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吳昕副主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 頭頸腫瘤科 眾專家暢談BRAF異常與腦膠質瘤關系以及ROAR研究所帶來的臨床治療影響腫瘤資訊00在2021年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）大會上，ROAR研究結果出爐，且于2022年1月研究結果全文發(fā)表于LANCETONCOLOGY，給高級別和低級別的BRAFV600E突變的腦膠質瘤患者帶來了新的治療方向。那么，BRAF異常與腦膠質瘤發(fā)生存在著什么關聯？如何進行BRAF檢測？ROAR研究究竟具備哪些重磅研究結果和有著何種研究意義？【腫瘤資訊】邀請四川大學華西醫(yī)院膠質瘤MDT團隊劉艷輝教授、艾平教授、陳鈮教授、吳昕教授進行相關問題解答。技術手段更新，多學科交融：促進腦膠質瘤外科治療發(fā)展劉艷輝教授：膠質瘤與肺癌等腫瘤相比并非常見瘤種，但是預后不佳，因此，應該得到大家更多的關注。腦膠質瘤是起源于神經膠質細胞的惡性腫瘤，占所有中樞神經系統(tǒng)腫瘤的50%～60%，患者的年發(fā)病率為5~8/100000。早在1979年，WHO第一次對腦膠質瘤進行了正式的病理分類，此后在此基礎上進行了多次更新，同時隨著對腦膠質瘤病理生理機制認識的深入和診療技術水平的提高，使得該疾病在治療上亦出現了諸多新技術、新方法?？傮w而言，在治療流程上主要通過手術獲得腦膠質瘤的標本，隨后根據病理結果，展開相應的治療。作為外科醫(yī)生，在此主要談一談腦膠質瘤的外科治療體會。腦膠質瘤外科治療的目的包括：一、通過手術獲取標本進行相關的組織和分子病理檢測，從而為后續(xù)治療計劃的制定提供參考；二、減輕顱內壓力和功能障礙，從而使得患者的癥狀得以改善；三、降低腫瘤負荷，從而為其他治療手段的施行提供較好的基礎。當前，隨著技術的進步，醫(yī)生能夠在術前獲得更為精準的影像資料，對病變與周圍神經結構的關系和病變對功能的影響可以進行更為客觀準確的評估，使得在手術設計時可以盡可能地選擇最佳入路，而在手術過程中，諸如超聲引導、術中導航以及術中麻醉喚醒、術中電生理監(jiān)測等新興的輔助手段可以幫助醫(yī)生更好地進行腫瘤邊界和功能區(qū)的界定，從而能夠在保護腦功能的前提下，盡可能地切除腫瘤。值得注意的是，手術并非萬能的治療手段，尤其是對于惡性程度高、生長迅速的顱內病變，在術后一定要通過多學科討論予以后續(xù)治療。近年來在傳統(tǒng)的術后放療、化療的基礎上，出現了諸如電場治療、免疫治療、靶向治療等新治療方式，在一定程度上為腦膠質瘤患者的治療提供了更多選擇，從而使得患者的生存獲益能夠得到進一步的提升。BRAF異常的檢測方式以及臨床指導意義陳鈮教授：誠如方才所言，BRAF異常主要包括BRAFV600E突變和BRAF融合。對于BRAFV600E突變，最簡單、成本最低且效率最高的是針對BRAFV600E特異性抗體的免疫組化（IHC）檢測，所以，凡是進行BRAF異常篩查或者懷疑可能具備BRAF相關改變的腫瘤患者，都會常規(guī)進行IHC檢測，但是，由于IHC的檢測結果和抗體特異性、IHC染色程序以及質控存在相關性，容易導致假陽性或者假陰性的發(fā)生，因此，主要將其作為一種篩查的手段。由于BRAF突變的位點比較固定，因此，臨床應用最多的是Sanger測序（一代測序）和熒光定量PCR,偶爾用二代測序（NGS），熒光定量PCR主要針對一個位點進行檢測，相對簡便，而且成本亦在可控范圍之內，而通過NGS檢測，所獲得的信息量最大，但是，如果僅僅針對一個位點進行NGS檢測，則性價比較低，因此，并不將其作為常規(guī)的檢測手段進行推薦。對于需要進行BRAF檢測的患者，通常是通過IHC檢測進行篩選，對于陽性的患者推薦進行一代測序（Sanger測序法）或者熒光定量PCR予以確認，值得注意的是前者不僅可以檢測BRAFV600突變，還可以對于罕見突變進行檢測。