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林松主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 什么膠質(zhì)瘤不需要化療？多數(shù)膠質(zhì)瘤術(shù)后需要放化療，但仍有部分膠質(zhì)瘤手術(shù)治療效果較好，無需或暫時不需要行放化療，總結(jié)如下：①全切的局限性膠質(zhì)瘤：多為1級，如毛細胞星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、節(jié)細胞膠質(zhì)瘤，2級者主要為多形性黃色星形細胞瘤，這些膠質(zhì)瘤呈局限性生長，對腦組織浸潤程度小，全切者多能完全清除腫瘤細胞，對達到全切的患者，無需后續(xù)放化療，只需每3-6月復查頭部MRI，3-5年后每年復查一次即可。這部分患者復發(fā)風險較低，但仍需規(guī)律復查。腫瘤復發(fā)進展后，應(yīng)評估病理學結(jié)果和手術(shù)切除程度，決定后續(xù)輔助治療方案。②低危的2級彌漫性膠質(zhì)瘤切除效果滿意者：既往將年齡≥40歲、星形細胞瘤、腫瘤最大徑≥6cm、腫瘤跨中線、除癲癇外術(shù)前還存在神經(jīng)功能缺損、不存在1p/19q聯(lián)合缺失及不存在IDH1/2基因突變認為是2級膠質(zhì)瘤患者的危險因素，包括3個（含3個）以上者認為是高風險組，反之則為低風險組。在新版指南中，對于存在IDH1/2突變的2級膠質(zhì)瘤，將上述分類進行了簡化，患者＜40歲、腫瘤全切者，定義為低風險組。不滿足IDH1/2突變、患者＜40歲且腫瘤完全切除任意條件的，均為高風險組。低風險組患者可定期隨訪觀察，每3-6月復查頭部MRI，5年后改為每6月復查頭部MRI；而高風險組患者建議在醫(yī)生指導下行放化療，以盡可能延緩腫瘤進展。3級以上膠質(zhì)瘤，在術(shù)后4-6周內(nèi)應(yīng)盡快開始放化療；4級的膠質(zhì)母細胞瘤和星形細胞瘤推薦在放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用電場治療。2024年02月21日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤放療分割劑量—英國建議2019-03兒童腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2021）1例（男/33歲）復發(fā)性膠質(zhì)瘤再程放療（BED100Gy）/立體定向消融放療/SABR-TOMO放療1例復發(fā)性巨大（最大徑8.3cm）膠質(zhì)母細胞瘤/膠質(zhì)瘤（WHOIV級）報告并文獻復習-TOMO放療1例左額葉膠質(zhì)母細胞瘤（WHOⅣ級）/GBM術(shù)后輔助同步放化療+高壓氧→術(shù)后輔助化療-TOMO放療1例（女/54歲）右顳葉膠母細胞瘤（WHOIV級）術(shù)后（肉眼殘留/R2）輔助同步放化療-來自-宜城替莫唑胺（TMZ）治療兒童進展性低級別膠質(zhì)瘤背景在神經(jīng)腫瘤學中，治療劑量分割方案的選擇基于三個重要的考慮因素。首先，治療結(jié)果差異很大。其次，大腦和脊髓容易發(fā)生遲發(fā)性放射損傷，這在很大程度上取決于每次分割的受照劑量。2010年發(fā)表的《臨床中正常組織效應(yīng)的定量分析（QUANTEC）》論文提供了大腦、腦干、視神經(jīng)和視交叉、聽力和脊髓的正常組織耐受性的詳細信息。預(yù)期壽命在12-18個月以上的患者很少進行每次2Gy以上的劑量治療。隨著逆向計劃調(diào)強放射治療（IMRT）的增加使用，必須考慮對串行結(jié)構(gòu)適當?shù)膭┝肯拗?，以平衡腫瘤控制與毒性風險。最后，我們對腫瘤的理解，特別是膠質(zhì)瘤，最近發(fā)生了重大變化，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變和染色體（1p/19q）缺失顯然起著關(guān)鍵作用。這可能隨著時間的推移而進一步發(fā)展。高級別膠質(zhì)瘤根治性治療一項回顧性分析和隨機試驗已經(jīng)證明了高級別膠質(zhì)瘤存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，最大劑量為60Gy/30F。這使得在預(yù)后較好的高級別惡性膠質(zhì)瘤患者中采用60-65Gy，1.8-2.0Gy/次的標準方案。通過超分段或加速分段進一步提高治療效果并未表現(xiàn)出顯著的生存獲益。對于初診的膠質(zhì)母細胞瘤，替莫唑胺聯(lián)合放療已被證明可以提高總生存期和無進展生存期。雖然第一項試驗僅納入了70歲以下的患者，但隨后的一項研究納入了年齡較大患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合替莫唑胺帶來了類似的益處。對于具有1p和19q染色體共缺失的世界衛(wèi)生組織（WHO）III級膠質(zhì)瘤，最近研究已經(jīng)證明在放療前或放療后加用甲基芐肼、洛莫司汀和長春新堿（PCV）化療可以提高總生存期。在放療后加用替莫唑胺已被證明可以提高非1p19q共缺失的III級腫瘤患者的生存率，該試驗的最終結(jié)果仍在等待中。近期，III級膠質(zhì)瘤（少突膠質(zhì)母細胞瘤和少突星形細胞瘤，以及非1p19q共缺失的WHOIII級膠質(zhì)瘤）的試驗都使用了59.4Gy/33F的放療分割劑量，該方案為治療WHOIII級膠質(zhì)瘤提供了2a類數(shù)據(jù)水平證明。而以前高級別膠質(zhì)瘤的劑量確定研究中III級膠質(zhì)瘤的劑量分割方案為60Gy/30F。建議：對于身體狀態(tài)良好的患者:WHOⅣ級膠質(zhì)瘤（GBM）60Gy/30F，持續(xù)6周（A級）WHOⅢ級膠質(zhì)瘤59.4Gy/33F，持續(xù)6.5周（A級）60Gy/30F，持續(xù)6周（B級）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級和推薦強度由牛津循證醫(yī)學中心提出。姑息治療年齡增長對膠質(zhì)母細胞瘤患者是一個嚴重不利的預(yù)后因素。幾項試驗針對年長患者進行了短程放療療效的評估。一項隨機試驗招募了年齡≥60歲、卡諾夫斯基績效評分（KPS）≥50的患者進行評估，結(jié)果顯示40Gy/15F,持續(xù)3周的方案與60Gy/30F的方案相比，兩者生存率相似。在另一項隨機試驗中，針對年齡≥60歲、主要為WHO表現(xiàn)狀態(tài)0-2級的患者，34Gy/10F的放療方案似乎在60歲以上患者中具有類似的生存率，并且在70歲以上患者中比單純放療使用的60Gy/30F方案具有更好的生存率。因此，對于不適合放化療的老年患者，較短的分割放療是一種選擇。最近的結(jié)果表明，40Gy/15F的分割方案聯(lián)合替莫唑胺輔助治療可能是適合老年患者的最佳選擇。對于身體狀態(tài)較差的高級別膠質(zhì)瘤患者，當需要治療時，通常采用大分割放療。在英國，最常采用的方案是30Gy/6F，兩周內(nèi)完成。建議：針對不適合放化療的老年膠質(zhì)母細胞瘤患者:40Gy/15F，持續(xù)3周（A級）34Gy/10F，持續(xù)2周（B級）30Gy/6F，持續(xù)2周（C級）針對身體狀態(tài)較差的高級別膠質(zhì)瘤患者：30Gy/6F，持續(xù)2周（C級）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級和推薦強度由牛津循證醫(yī)學中心提出。低級別膠質(zhì)瘤對于低級別膠質(zhì)瘤，兩項前瞻性隨機劑量比較試驗表明，45Gy/25F和59.4Gy/33F，以及50.4Gy/28F和64.8Gy/36F之間的治療結(jié)果沒有顯著性差異。因此，在英國和國際的實踐中，50.4Gy/28F，1.8Gy/次的分割劑量已廣泛用做標準方案。在一項關(guān)于放療時機的隨機研究以及放射治療腫瘤學研究組（RTOG）9802的隨機試驗中使用了54Gy/30F，持續(xù)6周的劑量方案，試驗結(jié)果顯示，在高危低級別膠質(zhì)瘤（年齡18-39歲且手術(shù)切除不完全，或年齡≥40歲且手術(shù)切除程度不限）放療后加用甲基芐肼、洛莫司汀和長春新堿（PCV）化療可提高患者總生存期。