治療進展通過對中國人群腦膠質瘤的高通量NGS測序數(shù)據(jù)庫，中國膠質瘤協(xié)作組發(fā)表了腦膠質瘤中融合基因的全景圖，首次在膠質母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)了多次重復出現(xiàn)的PTPRZ1-MET融合基因及其4種不同的融合方式，并且利用獨立的192個病例驗證了這一發(fā)現(xiàn)。隨后靶向治療PTPRZ1-MET融合基因繼發(fā)膠質母細胞瘤的藥物——伯瑞替尼產(chǎn)生，這是中國第一個從大數(shù)據(jù)模擬、靶點驗證到高通量篩選的精準治療藥物，也是國際上第一個針對繼發(fā)膠質母細胞瘤特異亞型的靶向小分子化合物。目前該研究處于Ⅰ期臨床試驗，招募已經(jīng)結束。（相關報道：[簡訊]伯瑞替尼I期臨床試驗初見成效 部分繼發(fā)膠質瘤母細胞瘤總生存期有望大幅提高 |李文斌 姚瑜點評）此外，c-MET（mesenchymal-epithelial transitionfactor）信號可以通過基因突變、基因增殖、蛋白過表達和/或配體依賴性的自分泌、旁分泌途徑促進腫瘤生長、侵襲和播散，并與腫瘤的較差的臨床預后和藥物耐藥有較強的關聯(lián)性。目前針對該信號通路靶點的藥物有卡博替尼（XL184cabozantinib)、Foretinib、MetMAb和Tivantinib。目前有在I期和II期臨床試驗正在進行。（四）BRAF靶向治療研究新進展BRAF V600改變在膠質瘤中占相當大的比例，包括GBM、星形細胞瘤(A)、PXA和JPA。1項II期（n=122）、開放、不依賴組織學的VE-BASKET研究(NCT01524978)，探討了選擇性BRAF V600激酶抑制劑維羅非尼在BRAF突變的膠質瘤的活性?；颊呓邮芫S羅非尼(960mg，2次/d)治療直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性。維羅非尼在BRAF V600突變的膠質瘤(PXA、惡性膠質瘤、JPA和AA)均表現(xiàn)出活性，同時具有可耐受的安全性，不良事件情況與之前在黑色素瘤研究中觀察到的一致。期待進一步的臨床試驗結果。在兒童低級別星形細胞瘤領域，具有更佳血腦屏障穿透能力的BRAF腫瘤蛋白新一代抑制劑MLN2480，也正在積極開展相關研究當中。（五）膠質瘤抗PD-1治療進展程序性細胞死亡因子1(programmed cell death1, PD-1)是一種共刺激分子，屬于CD28/CTLA-4家族。PD-L1廣泛分布于組織中與PD-1結合后通過抑制T、 B細胞活性來防止自身免疫疾病的發(fā)生。PD-1/PD-L1是腫瘤細胞逃離機體免疫殺傷的重要免疫抑制靶點。Nduom等[29]研究者證實PD-L1 表達越高，GBM患者預后越差。國內的研究進展也發(fā)現(xiàn)PD-L1 表達和膠質瘤的分級相關[12]。PD-1/PD-L1抗體包括Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab等，目前，有若干針對GBM的臨床研究在進行中，希望腫瘤免疫治療為膠質瘤的治療提供新的思路和進展。同時也有學者在探究PD-L1與基因錯配修復（MMR）間的關系。有的研究認為，兩者在膠質瘤中并無很明顯的關聯(lián)性。而在其他如腸癌的腫瘤中，MMR的出現(xiàn)對PD-L1免疫檢查點療法的療效有一定的預測意義。同時由于MMR在膠質瘤中的發(fā)生率并不高，單次研究中的結論，或許還需要更多的更大樣本研究來進一步評估來MMR分子標志對PD-L1的免疫檢查點療法所能起的預期收益的預示作用。（相關報道：[研究] PD-1/PD-L1在腦膠質瘤治療中研究進展 有重要的臨床意義 /孔冰 劉艷輝、[更新]臨床試驗招募PD-1治療膠質母細胞瘤等實體腫瘤—北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科、[圖文] PD-L1發(fā)現(xiàn)者耶魯大學陳列平: 什么是腫瘤免疫治療）考慮到PD-1抗體在膠質瘤治療中具有重要的潛力。亟需要對膠質瘤樣本進行PD-1相關分子標記物檢測，2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議指出PD-1/PD-L1 抑制劑均有其特定的PD-L1檢測方法，可使用依賴著不同的PD-L1水平檢測。但腫瘤固有的時空異質性一定程度上限制了PD-L1作為一個預測性生物標志物的臨床應用。此外，會議中還介紹了目前生物標記物在腫瘤免疫治療中的研究進展。潛在的標記物包括PD-L1蛋白表達，TIL，Th1/IFN-，microbiome，腫瘤突變負荷（TMB）、干擾素通路基因突變、錯配修復缺失（dMMR）等。目前的研究表明，除了腫瘤細胞PD-L1的表達與腫瘤浸潤的淋巴細胞外，腫瘤突變負荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）、錯配修復缺陷（dMMR）及新抗原負荷等均與PD-1免疫治療的療效相關[34-36]。目前獲批的腫瘤免疫生物標記物為PD-L1和MSI。未來需要更多的蛋白或基因研究來指導臨床用藥或改善耐藥。在臨床中，對腫瘤樣本進行全外顯子組測序能夠有效地分析腫瘤的突變負荷、微衛(wèi)星狀態(tài)及錯配修復機制的功能。最新的臨床試驗表明，通過全外顯子組測序能夠為腫瘤患者根據(jù)個人特定的癌癥突變定制相應的疫苗，起到避免腫瘤復發(fā)的療效[37]。因此，這些潛在不斷被研究與開發(fā)的新型生物標志物不僅能夠準確地檢測與PD-1免疫檢查點抑制劑療效相關的指標，為免疫治療提供全面的預測；同時還能夠完整地分析腫瘤的基因特征，為腫瘤疫苗的開發(fā)制備提供重要的依據(jù)。（六）腦膠質瘤細胞免疫治療進展免疫治療是通過宿主免疫系統(tǒng)調節(jié)產(chǎn)生靶向腫瘤的反應過程。這類技術包括過繼免疫細胞治療（ACT）[38]、肽疫苗（peptide vaccination）[39-40]、樹突狀細胞免疫治療（dendritic cell-based therapy）[7-9]和溶瘤病毒治療（immunovirotherapy）等[41]。過繼免疫細胞治療（表 4）：ACT是指向腫瘤患者體內轉輸具有抗腫瘤效應的免疫活性細胞，特異性或者非特異性殺傷腫瘤或者激發(fā)體內抗腫瘤免疫應答。特異性腫瘤相關抗原（TAA）不表達或很少表達在腫瘤周圍正常組織，可成為免疫治療有意義的靶標。有學者利用SEREX方法篩選膠質瘤干細胞相關抗原，發(fā)現(xiàn)URGCP是膠質瘤的一種新的相關抗原[42]。ACT能夠擴增活化具有抗腫瘤反應的宿主細胞，如NK，LAK，γδT細胞。應用于GBM的ACT治療從非特異性NK和LAK細胞發(fā)展到腫瘤特異性免疫系統(tǒng)如病毒特異性CTL和CAR修飾T細胞。GBM特異性T細胞臨床試驗包括靶向EGFRvIII的CAR-T細胞，靶向IL13R2異體CTL和CAR修飾的CMV特異性CTL。肽疫苗（表 5）：此類疫苗產(chǎn)生基于代表腫瘤抗原特異性靶標的肽序列。肽疫苗具有高度特異性并易于產(chǎn)生抗原，但免疫原性較弱，可以通過聯(lián)合載體蛋白鑰孔戚血藍蛋白和破傷風類毒素解決。因為液性抗原不利于誘導細胞免疫反應，所以需要添加佐劑。針對EGFRvIII陽性患者的疫苗Rintega II臨床試驗顯示復發(fā)性患者受益，三期臨床試驗初步數(shù)據(jù)無效[43]。增加Rindopepimut不能延長新發(fā)的EGFRvⅢ型膠質母細胞瘤患者的生存時間[24]。另有靶向IDH1突變的肽疫苗也在試驗。GBM因缺乏共通的特異性抗原表達，對肽疫苗的發(fā)展是重要挑戰(zhàn)。DC疫苗（表 6）：DC作為重要的抗原提呈細胞并啟動獲得性免疫。DC轉運至淋巴結，通過MHC I類和II類分子提呈腫瘤抗原給CD8+ T細胞和CD4+ T細胞，誘導腫瘤特異性免疫反應。因GBM的TAA范圍過于廣泛，多采用腫瘤裂解物等荷載DC。臨床試驗顯示DC免疫治療與標準療法比較，可以有效提高總生存期和2年生存率。溶瘤病毒（表 7）：使用活的病毒運載DNA進入人細胞的免疫方法稱為病毒載體疫苗。載體包括編碼抗原的DNA，一旦在感染細胞上表達，就能誘導免疫反應。病毒具有免疫原性并能編輯表達特異腫瘤抗原，增強腫瘤抗原提呈，誘導靶向腫瘤細胞的CTL增強。同時，病毒可以作為溶瘤制劑。溶瘤病毒針對特異性腫瘤細胞，減少脫靶效應。腺病毒、風疹病毒和皰疹病毒應用于臨床試驗。初步病毒免疫治療直接采用瘤內給藥，全身給藥效果和抗腫瘤作用有待進一步評估。2021年08月19日
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齊曾鑫主治醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科 一、概述 腦膠質瘤是指起源于腦神經(jīng)膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內腫瘤，世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將腦膠質瘤分為Ⅰ-Ⅳ級，Ⅰ、Ⅱ級為低級別腦膠質瘤，Ⅲ、Ⅳ級為高級別腦膠質瘤。本規(guī)范主要涉及星形細胞、少突膠質細胞和室管膜細胞來源的高、低級別腦膠質瘤的診治。 我國腦膠質瘤年發(fā)病率為5-8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。腦膠質瘤發(fā)病機制尚不明了，目前確定的兩個危險因素是：暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合征相關的高外顯率基因遺傳突變。此外，亞硝酸鹽食品、病毒或細菌感染等致癌因素也可能參與腦膠質瘤的發(fā)生。 腦膠質瘤臨床表現(xiàn)主要包括顱內壓增高、神經(jīng)功能及認知功能障礙和癲癇發(fā)作三大類。目前，臨床診斷主要依靠計算機斷層掃描(CT)及磁共振成像(MRI)檢查等影像學診斷，磁共振彌散加權成像(DWI)、磁共振彌散張量成像(DTI)、磁共振灌注成像(PWI)、磁共振波譜成像(MRS)、功能磁共振成像(fMRI)、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)等對腦膠質瘤的鑒別診斷及治療效果評價有重要意義。 腦膠質瘤確診需要通過腫瘤切除或活檢獲取標本，進行組織和分子病理學檢查，確定病理分級和分子亞型。目前主要的分子病理標記物包括：異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變、染色體1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài)(co-deletion)、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)啟動子區(qū)甲基化、α地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖基因(ATRX)突變、端粒酶逆轉錄酶(TERT)啟動子突變、人組蛋白H3.3(H3F3A)K27M突變、BRAF基因突變、PTPRZ1-MET基因融合、miR-181d、室管膜瘤RELA基因融合等。這些分子標志物對腦膠質瘤的個體化治療及臨床預后判斷具有重要意義。 腦膠質瘤治療以手術切除為主，結合放療、化療等綜合治療方法。手術可以緩解臨床癥狀，延長生存期，并獲得足夠腫瘤標本用以明確病理學診斷和進行分子遺傳學檢測。手術治療原則是最大范圍安全切除腫瘤，而常規(guī)神經(jīng)導航、功能神經(jīng)導航、術中神經(jīng)電生理監(jiān)測和術中MRI實時影像等新技術有助于實現(xiàn)最大范圍安全切除腫瘤。放療可殺滅或抑制腫瘤細胞，延長患者生存期，常規(guī)分割外照射是腦膠質瘤放療的標準治療。膠質母細胞瘤(GBM)術后放療聯(lián)合替莫唑胺(TMZ)同步并輔助化療，已成為成人新診斷GBM的標準治療方案。 腦膠質瘤治療需要神經(jīng)外科、神經(jīng)影像科、放射治療科、神經(jīng)腫瘤科、病理科和神經(jīng)康復科等多學科合作，遵循循證醫(yī)學原則，采取個體化綜合治療，優(yōu)化和規(guī)范治療方案，以期達到最大治療效益，盡可能延長患者的無進展生存期(PFS) 和總生存期(OS)，提高生存質量。為使患者獲得最優(yōu)化的綜合治療，醫(yī)師需要對患者進行密切隨訪觀察，定期影像學復查，兼顧考慮患者的日常生活、社會和家庭活動、營養(yǎng)支持、疼痛控制、康復治療和心理調控等諸多問題。 二、影像學診斷 (一)腦膠質瘤常規(guī)影像學特性 神經(jīng)影像常規(guī)檢查目前主要包括CT和 MRI。這兩種成像方法可以相對清晰精確地顯示腦解剖結構特征及腦腫瘤病變形態(tài)學特征，如部位、大小、周邊水腫狀態(tài)、病變區(qū)域內組織均勻性、占位效應、血腦屏障破壞程度及病變造成的其他合并征象等。在圖像信息上MRI優(yōu)于CT。CT主要顯示腦膠質瘤病變組織與正常腦組織的密度差值，特征性密度表現(xiàn)如鈣化、出血及囊性變等，病變累及的部位，水腫狀況及占位效應等;常規(guī)MRI主要顯示腦膠質瘤出血、壞死、水腫組織等的不同信號強度差異及占位效應，并且可以顯示病變的侵襲范圍。多模態(tài)MRI不僅能反映腦膠質瘤的形態(tài)學特征，還可以體現(xiàn)腫瘤組織的功能及代謝狀況。 常規(guī)MRI掃描，主要獲取T1加權像、T2加權像、FLAIR像及進行磁共振對比劑的強化掃描。腦膠質瘤邊界不清，表現(xiàn)為長T1、長T2信號影，信號可以不均勻，周邊水腫輕重不一。