KIAA1549-BRAF融合屬于基因斷裂重排形成的異常，因此，不能通過突變檢測的方式進行檢測。對于此種類型的異常，最為經典的檢測方法是熒光原位雜交技術（FISH），該方法分為融合檢測和分離檢測，操作簡便，可以直接觀察，缺點在于不能判斷融合伙伴。此外，還有RNA測序法，雖然是檢測重排最基礎、最直接、最準確的方法，但是，主要限制是需要新鮮標本以及不能檢測到涉及非轉錄區(qū)域的重排事件，因此，對于KIAA1549-BRAF融合的檢測，在臨床上更依賴于FISH檢測，不僅費用較低，質量亦相對可控。ROAR研究閃耀AACR，全文刊登LANCETONCOLOGY艾平教授：ROAR研究是一項非隨機、開放標簽的Ⅱ期籃子研究，旨在明確達拉非尼＋曲美替尼在BRAFV600E突變腫瘤中的治療情況。研究的主要終點是研究者評估的客觀緩解率（ORR），研究的次要終點包括無進展生存期（PFS）、緩解持續(xù)時間（DOR）、總生存期（OS）和安全性。在此籃子研究中納入的高級別膠質瘤要求具有可測量病灶，且接受過一線放療/化療/放化療，低級別膠質瘤具有可測量非增強病灶，本籃子研究共納入58例BRAFV600E突變膠質瘤患者，其中低級別13例，高級別45例。截至2020年9月14日，在高級別組（HGG）和低級別組（LGG）分別進行了中位時間為12.7個月和32.2個月的隨訪之后，HGG組研究者評估的中位DOR為36.9個月（95%CI,7.4~44.2個月），24個月的DOR為68.8%（95%CI,36.4%~87.1%），而LGG組研究者評估的中位DOR尚未達到，24個月的DOR為76.2%（95%CI,33.2%~93.5%）。HGG組和LGG組中研究者評估的ORR分別為33%（20.9％~49.0％）和69%（38.6％~90.0%），且對于年齡小于40歲的高級別膠質瘤患者（N=22），雙靶治療的有效率為50%，研究者評估的24個月的OS率在HGG組和LGG組分別為41.8%（26.3％~56.5%）和83.9%（49.4％~95.7%）。在安全性方面，相對達拉非尼聯合曲美替尼其他臨床試驗，未出現新的藥物相關性不良反應。腦膠質瘤放療聯合靶向治療模式尚無明確推薦，但具備理論基礎吳昕教授：放療是除了手術之外，腦膠質瘤的一個非常重要的局部治療手段，靶向治療在BRAF突變的腦膠質瘤患者中，亦具備較強的療效。目前，腦膠質瘤的靶向治療主要集中于復發(fā)轉移患者的后線治療，而靶向和放療在前線的聯合應用，尚無相應的指南予以指導，而且在《中國中樞神經系統(tǒng)膠質瘤免疫和靶向治療專家共識（2020版）》中亦無明確的推薦，然而，從機制上而言，BRAF突變腦膠質瘤的形成與RAS/RAF/MEK/ERK通路的持續(xù)激活相關，該通路還與腫瘤的耐藥以及對放療的不敏感有關，而曲美替尼和達拉非尼分別靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的MEK和BRAF，在一定程度上可以對RAS/RAF/MEK/ERK通路形成抑制，從而增加腦膠質瘤的放射敏感性，因此，達拉非尼＋曲美替尼＋放療的聯合應該能起到協(xié)同作用。他山之石可以攻玉，根據蘇黎世大學皮膚科所進行的當前全球最大的靶向聯合放療治療黑色素瘤的回顧性研究結果顯示，放療與雙靶治療聯合不僅具備不錯的療效，而且安全可耐受。雖然，現在尚缺乏大宗的前瞻性研究對其安全性問題予以驗證，但是，該聯合模式具備理論基礎，可在未來進行探索。2022年01月27日1070