該結(jié)論為上述研究提供了2b類數(shù)據(jù)水平證明。建議：50.4Gy/28F，持續(xù)5.5周（A級）54Gy/30F，持續(xù)6周（B級）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級和推薦強度由牛津循證醫(yī)學中心提出。最后，分子病理學的數(shù)據(jù)可能進一步完善這些指南。腦膜瘤對于良性腦膜瘤（WHOI級），放療可以作為根治性治療或在手術(shù)不完全切除或復發(fā)后進行術(shù)后治療。根據(jù)腫瘤生長、位置和患者腫瘤進一步生長的風險，放射影像監(jiān)測是隨訪良性腦膜瘤的一個合適選擇。雖然缺乏臨床隨機試驗數(shù)據(jù)，但有研究表明，50-54Gy/25-30F的分割劑量方案具有良好的局部控制率。遠離重要結(jié)構(gòu)（例如視覺器官）且體積小的良性腫瘤也可以使用立體定向放射外科（SRS）進行治療。多個相關(guān)研究證實，使用分次放療和SRS均可獲得超過80%的長期局部控制率。近期系列研究中使用了較低的劑量方案也顯示出相似的局部控制率。對于復發(fā)或不完全切除的非典型腦膜瘤應(yīng)考慮放療。與其他良性顱內(nèi)腫瘤一樣，分割方案的選擇受到局部結(jié)構(gòu)和相鄰腦組織耐受劑量的限制。目前缺乏針對輔助放療方案的前瞻性隨機臨床試驗數(shù)據(jù)。然而，多個機構(gòu)的相關(guān)研究表明，50.4-59.4Gy/28-33F的輔助劑量分割方案可以提高局部控制率和總生存率。已有一些數(shù)據(jù)表明，劑量大于52Gy可以增強局部控制率。2級腦膜瘤患者復發(fā)風險較高，歷來的標準做法是進行放療。在完全切除腦膜瘤的患者中，輔助放療的作用正在ROAM研究（EORTC1308）中進行探討，以權(quán)衡其對神經(jīng)認知副作用的影響。對于手術(shù)切除不完全的腫瘤患者，放療采用60Gy/30F的劑量分割方案。使用放射外科補量和加速超分割來嘗試劑量遞增的方案均未能達到提高局部控制率的效果。EORTC26021-22021的Ⅱ期試驗（NCT00626730）針對非典型和惡性腦膜瘤進行術(shù)后放療，將Simpson分級1-3的患者給予60Gy，Simpson分級4-5的患者給予70Gy，該試驗已于2013年結(jié)束，并進行了隨訪。對視神經(jīng)鞘腦膜瘤應(yīng)給予特別關(guān)注?，F(xiàn)在有多個機構(gòu)相關(guān)研究的數(shù)據(jù)表明，放療應(yīng)作為主要治療手段，以實現(xiàn)腫瘤控制，從而預(yù)防視力惡化和癥狀性眼球突出。建議：腫瘤1級:50.4-54Gy/28-30F，持續(xù)5.5-6周（C級）50-55Gy/30-33F，持續(xù)6-6.5周（C級）腫瘤2級:54-60Gy/30F，持續(xù)6周（D級）腫瘤3級:60Gy/30F，持續(xù)6周（D級）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級和推薦強度由牛津循證醫(yī)學中心提出。垂體瘤分割方案的選擇受到局部結(jié)構(gòu)劑量耐受的限制，同時缺乏前瞻性數(shù)據(jù)參考。多項研究結(jié)果顯示，對于非功能性垂體腺瘤，使用45Gy/25F的分割方案可以獲得較高的局部控制率。這通常作為對沒有不良特征（包括垂體上方擴展）的腫瘤的標準劑量。有研究數(shù)據(jù)表明，劑量反應(yīng)可能會增加到大約50Gy，然而，更高的劑量通常用于具有不良特征的腫瘤。對于遠離視覺器官，小型且無法手術(shù)切除的垂體腫瘤可能適合進行單次立體定向放療，這種方法提供了相似的局部控制率。盡管放療的控制率很高，但在使用45-54Gy（1.8-2Gy/次）的傳統(tǒng)分割方案時功能性腫瘤的生化緩解率具有很大差異。分次治療尚未定義明確的劑量反應(yīng)關(guān)系，然而，在在單次立體定向放療時會產(chǎn)生更高的邊緣劑量。建議：45Gy/25F，持續(xù)5周（D級）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級和推薦強度由牛津循證醫(yī)學中心提出。顱咽管瘤放療常用作最大范圍腫瘤切除術(shù)后的輔助治療。通常使用50-60Gy/30F的方案。術(shù)后放療的歷史研究結(jié)果顯示55Gy是局部控制率的閾值劑量。然而，對放射誘導的視神經(jīng)病變風險的擔憂導致了近期發(fā)表的一系列相關(guān)研究中使用的中位劑量為50-52.2Gy。建議：50-55Gy/30-33F，持續(xù)6-6.5周（D級）52.2-54Gy/27-28F，持續(xù)5.5周（D級）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級和推薦強度由牛津循證醫(yī)學中心提出。2024年02月19日62
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 兒童膠質(zhì)瘤如何治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤是小兒患者中常見的腦癌類型，約占所有兒童顱內(nèi)腫瘤的50％。這是一個高度異質(zhì)的人群，從良性的WHO組織病理學I級和II級到惡性的WHOIII級和IV級，患者情況各有差異。病理組織學和位置是重要的預(yù)后因素，會影響手術(shù)干預(yù)的決策以及可能切除腫瘤的程度。彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)世界神經(jīng)外科學院前主席、兒童神經(jīng)外科專家JamesT.Rutka教授曾發(fā)表論文就兒童膠質(zhì)瘤的組織學、位置、手術(shù)策略及預(yù)后因素等進行了深入分析。Rutka教授總結(jié)：在低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，外科手術(shù)全切仍然是最佳的選擇。與成人相比，兒童高級神經(jīng)膠質(zhì)瘤（高級別膠質(zhì)瘤）的治療仍構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。在非腦干高級別膠質(zhì)瘤中，手術(shù)的目標往往是最大程度地安全切除腫瘤，但這通常在彌漫性橋腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG）中不起作用。因此，在大多數(shù)高級別膠質(zhì)瘤病例中，治療方案還需更為個體化。對視神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的手術(shù)干預(yù)包括活檢，STR或腫瘤全切。常見類型與臨床表現(xiàn)常見類型與臨床表現(xiàn)兒童最常見的腦瘤是良性低級別膠質(zhì)瘤(低級別膠質(zhì)瘤)，包括毛細胞星形細胞瘤（PA）和室管膜下巨細胞星形細胞瘤（二者均為WHOI級）和彌漫性星形細胞瘤（WHOII級）。WHOIII級（例如間變性星形細胞瘤）和IV級（多形膠質(zhì)母細胞瘤）的高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤（高級別膠質(zhì)瘤）在兒童中少見。這些腫瘤與彌漫性橋腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG）一起構(gòu)成所有小兒腦腫瘤的約20–25％。高級別膠質(zhì)瘤在嬰兒期很少見，但其發(fā)病率隨年齡增加而增加，在青少年中最高。小兒顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的一般癥狀為易怒、發(fā)育不良和大頭畸形等，其他體征通常與特定的腫瘤位置有關(guān)，例如皮質(zhì)病變會導致患者癲癇發(fā)作，腦干病變的顱神經(jīng)病變以及腦脊液（CSF）流動障礙會造成腦積水等。