因腫瘤對血腦屏障的破壞程度不同，增強掃描征象不一。 腦膠質瘤可發(fā)生于腦內各部位。低級別腦膠質瘤常規(guī)MRI呈長T1、長T2信號影，邊界不清，周邊輕度水腫影，局部輕度占位征象，如鄰近腦室可致其輕度受壓，中線移位不明顯，腦池基本正常，病變區(qū)域內少見出血、壞死及囊變等表現(xiàn);增強掃描顯示病變極少數(shù)出現(xiàn)輕度異常強化影。高級別腦膠質瘤MRI信號明顯不均勻，呈混雜T1/T2信號影，周邊明顯指狀水腫影;占位征象明顯，鄰近腦室受壓變形，中線結構移位，腦溝、腦池受壓;增強掃描呈明顯花環(huán)狀及結節(jié)樣異常強化影。 不同級別腦膠質瘤的PET成像特征各異。目前廣泛使用的示蹤劑為18F-FDG。低級別腦膠質瘤一般代謝活性低于正常腦灰質，高級別腦膠質瘤代謝活性可接近或高于正常腦灰質，但不同級別腦膠質瘤之間的18F-FDG代謝活性存在較大重疊(2級證據(jù))。氨基酸腫瘤顯像具有良好的病變-本底對比度，對腦膠質瘤的分級評價優(yōu)于18F-FDG，但仍存在一定重疊。 臨床診斷懷疑腦膠質瘤擬行活檢時，可用PET確定病變代謝活性最高的區(qū)域。18F-FET和11C-MET比，18F-FDG具有更高的信噪比和病變對比度(2級證據(jù))。PET聯(lián)合MRI檢查比單獨MRI檢查更能準確界定放療靶區(qū)(1級證據(jù))。相對于常規(guī)MRI技術，氨基酸PET可以提高勾畫腫瘤生物學容積的準確度，發(fā)現(xiàn)潛在的被腫瘤細胞浸潤/侵襲的腦組織(在常規(guī)MRI圖像上可無異常發(fā)現(xiàn))，并將其納入到患者的放療靶區(qū)中(2級證據(jù))。18F-FDGPET由于腫瘤/皮層對比度較低，因而不適用于輔助制定放療靶區(qū)(2級證據(jù))。 神經(jīng)外科臨床醫(yī)師對神經(jīng)影像診斷的要求很明確：首先是進行定位診斷，確定腫瘤的大小、范圍、腫瘤與周圍重要結構(包括重要動脈、皮層靜脈、皮層功能區(qū)及神經(jīng)纖維束等)的毗鄰關系及形態(tài)學特征等，這對制定腦膠質瘤手術方案具有重要的作用;其次是對神經(jīng)影像學提出功能狀況的診斷要求，如腫瘤生長代謝、血供狀態(tài)及腫瘤對周邊腦組織侵襲程度等，這對患者術后的綜合療效評估具有關鍵作用。多模態(tài)MRI可提供腫瘤的血液動力學、代謝、神經(jīng)纖維組織受累狀況和皮質功能區(qū)等信息，對于腦膠質瘤的鑒別診斷、確定手術邊界、預后判斷、監(jiān)測治療效果及明確有無復發(fā)等具有重要意義，是形態(tài)成像診斷的一個重要補充。 (二)腦膠質瘤鑒別診斷 1. 腦內轉移性病變：腦內轉移性病變以多發(fā)病變較為常見，多位于腦皮層下，大小不等，水腫程度不一，表現(xiàn)多樣，多數(shù)為環(huán)狀或結節(jié)樣強化影。腦內轉移性病變的18F-FDG代謝活性可低于、接近或高于腦灰質;氨基酸代謝活性一般高于腦灰質。單發(fā)轉移癌需要與高級別腦膠質瘤鑒別，影像學上可以根據(jù)病變大小、病變累及部位、增強表現(xiàn)，結合病史、年齡及相關其他輔助檢查結果綜合鑒別。 2. 腦內感染性病變：腦內感染性病變，特別是腦膿腫，需與高級別腦膠質瘤鑒別。兩者均有水腫及占位征象，強化呈環(huán)形。腦膿腫的壁常較光滑，無壁結節(jié)，而高級別腦膠質瘤多呈菜花樣強化，囊內信號混雜，可伴腫瘤卒中。絕大部分高級別腦膠質瘤的氨基酸代謝活性明顯高于正常腦組織，而腦膿腫一般呈低代謝。 3. 腦內脫髓鞘樣病變：與腦膠質瘤易發(fā)生混淆的是腫瘤樣脫髓鞘病變，增強掃描可見結節(jié)樣強化影，診斷性治療后復查，病變縮小明顯，易復發(fā)，實驗室檢查有助于鑒別診斷。 4. 淋巴瘤：對于免疫功能正常的患者，淋巴瘤的MRI信號多較均勻，瘤內出血及壞死少見，增強呈明顯均勻強化。18F-FDG代謝活性一般較高級別腦膠質瘤高且代謝分布較均勻。 5. 其他神經(jīng)上皮來源腫瘤：包括中樞神經(jīng)細胞瘤等。可以根據(jù)腫瘤發(fā)生部位、增強表現(xiàn)進行初步鑒別診斷。 (三)腦膠質瘤影像學分級 1. 常規(guī)MRI檢查：除部分Ⅱ級腦膠質瘤(如多形性黃色星形細胞瘤、第三腦室脊索瘤樣腦膠質瘤和室管膜瘤等)外，高級別腦膠質瘤MRI常有強化伴卒中、壞死及囊變。MRI有無強化及強化程度受到諸多因素影響，如使用激素、注射對比劑的量、機器型號及掃描技術等。 2. 多模態(tài)MRI 檢查：包括DWI、PWI及MRS等。DWI高信號區(qū)域，提示細胞密度大，代表高級別病變區(qū);PWI高灌注區(qū)域，提示血容量增多，多為高級別病變區(qū);MRS中Cho和Cho/NAA比值升高，與腫瘤級別正相關。 3. 18F-FDGPET：腦膠質瘤代謝成像的腫瘤-本底對比度偏低，而氨基酸腫瘤顯像具有較好的組織對比度，因此建議采用氨基酸PET腦顯像評價腦膠質瘤級別(2級證據(jù))。11C-MET PET評估準確度高于MRI，高級別腦膠質瘤的11C-MET代謝活性通常高于低級別腦膠質瘤，但高/低級別腦膠質瘤間仍存在一定的重疊(2級證據(jù))。必要時建議使用18F-FDG PET動態(tài)成像分析以提高對腦膠質瘤的影像學分級。 (四)腦膠質瘤治療后影像學評估 腦膠質瘤術后24-72小時內需復查MRI(平掃+增強)，評估腫瘤切除程度，并以此作為腦膠質瘤術后基線影像學資料，用于后續(xù)比對。膠質瘤治療效果的影像學評價參見RANO標準(表2)。 腦膠質瘤按照復發(fā)部位包括原位復發(fā)、遠處復發(fā)和脊髓播散等特殊方式，其中以原位復發(fā)最為多見。組織病理學診斷仍然是金標準。假性進展多見于放/化療后3個月內，少數(shù)患者可見于10-18個月內。常表現(xiàn)為病變周邊的環(huán)形強化，水腫明顯，有占位征象，需要結合臨床謹慎判斷。對于高級別腦膠質瘤，氨基酸PET對鑒別治療相關變化(假性進展、放射性壞死)和腫瘤復發(fā)/進展的準確度較高(2級證據(jù))。放射性壞死多見于放療3個月后，目前尚無特異性檢查手段鑒別放射性壞死與腫瘤進展/復發(fā)。對于高級別膠質瘤，18F-FDG PET用于評價術后腫瘤復發(fā)和放射性壞死較MRI優(yōu)勢不明顯，氨基酸PET用于鑒別腫瘤進展和治療相關反應具有較高的敏感度和特異度。對于低級別膠質瘤，18F-FDG PET不適用于評價腫瘤治療反應，而氨基酸PET的評價作用也有限(1級證據(jù))。定期MRI或PET檢查，有助于鑒別假性進展和腫瘤進展/復發(fā)(表3)。 三、神經(jīng)病理學與分子病理學診斷 (一)2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標準 (二)腦膠質瘤病理學綜合診斷 腦膠質瘤是一組具有膠質細胞表型特征的神經(jīng)上皮腫瘤的總稱，2016年世界衛(wèi)生組織發(fā)布了第四版《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分類》(修訂版)，首次整合了腫瘤的組織學特征和分子表型，提出了新的腫瘤分類標準。這一標準是目前腦膠質瘤診斷及分級的重要依據(jù)。 1. 腫瘤組織學分類與分子表型 (1)星形細胞腫瘤 ①彌漫性星形細胞瘤，IDH突變型 定義 以IDH1或IDH2基因突變?yōu)樘卣?，可伴有TP53及ATRX基因突變。細胞分化程度較高，生長緩慢?？砂l(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)任何部位，額葉多見;腫瘤具有惡變潛能，可進展成IDH突變型間變性星形細胞瘤，甚或IDH突變型GBM。 大體 腫瘤邊界不清，位于灰質或白質內，可見大小不等的囊腔、顆粒樣區(qū)域及軟硬度不同的區(qū)域。 鏡下 腫瘤由分化好的纖維型星形細胞組成，細胞密度中等，核不典型，核分裂像少或缺如。間質疏松，常伴微囊形成，不伴有血管內皮細胞增生。Ki-67增殖指數(shù)常小于4%。 免疫組織化學 膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、波形蛋白(Vimentin)、Ki-67/MIB-1、p53蛋白、IDH1 R132H和ATRX。 分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變。 肥胖細胞型星形細胞瘤，IDH突變型 定義 是彌漫性星形細胞瘤，IDH突變型的一個亞型，以含有大量肥胖型星形細胞為特點，且肥胖型星形細胞含量大于20%。 大體 與其他低級別彌漫性腦膠質瘤無區(qū)別。 鏡下 腫瘤細胞呈多角形，胞質豐富、嗜酸性、毛玻璃樣，核常偏位，染色質簇狀，偶見核仁。血管周圍淋巴細胞套常見。 ②彌漫性星形細胞瘤，IDH野生型 定義 具備彌漫性星形細胞瘤的形態(tài)學特征，但無IDH基因突變的一類腫瘤。這類腫瘤較少見，被認為是一種暫定的亞型。 ③彌漫性星形細胞瘤，NOS 定義 具備彌漫性星形細胞瘤的形態(tài)學特征，但缺乏IDH基因突變信息的一類腫瘤。 ④間變性星形細胞瘤，IDH突變型 定義 具備間變性特征的星形細胞瘤，增生活躍，伴IDH1或IDH2基因突變。這類腫瘤可進展為IDH突變型GBM。 大體 腫瘤邊界常較清，部分呈顆粒狀，不透明，較軟，囊變少見。 鏡下 可見區(qū)域性或彌漫性細胞密度增高，腫瘤細胞核有一定異形性，可見病理性核分裂像，可有不同程度的血管內皮細胞增生，但無壞死。免疫組織化學 GFAP、p53蛋白、Ki-67/MIB-1、IDH1R132H、ATRX。 分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變。 ⑤間變性星形細胞瘤，IDH野生型 定義 具備間變性星形細胞瘤的形態(tài)學特征，但無IDH基因突變的一類腫瘤。較少見，約占所有間變性星形細胞瘤的20%。這類腫瘤惡性程度高于IDH突變型的間變性星形細胞瘤，與IDH野生型的GBM相似。 ⑥間變性星形細胞瘤，NOS 定義 具備間變性星形細胞瘤的形態(tài)學特征，但缺乏IDH基因突變信息的一類腫瘤。 (2)GBM ① GBM，IDH野生型 定義 是惡性程度最高的星形細胞腫瘤，由分化差的腫瘤性星形細胞組成，無IDH基因突變，占所有GBM的90%。主要見于成人，男性多發(fā)。這類腫瘤一旦發(fā)生即為原發(fā)性GBM，多位于幕上，可累及周圍及遠處腦組織。 大體 腫瘤界限不清，切面顏色不一，呈灰色或灰白色，壞死區(qū)呈黃色，伴出血時呈現(xiàn)紅色或棕色。壞死物液化后可形成含混濁液體的大囊腔。 鏡下 由分化差的腫瘤性星形細胞組成，細胞密度高，核異型性明顯，核分裂像多見，并見大量病理性核分裂像。明顯的微血管增生，經(jīng)常可出現(xiàn)“腎小球樣”血管內皮細胞增生和(或)壞死，腫瘤細胞圍繞壞死灶呈“假柵欄狀”排列是診斷的基本要點。 免疫組織化學 GFAP、S-100、OLIG2、EMA、Nestin、WT-1、p53蛋白、Ki-67/MIB-1、IDHR132H、VEGF、MMP-9、EGFR、EGFR vIII。 分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變、MGMT啟動子區(qū)甲基化、EGFR vIII重排、TERT啟動子區(qū)突變(C228T和C250T)。檢測7號/10號染色體相關基因(MET、PTEN等)及融合基因(FGFR1-TACC1，F(xiàn)GFR3-TACC3)有助于患者預后的評估及靶向藥物的選擇(2級證據(jù))。此外，miR-181d對于GBM是一個預后相關的可靠指標，其表達狀態(tài)可以預測對TMZ化療的敏感度(2級證據(jù))。 巨細胞型GBM 定義 是IDH野生型GBM的一個亞型，罕見。腫瘤主要由含怪異形核的細胞及多核巨細胞組成，偶可見豐富的網(wǎng)狀纖維。AURKB表達及TP53突變常見，EGFR基因擴增少見。此亞型患者預后優(yōu)于其他類型GBM。 免疫組織化學 GFAP、p53蛋白、S-100、Vimentin、β-tubulin III、EGFR、IDH R132H、AURKB。 膠質肉瘤 定義 是IDH野生型GBM的一個亞型，具有膠質和間葉組織雙向分化的特點。此亞型常與GBM有關，也可由室管膜瘤和少突膠質細胞瘤轉化而來。主要見于成人，可原發(fā)或繼發(fā)，預后較差。 大體 因含大量結締組織，腫瘤質地較硬、界限清楚。 鏡下 腫瘤含兩種成分：膠質成分和肉瘤成分。 免疫組織化學 GFAP、IDH R132H、p53蛋白及其他膠質腫瘤和間葉腫瘤標志物。 特殊染色：網(wǎng)織纖維染色。 上皮樣GBM 定義 是IDH野生型GBM的一個亞型，好發(fā)于小兒及青年人，常見于大腦和間腦，預后差。 鏡下 含有密集排列的上皮樣細胞，部分橫紋肌樣細胞，核分裂活躍，微血管增生，以及壞死。 免疫組織化學 GFAP、S-100、EMA、OLIG2、KI-67/MIB-1、Syn、NFP、VE1、SMARCB1、SMARCA4、IDH R132H。 分子病理學 BRAF V600E、IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變。與其他GBM相比，BRAF V600E突變率較高(~50%)。 ② GBM，IDH突變型 定義 伴有IDH1或IDH2基因突變的一類GBM，由彌散性星形細胞瘤或間變性星形細胞瘤發(fā)展而來，故稱繼發(fā)性GBM，占所有GBM的10%。 鏡下 組織學特征與IDH野生型GBM相似，但壞死范圍更小。 免疫組織化學 GFAP、IDH R132H、ATRX、p53蛋白、EGFR。 分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變。