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王成偉主任醫(yī)師 山東大學齊魯第二醫(yī)院 神經外科 膠質母細胞瘤是播散性腫瘤，放化療治療困難，預后很差，以已經放療過的原病灶及邊緣的復發(fā)占主導，軟腦膜播散、遠處播散次之，全腦全脊髓播散也可見。較多研究提示，低分割高劑量調強放射治療導致放療局部和腦室周圍壞死，但延長生存期，聯合貝伐單抗可能降低壞死發(fā)生率；膠質母細胞瘤是高度乏氧的腫瘤，乏氧增加了放療抵抗，長間隔伽瑪刀治療增加腫瘤再氧合，增加下一次伽瑪刀治療的敏感性。隨機、對照、雙盲的具體方案進一步制定和臨床試驗，提高伽瑪刀治療的效果。（圖：山東大學第二醫(yī)院神經外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion）2022年12月29日456
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 研究背景 膠質母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）是最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，預后極差，只有不到5%的患者在確診后存活超過5年。目前的治療策略是手術最大切除腫瘤，術后行替莫唑胺同步放射治療和替莫唑胺維持治療。GBM的發(fā)病率隨年齡增長而增加，約占成人惡性腦腫瘤的一半，但只占兒童中樞神經系統(tǒng)腫瘤的10 ~15%。盡管兒童和成人GBM具有相似的組織病理學表現和相似的臨床預后，但目前已經發(fā)現，兒童與成人GBM具有不同的基因組和表觀基因組結構。 雖然已經提出了許多針對成人GBM的分子預后標志物（如MGMG甲基化率等），但對于兒童GBM的預后因素目前還沒有得到精確闡述。但是，目前，由于相對較小的隊列規(guī)模和/或應用治療方式的異質性，關于兒童GBM的突變、基因表達模式和拷貝數變異的預后價值的研究結果往往不一致或相互矛盾。此外，鑒于這些腫瘤廣泛的生物異質性，迫切需要具有代表性的大規(guī)模的研究。 本研究通過對202例經手術和放化療后兒童GBM進行綜合分子分析，研究了基因組和表觀遺傳學改變的預后意義，并確定了一組用于兒童GBM臨床預后分層的可靠的標志物。 研究方法 1、患者人群 組織樣本來自202例年齡1~ 18歲、組織學診斷為“膠質母細胞瘤，WHO IV級”的兒童患者。組織學診斷基于當時WHO關于GBM的標準（2007版）。 中位年齡為12歲，中位隨訪時間16個月。在開始進行這項分析時，133例患者（66%）已經死亡。大多數患者在1998年至2013年期間在莫斯科Burdenko神經外科研究所接受過治療。 根據影像學結果及術中資料顯示，超過一半的腫瘤位于大腦半球（112，55%），其中，83例（41%）腫瘤位于丘腦/基底節(jié)區(qū)，7例（3%）腫瘤位于腦橋/腦干（即DIPG）。年齡＞3歲的患者（n = 187）接受手術治療（腫瘤全切或次全切除），然后接受放療及替莫唑胺輔助化療。15例年齡＜3歲的患者，在手術治療后僅接受輔助化療。另外15例≤3歲患者術后僅接受化療。 2、分子分析 本試驗中對組織樣本進行的分子分析包括以下內容：DNA甲基化水平，MGMT啟動子甲基化狀態(tài)，組蛋白突變[H3F3A (H3.3)、HIST1H3B、HIST1H3C (H3.1)]，以及其他相關基因突變或擴增[IDH1、BRAF、EGFR、MYC、MYCN、PDGFRA、CDK4、MET、CDK6、CCND1和CCND2]。 研究結果 1、分子分型 對組織樣本進行全基因組DNA甲基化檢測，分層聚類分析顯示，在整個患者隊列中有四個腫瘤亞群，其中3個分別具有H3.3 G34突變、H3.3/H3.1 K27突變和IDH1突變。然而，不具備上述3種突變的亞群，其甲基化圖譜顯示出更大程度的異質性（圖1）。 圖1. 202例腫瘤的DNA甲基化聚類分析 鑒于此，作者重新分析了H3/IDH野生型（wt）腫瘤亞群，以確定潛在的其他亞組。考慮到該隊列中一些患者獲得了長期生存和廣泛的兒童膠質瘤組織學譜，將該亞群的DNA甲基化結果與10例低級別膠質瘤（LGG，即毛細胞星形細胞瘤）和10例多形性黃色星形細胞瘤（PXA）以及12例正常腦樣本進行比較。