級別膠質(zhì)瘤低級別膠質(zhì)瘤低級別膠質(zhì)瘤（LGG）是一種異質(zhì)性腫瘤，臨床上多表現(xiàn)為無癥狀，經(jīng)適當治療后10年生存率可達80%。最常見的低級別膠質(zhì)瘤是后顱窩星形細胞瘤（占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)[CNS]腫瘤的15–25％）和大腦半球星形細胞瘤（占所有CNS腫瘤的10–15％）。低級別膠質(zhì)瘤也會出現(xiàn)在中線結(jié)構(gòu)（即丘腦，胼胝體，下丘腦和腦室區(qū)域）以及視神經(jīng)通路附近或視神經(jīng)通路內(nèi)，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10％至20％。根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)，還有多達20％的腦干腫瘤被診斷為低級別膠質(zhì)瘤。PA是兒童年齡組中常見的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，它主要發(fā)生在幼兒（中位年齡為4歲）中。PA在后顱窩、視神經(jīng)通路、背側(cè)分葉狀、外生性腦干腫瘤中所占比重較大，在t1加權(quán)像上通常表現(xiàn)為低張力囊性腫塊，實性部分增強明亮（圖1）。低級別膠質(zhì)瘤的神經(jīng)外科切除術(shù)為病理診斷提供了組織，并為安全地最大程度減輕腫瘤壓迫提供了機會。對于大腦半球、小腦、局灶性和背側(cè)外生性腦干、頸髓等部位的腫瘤、特別是對于WHOI級腫瘤而言，腫瘤全切是首選的治療方法。通?？梢匝厍逦哪[瘤邊界仔細解剖腫瘤團塊，將PA從周圍的大腦中完全切除。低級別膠質(zhì)瘤的切除范圍（腫瘤切除程度）是臨床預(yù)后的重要預(yù)測指標。腫瘤切除程度＞95％時，5年和10年生存率從75％到100％不等。有研究顯示：接受腫瘤全切治療的低級別膠質(zhì)瘤患者10年無進展生存期（PFS）為100％，而次全切（STR）后為67-81％。盡管可通過手術(shù)切除控腫瘤進展，但仍建議進行密切的術(shù)后臨床和放射隨訪，以及時發(fā)現(xiàn)腫瘤可能的復發(fā)或進展。視神經(jīng)通路（OPG）/下丘腦低級別膠質(zhì)瘤視神經(jīng)通路/下丘腦膠質(zhì)瘤是典型的低級別星形細胞瘤，可發(fā)生在視神經(jīng)通路的任何位置，也可能累及下丘腦。它們相對罕見，通常出現(xiàn)在兒童時期，其中20％-30％與1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）有關(guān)。從惰性的毛細胞星形細胞瘤（PA）到更具攻擊性的毛細胞粘液樣星形細胞瘤（PMA），甚至是罕見的侵襲性生長的高級別膠質(zhì)瘤，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤在生長潛力上往往會表現(xiàn)出相當大的差異。視路膠質(zhì)瘤常見初始癥狀是視力障礙，如視力下降和視野缺損等癥狀。前部病變直接累及眼眶內(nèi)視神經(jīng)，使患者容易出現(xiàn)眼球突出，斜視和單眼視力缺陷。后部病變傾向于雙側(cè)視野受累，使眼球震顫和內(nèi)分泌病變的發(fā)生率有所增加。視覺誘發(fā)電位(VEP)是一種有用的輔助手段，可以被用于評估幼童的視覺系統(tǒng)。一些患者還可能出現(xiàn)顱內(nèi)壓(ICP)升高的特征，通常繼發(fā)于腦積水。21%的視神經(jīng)交叉-下丘腦膠質(zhì)瘤患者出現(xiàn)了間腦綜合征，包括惡病質(zhì)、腦白斑、眼球震顫和視覺通路缺陷等。在前部視神經(jīng)膠質(zhì)瘤病變中進行手術(shù)的主要指征是為已經(jīng)失明或視力較差的患者中處理眼球突出癥。局限在視神經(jīng)眶內(nèi)和部分神經(jīng)管內(nèi)的視神經(jīng)膠質(zhì)瘤幾乎可以通過手術(shù)被治愈。這些病變可通過視神經(jīng)后方切至距視交叉3-5毫米，前切至眼球后，這些都可以通過單側(cè)額下入路硬膜外通過磨除眶頂達到手術(shù)目的。視路膠質(zhì)瘤后部病變的手術(shù)更具挑戰(zhàn)性。許多治療該區(qū)域腫瘤的方法都已被描述過，包括額下、顳下、經(jīng)胼胝體和前半球間入路。根據(jù)腫瘤的精確位置和外科醫(yī)生的經(jīng)驗或偏好而做出選擇。由于鄰近的結(jié)構(gòu)(視神經(jīng)束、丘腦、下丘腦和腦干)極為脆弱，因此腫瘤全切略顯激進。常見的手術(shù)目標是次全切腫瘤，當然手術(shù)目標也可能更為具體一些，比如對視神經(jīng)通路或其他神經(jīng)結(jié)構(gòu)的減壓，腫瘤囊腫的開窗，以及腦積水的處理。就后者來說，僅手術(shù)切除腫瘤可能還不夠，還需要放置腦室-腹腔(VP)分流術(shù)。手術(shù)后，必須對患者進行監(jiān)護。如果患者患有復發(fā)性或進行性病變，則還需進行搶救性手術(shù)、放療（FRT）或臨床試驗化療方案。還應(yīng)在可獲得的益處與潛在的治療發(fā)病率之間仔細權(quán)衡。腦干膠質(zhì)瘤腦干低級別膠質(zhì)瘤是一組異質(zhì)性腫瘤，可以根據(jù)解剖位置和臨床行為進行分類。確定了三個主要類別：（1）中腦（頂蓋或被蓋）；（2）橋腦（背部外生性，局灶性和DIPG）；(3)頸髓腫瘤。在這些病變中，DIPG和某些局灶性腦橋腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤通常是惡性的?！耥斏w膠質(zhì)瘤是一種病程為良性的惰性腫瘤。患者通常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高，繼發(fā)于梗阻性腦積水，原因是靠近或阻塞中腦導水管。直接切除腫瘤的情況很少，手術(shù)干預(yù)的主要指征是通過VP分流術(shù)或內(nèi)鏡下第三腦室造口術(shù)治療腦積水。大多數(shù)患有頂蓋神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者術(shù)后會進行一系列神經(jīng)影像學研究。如果出現(xiàn)腫瘤進展，則建議手術(shù)，化療，F(xiàn)RT或立體定向放射外科手術(shù)（SRS）等方式治療。●被蓋腦膠質(zhì)瘤是中腦腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤，通常造成兒童局灶性單側(cè)無力，上顱神經(jīng)麻痹影響眼外肌。PA多發(fā)于此位置，并且可以通過經(jīng)側(cè)裂入路、經(jīng)顳葉入路或經(jīng)胼胝體半球間入路進行神經(jīng)外科手術(shù)切除。如果無法手術(shù)全切，可輔以化療和/或放療繼續(xù)治療。背側(cè)外生性腦橋膠質(zhì)瘤起源于第四腦室底的室管膜下膠質(zhì)細胞，通常向阻力最小的方向生長，進入腦室腔和蛛網(wǎng)膜下池。小兒患者通常表現(xiàn)為眼外肌功能障礙，這是由于橋旁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受累所致。這些良性病變通常在MRI上表現(xiàn)為相當大，可能類似小腦星形細胞瘤。然而，與小腦星形細胞瘤不同的是，背側(cè)外生性橋腦膠質(zhì)瘤在第四腦室阻滯后直到病程很晚才產(chǎn)生腦積水。手術(shù)的目標應(yīng)該是最大限度的切除腫瘤和最小手術(shù)并發(fā)癥。為能更加安全、徹底地切除腫瘤，必須在術(shù)中持續(xù)使用對運動、感覺和腦神經(jīng)功能的神經(jīng)生理監(jiān)測。神經(jīng)外科手術(shù)的另一個關(guān)鍵要點是不要超出第四腦室的預(yù)期位置，以避免發(fā)生新的顱神經(jīng)病和增加其他神經(jīng)功能缺損的風險。神經(jīng)外科手術(shù)切除后可根據(jù)需要使用化療和FRT。兒童頸髓膠質(zhì)瘤典型表現(xiàn)為進行性共濟失調(diào)、下顱神經(jīng)功能障礙。