檢測7號染色體/10號染色體相關基因(EGFR、MET和PTEN等)及融合基因(PTPRZ1-MET)有助于患者預后的評估及靶向藥物的選擇(2級證據(jù))。 ③ GBM，NOS 定義 缺乏IDH突變信息的一類GBM。 (3)彌漫性中線膠質瘤，H3 K27M突變型 定義 發(fā)生于中線的高級別星形細胞腫瘤，伴有H3F3A或HIST1H3B/C基因K27M突變。主要發(fā)生于兒童，也可見于成人。最常見的發(fā)病部位包括腦干、丘腦和脊髓。預后差，2年生存率小于10%。 鏡下 腫瘤由大小一致的小細胞或大的多形性細胞組成，多數(shù)細胞呈星形細胞形態(tài)，少數(shù)呈少突膠質細胞形態(tài)。約10%病例缺乏核分裂象、微血管增生和壞死，組織學相當于WHO II級。其余均為高級別，其中25%病例可見核分裂像，75%病例既可見核分裂像，也可見壞死和微血管增生。 免疫組織化學 GFAP、NCAM1、S-100、OLIG2、MAP2、p53蛋白、ATRX、H3K27M。 分子病理學 H3F3A、HIST1H3B、HIST1H3C基因突變。 (4)少突膠質細胞瘤 ①少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q聯(lián)合缺失型 定義 一種彌漫浸潤、生長緩慢的腦膠質瘤，伴IDH基因突變和1p/19q聯(lián)合缺失。主要發(fā)生于成年人，多數(shù)位于大腦半球，尤其是額葉。 大體 腫瘤界限清楚，呈灰粉色，質軟。鈣化、囊變、瘤內出血常見。 鏡下 腫瘤細胞呈中等密度，大小較一致，核圓，核周空暈。其他特征包括微鈣化、黏液/囊性變和致密分枝狀毛細血管網(wǎng)。Ki-67增殖指數(shù)<5%。 免疫組織化學 IDH R132H、p53蛋白、ATRX、OLIG2、CIC、FUBP1、MAP2、S-100、LEU7、NeuN、NOGO-A、Ki-67/MIB-1。 分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變、1p/19q原位雜交、TERT啟動子區(qū)突變(C228T和C250T)，MGMT甲基化狀態(tài)。 ②少突膠質細胞瘤，NOS 定義 具有少突膠質細胞瘤的組織學特點，但缺乏IDH基因突變和染色體1p/19q缺失狀態(tài)信息的一類腫瘤。 ③間變性少突膠質細胞瘤 間變性少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q聯(lián)合缺失型 定義 具有間變性少突膠質細胞瘤的組織學特征，伴IDH基因突變和1p/19q聯(lián)合缺失。 大體 與少突膠質細胞瘤相似，并見壞死區(qū)。 鏡下 腫瘤細胞具備少突膠質細胞的特征，并見間變性特征，包括細胞密度高、細胞異型性明顯、核分裂像增多、微血管增生及壞死。 免疫組織化學 IDH R132H、p53蛋白、ATRX、OLIG2、CIC、FUBP1、MAP2、S-100、LEU7、NeuN、NOGO-A、Ki-67/MIB-1。 分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變、1p/19q原位雜交、，MGMT甲基化狀態(tài)、TERT啟動子區(qū)突變(C228T和C250T)。 ④間變性少突膠質細胞瘤，NOS 定義 具有間變性少突膠質細胞瘤的組織學特征，但缺乏IDH基因突變和染色體1p/19q缺失狀態(tài)信息的一類腫瘤。 (5)少突星形細胞瘤 由少突膠質細胞瘤和星形細胞瘤兩種成分組成，且分子表型不明確的一類腫瘤。WHO分類不推薦此類診斷，依據(jù)IDH基因突變和1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài)，大多數(shù)少突星形細胞瘤可以歸入星形細胞瘤或少突膠質細胞瘤的范疇。依據(jù)組織學特點和增殖活性，又可分為少突星形細胞瘤，NOS和間變性少突星形細胞瘤，NOS。 (6)其他星形細胞腫瘤 ①毛細胞型星形細胞瘤 定義 一種界限清楚，生長緩慢的星形細胞瘤，多見于兒童和年輕人，常呈囊性，具有雙相組織學特點：即含Rosenthal纖維的密集雙極細胞區(qū)，以及含微囊和嗜酸性顆粒小體/透明滴的疏松多極細胞區(qū)。蛛網(wǎng)膜下腔浸潤是常見的特點。 免疫組織化學 GFAP、S-100、OLIG2、Syn、IDH R132H、NFP、pMAPK、VE1。 分子病理學 BRAF V600E基因突變、KIAA1549-BRAF融合基因。 毛黏液樣型星形細胞瘤 定義 是一種毛細胞樣腫瘤，與毛細胞型星形細胞瘤密切相關，具有明顯的黏液樣基質和以血管為中心的形態(tài)單一的雙極性腫瘤細胞，通常沒有Rosenthal纖維和嗜伊紅顆粒小體。 免疫組織化學 GFAP、S-100、Vimentin、Syn、NFP、CD34、VE1、Ki-67/MIB-1。 分子病理學 KIAA1549-BRAF融合基因。 ②室管膜下巨細胞型星形細胞瘤 定義 一種良性、生長緩慢的腫瘤，典型部位是側腦室壁，由大的節(jié)細胞樣星形細胞構成，與結節(jié)硬化復征密切相關。 鏡下 腫瘤界限清楚，成簇狀生長和血管周圍假柵欄狀排列是常見的特點。腫瘤細胞表現(xiàn)出廣泛的星形細胞表型，可以是胞質豐富呈玻璃樣的多角細胞，也可以是位于纖維基質中稍小的長形細胞。 免疫組織化學 GFAP、S-100、β-tubulin、NeuN、SOX2、CD34、Ki-67/MIB-1。 分子病理學 TSC1、TSC2基因突變。 ③多形性黃色星形細胞瘤和間變性多形性黃色星形細胞瘤 定義 一種預后相對較好的星形細胞腫瘤，常發(fā)生于兒童和年輕人，好發(fā)于大腦半球的淺表部位，常侵及腦膜。典型的組織學特征包括表達GFAP的多形性細胞和脂質化細胞，這些細胞常被網(wǎng)狀纖維和嗜酸性顆粒小體包繞。根據(jù)核分裂像，可將腫瘤分為多形性黃色星形細胞瘤(WHO II級，<5/10 HPF)和間變性多形性黃色星形細胞瘤(WHO III級，≥5/10 HPF)。其中，間變性腫瘤可伴壞死。 免疫組織化學 GFAP、S-100、β-tubulin、MAP2、CD34、VE1、CDKN2A、Ki-67/MIB-1。 特殊染色：網(wǎng)織纖維染色。 分子病理學 BRAF V600E基因突變。 (7)室管膜腫瘤 ①室管膜下瘤 定義 一種生長緩慢的良性腫瘤，位于腦室壁，簇狀腦膠質瘤細胞包埋在豐富的纖維基質中，常伴微囊形成。 免疫組織化學 GFAP、NCAM1、NSE、EMA、MDM2、Ki-67/MIB-1。 ②黏液乳頭型室管膜瘤 定義 一種生長緩慢的腦膠質瘤，幾乎毫無例外的發(fā)生于脊髓圓錐、馬尾和終絲。組織學以腫瘤細胞圍繞血管黏液樣間質軸心排列，呈乳頭狀結構為特點。 免疫組織化學 GFAP、S-100、Vimentin、NCAM1、AE1/AE3、CD99、Ki-67/MIB-1。 ③室管膜瘤 定義 一種生長緩慢的腫瘤，發(fā)生于兒童和年輕人，起源于腦室壁或脊髓導水管，由腫瘤性室管膜細胞構成。腫瘤界限清楚，細胞密度適中，核形態(tài)單一，呈圓形或卵圓形，染色質呈胡椒鹽狀，核分裂像罕見。血管周圍假菊形團和室管膜周圍菊形團是室管膜瘤的關鍵特征。根據(jù)形態(tài)特征可分為三個亞型：乳頭型室管膜瘤、透明細胞型室管膜瘤和伸長細胞型室管膜瘤。 免疫組織化學 GFAP、S-100、EMA、L1CAM、OLIG2、Ki-67/MIB-1。 ④室管膜瘤，RELA融合基因陽性 定義 一類RELA融合基因陽性的幕上室管膜瘤，預后較其他類型室管膜瘤差。 免疫組織化學 GFAP、EMA、L1CAM、Ki-67/MIB-1。 分子病理學 C11orf95-RELA融合基因。 ⑤間變性室管膜瘤 定義 一種具有室管膜分化的惡性腦膠質瘤，尤其在兒童患者，生長速度快，預后很差。組織學特點為核分裂像增多，伴微血管增生及壞死。 (8)其他腦膠質瘤 ①第三腦室脊索樣型腦膠質瘤 定義 一種罕見的、生長緩慢、非侵襲性、位于成人第三腦室的腦膠質瘤。 鏡下 在黏液性基質中可見簇狀和條索狀排列的上皮樣GFAP陽性的腫瘤細胞，特征性的伴淋巴漿細胞浸潤。 免疫組織化學 GFAP、TTF-1、EMA、Vimentin、CD34、Ki-67/MIB-1。 ②血管中心型腦膠質瘤 定義 常見癥狀是癲癇發(fā)作，是一種生長緩慢的腦膠質瘤，兒童和青年人多見。組織學特點為血管中心性生長，單形性雙極瘤細胞和室管膜分化。 免疫組織化學 GFAP、S-100、Vimentin、EMA、Ki-67/MIB-1。 分子病理學：MYB-QKI融合基因。 ③星形母細胞瘤 定義 一種罕見，好發(fā)于兒童、青少年和青年人，由GFAP陽性細胞伴寬的、有時尖端漸細的突起，放射狀圍繞在呈現(xiàn)硬化的血管周圍，而形成的膠質細胞腫瘤。 免疫組織化學 GFAP、S-100、Vimentin、EMA、CAM5.2、AE1/AE3、Ki-67/MIB-1。 2. 腫瘤WHO分級 彌漫型星形細胞瘤按照WHO分級標準可分為II-IV級，其中II級表現(xiàn)為細胞密度中等，核分裂像少見或缺如，Ki-67/MIB-1增殖指數(shù)<5%;iii級表現(xiàn)為細胞密度增高，核異型性明顯，核分裂像增多，ki-67>10%。值得注意的是，Ki-67/MIB-1增殖指數(shù)只作為腫瘤分級的參考，目前尚無準確的閾值可以用來明確區(qū)分腫瘤級別。 3. 病理報告主要內容 腦膠質瘤病理報告應當標準化、規(guī)范化，內容應包括：(1)患者基本臨床信息;(2)腫瘤部位;(3)免疫組織化學與分子病理學檢測結果;(4)組織學類型、分級及分子病理學診斷和分級;(5)特殊情況備注等。 四、治療 (一)手術治療 1. 概述 腦膠質瘤手術治療原則是最大范圍安全切除(maximal safe resection)，其基本目的包括：解除占位征象和緩解顱內高壓癥狀;解除或緩解因腦膠質瘤引發(fā)的相關癥狀，如繼發(fā)性癲癇等;獲得病理組織和分子病理，明確診斷;降低腫瘤負荷，為后續(xù)綜合治療提供條件。 腦膠質瘤手術治療方式主要可分為腫瘤切除術和病理活檢術。 (1)腫瘤切除術適應證和禁忌證 ①適應證：CT或MRI提示顱內占位;存在明顯的顱內高壓及腦疝征象;存在由于腫瘤占位而引起的神經(jīng)功能障礙;有明確癲癇發(fā)作史;患者自愿接受手術。 ②禁忌證：嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及復發(fā)患者，一般狀況差不能耐受手術;其他不適合接受神經(jīng)外科開顱手術的禁忌證。 (2)病理活檢術適應證和禁忌證 ① 適應證：腫瘤位于優(yōu)勢半球，廣泛浸潤性生長或侵及雙側半球;腫瘤位于功能區(qū)皮質、白質深部或腦干部位，且無法滿意切除;需要鑒別病變性質。 ②禁忌證：嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及復發(fā)患者，一般狀況差不能耐受手術;其他不適合接受神經(jīng)外科手術的禁忌證。 (3)病理活檢手術方式 活檢可分為立體定向或導航下活檢和開顱手術活檢兩類。立體定向或導航下活檢適用于位置更加深在的病變;而開顱活檢適用于位置淺表或接近功能區(qū)皮質的病變。開顱活檢比立體定向活檢可以獲得更多的腫瘤組織，有利于結果的判定。活檢的診斷準確率高于影像學診斷，但是受腫瘤的異質性和靶區(qū)選擇等因素影響仍存在誤診率。 (4)圍手術期處理 ① 術前處理：若術前出現(xiàn)明顯的顱內高壓癥狀，應及時給予脫水藥物緩解顱內高壓;若存在明顯腦積水，可考慮先行腦室腹腔分流術或腦室穿刺外引流術。 ② 術后處理：需根據(jù)顱內壓情況選擇是否使用脫水藥物進行降顱壓治療，并適當使用激素穩(wěn)定患者神經(jīng)功能狀態(tài);若術后出現(xiàn)發(fā)熱，需及時進行腰椎穿刺采集腦脊液進行化驗，積極防治顱內感染;術后應常規(guī)監(jiān)測電解質，積極糾正電解質紊亂;對幕上腦膠質瘤患者，術后應常規(guī)應用抗癲癇藥物預防癲癇發(fā)作。 (5)新型手術輔助技術的運用 新型手術輔助技術的應用有助于手術切除程度和腫瘤邊界的判定及術中功能保護。 推薦：神經(jīng)影像導航、功能神經(jīng)影像導航(2、3級證據(jù))、術中神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(例如，皮質功能定位和皮質下神經(jīng)傳導束定位)(3級證據(jù))和術中MRI實時影像神經(jīng)導航(3級證據(jù))。多模態(tài)神經(jīng)導航聯(lián)合術中皮質及皮質下定位，可進一步提高手術安全性，保護神經(jīng)功能，有利于最大范圍安全切除(3級證據(jù))。 可推薦：熒光引導的顯微手術(3級證據(jù))和術中B超影像實時定位。 (6)腦膠質瘤手術切除程度的判定 強烈推薦腦膠質瘤術后24-72小時內復查MRI，高級別腦膠質瘤以MRI增強、低級別腦膠質瘤以T2/FLAIR的容積定量分析為標準，并以此影像作為判斷后續(xù)治療療效或腫瘤進展的基線。以此將切除程度按切除腫瘤體積分為4個等級：即全切除、次全切除、部分切除、活檢，目前具體標準尚不統(tǒng)一。 2. 高級別腦膠質瘤 強烈推薦最大范圍安全切除(2、3級證據(jù))。手術目的包括：緩解由顱壓高和壓迫引起的癥狀;降低類固醇藥物使用，維持較好的生存狀態(tài);降低腫瘤細胞負荷，為輔助放/化療創(chuàng)造條件;延長生存期;獲得精確病理診斷。與單純活檢相比，盡可能切除腫瘤是影響高級別腦膠質瘤患者預后的重要因素，但由于高級別腦膠質瘤的浸潤特性，實現(xiàn)病理上完全切除腫瘤常較困難。新型手術輔助技術的運用有助于高級別腦膠質瘤的最大范圍安全切除。腫瘤切除程度是高級別腦膠質瘤的獨立預后因素之一，腫瘤全切可延長術后腫瘤復發(fā)時間和患者生存期(2、3級證據(jù))。 3. 