結果顯示，在組織學表現為GBM的腫瘤中，有相當一部分的DNA甲基化模式與LGG（13，6%）或PXA（27，13%）更為相似。而一位經驗豐富的神經病理學家對其中18例腫瘤進行了盲法檢查，確證15例患者組織學表現為GBM，僅3例腫瘤具有LGG或PXA特征。 DNA甲基化模式類似于低或中等級別的腫瘤通常發(fā)生在年輕患者（中位年齡為7歲vs. 12歲，p=0.0005），15例3歲以下患者中有10例屬于上述兩個低級別亞組。 與其他樣本相比，在這兩個低級別亞組中觀察到的其他基因組改變也很明顯。在LGG樣亞組中，4/13（31%）的腫瘤具有BRAF V600E突變，未檢測到局部癌基因擴增，無染色體9p21上CDKN2A/B位點缺失；PXA樣亞組中，13/27（48%）腫瘤具有BRAF V600E突變，8/27（30%）腫瘤9p21純合缺失，3例同時存在上述兩種突變。而在其他亞組中，162例樣本中只有4例（2%）具有BRAF V600E突變。 重要的是，顯示分子級別較低特征的腫瘤比具有分子級別較高特征的腫瘤預后更佳，LGG樣亞組腫瘤的3年總生存率（OS）為91%，PXA樣亞組腫瘤的3年OS為70%，其他亞組的3年OS約為20%（圖2）。 圖2. LGG樣亞組和PXA樣亞組與其他亞組的生存情況 進一步分析162例GBM亞組的樣本，分布如下：H3.3 G34突變（n = 24，15%）， H3.3/H3.1 K27突變（n = 69，43%），IDH1突變（n = 10，6%），以及H3/IDH 野生型（n = 59，36%）。通過對H3F3A、HIST1H3B/HIST1H3C和IDH1的直接測序，所有病例均證實了DNA甲基化亞組的預測突變，G34、K27 和IDH1突變腫瘤僅分布于相應的甲基化亞群。 84例（52%）具有一個或多個癌基因擴增，不同分子亞型中基因擴增類型不同（表1）。最常見的擴增基因是PDGFRA （30/162，19%），其次是EGFR（26/ 162，16%）和MYCN（17/ 162，10%）。除基因擴增外，還檢測了CDKN2A/B位點和染色體10q的缺失。9p21純合缺失僅在25例（15%）腫瘤中發(fā)現，在IDH1突變亞組中更常見（6/10，60%），但在K27腫瘤中非常罕見（1/ 69，1%）。在42%的兒童GBM（68/162）中發(fā)現10q雜合子缺失，并且散在分布在所有分子亞型中。 表1. 最初診斷為GBM的202例兒童膠質瘤的臨床分子分型 MGMT啟動子甲基化在40/162（25%）的兒童GBM中被發(fā)現，在不同分子亞組中有顯著的差異性：在IDH1突變亞組（90%）和H3.3 G34突變亞組（75%）中最常見，偶爾在H3/IDH 野生型中發(fā)現（19%），在H3K27突變亞組中罕見（3%）。 兒童GBM不同亞組在中樞神經系統(tǒng)中的部位不同。H3K27突變亞組腫瘤幾乎完全位于中線結構（丘腦和腦干，只有一個例外），而其他亞組幾乎完全出現在大腦半球，除了在基底節(jié)區(qū)或腦橋檢測到的H3/IDH野生型的一小部分。超過一半的H3K27突變亞組在治療后發(fā)生播散，而其他亞組的顱內-脊髓轉移率要低得多。 2、預后分析 兒童GBM亞組和其他臨床或分子病理改變與患者預后顯示出了一定的相關性（圖3）。與其他亞組相比，IDH1突變亞組生存期顯著長久，而H3K27突變亞組預后最差，G34突變亞組較野生型生存期有延長趨勢，但沒有統(tǒng)計學差異。 圖3. 162例兒童GBM不同分子亞組的生存比較 對各種臨床和分子特征的單因素生存分析顯示：腫瘤位于中線位置、H3K27突變和致癌基因擴增均提示預后較差，而男性、G34或IDH1突變、9p21缺失和MGMT啟動子甲基化與更有利的臨床預后相關（表2）。多因素分析發(fā)現，在整個兒童GBM隊列中，癌基因擴增和H3K27突變是重要的預后不良的獨立預后標志物，而IDH1突變是生存期延長的獨立的有利預后標志物（表2）。 表2. 