神經(jīng)外科切除術(shù)在患者管理中起著重要作用，但應(yīng)在極高精度的顯微神經(jīng)外科手術(shù)設(shè)備和持續(xù)的術(shù)中神經(jīng)生理學監(jiān)測條件下進行，目的是達到最大限度的安全切除病變。許多患者將需要術(shù)后化療和/或FRT(圖2)。此外，隨著時間的推移，患有此類腫瘤的兒童可能需要某種形式的枕頸穩(wěn)定。致癇性腫瘤致癇性腫瘤主要屬于膠質(zhì)細胞和神經(jīng)細胞混合成分的膠質(zhì)細胞性腫瘤一類。這些罕見的病變以癲癇發(fā)作為主要癥狀。手術(shù)切除后患者的預(yù)后極好。●神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤（WHOI級）是最常見的致癲癇性腫瘤，盡管它僅占所有腦腫瘤的1-4％。它往往發(fā)生在具有長期癲癇病史的兒童和年輕人中，通常難以憑借藥物控制。復雜的部分發(fā)作最為常見。盡管神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤傾向于出現(xiàn)在顳葉，但它可發(fā)生在神經(jīng)軸的任何地方，包括頸髓連接處、松果體和鞍上區(qū)域。顳部外的位置與組織學異型性和間變性相關(guān)(間變性神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤;手術(shù)是這些腫瘤的主要治療手段[見圖3])。雖然有報道稱有惡性變可能，但其通常是良性的。幕上神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤通?？梢允中g(shù)全切，因此這是可治愈的，也為80%的患者達成了EngelI型發(fā)作結(jié)局。為了進一步改善癲癇發(fā)作的控制，建議行腦損傷切除聯(lián)合鄰近顳部新皮質(zhì)切除術(shù)，腫瘤全切的主要障礙是腫瘤的中線位置(如腦干)，而其他限制因素包括分界差、靠近主皮層和浸潤了重要結(jié)構(gòu)。DNET是第二常見的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤。典型的表現(xiàn)為一種皮質(zhì)基底的幕上病變，易累及顳葉，并伴有慢性局灶性癲癇。通常在CT或MRI上既沒有強化增強，也沒有腫塊效應(yīng)或淋巴管周圍水腫。凹凸病變可導致上覆骨呈扇形。20-30%的病例出現(xiàn)鈣化。組織學上，DNET可能被誤認為是少突膠質(zhì)細胞瘤，因為前者含有類似少突膠質(zhì)細胞的細胞。這些腫瘤的邊界易被分辨，因此可以通過手術(shù)切除。部分切除的腫瘤進展率雖低，卻可能與持續(xù)或復發(fā)的癲癇發(fā)作有關(guān)。對于進展性或復發(fā)性DNET，可以采用重復手術(shù)治療，因此不需要輔助治療。高級別膠質(zhì)瘤兒童期高級別膠質(zhì)瘤（HGG）的病因尚待確定，但已經(jīng)確定了某些危險誘因，包括以前曾接受過放射線照射和存在某些遺傳的家族性綜合癥，例如Li-Fraumeni，Turcot和NF1。兒童高級別膠質(zhì)瘤的分子譜已被描述與成年人不同。非腦干(主要是幕上)和腦干(以DIPG為代表)病變的生物學行為、治療和結(jié)果往往不同。然而，無論生發(fā)在哪里，這些邊界不明確，高度浸潤的腫瘤都極難治療，這對任何兒童神經(jīng)腫瘤學家都是一個重大的挑戰(zhàn)?；加懈呒墑e膠質(zhì)瘤的兒童的癥狀與在良性腫瘤中發(fā)現(xiàn)的癥狀相似。然而，臨床病程通常更為突然，有顱內(nèi)壓升高或局灶性神經(jīng)功能障礙的快速進展體征。癲癇發(fā)作是一種罕見的表現(xiàn)形式。由于瘤內(nèi)出血，約5-10%的患者的病情會突然惡化。非腦干高級別膠質(zhì)瘤的特征性MRI表現(xiàn)包括t1加權(quán)像低信號，t2加權(quán)像皮質(zhì)和白質(zhì)高信號(表現(xiàn)浸潤性腫瘤和血管反應(yīng)性水腫)和不規(guī)則增強。DIPG通常表現(xiàn)為大的擴張性腦干腫塊，中心位于腦橋，占其三分之二。病變通常在T1上具有低強度或等強度信號，邊緣模糊不清，在T2加權(quán)圖像上具有模糊的高強度信號，這反映了腫瘤浸潤性。但是，在流體衰減反演恢復（FLAIR）圖像上，DIPG經(jīng)常顯得相對均勻。這些腫瘤的對比增強可能是可變的，但無預(yù)后意義。大腦腦葉高級膠質(zhì)瘤兒童半球高級別膠質(zhì)瘤的手術(shù)和術(shù)中影像為基礎(chǔ)的導航有著密切相關(guān),尤其對于“功能區(qū)”或“功能啞區(qū)”的腫瘤定位,這是基于和整體生存的相關(guān)性。外科干預(yù)的目的是獲得組織以進行組織學診斷和腫瘤的減容。邊界合理的病灶可通過腫瘤全切治療，而浸潤性較強、邊界不明顯的腫瘤侵占中線或涉及腦深部組織時，手術(shù)的目標應(yīng)該是安全的最大切除。彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤DIPG是常見于5歲至10歲的兒童中具高度惡性、進展性的侵襲性腫瘤。中位生存期約為9個月（2年生存率＜10%）。臨床表現(xiàn)通常是顱骨神經(jīng)病、長束跡象和共濟失調(diào)。此外，還可能有繼發(fā)于腦室梗阻的ICP升高的跡象。癥狀持續(xù)時間很短。NF1患者的病程可能比較緩慢。DIPG的診斷標準往往基于明確MRI，因此，活檢常被看作是不必要的。治療DIPG的挑戰(zhàn)在于其惡性的高級別的組織學特征及其位于腦干中心區(qū)域位置這一特殊性。目前的重要治療手段是FRT，手術(shù)或僅限于活檢，活檢主要被用于在MRI病變不確定并有不尋常的表現(xiàn)，或當研究方案有此要求時。立體定向活檢已被證明是安全的。化療在DIPG管理中的作用仍在評估中。偶發(fā)性膠質(zhì)瘤偶發(fā)性低級別膠質(zhì)瘤在兒童患者中是罕見的，對其處理方式目前尚無共識。這些病變可能會在診斷檢查中被發(fā)現(xiàn)，由于是創(chuàng)傷或頭痛等原因。兒童偶發(fā)性低級別膠質(zhì)瘤最常見于后顱窩。在成年患者中，保守觀察可能會增加惡性轉(zhuǎn)化的風險，并縱使腫瘤生長。然而，在12例無癥狀的低級別瘤變兒童系列中，中位隨訪16.7個月，只有一個腫瘤表現(xiàn)出進展傾向，需要手術(shù)干預(yù)。雖然相關(guān)研究隨訪時間較短，但似乎正如兒童低級別膠質(zhì)瘤的遺傳特征與成人不同一樣，該腫瘤在兒童年齡組的生物學行為也有所不同，確實需要對兒童偶發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤進行進一步評估。參考文獻：INC國際神經(jīng)科學JamesA.Balogun·JamesT.Rutka.SurgeryofIntracranialGliomasinChildren.20182024年01月30日257