低級別腦膠質瘤 低級別腦膠質瘤約占腦膠質瘤的30%，患者的發(fā)病年齡比高級別腦膠質瘤年輕，常位于或靠近重要功能區(qū)，如運動、語言、視空間和記憶。對于彌漫性低級別腦膠質瘤，強烈推薦最大范圍安全切除腫瘤(2、3級證據(jù))。新型手術輔助技術可以有效提高患者影像學的腫瘤全切率，減低術后永久性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率(2、3級證據(jù))。喚醒手術技術擴大了在腦功能區(qū)實施手術的指征(詳見“功能區(qū)腦膠質瘤的手術治療”部分)。針對非功能區(qū)或鄰近功能區(qū)的低級別腦膠質瘤，腦功能定位技術可以識別與關鍵腦功能有關的皮質和皮質下結構，使手術切除范圍擴大到重要功能結構的臨界，以實現(xiàn)低級別腦膠質瘤的最大范圍安全切除。 4. 復發(fā)腦膠質瘤 目前，復發(fā)腦膠質瘤的手術治療獲益，尚缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。手術原則是最大范圍安全切除。手術目的包括：獲取組織學和生物學信息，確定是復發(fā)還是假性進展，減小腫瘤負荷，緩解癥狀，術后可進行其他治療。新型手術輔助技術有助于實現(xiàn)最大范圍安全切除復發(fā)腦膠質瘤。復發(fā)腦膠質瘤的手術治療必須個體化，應該考慮患者年齡、臨床功能狀態(tài)、組織學類型、初始治療反應、復發(fā)類型(局部還是彌漫性)、第一次手術和再次手術的時間間隔、既往治療方式等。 5.功能區(qū)腦膠質瘤 功能區(qū)腦膠質瘤是指根據(jù)術前磁共振影像顯示腫瘤累及感覺運動區(qū)(中央前回、運動前區(qū)、輔助運動區(qū)和感覺區(qū))、語言區(qū)(包括：優(yōu)勢半球的顳上回后部、顳中回和顳下回后部、額下回后部、額中回后部、緣上回、角回等)、頂葉視空間認知功能區(qū)和計算功能區(qū)、基底節(jié)或內囊、丘腦、距狀溝視皮質等皮質及皮質下結構。功能區(qū)腦膠質瘤手術具有其特殊的手術方式和手術技巧。 (1)手術方式 目前，對功能區(qū)腦膠質瘤患者手術時推薦采用術中喚醒配合術中腦功能定位，在提高腫瘤切除范圍及切除程度的同時，可有效避免患者出現(xiàn)術后永久性功能障礙。 適應證包括：累及腦功能區(qū)的腦膠質瘤患者;對功能定位有主觀配合意愿;自愿接受喚醒麻醉手術者。 除常規(guī)全麻下開顱手術禁忌證外，禁忌證還應包括：患者術前出現(xiàn)嚴重的顱內高壓癥狀或已存在腦疝，常規(guī)術前使用脫水藥物后功能無改善;存在意識障礙或重度認知障礙;明確精神病史;溝通交流障礙，存在嚴重神經(jīng)功能缺失或難以配合完成術中指定檢測任務;麻醉醫(yī)師和手術醫(yī)師無喚醒手術經(jīng)驗;患者拒絕接受喚醒麻醉手術;年齡小于18歲(相對禁忌)心理發(fā)育遲滯;患者不能長時間耐受固定體位。 (2)術前評估 主要可分為影像學評估、神經(jīng)功能評估和術前宣教三部分內容。 ① 術前影像學評估： 強烈推薦：T1、T2、T2-FLAIR、T1增強、任務態(tài)血氧水平依賴功能磁共振成像(BOLD-fMRI)、DTI、3D-T1WI;推薦：MRS、靜息態(tài)功能磁共振(Rs-fMRI)、PWI。 T1、T2、T2-FLAIR、T1增強：可確定病變范圍，水腫及惡性程度。腫瘤侵襲區(qū)域和功能區(qū)的距離與患者的功能狀態(tài)相關。當腫瘤距離手運動區(qū)皮質小于6mm時，腫瘤易造成患者術前肌力損傷。BOLD-fMRI技術常用于對患者四肢運動功能區(qū)及語言功能區(qū)的定位(3級證據(jù))，但當腫瘤臨近功能區(qū)(如腫瘤距離手運動區(qū)皮質小于4mm時)，其定位準確效度會受腫瘤影響而下降(3級證據(jù))，因此需謹慎對待定位結果。術前應用fMRI技術對患者進行功能區(qū)定位，有利于術者在術中確定腫瘤的切除范圍，有效避免患者術后出現(xiàn)永久性功能損傷(3級證據(jù))。Rs-fMRI是一種不需要患者在檢查中完成任務的成像方法(3級證據(jù))，推薦將該技術作為一種補充檢查手段(3級證據(jù))，應用于無法配合完成BOLD-fMRI檢查的患者。DTI及纖維束追蹤：強烈推薦在腫瘤侵犯腦功能區(qū)的腦膠質瘤患者中使用，可以提高腫瘤切除范圍，同時保護患者的神經(jīng)功能(3級證據(jù))。同時，推薦在非功能區(qū)腦膠質瘤患者中廣泛應用該技術，以了解腫瘤與周圍神經(jīng)纖維解剖結構的情況。 ② 術前神經(jīng)功能評估： 術前應用客觀神經(jīng)心理學量表評估患者的功能狀態(tài)，為術者制定手術及術后治療方案提供幫助。應用的量表應具備包含正常范圍參考值、可重復性高等特點。 強烈推薦：KPS、愛丁堡利手檢查; 推薦(根據(jù)腫瘤累及的腦功能區(qū)選擇)：韋氏成人測驗、西部失語癥檢查(WAB)中文版、ABC失語癥檢查、忽視測評：(如線段等分劃消實驗等); 可推薦：韋達(WADA)試驗、中國康復研究中心失語癥檢查法(CRRCAE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、抑郁自評量表(SDS)、焦慮自評量表(SAS)、癥狀自評量表(SDL90)。 ③ 術前癲癇評估： 強烈推薦對患者的癲癇史、癲癇發(fā)作的癥狀、癲癇發(fā)作程度及藥物控制這四方面情況客觀評估。具體細則參考《國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)癲癇治療指南1981年版、1990年修訂版及2013版癲癇治療指南》。 (3)手術準備 ① 切口設計： 根據(jù)病變的部位和功能區(qū)的位置設計切口，原則上應包含腫瘤和其累及的重要功能腦區(qū)(監(jiān)測靶區(qū))?；谝韵乱蛩鼐C合考慮：①暴露病變及周圍功能區(qū)，利于術中監(jiān)測和功能定位保護。②復發(fā)率高的腫瘤(如腦膠質瘤)要考慮二次手術可能。③功能區(qū)分布的個體間差異性。④皮下動脈，靜脈竇，發(fā)際線等常規(guī)需要考慮的結構因素。 ② 體位： 常采取側臥位或仰臥位，以頭架固定。若采取仰臥，應嚴密注意防范術中誤吸的發(fā)生。選擇的體位要保證患者術中舒適，擺好體位后使用保溫毯有助于減少患者喚醒后寒戰(zhàn)以及其引起的顱內壓增高等。 ③ 麻醉方式： 目前的功能區(qū)腦膠質瘤喚醒手術可以分為兩種：術中喚醒麻醉開顱腦功能區(qū)腫瘤切除術和監(jiān)護麻醉下全程清醒開顱腦功能區(qū)腫瘤切除術。睡眠-清醒-睡眠(AAA)麻醉模式，是目前最為常用的喚醒手術麻醉方式，是一種深度麻醉接近于全身麻醉的技術，此種技術需要喉罩、帶套囊口咽氣道等輔助氣道工具來保持患者氣道通常;在監(jiān)護麻醉下進行的全程清醒開顱腦功能區(qū)腫瘤切除術，是一種使患者處于適度鎮(zhèn)靜的清醒狀態(tài)下的腫瘤切除手術，其優(yōu)勢在于手術過程中患者一直處于自主呼吸狀態(tài)，無需進行喉罩等輔助通氣設備，可避免術中喚醒后因拔除喉罩誘發(fā)患者顱內壓增高。 (4)術中操作 開顱過程：頭架固定釘局部浸潤麻醉、頭皮重要神經(jīng)阻滯(眶上神經(jīng)和滑車上神經(jīng)、耳顳神經(jīng)、枕小神經(jīng)、枕大神經(jīng)和第三枕神經(jīng))和切口局部浸潤麻醉，切口麻醉范圍包括術野皮膚、皮下至骨膜，包括皮瓣基底部。告知麻醉醫(yī)師喚醒患者，并對硬膜用2%利多卡因浸潤棉片覆蓋15-20 min。待患者喚醒且一般狀況及情緒穩(wěn)定后，剪開硬腦膜并四周懸吊硬腦膜(不可過度牽拉)，硬膜外徹底止血。 術中影像學技術：強烈推薦：神經(jīng)導航系統(tǒng);推薦：可使用術中MRI、術中超聲等。 ① 神經(jīng)導航系統(tǒng)：術中可根據(jù)導航棒探針的位置，確定手術切除位置及切除深度(3級證據(jù))。 ② 術中MRI技術可以輔助術者確定腫瘤切除后殘余腫瘤的體積，提高腫瘤的最終切除程度(3級證據(jù))。 ③ 術中超聲成像可在術中輔助判斷腫瘤范圍和切除程度，提供病變周圍及內部血流情況。 術中腦功能定位技術：強烈推薦：直接電刺激定位功能區(qū)皮質(2、3級證據(jù));推薦：體感誘發(fā)電位定位中央溝，持續(xù)經(jīng)顱或經(jīng)皮質運動誘發(fā)電位監(jiān)測運動通路完整性，直接電刺激定位皮質和皮質下功能結構，神經(jīng)導航結合術前功能磁共振定位影像。 運動區(qū)監(jiān)測：①運動區(qū)陽性表現(xiàn)為對側肢體或面部相應部位肌肉出現(xiàn)不自主動作，同時可記錄到肌電活動;電刺激運動前區(qū)或輔助運動區(qū)可能引起復雜運動。②運動區(qū)皮質下需要監(jiān)測和保護的重要結構為錐體束。 感覺區(qū)監(jiān)測：感覺區(qū)陽性表現(xiàn)為對側肢體或頭部脈沖式的異常感覺，多表現(xiàn)為麻木感;刺激感覺區(qū)有時也可引起肢體運動。 語言區(qū)監(jiān)測：推薦的語言任務有：數(shù)數(shù)和圖片命名。電刺激過程中，患者出現(xiàn)的異常表現(xiàn)(包括：語言中斷、構音障礙、命名錯誤、反應遲鈍、語言重復等)均提示該區(qū)域為物體命名相關語言中樞。圖片材料推薦選用經(jīng)過漢語語言標準化的物體圖片。語言區(qū)皮質下需要監(jiān)測和保護的重要結構有弓狀束、上縱束、下枕額束、額斜束、下縱束等。 切除策略：在保留重要功能結構的前提下，選擇適當?shù)氖中g入路盡可能切除病變。目前國際公認的切除安全范圍應至少距離陽性刺激區(qū)5mm(3級證據(jù))。同時注意保護正常動脈及腦表面重要引流血管。通常先切除非功能區(qū)腫瘤，然后逐步推進至重要功能區(qū)附近，切除過程持續(xù)監(jiān)測患者功能狀態(tài)，可疑存在皮層下重要通路，即時進行皮質下電刺激，以確定重要皮質下功能結構并予以保護。切除病變后，可應用術中MRI掃描、術中超聲、或熒光造影等技術觀察病變有無殘留。 (5)術后評估及預后 強烈推薦術后24-72h內行MRI檢查，高級別腦膠質瘤以MRI增強、低級別腦膠質瘤以T2/FLAIR的容積定量分析為標準，評價腫瘤切除程度。推薦分別在術后1~3天、1個月、3個月、6個月評價患者的KPS評分、語言功能、運動功能及生活質量等。評價過程推薦采用神經(jīng)影像與行為量表相結合的方式。 應用喚醒手術直接皮質及皮質下電刺激技術定位和保護功能區(qū)，可顯著降低患者術后永久性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率，術后暫時性神經(jīng)功能障礙多可在3個月內恢復。(3級證據(jù))。 6. 合并癲癇癥狀的腦膠質瘤 (1)手術治療控制腦膠質瘤相關癲癇 腦膠質瘤全切除優(yōu)于次全切除對術后癲癇的控制(1級證據(jù))。腦膠質瘤全切除后大部分腦膠質瘤相關癲癇患者能達到無癲癇發(fā)作，在安全可行的情況下，盡可能做最大程度病變切除，以利于術后癲癇控制(2級證據(jù))。術前有繼發(fā)性癲癇大發(fā)作及腫瘤有鈣化的膠質瘤患者，術后癲癇預后更好(3級證據(jù))。與單純病變切除相比，應用癲癇外科手術技術可以提高術后癲癇控制率，特別是顳葉腦膠質瘤相關癲癇的患者，行腫瘤切除聯(lián)合鉤回、杏仁核選擇性切除和(或)顳葉前部皮質切除后，更利于腦膠質瘤相關癲癇的控制(2級證據(jù))。但是否保留海馬結構，需結合患者對記憶以及學習能力的實際需求酌情考量。 腦膠質瘤引起的癲癇發(fā)作風險與腫瘤累及的腦區(qū)有關(2級證據(jù))。功能區(qū)腦膠質瘤的手術切除范圍相對有限，術后癲癇發(fā)生率也相對較高，應充分利用現(xiàn)有技術，在保護腦功能的前提下，盡可能多地切除腫瘤，以減少術后癲癇發(fā)作(3級證據(jù))。 對于慢性癲癇相關性腦膠質瘤患者，建議酌情采用術中皮質腦電圖(ECoG)或深部腦電(SEEG)監(jiān)測，指導癲癇灶切除范圍，以改善患者癲癇預后，提高長期癲癇治愈率(1、2級證據(jù))。 (2)術中癲癇的控制 累及腦功能區(qū)的腦膠質瘤，在術中電刺激功能區(qū)定位時，存在一定的癲癇發(fā)作風險(2、4級證據(jù))，當術中腦電監(jiān)測或癥狀觀察提示患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作時，用冰林格氏液或冰生理鹽水沖洗局部可控制大部分癲癇發(fā)作(2級證據(jù))。 仍有癲癇持續(xù)發(fā)作者可以應用抗癲癇藥物、鎮(zhèn)靜藥物或者肌松藥物終止發(fā)作(4級證據(jù))。 (3)難治性腦膠質瘤相關癲癇的手術治療 應用抗癲癇藥物過程中出現(xiàn)癲癇復發(fā)或加重常提示腫瘤進展(2級證據(jù))，腦膠質瘤術后無癲癇發(fā)作較長時間后再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可能提示腫瘤復發(fā)(2級證據(jù))。腦膠質瘤復發(fā)伴頻繁的藥物難治性癲癇發(fā)作時，綜合患者情況，可以手術治療。無復發(fā)的術后腦膠質瘤伴頻繁癲癇發(fā)作，可按照難治性癲癇進行全面評價，對于藥物難治性腦膠質瘤相關癲癇且明顯影響生活質量，可考慮手術(3級證據(jù))。 (二)放射治療 放射治療通常是在明確腫瘤病理后，采用6-10MV直線加速器，常規(guī)分次，擇機進行，立體定向放療(SRT)不適用于腦膠質瘤的初治。 1. 高級別腦膠質瘤 手術是基礎治療，放/化療等是不可或缺的重要治療手段，高級別膠質瘤術后放療可以取得顯著的生存獲益(1級證據(jù))。 (1)放療時機 高級別膠質瘤生存時間與放療開始時間密切相關，術后早期放療能有效延長高級別膠質瘤患者的生存期，強烈推薦術后盡早(手術后2-6周)開始放療(2級證據(jù))。 (2)放療技術 推薦采用三維適形(3D-CRT)或適形調強技術(IMRT)，常規(guī)分次，適形放療技術可提高靶區(qū)劑量的覆蓋率、適形度及對正常組織保護，縮小不必要的照射體積，降低晚期并發(fā)癥發(fā)生率(2級證據(jù))，放療前圖像驗證(CBCT或EPID)是放療質控不可缺少的環(huán)節(jié)。 (3)放療劑量 推薦放射治療照射總劑量為54-60 Gy，1.8-2.0 Gy/次，分割30-33次，每日1次，腫瘤體積較大和(或)位于重要功能區(qū)及WHO III級間變性膠質瘤，可適當降低照射總劑量(1級證據(jù))。盡管3D-CRT或IMRT具有提高靶區(qū)適形度、減少正常組織受量，最大限度地縮小照射體積，能夠給予靶區(qū)更高的放療劑量，但提高劑量后的療效尚未得到證實，盲目提高照射總劑量或提高分次量，應十分慎重。 (4)靶區(qū)確定 高級別膠質瘤放療靶區(qū)爭議至今，其焦點主要是最初的臨床靶區(qū)(CTV)是否需要包括瘤周的水腫區(qū)，美國腫瘤放射治療協(xié)會(RTOG) 推薦 CTV1需包括瘤周水腫區(qū)外2 cm 區(qū)域，給予46 Gy，縮野后CTV2需在大體腫瘤靶區(qū)(GTV)外擴2 cm，劑量增至60 Gy。2018年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南推薦MRI T1增強或 T2/FLAR異常信號為GTV，外擴1-2cm形成WHOIII級膠質瘤的CTV，而外擴2-2.5cm形成GBM的CTV。CTV外擴3-5mm形成PTV;而T2/FLAR顯示的水腫區(qū)建議包括在一程的CTV1中(46 Gy/23 f)，二程增量區(qū)(Boost：14 Gy/7 f)應僅僅包括殘余腫瘤或術后瘤腔外擴2.0 cm形成的CTV2。II期臨床試驗證實包或不包水腫區(qū)在腫瘤控制和生存期上無明顯差異，歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)推薦的 CTV 設定并不強調一定要包括所有瘤周水腫區(qū)。 靶區(qū)勾畫原則是在安全的前提下，盡可能保證腫瘤達到60 Gy的照射劑量，應參考術前、術后MRI，正確區(qū)分術后腫瘤殘存與術后改變，在臨床實踐中，醫(yī)師應根據(jù)靶區(qū)位置、體積、患者年齡、KPS評分等因素綜合考慮，靈活運用以上關于靶區(qū)設定的建議，平衡照射劑量、體積與放射性損傷之間的關系。 (5)聯(lián)合放化療 放療和 TMZ 同步應用： ① GBM：強烈推薦成人初治者放療聯(lián)合TMZ(75mg/m2)同步化療，并隨后6個周期TMZ 輔助化療，在放療中和放療后應用TMZ，顯著延長患者生存期(1級證據(jù))，這一協(xié)同作用在MGMT啟動子區(qū)甲基化患者中最為明顯(2級證據(jù))。 ② 間變性腦膠質瘤：對于存在1p/19q聯(lián)合缺失的患者對化療和放療更敏感(1級證據(jù))，放療聯(lián)合PCV化療是一線治療方案(1級證據(jù))，目前TMZ對WHO Ⅲ級腫瘤的治療初步顯示療效(2級證據(jù))，而且副反應更少。研究TMZ、放療、1p/19q聯(lián)合缺失三者關系的2項大型臨床隨機試驗正在進行中，中期結果顯示：對于無1p/19q聯(lián)合缺失者，放療聯(lián)合12個周期TMZ化療，顯著改善患者生存期。IDH和TERT啟動子區(qū)突變與預后密切相關，IDH野生型伴或不伴TERT啟動子區(qū)突變患者，臨床預后最差，應加強放化療強度，在WHO II級膠質瘤中也同樣存在這樣的現(xiàn)象。 間變性膠質瘤放療應根據(jù)患者具體情況，包括一般狀態(tài)、分子生物學標記和治療需求等采用個體化治療策略，治療選擇包括術后單純放療、放療結合TMZ同步和(或)輔助化療等。 2. 低級別腦膠質瘤 低級別膠質瘤術后放療適應證、最佳時機、放療劑量等一直存在爭議，目前通常根據(jù)患者預后風險高低來制訂治療策略。 (1)危險因素：年齡≥40歲、腫瘤未全切除，腫瘤體積大，術前神經(jīng)功能缺損，IDH野生型等是預后不良因素。對于腫瘤未全切除或年齡≥40歲的患者，推薦積極行早期放療和(或)化療。年齡<40歲且腫瘤全切除的患者，可以選擇密切觀察，腫瘤進展后再治療。 (2)放療劑量：強烈推薦低級別膠質瘤放療的總劑量為45-54 Gy，但這個劑量是否適合IDH野生型低級別膠質瘤患者還未知，推薦分次劑量1.8-2.0 Gy(1級證據(jù))。分次劑量超過2 Gy會增加發(fā)生遠期認知障礙的風險(2級證據(jù))。 (3)靶區(qū)確定：GTV主要是根據(jù)手術前后MRIT2/FLAIR異常信號區(qū)域，正確區(qū)分腫瘤殘留和術后改變，推薦以GTV外擴1-2 cm作為低級別膠質瘤的CTV。 3. 室管膜腫瘤 手術是室管膜腫瘤首選治療方法，室管膜腫瘤全切后多數(shù)學者主張無需輔助治療，部分切除的室管膜瘤和間變性室管膜瘤是放療適應癥(3級證據(jù))。而對放療后短期復發(fā)或年幼不宜行放療者，選擇化療作為輔助治療，但療效并不確定。 室管膜腫瘤術后三周，需行全腦全脊髓MRI和腦脊液脫落細胞學檢查，無腦或脊髓腫瘤播散證據(jù)者，局部放療，反之則推薦全腦全脊髓放療(3級證據(jù))。 局部放療：根據(jù)術前和術后MRI確定腫瘤局部照射范圍，通常采用增強T1像或FLAIR /T2加權像上異常信號為GTV，CTV為GTV外放1-2cm，每日分割1.8-2.0 Gy，顱內腫瘤總劑量為54-59.4 Gy，脊髓區(qū)腫瘤劑量45 Gy，如果腫瘤位于脊髓圓錐以下時，總劑量可以提高至60 Gy。 全腦全脊髓放療：全腦包括硬腦膜以內的區(qū)域，全脊髓上起第一頸髓、下至尾椎硬膜囊，全腦全脊髓照射總劑量36 Gy，1.8-2.0 Gy/次，后續(xù)顱內病灶區(qū)縮野局部追加劑量至54-59.4 Gy，脊髓病灶區(qū)追加劑量至45 Gy。 4.復發(fā)腦膠質瘤 評估復發(fā)腦膠質瘤再放療的安全性時，應該充分考慮腫瘤的位置及大小。由于復發(fā)前多接受過放射治療，對于復發(fā)的較小病灶回顧性研究多采用立體定向放射外科治療(SRS)或低分割SRT技術，而對于傳統(tǒng)的分割放療研究多集中在體積相對較大的復發(fā)病灶，應充分考慮腦組織的耐受性和放射性腦壞死的發(fā)生風險。放療聯(lián)合藥物治療可推薦貝伐珠單抗及TMZ，聯(lián)合治療能夠延長部分患者的PFS和OS。 5.放射性腦損傷 放療對腦組織損傷依據(jù)發(fā)生的時間和臨床表現(xiàn)劃分為三種不同類型：急性(放療后6周內發(fā)生)、亞急性(放療后6周至6個月發(fā)生)和晚期(放療后數(shù)月至數(shù)年)。 (1)急性和亞急性放射損傷 急性和亞急性放射損傷可能為血管擴張、血腦屏障受損和水腫所致。急性損傷表現(xiàn)為顱高壓征象，如惡心、嘔吐、頭痛和嗜睡等。通常是短暫而且可逆，應用皮質類固醇可以緩解癥狀。有時可以在MRI表現(xiàn)出彌漫性水腫。亞急性放射性腦損傷表現(xiàn)為嗜睡和疲勞，通常可在數(shù)周內自愈，必要時予以皮質類固醇類藥物治療以控制癥狀。 (2)晚期放射損傷 晚期放射反應常常是進行性和不可逆的，包括白質腦病、放射性壞死和其他各種病變(多為血管性病變)。放療的總劑量、分割劑量等與白質腦病的發(fā)生直接相關。非治療相關因素包括一些使血管性損傷易感性增加的伴隨疾病，如糖尿病、高血壓及高齡等，均可使白質腦病的發(fā)生率增加。同步化療也是另外一個危險因素。腦膠質瘤TMZ同步放化療后假性進展發(fā)生率明顯增高，其本質就是早期放射性壞死。放療最嚴重的晚期反應是放射性壞死，發(fā)生率約為3%-24%。放療后3年是出現(xiàn)的高峰。放射性壞死的臨床表現(xiàn)與腫瘤復發(fā)相似，如初始癥狀的再次出現(xiàn)，原有的神經(jīng)功能障礙惡化和影像學上出現(xiàn)進展的，不可逆的強化病灶，其周圍有相關水腫。減少放射損傷根本在于預防，合理規(guī)劃照射總劑量，分次量及合適的靶區(qū)體積可有效減少放射性壞死發(fā)生率。 (三)藥物治療 化療是通過使用化學治療藥物殺滅腫瘤細胞的治療方法，化療可以提高腦膠質瘤患者的PFS及OS。對于高級別腦膠質瘤，由于其生長及復發(fā)迅速，進行積極有效的個體化化療會更有價值。其他藥物治療手段還包括分子靶向治療、生物免疫治療等，目前均尚在臨床試驗階段。鼓勵有條件及符合條件的患者，在不同疾病階段參加藥物臨床試驗。 1. 基本原則 (1)腫瘤切除程度影響化療效果。推薦化療應在最大范圍安全切除腫瘤的基礎上進行。 (2)術后應盡早開始化療和足量化療。在保證安全的基礎上，采用最大耐受劑量的化療以及合理的化療療程，可以獲得最佳的治療效果。應注意藥物毒性和患者免疫力。 (3)選擇作用機制不同及毒性不重疊的藥物進行聯(lián)合化療，減少耐藥的發(fā)生率。 (4)根據(jù)組織病理和分子病理結果，選擇合適的化療方案。 (5)某些抗腫瘤藥物和抗癲癇藥物會產(chǎn)生相互影響，同時使用時應酌情選擇或調整化療藥物或抗癲癇藥物。 (6)積極參與有效可行的藥物臨床試驗。 2. 高級別腦膠質瘤 (1)經(jīng)典化療方案 ① Stupp方案：在放療期間口服TMZ75 mg/m2/d，連服42天;間隔4周，進入輔助化療階段，口服TMZ 150-200 mg/m2/d，連用5天，每28天重復，共用6個周期。 ② PCV方案：甲基芐肼(PCB)60 mg/m2/d d8-21，洛莫司汀(CCNU)110 mg/m2/d d1，長春新堿(VCR)1.4 mg/m2 d8，d29，8周為一周期。 應用于膠質瘤治療中的藥物還有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺等。 (2)間變性腦膠質瘤的化療 對于間變性腦膠質瘤，推薦進行放療加TMZ輔助化療(2級證據(jù))，放療同步加輔助TMZ化療(2級證據(jù))，放療聯(lián)合PCV化療(2級證據(jù))，參加可行的臨床試驗(2級證據(jù))。 對于具有1p/19q聯(lián)合缺失的間變性少突膠質細胞瘤，推薦進行放療和PCV方案化療(1級證據(jù))，放療加同步或者輔助TMZ輔助化療(2級證據(jù))，或接受可行的臨床試驗(2級證據(jù))。 對于KPS<60的間變性腦膠質瘤，推薦進行放療(短程放療和常規(guī)分次放療)(2級證據(jù))，MGMT啟動子區(qū)甲基化者，建議接受TMZ治療(2級證據(jù))，也可以采用姑息治療(2級證據(jù))。 (3)GBM的化療(年齡≤70歲) 對于KPS≥60的患者，若存在MGMT啟動子區(qū)甲基化，推薦進行常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療(1級證據(jù))，常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加電場治療(1級證據(jù))，或接受可行的臨床試驗(2級證據(jù))。對于MGMT啟動子區(qū)非甲基化和甲基化情況不明確者，推薦進行放療同步并輔助TMZ化療(I級證據(jù))，常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加電場治療(1級證據(jù))，單純標準放療(2級證據(jù))，或接受可行的臨床試驗(2級證據(jù))。 對于KPS<60的患者，推薦在短程放療的基礎上，加或者不加同步和輔助TMZ化療(2級證據(jù));存在MGMT啟動子區(qū)甲基化的患者，也可單獨采用TMZ化療(2級證據(jù))，或姑息治療(2級證據(jù))。 (4)間變性室管膜瘤的化療 在復發(fā)手術后出現(xiàn)再次進展時，或全腦全脊髓播散的情況下，可采用鉑類藥物、依托泊苷、洛莫司汀、卡莫司汀以及TMZ等藥物進行化療，或接受可行的藥物臨床試驗。 3.低級別腦膠質瘤 目前對于低級別腦膠質瘤的化療還存在一定爭議，主要包括：化療的時機、化療方案的選擇、化療與放療次序的安排等。 根據(jù)目前的循證醫(yī)學證據(jù)，對于有高危因素的低級別腦膠質瘤患者，應積極考慮包括化療在內的輔助治療。伴有1p/19q聯(lián)合缺失的患者，可以優(yōu)先考慮化療，而推遲放療的時間。高風險低級別腦膠質瘤的推薦化療方案包括：PCV方案(1級證據(jù));TMZ單藥化療(2級證據(jù));TMZ同步放化療(2級證據(jù))。 4.復發(fā)腦膠質瘤 目前尚無針對標準治療后復發(fā)腦膠質瘤的標準化療方案。如為高級別復發(fā)腦膠質瘤，強烈建議接受適當可行的臨床試驗，如果無合適的臨床試驗，可采用以下方案(2級證據(jù))： (1)低級別腦膠質瘤復發(fā)后可選方案：①放療加輔助PCV治療;②放療加TMZ輔助治療;③同步放化療加TMZ輔助治療;④對于以往沒有使用過TMZ的患者還可以使用TMZ;⑤洛莫司汀或卡莫司汀單藥治療;⑥PCV聯(lián)合方案治療;⑦以卡鉑或者順鉑為基礎的化療方案。 (2)間變性腦膠質瘤復發(fā)后可選方案：①TMZ;②洛莫司汀或卡莫司汀單藥治療;③PCV聯(lián)合方案治療;④貝伐單抗;⑤貝伐單抗加化療(伊利替康，卡莫司汀/洛莫司汀，TMZ，卡鉑);⑥伊利替康;⑦環(huán)磷酰胺;⑧以卡鉑或順鉑為基礎的化療方案;⑨依托泊苷。 (3)GBM復發(fā)后可選方案：①貝伐單抗;②貝伐單抗加化療(伊利替康，卡莫司汀/洛莫司汀，TMZ，卡鉑);③TMZ;④洛莫司汀或卡莫司汀單藥治療;⑤PCV聯(lián)合方案治療;⑥環(huán)磷酰胺;⑦以卡鉑或順鉑為基礎的化療方案。 (四)電場治療 腫瘤治療電場(TTF)是一種通過抑制腫瘤細胞有絲分裂發(fā)揮抗腫瘤作用的治療方法，用于腦膠質瘤的電場治療系統(tǒng)是一種便攜式設備，通過貼敷于頭皮的轉換片產(chǎn)生中頻低場強腫瘤治療磁場。目前研究顯示電場治療安全且有效，推薦用于新發(fā)GBM(1級證據(jù))和復發(fā)高級別腦膠質瘤的治療(2級證據(jù))。 (五)老年腦膠質瘤治療原則 目前對老年的定義尚沒有統(tǒng)一的標準，本規(guī)范所指老年腦膠質瘤患者是指年齡>70周歲者。GBM是老年腦膠質瘤最常見的病理類型，老年GBM具有獨特的分子遺傳學特征，主要包括ATRX、BRAF、IDH和TP53突變率明顯下降，PTEN基因突變率明顯增加，TP53突變和EGFR的擴增可能與患者的預后相關。老年GBM患者的治療方案主要包括手術切除、放療以及TMZ化療。對于KPS≥60的老年GBM患者，美國2018年NCCN指南還推薦使用電場治療(1級證據(jù))。 1. 手術治療 手術切除腫瘤可以使老年GBM患者得到肯定的生存獲益(1級證據(jù))，全切腫瘤更有利于術后功能的恢復(2級證據(jù))。綜合老年狀態(tài)評估(CGA)評價較好者，手術切除具有良好的安全性和臨床獲益。因此，老年腦膠質瘤患者同樣推薦手術治療，而80歲以上老年患者需要慎重考慮手術，術前功能較差的老年患者不推薦手術治療。 2. 放療和化療 放療和化療等輔助治療可以明確提高患者的OS。老年GBM患者推薦應用短程放療(40Gy/15 f/3 w)聯(lián)合TMZ化療(1級證據(jù));對于KPS<60分的老年GBM患者，建議采用短程放療，MGMT啟動子區(qū)甲基化者建議采用TMZ單藥化療，或姑息治療。 (六)彌漫性中線膠質瘤治療原則 彌漫性中線膠質瘤是指發(fā)生于三腦室、丘腦、腦干等中線結構的高級別腦膠質瘤。國內目前尚無確切的流行病學數(shù)據(jù)，國外報道兒童的發(fā)病高峰在6-7歲，成人在20-50歲，沒有明顯性別差異。因發(fā)病部位及浸潤性生長的特點，治療困難，預后極差。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標準將彌漫性中線膠質瘤歸為IV級。該類腫瘤包含多種病理類型，可具有任何一種已知的浸潤性腦膠質瘤的組織病理學特點，在細胞形態(tài)學和基因遺傳學上具有多態(tài)性和異質性，其中H3K27M基因突變是小兒彌漫內生性橋腦膠質瘤最常見的基因改變，預示患者預后更差。 1.手術治療 盡管現(xiàn)在對腦中線結構的解剖認識不斷加深，以及神經(jīng)導航和術中監(jiān)測技術的不斷進步，但手術切除該類腫瘤仍存在高風險，且由于腫瘤的浸潤性生長導致做不到完整切除，因此手術切除腫瘤不做常規(guī)推薦。推薦腫瘤組織活檢手術，活檢的目的是明確病理診斷，依據(jù)分子病理指導綜合治療。 2.放療和化療 目前尚無成熟的放療和化療方案。聯(lián)合放療能夠使部分腫瘤的客觀反應率提高(3級證據(jù))，可以參考GBM放療方案，可根據(jù)患者具體情況適當調整放療劑量?；熆梢赃x擇使用TMZ(3級證據(jù))，或推薦合適的患者參加臨床試驗。 (七)康復治療 腦膠質瘤患者術后大多存在不同程度的功能和社會心理方面的障礙，日?；顒雍蜕鐣⑴c度受到限制，生活質量降低。適當?shù)目祻椭委熌苁勾蠖鄶?shù)患者獲得明顯的功能進步。 1.常見康復問題及評估 腦膠質瘤所導致的康復問題可分為殘損、活動限制和參與受限3個層次。①殘損：主要包括肢體肌肉無力、感覺缺失、平衡障礙、吞咽障礙、構音障礙、失語癥、認知障礙和心理障礙等。肌力可用徒手肌力測試評定，感覺缺失可用Fuglmeyer四肢感覺功能評測法評定，平衡障礙則可用Berg平衡量表評定，吞咽障礙可用洼田飲水試驗、視頻吞咽造影檢查評定，構音障礙可用改良Frenchay法評定，失語癥可用波士頓診斷性失語檢查法(BDAE)，認知障礙評定可用簡易智力狀態(tài)檢查法(MMSE)、認知與精神測定量表評定，焦慮和抑郁可用漢密頓焦慮和抑郁量表評定。②活動限制：指上述神經(jīng)殘損導致患者在移動和自我照料方面的困難?？刹捎肂arthel量表、功能獨立性量表(FIM)來評定。③參與受限：指上述神經(jīng)殘損導致患者在就業(yè)、家庭生活及社會融合等方面的困難?？刹捎肧F-36生存質量量表評定。 2.康復治療 針對上述腦膠質瘤所導致的康復問題，推薦采用個體化的綜合治療方案，包括物理治療(PT)、作業(yè)治療(ST)、言語和吞咽治療(ST)、認知和行為治療、心理治療和康復工程(2級證據(jù))。此外，還包括康復護理、營養(yǎng)支持和祖國傳統(tǒng)醫(yī)學等治療方法。可采用藥物治療來管理疼痛和痙攣以及促進認知功能恢復等。推薦早期康復。中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質瘤術后或其他治療后，患者生命體征穩(wěn)定后即可開始。①物理治療：以運動療法為主，包括正確體位的擺放、關節(jié)活動度練習、肌力訓練、耐力訓練、神經(jīng)肌肉促進技術訓練、平衡及協(xié)調性訓練、步態(tài)訓練和呼吸訓練等(3級證據(jù))。不推薦磁、電等物理因子常規(guī)劑量治療(2級證據(jù))。②作業(yè)治療：應用與日常生活、工作有關的各種作業(yè)活動或工藝過程中的某個運動環(huán)節(jié)作為訓練方式，最終以提高患者在生活自理、工作及休閑活動上的獨立能力為目的的治療方法。主要包括：維持日常生活所必需的基本作業(yè)治療、創(chuàng)造價值的作業(yè)治療、消遣性或文娛性作業(yè)治療、教育性作業(yè)治療及輔助支具使用訓練等(3級證據(jù))。③言語及吞咽治療：言語障礙包括失語癥及構音障礙，需要根據(jù)患者言語康復評定的結果分別采用促進言語功能恢復的訓練和非言語交流方式的使用訓練，前者包括語音訓練、聽理解訓練、口語表達訓練等，后者包括手勢語、畫圖、交流板、交流手冊及電腦交流裝置使用訓練(3級證據(jù))。吞咽障礙治療主要包括營養(yǎng)攝入途徑的改變、促進吞咽功能恢復的康復訓練、食物性狀和進食體位的調整、吞咽康復相關的康復護理和教育四個方面。④認知和行為治療：認知障礙主要表現(xiàn)為注意力、記憶力、執(zhí)行功能、定向力、結構和視空間功能障礙等。認知康復主要包括增強對認知缺損認識和理解的教育、減少認知缺損所造成影響的適應性治療及針對認知缺損的修復性治療，其中適應性和修復性治療時應以患者特定生活方式和工作需要為導向。規(guī)范的認知康復有助于認知功能的改善(1級證據(jù))。⑤心理治療：針對腦膠質瘤患者出現(xiàn)的焦慮和抑郁，可通過心理干預的方法來緩解和消除(3級證據(jù))，對于中、重度焦慮或抑郁患者可酌情給予抗焦慮和抑郁的藥物。同時應兼顧對患者的家屬、護工的心理支持和教育。⑥康復工程：對于腦膠質瘤患者的肢體無力和平衡障礙，可以通過康復工程制作各種輔助器具，達到改善患者的日常生活能力(3級證據(jù))。如：用佩戴踝足矯形器來改善足下垂，用寬基底的四腳杖、標準助行器或半助行器來增加支撐面從而降低步行或站立時的跌倒風險等。⑦藥物治療：對于患者康復治療過程中出現(xiàn)的肢體痙攣或疼痛、肺部及泌尿系統(tǒng)感染、抑郁或焦慮等癥狀時，酌情使用一些對癥藥物是很有必要的。⑧祖國傳統(tǒng)和其他康復治療：針灸、推拿和拳操也可選擇用于腦膠質瘤患者的康復?；颊咴谑中g前后、放療或化療期間，應給予充分的營養(yǎng)支持和護理。 3.康復模式 目前推薦采用國內已廣泛應用的腦卒中三級康復治療體系?！耙患壙祻汀敝富颊咴缙谠卺t(yī)院急診室或神經(jīng)外科的早期康復治療;“二級康復”指患者在康復病房或康復中心進行的康復治療;“三級康復”指在社區(qū)或家中繼續(xù)進行的康復治療。 五、多學科診療模式(MDT) 腦膠質瘤是需要多學科綜合治療的疾病，MDT應貫穿腦膠質瘤規(guī)范化診療的全過程。腦膠質瘤MDT的目標是整合神經(jīng)腫瘤相關多學科優(yōu)勢，以患者為中心，提供一站式醫(yī)療服務，實現(xiàn)最佳序貫治療。 MDT組織形式包括MDT病例討論會和MDT聯(lián)合門診等形式。MDT可為腦膠質瘤患者帶來諸多獲益：①方便患者就醫(yī)的同時提高了患者對既定診治方案的依從性;②MDT的實施可提高患者進入臨床試驗的可能性;③實施MDT可改善患者預后;④此外，MDT有助于臨床試驗和科研的開展。MDT同時也為醫(yī)療團隊帶來諸多益處：①提高了醫(yī)療團隊成員之間的溝通，增加了團隊成員的學習和受教育機會;②實施MDT時團隊成員共享決策，更易獲得最佳實踐和循證醫(yī)學的建議;③MDT臨床決策制定和治療實施責任由成員們共同承擔，可降低團隊成員工作壓力，減少醫(yī)療糾紛;④MDT還有利于科研工作的開展，提高醫(yī)療單位的學術水平。 MDT由相關?？漆t(yī)師和專業(yè)人員組成。推薦根據(jù)疾病診治的不同階段，以關鍵臨床問題為導向，組織腦膠質瘤MDT成員實施。核心臨床專業(yè)包括神經(jīng)外科、醫(yī)學影像、神經(jīng)病理和分子病理、放射腫瘤學、神經(jīng)腫瘤、神經(jīng)內科。其他可選專業(yè)包括感染科、血液科、內分泌科、神經(jīng)心理、神經(jīng)康復、臨床護理、生物樣本庫、姑息治療等。MDT的組織機構包括：①召集人(首席專家)：由權威專家擔任，對MDT項目全權負責;②各科專家：專家一般應具有副高職稱或高年資主治醫(yī)師以上資格，有良好的神經(jīng)腫瘤診治基礎并熱心從事該事業(yè)。專家定期參與MDT討論，并負責提供病例，準備資料等;③記錄員：全程記錄MDT，統(tǒng)計MDT病例的臨床資料;④秘書(協(xié)調員)：協(xié)助召集人進行MDT的全程組織;⑤MDT委員會：可考慮成立MDT委員會，制定MDT制度并監(jiān)督MDT執(zhí)行。MDT應根據(jù)亟待解決關鍵臨床問題，設定每一期病例討論會的召集人(首席專家)。召集人一般由患者的臨床主診科室的權威專家擔任，主持并全程參與討論。 對初次診治患者，MDT實施路徑包括討論診斷及鑒別診斷，擬診腦膠質瘤后決策是否手術及手術方式。對術后患者，獲取組織標本，經(jīng)過組織病理診斷和分子檢測最終獲得準確的整合病理報告，明確診斷腦膠質瘤，則討論下一步治療方案。如病理存疑，則討論下一步措施(如轉入其他相關科室治療或觀察)。在治療及隨訪過程中，如有需要可再次提請MDT討論，調整治療方案，對可疑復發(fā)患者，需要討論病變性質(如治療反應、腫瘤進展)及下一步醫(yī)療措施。復發(fā)腦膠質瘤常規(guī)治療無效且需要納入新型藥物臨床試驗的病例，建議進行MDT討論。MDT應得到所屬醫(yī)院管理部門支持，并建立臨床數(shù)據(jù)管理和療效反饋制度。2021年08月19日1831
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柯超副主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 神經(jīng)外科 隨著醫(yī)療技術的進步，微創(chuàng)外科得到了迅速的發(fā)展，特別是在腹部以及胸部外科等領域，醫(yī)生通過腔鏡在一個很小的切口內也能將多數(shù)的腫瘤切除，發(fā)揮了微創(chuàng)外科創(chuàng)傷小、恢復快的優(yōu)勢。微創(chuàng)理念與技術也深入了神經(jīng)外科，在某些特定的病例，通過比較小的切口也能切除腫瘤，獲得比較好的治療效果。那么膠質瘤能采用微創(chuàng)的手術治療方式嗎？很多人雖然聽說過“微創(chuàng)”手術，但是并不知道膠質瘤的微創(chuàng)到底是怎么回事，就理解為在顱骨上鉆一個洞，然后把腫瘤都吸出來。的確，膠質瘤手術方式中確實有立體定向穿刺活檢的手術方式，就是在顱骨上鉆一個孔，然后通過穿刺針將少量腫瘤組織抽吸出來送病理檢測。但是，這種手術方式適用于某些深部的不適合開顱切除手術的膠質瘤病人，因為這種方式只能取到少量的腫瘤組織明確診斷，并不能將腫瘤完全切除，使得手術延長病人生命的目標大打折扣，因此是神經(jīng)腫瘤外科醫(yī)生在退而求其次的情況下選擇的一種治療方案。對于能夠切除的膠質瘤，神經(jīng)外科醫(yī)生肯定首選盡可能的將膠質瘤切除來獲得最佳的治療效果，而切除膠質瘤一般需要采用開顱手術。有些人一聽說開顱手術就認為不是微創(chuàng)手術，畢竟有一個切口還要打開顱骨。這也是病人理解的膠質瘤微創(chuàng)手術與醫(yī)生認為的膠質瘤微創(chuàng)手術上的不同，病人對于膠質瘤微創(chuàng)手術更多的關注是切口能否盡量的小，而醫(yī)生對于膠質瘤微創(chuàng)手術只有很少的關注點在切口與骨瓣的大小，更多的關注是能夠將膠質瘤切除徹底，這是延長病人生命關鍵，也是手術的一個主要目的。另外醫(yī)生對膠質瘤微創(chuàng)手術更多關注的是腦組織的“微創(chuàng)”與保護，也就是通過顯微外科技術，在切除腫瘤的同時盡量減少對于相對正常腦組織的損傷，而不僅僅是切口大大小。但是手術中腦組織的損傷確是病人所看不到的，病人能看到的只是切口的大小，過于追求小切口的膠質瘤手術可能造成腦組織較大的損傷，造成嚴重的后果，這是醫(yī)生和病人都不愿意看到的。所以對于膠質瘤的微創(chuàng)手術，并不是開顱就不“微創(chuàng)”了，也不是手術切口稍微大一些就一定不“微創(chuàng)”。廣州中山大學附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)腫瘤外科柯超教授指出，單純追求小切口的膠質瘤手術并不是真正的微創(chuàng)手術，只有將微創(chuàng)的理念貫徹的膠質瘤手術的始終，在神經(jīng)導航、電生理監(jiān)測等技術輔助下，通過顯微外科技術徹底的切除膠質瘤前提下，同時保護好周圍的腦組織以及手術區(qū)域相關的組織與結構，才是真正的“微創(chuàng)”膠質瘤手術，也是真正有利于膠質瘤病人的最佳手術方案。2021年08月18日866