單因素及多因素分析各個變量與預后的相關性 在特定的GBM亞組中，一些變量也被發(fā)現與預后顯著相關。對于G34突變型腫瘤，男性預后明顯較好，而致癌基因擴增與不良預后相關。在H3K27或IDH1亞組中，未檢測到任何臨床或分子因素與預后顯著相關。 上述分析促使作者提出了一個基于H3K27突變或癌基因擴增的兒童GBM風險分層的模型：即具有癌基因擴增的腫瘤，或具有H3K27突變的腫瘤將被視為高危組，而缺乏這些標志物的腫瘤可能被視為中危組。高危組（n=124）和中危組（n=38）的3年總生存率分別為5%和72%，提示該風險分層具有潛在的臨床應用價值（圖4）。 圖4. 不同風險分層的生存情況 對兩種風險組患者特征進一步分析發(fā)現，中危組患者通常具備的特征有：男性患者、病灶位于大腦半球、具備G34/IDH1突變和MGMT甲基化。在高危組，90%患者在腫瘤復發(fā)時出現了播散（表3）。 表3. 兒童GBM不同風險分層的臨床和分子特征 研究結論 組織學證實為膠質母細胞瘤的兒童患者中， 一部分（20%）在分子學上表現為低級別或多形性黃色星形細胞瘤，且預后良好。 2.根據H3 G34突變、H3K27突變、IDH1突變的情況，可以將兒童膠質母細胞瘤劃分為4個亞組，這些亞組與特定的細胞遺傳學改變、MGMT甲基化模式和臨床預后相關。 3.根據癌基因擴增和/或H3K27突變將兒童膠質母細胞瘤劃分為高危組和中危組，這兩個風險分層可以指導臨床治療選擇。 參考文獻：Korshunov A, Ryzhova M, Hovestadt V, et al. Integrated analysis of pediatric glioblastoma reveals a subset of biologically favorable tumors with associated molecular prognostic markers. Acta Neuropathol. 2015;129(5):669-678. 敬請注意：本文僅傳播科學知識，文中所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據。 編譯：李寓安 審校：張俊平 溫馨提示： 了解腦腫瘤化療診療相關知識，可關注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp 出診時間：周二上午、周四上午 門診預約電話：010-62856916 010-628567882021年10月18日934
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孫佩欣主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經外科 很長一段時間以來，對于膠質母細胞瘤的治療效果一直進展不大，取得的療效有限。今年6月腫瘤醫(yī)學界的頂級神刊CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS（影響因子IF：292分）發(fā)表了一篇詳盡的綜述，涉及了膠質母細胞瘤GBM的治療現狀、新療法的進展。此文由德國漢諾威醫(yī)學院 神經外科在讀博士Ada進行了翻譯，現在進行轉載，希望對大家有用。文章很長，請耐心閱讀。此文為專業(yè)文章，但是大家可以看看總體趨勢和未來有前途的治療方向。德國神外博士Ada德國漢諾威醫(yī)學院 神經外科博士在讀GBM是顱內最常見的惡性原發(fā)腫瘤，占所有膠質瘤的57%，占CNS原發(fā)惡性腫瘤的48%。盡管針對GBM的多模態(tài)綜合治療包括手術、放療、系統(tǒng)治療（化療、靶向治療），在近年取得很大進步，但是GBM的總體生存期短，長期生存患者罕見。此外，因腫瘤導致的神經功能障礙、生活質量下降對患者及家屬帶來毀滅性打擊。靶向治療及免疫學的進展預示著發(fā)展更有效、更容易耐受的治療方式來治療GBM。