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余建忠副主任醫(yī)師 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 神經(jīng)外科 兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤，又稱為膠質(zhì)母細胞瘤（PediatricDiffuseHigh-GradeGliomas），是一種高度侵襲性的兒童神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，主要發(fā)生在5至18歲之間的兒童和青少年中，在兒童神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中占有顯著比例。多數(shù)病例發(fā)生在10至12歲之間。臨床表現(xiàn)：患有兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤的兒童可能出現(xiàn)多種癥狀，具體表現(xiàn)因腫瘤的位置和大小而異。常見癥狀包括頭痛、嘔吐、癲癇發(fā)作、個性或行為變化以及運動功能障礙。由于這些腫瘤具有浸潤性生長的特點，因此往往難以早期診斷，常導致治療推遲。好發(fā)部位：大腦半球：這是兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤最常見的好發(fā)部位之一。腫瘤可能出現(xiàn)在大腦的前腦葉、顳葉、頂葉或頂枕葉等區(qū)域。中線結(jié)構(gòu)：兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤有時也會出現(xiàn)在中線結(jié)構(gòu)，如腦干或間腦中，這些區(qū)域?qū)ι窠?jīng)功能至關(guān)重要。大腦基底核區(qū)域：在一些情況下，這些腫瘤也可能發(fā)生在大腦基底核附近，對運動和感覺功能產(chǎn)生影響。傳統(tǒng)的治療方法：手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放化療，由于兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤的浸潤性生長和腦內(nèi)位置的復雜性，通過手術(shù)完全切除通常是困難的，手術(shù)的目標是最大限度地切除腫瘤，同時盡量保留正常腦組織和神經(jīng)功能。因此手術(shù)通常會結(jié)合其他治療方法，如放射治療和化療，以盡量控制腫瘤的生長和復發(fā)。傳統(tǒng)治療方案的預(yù)后：盡管采取了傳統(tǒng)的積極手術(shù)切除聯(lián)合放化療方案，兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤的預(yù)后通常較差，復發(fā)率高，長期存活率有限，中位生存期通常不到兩年。靶向治療的突破為兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤帶來希望我們團隊近期研究發(fā)現(xiàn)兒童彌漫性高級膠質(zhì)瘤靶向治療的新靶點，為兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤患兒帶來希望，我們發(fā)現(xiàn)兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤普遍存在γ-H2AX高表達。γ-H2AX是一種DNA修復和細胞DNA損傷響應(yīng)的關(guān)鍵標志物。它是H2AX組蛋白的一種磷酸化形式，通常在DNA雙鏈斷裂（DSB）和其他DNA損傷事件發(fā)生后被形成。我們的研究發(fā)現(xiàn)，當γ-H2AX高表達時腫瘤細胞對PARP抑制劑敏感。經(jīng)過基礎(chǔ)研究及倫理審批，我們申請了γ-H2AX陽性表達的兒童腦腫瘤運用PARP抑制劑的靶向治療臨床試驗。注冊號：ChiCTR2300076588。PARP抑制劑主要針對聚（ADP-核糖）聚合酶(PARP)，它在堿基切除修復(BER)途徑修復單鏈DNA斷裂(SSB)中起著至關(guān)重要的作用。前期我們在PFA型室管膜瘤運用PARP抑制劑靶向治療的臨床試驗中PARP抑制劑就體現(xiàn)出了優(yōu)異的治療效果和良好的耐受性，PARP抑制劑被證明是兒童腦腫瘤中一款極其優(yōu)異的靶向藥物。因此當兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤檢測到γ-H2AX高表達即可入組我們的靶向治療臨床試驗，我們的臨床應(yīng)用效果顯著，這一治療方案具有革命性意義，將顯著改善兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤的治療和預(yù)后，影響深遠。以下分享兩個案例：案例一案例二2024年01月24日1338
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賽克主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤是成人顱內(nèi)最常見的原發(fā)腦腫瘤，其中3級及4級膠質(zhì)瘤被稱作惡性膠質(zhì)瘤（俗稱腦癌）。由于膠質(zhì)瘤呈彌漫性生長，增值速度很快，所以治療難度大，極易復發(fā)，是最難治療的癌癥之一。我們的文學大家李敖先生就是罹患膠質(zhì)瘤而離世。膠質(zhì)瘤必須進行綜合性的治療，其中，手術(shù)是第一步，也是最關(guān)鍵的一步治療。手術(shù)一方面能夠取得腫瘤組織，明確病理診斷，同時，最大程度切除腫瘤，最大程度保護患者神經(jīng)功能，也是為后期的治療打下堅持的基礎(chǔ)。近期我經(jīng)治的1例3級膠質(zhì)瘤患者就是一個最好的例子。患者，X女士，因為突發(fā)肢體抽搐，就診當?shù)蒯t(yī)院，行頭顱CT及MRI見左側(cè)額葉及頂葉巨大的病變，最大徑達到6cm，增強掃描為不均勻強化，影像學初步診斷為惡性膠質(zhì)瘤。當?shù)蒯t(yī)生告訴X女士：1、腫瘤考慮為惡性膠質(zhì)瘤，治療效果不理想，如果是4級的話，平均生存期大約為2年；2、腫瘤靠近語言及手腳功能區(qū)，如果手術(shù)切除過多，會出現(xiàn)偏癱和講不出話；如果切的不多，腫瘤殘留就會很快復發(fā)。得知這個消息后，X女士如五雷轟頂，很難接受。為了進一步了解病情，X女士一家?guī)瑏淼轿业拈T診咨詢。我仔細閱片后，跟X女士一家解釋：當?shù)蒯t(yī)生說的都是實情，概括起來確實是這么個情況。但是，我閱片后認為，有信心幫X女士進行手術(shù)，不但能夠保護神經(jīng)功能，并且能夠最大程度切除腫瘤，治療的效果也會很理想。X女士一家將信將疑。我解釋道：1、CT片顯示腫瘤有鈣化，那么提示少突膠質(zhì)瘤的可能性很大，這種膠質(zhì)瘤對放化療特別敏感，治療效果非常好；2、關(guān)于手術(shù)安全的問題，我們手術(shù)當中會使用黃熒光對腫瘤實時定位，另外會使用電生理監(jiān)測監(jiān)護神經(jīng)功能，當?shù)竭_腦功能區(qū)時，機器就會報警，就不會傷及重要功能；3、再加上我自己近20年的手術(shù)經(jīng)驗，非常有信心幫患者取得理想的治療效果。2023年10月我為患者行了“電生理監(jiān)測下術(shù)中黃熒光輔助左額葉膠質(zhì)瘤顯微切除術(shù)”，手術(shù)過程非常順利，術(shù)中腫瘤顯微鏡下全切除，術(shù)后患者沒有出現(xiàn)語言及肢體運動障礙。術(shù)后病理也與我預(yù)測的一致，為“少突膠質(zhì)細胞瘤，WHO3級”。術(shù)后我們?yōu)榛颊甙才帕朔暖熂翱诜煛?023年12月，患者復查磁共振見“腫瘤切除徹底”，患者一般狀況非常好，安心回家，繼續(xù)開心的生活與工作。當然，3級膠質(zhì)瘤也屬于惡性膠質(zhì)瘤，我再三囑咐患者，一定要按時吃化療藥，按時定期復查?？傊?，3、4級膠質(zhì)瘤雖然惡性度高，但通過精細的手術(shù)，以及為患者個體化定制的治療方案，我們看到越來越多的患者取得了很好的治療效果，過上了正常的生活。2024年01月04日558
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孫國臣副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 神經(jīng)外科 一般來講，醫(yī)生不愿意做復發(fā)的手術(shù)，因為，第一次手術(shù)造成粘連明顯，解剖結(jié)構(gòu)難以辨認，手術(shù)風險大，功能保留困難等......島葉膠質(zhì)瘤手術(shù)難度較大，主要是位置較深，涉及功能區(qū)、血管的保護。復發(fā)島葉膠質(zhì)瘤的手術(shù)難度更大?；趯u葉膠質(zhì)瘤的理解，復發(fā)島葉膠質(zhì)瘤也可以處理的很好。分享一個近日手術(shù)的案例。第一次手術(shù)9年前，此次病變復發(fā)入院。手術(shù)過程順利，腫瘤全切，患者肢體、語言功能好。島葉膠質(zhì)瘤復發(fā)也可以全切，沒有神經(jīng)功能障礙，未來可期。2023年12月27日115