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2021年08月16日1779
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齊曾鑫主治醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科 手術治療 1. 概述 腦膠質瘤手術治療原則是最大范圍安全切除（maximal safe resection），其基本目的包括∶ 解除占位征象和緩解顱內高壓癥狀;解除或緩解因腦膠質瘤引發(fā)的相關癥狀，如繼發(fā)性癲癇等;獲得病理組織和分子病理，明確診斷;降低腫瘤負荷，為后續(xù)綜合治療提供條件。 腦膠質瘤手術治療方式主要可分為腫瘤切除術和病理活檢術。 （1）腫瘤切除術適應證和禁忌證 ①適應證∶CT或MRI提示顱內占位;存在明顯的顱內高壓及腦疝征象;存在由于腫瘤占位而引起的神經(jīng)功能障礙;有明確癲癇發(fā)作史;患者自愿接受手術。 ②禁忌證∶ 嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及復發(fā)患者，一般狀況差不能耐受手術;其他不適合接受神經(jīng)外科開顱手術的禁忌證。 （2）病理活檢術適應證和禁忌證 ①適應證∶ 腫瘤位于優(yōu)勢半球，廣泛浸潤性生長或侵及雙側半球;腫瘤位于功能區(qū)皮質、白質深部或腦干部位，且無法滿意切除; 需要鑒別病變性質。 ②禁忌證∶嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及復發(fā)患者，一般狀況差不能耐受手術;其他不適合接受神經(jīng)外科手術的禁忌證。 （3）病理活檢手術方式 活檢可分為立體定向或導航下活檢和開顱手術活檢兩類。立體定向或導航下活檢適用于位置更加深在的病變;而開顱活檢適用于位置淺表或接近功能區(qū)皮質的病變。開顱活檢比立體定向活檢可以獲得更多的腫瘤組織，有利于結果的判定?；顧z的診斷準確率高于影像學診斷，但是受腫瘤的異質性和靶區(qū)選擇等因素影響仍存在誤診率。 （4）圍手術期處理 ①術前處理∶ 若術前出現(xiàn)明顯的顱內高壓癥狀，應及時給予脫水藥物緩解顱內高壓; 若存在明顯腦積水，可考慮先行腦室腹腔分流術或腦室穿刺外引流術。 ②術后處理∶ 需根據(jù)顱內壓情況選擇是否使用脫水藥物進行降顱壓治療，并適當使用激素穩(wěn)定患者神經(jīng)功能狀態(tài); 若術后出現(xiàn)發(fā)熱，需及時進行腰椎穿刺采集腦脊液進行化驗，積極防治顱內感染; 術后應常規(guī)監(jiān)測電解質，積極糾正電解質紊亂;對幕上腦膠質瘤患者，術后應常規(guī)應用抗癲癇藥物預防癲癇發(fā)作。 （5）新型手術輔助技術的運用 新型手術輔助技術的應用有助于手術切除程度和腫瘤邊界的判定及術中功能保護。 推薦∶神經(jīng)影像導航、功能神經(jīng)影像導航（2、3級證據(jù)）、術中神經(jīng)電生理監(jiān)測技術（例如，皮質功能定位和皮質下神經(jīng)傳導束定位）（3級證據(jù)）和術中MRI實時影像神經(jīng)導航 （3級證據(jù)）。多模態(tài)神經(jīng)導航聯(lián)合術中皮質及皮質下定位，可進一步提高手術安全性，保護神經(jīng)功能，有利于最大范圍安全切除（3級證據(jù)）。 可推薦∶ 熒光引導的顯微手術 （3級證據(jù)）和術中B 超影像實時定位。 （6）腦膠質瘤手術切除程度的判定 強烈推薦腦膠質瘤術后24-72小時內復查 MRI，高級別腦膠質瘤以MRI增強、低級別腦膠質瘤以T2/FLAlR的容積定量分析為標準，并以此影像作為判斷后續(xù)治療療效或腫瘤進展的基線。以此將切除程度按切除腫瘤體積分為4個等級∶ 即全切除、次全切除、部分切除、活檢， 目前具體標準尚不統(tǒng)一。 2. 高級別腦膠質瘤 強烈推薦最大范圍安全切除（2、3級證據(jù)）。手術目的包括∶ 緩解由顱壓高和壓迫引起的癥狀;降低類固醇藥物使用，維持較好的生存狀態(tài);降低腫瘤細胞負荷，為輔助放/化療創(chuàng)造條件; 延長生存期;獲得精確病理診斷。與單純活檢相比，盡可能切除腫瘤是景響高級別腦膠質瘤患者預后的重要因素，但由于高級別腦膠質瘤的浸潤特性，實現(xiàn)病理上完全切除腫瘤常較困難。新型手術輔助技術的運用有助于高級別腦膠質瘤的最大范圍安全切除。腫瘤切除程度是高級別腦膠質瘤的獨立預后因素之一，腫瘤全切可延長術后腫瘤復發(fā)時間和患者生存期（2、3級證據(jù)）。 3. 低級別腦膠質瘤 低級別腦膠質瘤約占腦膠質瘤的30%，患者的發(fā)病年齡比高級別腦膠質瘤年輕，常位干或靠近重要功能區(qū)， 如運動、語言、視空間和記憶。對于彌漫性低級別腦膠質瘤，強烈推薦最大范圍安全切除腫瘤（2、3級證據(jù)）。新型手術輔助技術可以有效提高患者影像學的腫瘤全切率，減低術后永久性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率（2、3級證據(jù)）。喚醒手術技術擴大了在腦功能區(qū)實施手術的指征 （詳見"功能區(qū)腦膠質瘤的手術治療"部分）。針對非功能區(qū)或鄰近功能區(qū)的低級別腦膠質瘤，腦功能定位技術可以識別與關鍵腦功能有關的皮質和皮質下結構，使手術切除范圍擴大到重要功能結構的臨界，以實現(xiàn)低級別腦膠質瘤的最大范圍安全切除。 4.復發(fā)腦膠質瘤 目前，復發(fā)腦膠質瘤的手術治療獲益，尚缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。手術原則是最大范圍安全切除。手術目的包括∶獲取組織學和生物學信息，確定是復發(fā)還是假性進展，減小腫瘤負荷，緩解癥狀，術后可進行其他治療。新型手術輔助技術有助于實現(xiàn)最大范圍安全切除復發(fā)腦膠質瘤。復發(fā)腦膠質瘤的手術治療必須個體化，應該考慮患者年齡、臨床功能狀態(tài)、組織學類型、初始治療反應、復發(fā)類型（局部還是彌漫性）、第一次手術和再次手術的時間間隔、既往治療方式等。 5.功能區(qū)腦膠質瘤 功能區(qū)腦膠質瘤是指根據(jù)術前磁共振影像顯示腫瘤累及感覺運動區(qū) （中央前回、運動前區(qū)、輔助運動區(qū)和感覺區(qū)）、語言區(qū)（包括∶ 優(yōu)勢半球的顳上回后部、顳中回和顳下回后部、額下回后部、額中回后部、緣上回、角回等）、頂葉視空間認知功能區(qū)和計算功能區(qū)、基底節(jié)或內囊、丘腦、距狀溝視皮質等皮質及皮質下結構。功能區(qū)腦膠質瘤手術具有其特殊的手術方式和手術技巧。 （1）手術方式 目前，對功能區(qū)腦膠質瘤患者手術時推薦采用術中喚醒配合術中腦功能定位，在提高腫瘤切除范圍及切除程度的同時，可有效避免患者出現(xiàn)術后永久性功能障礙。 適應證包括∶ 累及腦功能區(qū)的腦膠質瘤患者;對功能定位有主觀配合意愿;自愿接受喚醒麻醉手術者。 除常規(guī)全麻下開顱手術禁忌證外，禁忌證還應包括∶患者術前出現(xiàn)嚴重的顱內高壓癥狀或已存在腦疝，常規(guī)術前使用脫水藥物后功能無改善;存在意識障礙或重度認知障礙;明確精神病史;溝通交流障礙，存在嚴重神經(jīng)功能缺失或難以配合完成術中指定檢測任務;麻醉醫(yī)師和手術醫(yī)師無喚醒手術經(jīng)驗; 患者拒絕接受喚醒麻醉手術;年齡小于18歲 （相對禁忌）心理發(fā)育遲滯;患者不能長時間耐受固定體位。 （2）術前評估 主要可分為影像學評估、神經(jīng)功能評估和術前宣教三部分內容。 ①術前影像學評估∶ 強烈推薦∶ T1、T2、T2-FLAIR、T1增強、任務態(tài)血氧水平依賴功能磁共振成像（BOLD-fMRI）、DTI、3D-T1WI;推薦∶ MRS、靜息態(tài)功能磁共振（Rs-fMRI）、 PWI。 T1、T2、T2-FLAIR、T1增強∶ 可確定病變范圍，水腫及惡性程度。腫瘤侵襲區(qū)域和功能區(qū)的距離與患者的功能狀態(tài)相關。當腫瘤距離手運動區(qū)皮質小于6mm時，腫瘤易造成患者術前肌力損傷。BOLD- fMRI技術常用于對患者四肢運動功能區(qū)及語言功能區(qū)的定位（3級證據(jù)），但當腫瘤臨近功能區(qū) （如腫瘤距離手運動區(qū)皮質小于4mm時），其定位準確效度會受腫瘤影響而下降 （3級證據(jù)），因此需謹慎對待定位結果。術前應用fMRl技術對患者進行功能區(qū)定位，有利于術者在術中確定腫瘤的切除范圍， 有效避免患者術后出現(xiàn)永久性功能損傷（3級證據(jù)）。Rs- fMRI是一種不需要患者在檢查中完成任務的成像方法 （3級證據(jù)），推薦將該技術作為一種補充檢查手段（3級證據(jù)），應用于無法配合完成BOLD-fMRI檢查的患者。DTI及纖維束追蹤∶ 強烈推薦在腫瘤侵犯腦功能區(qū)的腦膠質瘤患者中使用，可以提高腫瘤切除范圍，同時保護患者的神經(jīng)功能 （3級證據(jù)）。同時，推薦在非功能區(qū)腦膠質瘤患者中廣泛應用該技術，以了解腫瘤與周圍神經(jīng)纖維解剖結構的情況。 ②術前神經(jīng)功能評估∶ 術前應用客觀神經(jīng)心理學量表評估患者的功能狀態(tài)，為術者制定手術及術后治療方案提供幫助。應用的量表應具備包含正常范圍參考值、可重復性高等特點。 強烈推薦∶ KPS、愛丁堡利手檢查; 推薦（根據(jù)腫瘤累及的腦功能區(qū)選擇）韋 氏 成 人 測 驗 、 西 部 失 語 癥 檢 查（WAB）中文版、ABC失語癥檢查、忽視測評∶ （如線段等分劃消實驗等）; 可推薦∶ 韋達（WADA）試驗、中國康復研究中心失語癥檢查法（CRRCAE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、抑郁自評量 表（SDS）、焦慮自 評量 表（SAS）、癥狀自評量表（SDL90）。 ③術前癲癇評估∶ 強烈推薦對患者的癲癇史、癲癇發(fā)作的癥狀、癲癇發(fā)作程度及藥物控制這四方面情況客觀評估。具體細則參考《國際抗癲癇聯(lián)盟 （ILAE）癲癇治療指南1981年版、 1990年修訂版及 2013版癲癇治療指南》。 （3）手術準備 ①切口設計∶ 根據(jù)病變的部位和功能區(qū)的位置設計切口，原則上應包含腫瘤和其累及的重要功能腦區(qū)（監(jiān)測靶區(qū)）?；谝韵乱蛩鼐C合考慮∶①暴露病變及周圍功能區(qū)，利于術中監(jiān)測和功能定位保護。②復發(fā)率高的腫瘤（如腦膠質瘤）要考慮二次手術可能。③功能區(qū)分布的個體間差異性。④皮下動脈，靜脈竇，發(fā)際線等常規(guī)需要考慮的結構因素。 ②體位∶ 常采取側臥位或仰臥位，以頭架固定。若采取仰臥，應嚴密注意防范術中誤吸的發(fā)生。選擇的體位要保證患者術中舒適，擺好體位后使用保溫毯有助于減少患者喚醒后寒戰(zhàn)以及其引起的顱內壓增高等。 ③麻醉方式∶ 目前的功能區(qū)腦膠質瘤喚醒手術可以分為兩種∶ 術中喚醒麻醉開顱腦功能區(qū)腫瘤切除術和監(jiān)護麻醉下全程清醒開顱腦功能區(qū)腫瘤切除術。睡眠-清醒-睡眠 （AAA）麻醉模式，是目前最為常用的喚醒手術麻醉方式，是一種深度麻醉接近于全身麻醉的技術，此種技術需要喉罩、帶套囊口咽氣道等輔助氣道工具來保持患者氣道通常;在監(jiān)護麻醉下進行的全程清醒開顱腦功能區(qū)腫瘤切除術，是一種使患者處于適度鎮(zhèn)靜的清醒狀態(tài)下的腫瘤切除手術，其優(yōu)勢在于手術過程中患者一直處于自主呼吸狀態(tài)，無需進行喉罩等輔助通氣設備，可避免術中喚醒后因拔除喉罩誘發(fā)患者顱內壓增高。 （4）術中操作 開顱過程∶ 頭架固定釘局部浸潤麻醉、頭皮重要神經(jīng)阻滯 （眶上神經(jīng)和滑車上神經(jīng)、耳題神經(jīng)、枕小神經(jīng)、枕大神經(jīng)和第三枕神經(jīng)）和切口局部浸潤麻醉，切口麻醉范圍包括術野皮膚、皮下至骨膜，包括皮瓣基底部。告知麻醉醫(yī)師喚醒患者，并對硬膜用2%利多卡因浸潤棉片覆蓋15- 20min。待患者喚醒且一般狀況及情緒穩(wěn)定后，剪開硬腦膜并四周懸吊硬腦膜 （不可過度牽拉），硬膜外徹底止血。 術中影像學技術∶ 強烈推薦∶ 神經(jīng)導航系統(tǒng);推薦∶ 可使用術中MRI、術中超聲等。 ①神經(jīng)導航系統(tǒng)∶ 術中可根據(jù)導航棒探針的位置， 確定手術切除位置及切除深度（3級證據(jù)）。 ②術中MRl技術可以輔助術者確定腫瘤切除后殘余腫瘤的體積，提高腫瘤的最終切除程度（3級證據(jù)）。 ③術中超聲成像可在術中輔助判斷腫瘤范圍和切除程度，提供病變周圍及內部血流情況。 術中腦功能定位技術∶強烈推薦∶直接電刺激定位功能區(qū)皮質（2、3級證據(jù)）;推薦∶ 體感誘發(fā)電位定位中央溝，持續(xù)經(jīng)顱或經(jīng)皮質運動誘發(fā)電位監(jiān)測運動通路完整性，直接電刺激定位皮質和皮質下功能結構，神經(jīng)導航結合術前功能磁共振定位影像。 運動區(qū)監(jiān)測∶ ①運動區(qū)陽性表現(xiàn)為對側肢體或面部相應部位肌肉出現(xiàn)不自主動作，同時可記錄到肌電活動;電刺激運動前區(qū)或輔助運動區(qū)可能引起復雜運動。②運動區(qū)皮質下需要監(jiān)測和保護的重要結構為錐體束。 感覺區(qū)監(jiān)測∶感覺區(qū)陽性表現(xiàn)為對側肢體或頭部脈沖式的異常感覺，多表現(xiàn)為麻木感;刺激感覺區(qū)有時也可引起肢體運動。 語言區(qū)監(jiān)測∶ 推薦的語言任務有∶ 數(shù)數(shù)和圖片命名。電刺激過程中，患者出現(xiàn)的異常表現(xiàn)（包括∶ 語言中斷、構音障礙、命名錯誤、反應遲鈍、語言重復等）均提示該區(qū)域為物體命名相關語言中樞。圖片材料推薦選用經(jīng)過漢語語言標準化的物體圖片。語言區(qū)皮質下需要監(jiān)測和保護的重要結構有弓狀束、上縱束、下枕額束、額斜束、下縱束等。 切除策略∶ 在保留重要功能結構的前提下，選擇適當?shù)氖中g入路盡可能切除病變。目前國際公認的切除安全范圍應至少距離陽性刺激區(qū)5mm （3級證據(jù)）。同時注意保護正常動脈及腦表面重要引流血管。通常先切除非功能區(qū)腫瘤，然后逐步推進至重要功能區(qū)附近，切除過程持續(xù)監(jiān)測患者功能狀態(tài)，可疑存在皮層下重要通路，即時進行皮質下電刺激，以確定重要皮質下功能結構并予以保護。切除病變后，可應用術中MRl掃描、術中超聲、或熒光造影等技術觀察病變有無殘留。 （5）術后評估及預后 強烈推薦術后24-72h內行MRI檢查，高 級別腦膠質瘤以MRI增強、低級別腦膠質瘤以T2/FLAIR的容積定量分析為標準，評價腫瘤切除程度。推薦分別在術后1~3天、1個月、3個月、6個月評價患者的 KPS評分、語言功能、運動功能及生活質量等。評價過程推薦采用神經(jīng)影像與行為量表相結合的方式。 應用喚醒手術直接皮質及皮質下電刺激技術定位和保護功能區(qū)， 可顯著降低患者術后永久性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率，術后暫時性神經(jīng)功能障礙多可在3個月內恢復。（3級證據(jù)）。 6. 合并癲癇癥狀的腦膠質瘤 （1）手術治療控制腦膠質瘤相關癲癇 腦膠質瘤全切除優(yōu)于次全切除對術后癲癇的控制（1級證據(jù)）。腦膠質瘤全切除后大部分腦膠質瘤相關癲癇患者能達到無癲癇發(fā)作，在安全可行的情況下，盡可能做最大程度病變切除，以利于術后癲癇控制（2級證據(jù)）。術前有繼發(fā)性癲癇大發(fā)作及腫瘤有鈣化的膠質瘤患者，術后癲癇預后更好（3級證據(jù)）。與單純病變切除相比，應用癲癇外科手術技術可以提高術后癲癇控制率，特別是顳葉腦膠質瘤相關癲癇的患者，行腫瘤切除聯(lián)合鉤回、杏仁核選擇性切除和 （或）題葉前部皮質切除后，更利于腦膠質瘤相關癲癇的控制（2級證據(jù)）。但是否保留海馬結構，需結合患者對記憶以及學習能力的實際需求酌情考量。 腦膠質瘤引起的癲癇發(fā)作風險與腫瘤累及的腦區(qū)有關（2級證據(jù)）。功能區(qū)腦膠質瘤的手術切除范圍相對有限，術后癲癇發(fā)生率也相對較高，應充分利用現(xiàn)有技術，在保護腦功能的前提下，盡可能多地切除腫瘤，以減少術后癲癇發(fā)作（3級證據(jù)）。 對于慢性癲癇相關性腦膠質瘤患者，建議酌情采用術中皮質腦電圖（ECoG）或深部腦電（SEEG）監(jiān)測，指導癲癇灶切除范圍，以改善患者癲癇預后，提高長期癲癇治愈率（1、2級證據(jù)）。 （2）術中癲癇的控制 累及腦功能區(qū)的腦膠質瘤，在術中電刺激功能區(qū)定位時，存在一定的癲癇發(fā)作風險（2、4級證據(jù)），當術中腦電監(jiān)測或癥狀觀察提示患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作時，用冰林格氏液或冰水生理鹽水沖洗局部可控制大部分癲癇發(fā)作 （2級證據(jù)）。仍有癲癇持續(xù)發(fā)作者可以應用抗癲癇藥物、鎮(zhèn)靜藥物或者肌松藥物終止發(fā)作 （4級證據(jù)） （3）難治性腦膠質瘤相關癲癇的手術治療 應用抗癲癇藥物過程中出現(xiàn)癲癇復發(fā)或加重常提示腫瘤進展 （2級證據(jù)），腦膠質瘤術后無癲癇發(fā)作較長時間后再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作， 可能提示腫瘤復發(fā) （2級證據(jù)）。腦膠質瘤復發(fā)伴頻繁的藥物難治性生癲癇發(fā)作時，綜合患者情況，可以手術治療。無復發(fā)的術后腦膠質瘤伴頻繁癲癇發(fā)作，可按照難治性癲癇進行全面評價， 對于藥物難治性腦膠質瘤相關癲癇且明顯影響生活質量，可考慮手術（3級證據(jù)）。 本文為轉載文章，如有侵權請聯(lián)系作者刪除2021年08月15日1499
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 研究背景膠質母細胞瘤（GBM）平均總生存期（OS）約為16個月。積極的標準治療后，大多數(shù)患者仍會復發(fā)，復發(fā)后沒有有效的治療方法，中位OS僅9個月左右。有必要探索更有效的治療方法。過繼性細胞免疫治療（Adoptiveimmune-cell therapy, AIT）是從腫瘤患者的外周血單核細胞中分離免疫細胞（如非特異性的自然殺傷細胞和特異性的T淋巴細胞），在體外擴增并修飾改造，賦予這些細胞識別腫瘤細胞和殺傷腫瘤細胞的功能，再把改造過的具有抗腫瘤活性的免疫細胞回輸給同一患者，從而達到控制或者清除腫瘤的一種免疫治療技術。本項研究旨在探索過繼免疫細胞療法治療復發(fā)GBM的安全性和有效性，并探討過繼免疫細胞療法臨床療效的潛在機制。研究設計這是一項前瞻性、開放、單臂、研究者發(fā)起的I/IIa期臨床試驗。研究入組20~70歲、經(jīng)MRI證實為GBM復發(fā)且常規(guī)治療失敗的患者。主要研究終點是自體過繼免疫細胞治療的安全性和治療相關不良事件。次要研究終點是自體過繼免疫細胞治療的療效和潛在作用機制。復發(fā)GBM患者經(jīng)手術切除或活檢后，靜脈注射100mL擴增的免疫細胞，每兩周注射一次，最多24次，治療期間確診腫瘤進展的患者立即停止治療。研究結果1.基線特征2013年2月至2018年8月，共14例患者入組接受過繼免疫細胞治療（見圖1）。平均確診年齡為53歲（范圍27-69歲），男性占42.9%，女性占57.1%。在1例患者中檢測到IDH1-R132H突變。挽救治療策略包括輔助化療和放療。所有患者隨訪至2019年10月。2010年1月至2017年12月期間未納入本試驗但在同一家醫(yī)院就診患者的數(shù)據(jù)作為作歷史對照。圖1. 患者入組流程圖。2.安全性在接受過繼免疫細胞治療的患者中，沒有發(fā)生與治療相關的4級或5級嚴重不良事件。最常見的治療相關不良事件有發(fā)熱、食欲減退、潮熱、寒戰(zhàn)、注射部位反應和自身免疫性疾病，多為1級或2級，最嚴重的治療相關不良事件為3級發(fā)熱（表1）。與治療無關的不良事件是由其他化療藥物和腫瘤進展引起的。其中，4級和5級不良事件（2.7%）包括白細胞減少、血小板減少、腦腫脹和腦積水。前兩者是由化療藥物引起的，后兩者是由腫瘤進展引起的。表1.過繼免疫細胞治療相關的不良事件3.臨床療效在接受過繼免疫細胞治療的14例患者中，9例在研究期間死亡。5例有效（應答較好）的患者在腫瘤復發(fā)后存活了至少28個月，最長者存活76個月（圖2）。在化療、再放療、年齡和性別方面，應答較好患者和應答較差患者之間沒有差異（圖2、表2）。圖2. 有效患者（5例）和無效患者（9例）的OS和PFS。表2.不同療效患者的臨床信息接受過繼免疫細胞治療的患者的中位生存期（OS）為22.5個月（圖3A），中位無進展生存期（PFS）為10個月（圖3B），2年OS和PFS率分別為50%和29%。歷史對照的2年OS和PFS率分別為17%和6%。圖3.入組患者的生存曲線。（A）總生存曲線；（B）無進展生存曲線。4.腫瘤客觀療效根據(jù)iRANO標準，14例患者經(jīng)過繼免疫細胞治療后，4例患者腫瘤穩(wěn)定（SD），其余患者腫瘤進展（PD）。其中1例（A6）MRI表現(xiàn)不典型，經(jīng)活檢證實病變進展，但術后首次復發(fā)后仍存活了51個月（表3）。表3.入組患者（n=14）的詳細基線信息和臨床特征5.作用機制探索為了探究不同療效的作用機制，對12例復發(fā)GBM患者在治療前的組織進行了轉錄組分析。在750個被分析的基因中，通過Cox回歸分析或差異性表達基因（DEG）分析，發(fā)現(xiàn)85個基因與PFS顯著相關。85個重要基因中的大多數(shù)與PFS的保護作用（危險比<1）有關，并且在有效（應答良好）患者中上調。通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)48個與PFS顯著相關的基因，在“腫瘤免疫細胞定位”、“T細胞對腫瘤細胞的識別”、“常見信號通路”和“髓系細胞活性”方面，基因被明顯區(qū)分為應答良好者和應答較差者。“免疫細胞定位”、“T細胞對腫瘤細胞的識別”和“髓系細胞活性”方面，除B細胞標志物（BLK）外，所有與PFS顯著相關的基因都表現(xiàn)出保護作用。與顯著的保護作用有關的基因與趨化因子（CCL4, CCL3/L1和CCL20）和外滲（ICAM2, ITGA1和PECAM1）有關（圖4）。此外，在癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫的GBM患者中，所有與PFS保護作用相關的重要基因，或者在應答良好的患者中上調的基因，都在間充質亞型中過度表達。編譯：劉亞靜審校：張俊平2021年08月11日687
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柯超副主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 神經(jīng)外科 膠質瘤是常見的腦腫瘤，隨著磁共振和CT的普及，越來越多的膠質瘤得以早期發(fā)現(xiàn)。其中，有一部分病人在磁共振診斷為膠質瘤時，癥狀并不明顯，所以難以接受開顱手術的創(chuàng)傷和風險，希望采用比較保守的治療方式，或者說不手術而是選擇觀察。那這種治療方式是否可行呢？對于磁共振診斷為高級別膠質瘤甚至膠質母細胞瘤的病人，觀察是不合適的，因為這種類型的膠質瘤即使在發(fā)現(xiàn)的時候腫瘤體積較小，但是因為腫瘤生長的速度很快，所以很容易造成癱瘓等嚴重的神經(jīng)功能障礙甚至威脅生命危險。而如果磁共振發(fā)現(xiàn)的高級別膠質瘤體積較大，甚至已經(jīng)有一定的神經(jīng)功能障礙，就更加不適合觀察而需要盡快手術治療了。對于磁共振診斷的低級別膠質瘤，在現(xiàn)在分子診斷的背景下，選擇觀察的低級別膠質瘤越來越少。因為即使是腫瘤位置位于腦深部或者直接手術時神經(jīng)功能損傷的風險大的低級別膠質瘤，也可以通過立體定向活檢獲得病理組織而明確診斷，從而確定后續(xù)的治療方案。另外低級別膠質瘤也會緩慢生長，甚至在生長的過程中發(fā)生惡性轉換而生長加速，所以對于低級別的膠質瘤也需要積極處理。但是對于手術難以獲得組織標本或者獲得組織標本會引起嚴重的神經(jīng)功能損傷甚至死亡的低級別膠質瘤病人，權衡治療的風險和獲益，可以暫時選擇觀察。亦或者低級別膠質瘤在磁共振上的影像并不典型時，也可能是其他的非腫瘤病變時，也可采用相對保守的治療方式。中山大學腫瘤防治中心神經(jīng)腫瘤外科柯超教授指出，磁共振診斷為膠質瘤時，一般需要立體定向活檢或者手術切除的干預方式獲得好的治療效果，極少數(shù)特殊情況下也可選擇觀察的方案。2021年08月11日996
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孫國臣副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 神經(jīng)外科 切除程度與預后密切相關。低級別腦膠質瘤中，腫瘤全切除或次全切除優(yōu)于部分切除或活檢，全切除或次全切除不僅能延長在患者生存期，還能降低膠質瘤進展發(fā)生的概率，延長惡性進展為高級別膠質瘤的時間。一項1097例低級別腦膠質瘤患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，切除程度低于50%與切除程度50%~99%，中位生存期分別為10.5年和14年，而全切除的患者，中位生存期超過了15年。切除：預期切除程度不小于50%-70%（切除體積/總體積）的患者，建議手術切除。在手術切除的病例中，建議能多切就多切，能全切就全切，能擴切就擴切?；顧z：術前考慮切除程度不足50%；大腦深部功能區(qū)的小病灶；病變廣泛彌漫；多發(fā)病灶；性質不詳；開顱手術的禁忌證。2021年08月08日844
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吳昕副主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 頭頸腫瘤科 膠質瘤的患者們經(jīng)常問我，什么時候才能停用抗癲癇的藥物呢？ 我把幾種情況，給大家總結如下： 1. 對于3-4級高級別膠質瘤，切除不完全或者術后復發(fā)的，不建議停藥減量。 2. 術前術后均沒有癲癇史，兩周停藥。 3. 術前沒有癲癇史，術后早期單次發(fā)作。停藥時間為無癲癇發(fā)作，大于三個月。 4. 術前沒有癲癇發(fā)作，但是術后多次發(fā)作，停藥時間為無癲癇發(fā)作，大于一年。 5. 術前有癲癇史，病程小于六個月，且腫瘤全部切除，停藥時間為無發(fā)作，大于一年。 6. 術前有癲癇史，不符合第5條，停藥時間為無癲癇發(fā)作，大于兩年。 華西醫(yī)院 吳昕醫(yī)生2021年08月03日1636
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