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孫國臣副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 神經(jīng)外科 對大腦進行顱腦磁共振掃描有助于在臨床癥狀或體征出現(xiàn)之前偶然發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤。此時，腫瘤一般是早期低級別膠質(zhì)瘤；如果不及時治療，它們可能會出現(xiàn)癥狀并惡性進展為高級別膠質(zhì)瘤，并具有相關(guān)的侵襲性特征。低級別膠質(zhì)瘤的擴大切除已被證明可以延緩惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生并延長患者的生存期。由于偶發(fā)的膠質(zhì)瘤通常較小，不太可能位于功能區(qū)的大腦位置，因此有充分的理由進行早期手術(shù)干預(yù)，以最大限度地切除并改善結(jié)果。2023年12月27日400
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余建忠副主任醫(yī)師 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 神經(jīng)外科 兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤（WHO4級）之前又稱膠質(zhì)母細胞，腫瘤起源于星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，具有高度侵襲性，大多數(shù)患兒采用聯(lián)合治療方法，包括手術(shù)及術(shù)后輔助放化療，但即使采用最大程度的治療，該類腫瘤復發(fā)率仍很高，總生存期約為1.5年-2年，5年生存率為5%，預(yù)后極差。本例患兒為外院丘腦兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)病例，患兒，女，8歲，就診于我院我科。入院后予以完善術(shù)前評估，增強MR提示患兒左側(cè)丘腦靠近腦室側(cè)有復發(fā)的腫瘤性占位，丘腦屬于大腦功能區(qū)，在大腦功能中發(fā)揮極其重要的作用，丘腦區(qū)域的腫瘤往往因術(shù)中及術(shù)后嚴重的功能損傷及危及生命的并發(fā)癥成為手術(shù)禁區(qū)，無法做到腫瘤全切除，而丘腦區(qū)域的膠質(zhì)母細胞瘤因上述因素的疊加預(yù)后極差，因此腫瘤部分切除活檢+術(shù)后靶向治療成為了最優(yōu)的選擇。我們采用術(shù)中導航下腫瘤部分切除方式取到腫瘤組織，并保留了丘腦的完整功能，術(shù)后檢測發(fā)現(xiàn)存在γ-H2AX蛋白高表達，γ-H2AX陽性表達是DNA雙鏈損傷的標志物，提示該病人可能對PARP抑制劑敏感，因此入組我們申請的γ-H2AX陽性表達的腦腫瘤運用PARP抑制劑的靶向治療臨床試驗，注冊號：ChiCTR2300076588。PARP抑制劑主要針對聚（ADP-核糖）聚合酶(PARP)，它在堿基切除修復(BER)途徑修復單鏈DNA斷裂(SSB)中起著至關(guān)重要的作用。前期我們在PFA型室管膜瘤運用PARP抑制劑靶向治療的臨床試驗中PARP抑制劑就體現(xiàn)出了優(yōu)異的治療效果和良好的耐受性，PARP抑制劑被證明是兒童腦腫瘤中一款極其優(yōu)異的靶向藥物。該臨床試驗的原理是：在γ-H2AX陽性的腦腫瘤中，存在高水平的磷酸化γ-H2AX，表明存在DNA雙鏈斷裂(DSB)和廣泛的DNA損傷。PARP抑制劑利用γ-H2AX陽性腫瘤中的這種DNA修復缺陷。當PARP被抑制時，SSB的修復受損，導致未修復的SSB積累。盡管SSB通常通過BER途徑修復，但它們在PARP抑制劑的持續(xù)存在下導致它們在DNA復制或轉(zhuǎn)錄過程中轉(zhuǎn)化為更具殺傷力的DSB。由于γ-H2AX陽性表達的腫瘤已經(jīng)表現(xiàn)出大量DSB，因此DSB的進一步積累對腫瘤細胞來說變得勢不可擋，最終導致細胞死亡，值得一提的是γ-H2AX陽性表達廣泛的存在兒童常見的腦腫瘤中如兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤（膠質(zhì)母細胞瘤），腦干腫瘤DIPG，室管膜瘤，髓母細胞瘤，脈絡(luò)從乳頭狀癌等。經(jīng)過十個療程的靶向治療，近期復查患兒丘腦區(qū)域占位消失，達到完全緩解。這一病例的治療成功，成為了丘腦惡性腦腫瘤治療的一個希望，也讓兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤不再是不治之癥，這將挽救一大批病人的生命，意義重大。同時基于新靶點γ-H2AX開展的臨床試驗或?qū)⒊蔀閮和X腫瘤治療的一個革命，開辟兒童腦腫瘤靶向治療新紀元。案例分享2023年11月02日1661
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 研究背景兒童低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）是最常見的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤之一。盡管10年和20年總生存率（OS）分別為87%和82%，但10年無進展生存率（PFS）僅為58%。首選的治療方法是手術(shù)切除，其他標準治療方法（SOC）包括化療（卡鉑+長春新堿/長春地辛）和放療。pLGG被認為是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路改變所引起的，最常見的改變?yōu)镵IAA1549：BRAF融合、BRAFV600E突變、FGFR1突變和NF1突變。因此，MAPK通路的抑制劑，如MEK抑制劑（司美替尼、曲美替尼和比美替尼）以及BRAF抑制劑（達拉非尼和維莫非尼）在臨床試驗中取得了令人鼓舞的結(jié)果。上述藥物的客觀緩解率是30-54%。然而，與化療一樣，這些藥物經(jīng)常產(chǎn)生副作用，導致治療停止，停藥后腫瘤反彈。MAPK通路包括三個核心節(jié)點：BRAF、MEK和ERK。ERK是該通路的樞紐，有150多個細胞膜和細胞核下游磷酸化靶點。ERK還參與負反饋調(diào)節(jié)，在RAF水平上調(diào)節(jié)MAPK通路，可能在BRAF抑制劑或MEK抑制劑間接抑制后使MAPK通路重新激活。因此，直接靶向ERK是治療MAPK通路異常的腫瘤的一種新穎的和有前景的方法。優(yōu)立替尼（ulixertinib，BVD523）是一種可逆的、ATP競爭性的ERK1/2抑制劑，與BRAF抑制劑聯(lián)合用于BRAF突變的黑色素瘤模型時，已顯示出協(xié)同抗腫瘤作用。本研究評估了優(yōu)立替尼單藥或與MEK抑制劑、BH3模擬物（誘導體外pLGG細胞衰老）及化療聯(lián)合應(yīng)用，對BRAF突變的pLGG的治療潛力。研究方法1、細胞培養(yǎng)在增殖和衰老模式下培養(yǎng)毛細胞星形細胞瘤細胞系（DKFZ-BT66；存在KIAA1549:BRAF融合）和多形性黃色星形細胞瘤細胞株（BT40；存在BRAFV600E突變和CDKN2A缺失）。2、藥代動力學研究及體內(nèi)臨床前研究向小鼠注射BT40細胞，并通過IVIS驗證腫瘤生長情況。單一劑量組（n=28）小鼠口服優(yōu)立替尼80mg/kg（每25克小鼠口服0.25ml優(yōu)立替尼）。多劑量組（n=28）連續(xù)五天每天給藥兩次（每12小時一次）。藥代動力學研究在最后一次注射后持續(xù)24小時。將BT40細胞原位移植至48只NSG小鼠體內(nèi)，腫瘤生長2周后將小鼠分配至以下治療組：A：Navitoclax單藥；B：優(yōu)立替尼+Navitoclax；C：優(yōu)立替尼+長春新堿；D：載體；E：長春新堿單藥；F：優(yōu)立替尼單藥。治療自分組后3天開始，持續(xù)19天。每2周進行一次發(fā)光成像觀察。統(tǒng)計圖標和分析圖1：優(yōu)立替尼在BRAFV600E突變和KIAA1549：BRAF融合pLGG細胞系中的體外活性。A、B、C分別為BT40、DKFZBT66_ON和DKFZBT66_OFF中測得的IC50代謝活性；D、E、F分別為在BT40、DKFZBT66_ON和DKFZBT66_OFF中測得的MAPK的IC50活性。(G）來自GDSC數(shù)據(jù)庫的IC50和BT40的IC50的匯總。（H）描述優(yōu)立替尼在GDSC數(shù)據(jù)集中所有胰腺癌細胞系中IC50的箱形圖。（I）箱形圖顯示了僅來自GDSC的數(shù)據(jù)圖2：優(yōu)立替尼與MEK抑制劑、BH3模擬物或化療藥物聯(lián)用的協(xié)同作用分析和靶向活性。A-F環(huán)形熱圖總結(jié)了測試組合的協(xié)同作用結(jié)果。最外圈：每種藥物的協(xié)同作用得分；中間圈：矩陣設(shè)計得出的平均協(xié)同作用得分；最內(nèi)圈：矩陣設(shè)計得出的組合敏感性得分。G：各類藥物在不同協(xié)同作用指標和不同藥物之間的一致排名。H：基于ERK下游級聯(lián)的微型信號網(wǎng)絡(luò)（直接下游靶點：STAT3、P90RSK、RSK；核靶點：CREB、MSK1：CREB、MSK1；下游調(diào)控蛋白：DUSP6）。圖中顯示了相對于DMSO對照，處理細胞中蛋白質(zhì)磷酸化折疊變化。圖3：通過高通量顯微鏡驗證各組合的協(xié)同效應(yīng)結(jié)果。最外圈：協(xié)同作用得分；最內(nèi)圈：組合敏感性得分。NA，協(xié)同作用計算不適用。K：A-J的一致排名。圖4：斑馬魚驗證。A：用于評估優(yōu)立替尼、比美替尼、Navitoclax和DMSO治療72h后毒性的代表性示例圖片。MTD：最大耐受劑量；LD：致死劑量。B：斑馬魚胚胎腫瘤移植示例圖片。刻度線代表100微米。C：熱圖顯示斑馬魚根據(jù)RECIST1.1采用的進展性疾?。≒D）與部分緩解（PR）的比率，使用log10轉(zhuǎn)換值。S：溶劑；D：相關(guān)藥物；U：優(yōu)立替尼；C：和相關(guān)藥物的組合。比美替尼（B）或Navitoclax（N）圖5：優(yōu)立替尼在體內(nèi)的藥代動力學數(shù)據(jù)和臨床前評估。A：兩個給藥組別（單劑量和多劑量組）第1-7組的血液采集情況。關(guān)鍵時間點定義為0.5-24小時（用粗體表示）。每只小鼠進行了三次血液采集和一次額外的心臟穿刺末端采集。B-C：優(yōu)立替尼藥代動力學實驗的研究設(shè)計。D：單劑量和多劑量組群的優(yōu)立替尼血漿和腦濃度。E：研究設(shè)計時間表。F：治療小鼠的生物發(fā)光圖像。動物每周成像兩次，直至達到終止標準。生物發(fā)光信號顯示為平均輻射度，范圍為1.0E6-1.0E8光子/秒/平方厘米/晝夜。G：對所有接受治療的動物進KaplanMeier存活率分析（每組8只）。結(jié)果1、優(yōu)立替尼在BRAFV600E突變型和KIAA1549：BRAF融合細胞系中可以達到具有臨床活性的濃度為了研究優(yōu)立替尼的體外抗腫瘤活性，研究者使用了BRAFV600E突變模型和KIAA1549：BRAF融合模型DKFZBT66。在BT40中，優(yōu)立替尼在臨床可達到的濃度下降低了代謝活性，IC50為62.7nM（圖1A）。優(yōu)立替尼不影響DKFZBT66增殖細胞（圖1B）或衰老細胞（圖1C）的代謝活性，這與之前觀察到的各種MAPK抑制劑一樣。這些數(shù)據(jù)表明優(yōu)立替尼在BRAFV600E突變和KIAA1549：BRAF融合的pLGG細胞中存在臨床活性。2、優(yōu)立替尼與MEK抑制劑或BH3模擬物在體外具有協(xié)同作用研究者探索了優(yōu)立替尼與MEK抑制劑（比美替尼、司美替尼、曲美替尼）、BH3模擬物（A1331852、Navitoclax、Venetoclax）和標準化療（卡鉑+長春新堿）聯(lián)合使用的潛在抗腫瘤作用。除Venetoclax和卡鉑外，所有單藥的代謝IC50都達到了臨床可達到的濃度。在BRAFV600E突變模型中，優(yōu)立替尼聯(lián)合曲美替尼、比美替尼或A1331852顯示出協(xié)同作用或加成作用（圖2A）。還觀察到了與比美替尼聯(lián)用時的同步交互作用（圖2B）。在增殖的KIAA1549：BRAF融合模型中，優(yōu)立替尼與BH3模擬物聯(lián)用具有協(xié)同作用。與Venetoclax的協(xié)同作用得分最高，但其濃度高于臨床可達到的水平。與化療藥物聯(lián)合時顯示出整體緩沖拮抗作用（圖2C）。與比美替尼和曲美替尼的組合顯示出很強的協(xié)同作用，而與司美替尼的組合則顯示出緩沖拮抗作用（圖2D）。在衰老的KIAA1549：BRAF融合模型中，優(yōu)立替尼與BH3模擬物的組合顯示出協(xié)同作用，與Navitoclax或A1331852聯(lián)合時效果最佳（圖2E）。與比美替尼和曲美替尼的協(xié)同作用得分最高（圖2F）。根據(jù)協(xié)同作用得分排序最終確定MEK抑制劑比美替尼和曲美替尼以及BH3模擬物Navitoclax和A1331852為優(yōu)立替尼的最佳聯(lián)合藥物。（圖2G）?；熕幬镏信c優(yōu)立替尼聯(lián)合的最佳藥物為長春新堿。另外，由于A1331852目前尚未進行臨床評估故被排除。通過RPPA和Western印跡對幾個ERK下游靶點進行了研究（圖2H），可發(fā)現(xiàn)優(yōu)立替尼處理后的樣本出現(xiàn)ERK靶點磷酸化，并且在所有組合中都觀察到了優(yōu)立替尼的劑量依賴性效應(yīng)。因此所有研究組合都具有靶向活性。3、驗證比美替尼和Navitoclax與優(yōu)立替尼在體外/體內(nèi)可有效協(xié)同在BT40細胞中，單獨應(yīng)用優(yōu)立替尼、MEK抑制劑、Navitoclax和長春新堿會減少細胞數(shù)量，抑制細胞活性。與單獨應(yīng)用曲美替尼、比美替尼和Navitoclax相比，聯(lián)合應(yīng)用Navitoclax及優(yōu)立替尼時觀察到最強的誘導細胞凋亡效應(yīng)。在優(yōu)立替尼與比美替尼、司美替尼和長春新堿的組合中測定了細胞增殖和活力（圖3A-B）的協(xié)同作用得分。其中優(yōu)立替尼與比美替尼或Navitoclax的組合對細胞死亡有協(xié)同作用（圖3C）。優(yōu)立替尼與比美替尼、曲美替尼、Navitoclax和長春新堿的組合可協(xié)同誘導細胞凋亡（圖3D）。在DKFZ-BT66細胞中，無論是增殖細胞和衰老細胞中測試的所有組合中都發(fā)現(xiàn)了拮抗增殖和縮小細胞體積的效應(yīng)（圖3E-H）。但對誘導細胞死亡的效應(yīng)充其量是相加的（圖3I-J）。根據(jù)協(xié)同作用得分對所有藥物進行排序，發(fā)現(xiàn)比美替尼、Navitoclax和長春新堿是優(yōu)立替尼的最佳聯(lián)合藥物（圖3K）。迄今為止，斑馬魚胚胎模型是研究體內(nèi)pLGG細胞衰老的唯一選擇。用優(yōu)立替尼處理未注射的斑馬魚胚胎以確定各自的最大耐受劑量（MTD）和致死劑量（LD）（圖4A）。斑馬魚胚胎對優(yōu)立替尼的最大耐受劑量為2.5μM。根據(jù)進展性疾病與部分反應(yīng)（PD/PR）的比率評估了pLGG異種移植瘤在治療后的生長情況（圖4B）。只有在增殖的DKFZBT66_ON異種移植瘤中，優(yōu)立替尼的PD/PR比值才小于1.0（圖4C）。在所有其他模型中，只有聯(lián)合治療才能達到這種效果，且療效大大增加。在所有三個模型中，pLGG與Navitoclax聯(lián)合治療的PR率均優(yōu)于與比美替尼聯(lián)合治療的PR率（BT40：54%vs.33%；DKFZ-BT66_ON：67%vs.36%；DKFZ-BT66_OFF：23%vs.22%）。這些數(shù)據(jù)確定了Navitoclax與優(yōu)立替尼聯(lián)用是抑制BRAF驅(qū)動的pLGG腫瘤生長的有前景的組合，有待在體內(nèi)進一步驗證。4、優(yōu)立替尼在小鼠體內(nèi)的毒性、藥代動力學和藥效學研究用優(yōu)立替尼對NSG小鼠進行每天兩次、連續(xù)五天的治療不會導致體重下降，平均體重變化為-1.67±5.84%，而體重下降是毒性的替代指標。藥代動力學研究在BT40異種移植（PDX）小鼠中進行。在單劑量和多劑量組中的24h時間窗內(nèi)進行采樣（圖5A-C）。使用健康大腦和腫瘤區(qū)域（腫瘤、小腦、皮層/其他腦區(qū)）的組織勻漿測定腦內(nèi)的總優(yōu)立替尼濃度（圖5D）。腫瘤腦組織和健康腦組織的優(yōu)立替尼濃度是相當?shù)摹?yōu)立替尼對血腦屏障的穿透率較低，與血漿相比，其腦內(nèi)濃度僅為1.76%。盡管如此，在兩個隊列中，優(yōu)立替尼的腦部總濃度在用藥后的最初12小時內(nèi)均超過了有效的體外IC50濃度（30.4ng/g）。因此，腦部潛在有效濃度在穩(wěn)態(tài)時就已達到。為了驗證這一點，研究者通過WesternBlot法對兩個治療組的健康腦組織和腫瘤腦組織中的優(yōu)立替尼體內(nèi)靶向活性進行了研究。優(yōu)立替尼對DUSP6蛋白的抑制具有時間依賴性。與測得的總藥物組織濃度相關(guān)。惡性腦組織與健康腦組織之間無差異。5、優(yōu)立替尼對小鼠pLGG模型的體內(nèi)抗腫瘤療效移植后2周開始使用前述藥物治療，優(yōu)立替尼在PDX小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性（圖5F），并減緩了腫瘤的生長（P=0.0019），優(yōu)立替尼治療小鼠的中位生存期為48.5天，而接受載體的小鼠為30天（圖5G）。Navitoclax或長春新堿與優(yōu)立替尼聯(lián)合治療都不能顯著改善療效（圖5G）。研究者測量了腫瘤組織中的Navitoclax濃度，發(fā)現(xiàn)只有Navitoclax單藥治療組的3/6只小鼠和聯(lián)合治療組的1/6只小鼠的腫瘤組織濃度高于體外Navitoclax有效濃度IC50以上，這可能是聯(lián)合使用Navitoclax治療的療效較低的原因。值得注意的是，在抑制腫瘤生長方面，優(yōu)立替尼的表現(xiàn)優(yōu)于化療（長春新堿）（圖5G）。然而，在治療結(jié)束后，所有幸存者的腫瘤生長都加快了，這凸顯了優(yōu)立替尼的細胞抑制活性（圖5F）。雖然所有治療方案的耐受性都很好，但一些接受Navitoclax或長春新堿治療的小鼠出現(xiàn)了輕微的體重減輕（<20%），這與腦腫瘤相關(guān)癥狀無關(guān)。討論新型候選藥物的臨床前研究是開展新臨床研究的必要前提。臨床前研究可以評估藥物的臨床潛力，并且預(yù)測潛在的不良反應(yīng)。本研究是首次對第一代ERK抑制劑優(yōu)立替尼在BRAF驅(qū)動的pLGG模型的抗腫瘤活性進行的臨床前研究。該藥在BRAFV600E突變（BT40）模型中顯示出顯著的有效性，在BRAF融合模型中，優(yōu)立替尼對MAPK通路也表現(xiàn)出了相當?shù)囊种菩?yīng)，包括DKFZBT66_ON（可反映進展風險高的患者）和DKFZBT66_OFF（可反映進展風險低的患者）。在增殖和衰老模型中也觀察到明顯的MAPK抑制效應(yīng)，說明優(yōu)立替尼可能對穩(wěn)定和進展型的pLGG具有同樣的療效。此外，優(yōu)立替尼在臨床可達到的濃度下具有很強的藥效，另外沒有觀察到與ERK相關(guān)的負反饋環(huán)抑制導致MAPK激活的矛盾現(xiàn)象。體內(nèi)研究證實，優(yōu)立替尼在有效濃度下具有良好的耐受性，其藥代動力學特征與之前公布的人體I期藥代動力學數(shù)據(jù)一致。本研究證明了優(yōu)立替尼在腦組織的濃度足以誘導MAPK通路抑制，這與優(yōu)立替尼之前在多形性膠質(zhì)母細胞瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤臨床試驗中證明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性一致。優(yōu)立替尼在健康組織和腫瘤組織中的分布情況相似。其濃度高于體外IC50，其對MAPK通路替代標記物DUSP6的抑制作用也證實了這一現(xiàn)象。優(yōu)立替尼對正常組織的影響并沒有損害小鼠的健康，這可以通過對體重下降、行為等監(jiān)測來評估。優(yōu)立替尼延緩了腫瘤的生長，并顯著提高了BT40細胞的存活率。在BT40-PDX小鼠模型中，優(yōu)立替尼可延緩腫瘤生長并顯著提高小鼠的存活率，這可能是通過誘導細胞死亡實現(xiàn)的，體外研究也證明了這一點。在生存期方面，優(yōu)立替尼的療效優(yōu)于化療藥物，這與另一項臨床前研究一致，該研究顯示優(yōu)立替尼在BRAFV600E驅(qū)動的黑色素瘤A375PDX小鼠模型中的生存期顯著優(yōu)于替莫唑胺。總之，本研究表明優(yōu)立替尼在BRAF驅(qū)動的pLGG中具有較高的臨床價值，并將支持開展對pLGG的單藥和聯(lián)合療法進行評價的I/II期研究。有少數(shù)幾種藥物已被研究與優(yōu)立替尼聯(lián)合應(yīng)用，如與帕博西利（palbociclib）聯(lián)合治療晚期胰腺癌和其他腫瘤（NCT03454035），或與羥氯喹聯(lián)合治療胃腸道腺癌（NCT04145297）。目前尚缺乏可靠的pLGG模型，現(xiàn)有模型不能完全體現(xiàn)pLGG的生物學特性，僅有BT40和DKFZ-BT66可用于建立大規(guī)模篩選藥物的動物模型。既往研究發(fā)現(xiàn)BRAF抑制劑達拉非尼與優(yōu)立替尼聯(lián)用可協(xié)同抑制MAPK活性。在體外pLGG模型中I型或II型RAF抑制劑和ERK抑制（包括優(yōu)立替尼和第二代I型BRAF抑制劑encorafenib）聯(lián)合使用可協(xié)同抑制MAPK活性。另外，ERK和MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可廣泛持久地抑制MAPK活性，特別是MEK抑制劑比美替尼在體外研究中協(xié)同作用最強，并在斑馬魚胚胎模型中與優(yōu)立替尼聯(lián)用顯示出抗腫瘤潛力。有趣的是，在BRAFV600E突變模型中，司美替尼與優(yōu)立替尼聯(lián)用顯示出協(xié)同作用，但在KIAA1549：BRAF融合模型中僅顯示出加成效應(yīng)。這表明司美替尼與優(yōu)立替尼聯(lián)用可能會對BRAFV600E突變的pLGG產(chǎn)生療效，這在臨床上很有意義，因為與KIAA1549：BRAF融合的腫瘤相比，司美替尼單藥治療BRAFV600E突變的pLGG的PFS更低。本研究證明了在所有BRAF驅(qū)動的pLGG模型中優(yōu)立替尼與BH3的模擬物有明顯的協(xié)同作用。Navitoclax在體外始終顯示出與優(yōu)立替尼的協(xié)同作用，并在斑馬魚胚胎模型中顯示出最高的PR率。Bcl-xL抑制劑A1331852在體外研究中顯示出最強的協(xié)同作用。令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)支持使用BH3模擬物靶向誘導癌細胞衰老。因此，使用Bcl-xL抑制劑可能是一種很有前景的pLGG治療方法。總之，我們的數(shù)據(jù)證明了ERK抑制劑優(yōu)立替尼治療BRAF驅(qū)動的pLGG的臨床療效，并將支持在針對復發(fā)pLGG的I/II期研究中對其單藥和聯(lián)合用藥的療效進行首次評估。參考文獻：RomainSigaudetal.Thefirst-in-classERKinhibitorulixertinibshowspromisingactivityinmitogen-activatedproteinkinase(MAPK)-drivenpediatriclow-gradegliomamodels.Neuro-Oncology.25(3),566-579,2023敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：孔晨晨審校：張俊平排版：張靜靜溫馨提示：出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882023年10月25日51
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