發(fā)病率及死亡率2011-2015的注冊數據顯示在美國，GBM年齡修正平均年發(fā)病率為3.21/100000。年齡、性別影響發(fā)病率。診斷時的平均發(fā)病年齡為65歲，最高峰見于75-84歲。男性比女性多見，男：女=1.58，年齡修正后發(fā)病率分別為4/100000和2.53/100000。種群方面，非拉美裔白人（non-Hispanic whites）最高，美洲印第安或阿拉斯加土著（American Indians or Alaska Natives）最低，發(fā)病率約下降40%（表1）。全球來看，GBM發(fā)病率在北美、澳洲、西歐、北歐發(fā)病率最高。美國的發(fā)病率為9.23/100000。GBM的已知危險因素很少。電離輻射暴露是一個強危險因素，也是目前已知的唯一可能致病因素。GBM和遺傳性過敏癥、變態(tài)反應及其他免疫相關問題呈負相關，這一點已被確認，但是其具體原因尚不明確。此外，一些少見的基因綜合癥與GBM相關，如Li-Fraumeni syndrome和Lynch syndrome，但是僅占病例的1%。值得注意的是，目前沒有證據支持手機的使用與膠質瘤的發(fā)生有關，但這一結論目前仍有爭論，還需要進一步的研究。GBM患者中高齡、較差的行為評分及部分切除是已經明確的預后不良相關因素。在老年患者中，僅接受支持治療的患者中位生存期小于4個月。分子特征中IDH1/2突變、MGMT甲基化提示較好的預后，后續(xù)會詳細討論。治療方式的進展已經將GBM患者的平均生存期提升到15個月以上。在美國2000-2014年GBM患者的1年生存率為41.4%，從2000-2004年的34.4%提高到2005-2014年的44.6%。盡管短期生存率有顯著進步，但是5年存活率仍基本不變，目前僅為5.8%。組織病理及分型如同其他膠質瘤，GBM也被認為起源于神經膠質前體細胞。2016版WHO CNS腫瘤分類重新構建了膠質瘤的分型，將分子表型整合組織病理作為診斷標準。對于GBM診斷來說，引入IDH突變狀態(tài)，分為：膠質母細胞瘤，IDH野生型和膠質母細胞瘤，IDH突變型（表2）。膠質母細胞瘤，NOS作為沒進行IDH狀態(tài)評估的情況補充。組織學形態(tài)上，兩種GBM亞型都存在高級別星形細胞瘤的特征，有微血管增生、局灶壞死（圖1）。在IDH野生型GBM中，還存在一些特殊的組織學亞型。巨細胞膠質母細胞瘤含有大的、多形性、多核巨細胞。膠質肉瘤可見高級別惡性星形細胞瘤特征和肉瘤樣間質化生。上皮樣膠質母細胞瘤是一類新認定的亞型，腫瘤細胞具有顯著的上皮樣形態(tài)，近半數出現BRAF V600E突變。盡管如此分型，但是目前并沒有根據組織學亞型調整治療建議。GBM和膠質肉瘤的經典MRI如圖1。巨細胞膠質母細胞瘤及上皮樣膠質母細胞瘤沒有可靠的影像學特征進行鑒別。IDH野生型GBM對應臨床定義的原發(fā)GBM，也就是初發(fā)，沒有既往確認的前驅病變。這一亞型占GBM的絕大多數，近90%，常見于老年患者，臨床進展惡化快。相反的，IDH突變型GBM或繼發(fā)性GBM多起源于原有的彌漫星形膠質瘤或間變性星形膠質瘤，這一亞型約占10%，常見于年輕患者，平均發(fā)病年齡為44歲，預后相對較好。除了IDH突變狀態(tài)，在這兩個亞型之間還有一些其他的基因表型差異（表2）。比如IDH野生型GBM中常有EGFR擴增、TERT啟動子突變、PTEN缺失。MGMT啟動子甲基化在IDH野生型GBM中占30-50%，可能提示較好的預后和對烷化劑化療如TMZ的反應良好。IDH突變型GBM由低級別星形細胞瘤進展而來，伴有ATRX、TP53突變。CpG島超甲基化現象在IDH突變型GBM可見，啟動子甲基化在大量位點可見，這種類型腫瘤的預后可能較好。2016版WHO 診斷指南中還增加了一種新的WHOIV級膠質瘤，H3F3A或HIST1H3B/CK27M(H3-K27M)突變，彌漫中線膠質瘤。這類腫瘤主要見于兒童及年輕人，預后顯著不良。這類腫瘤既往可能也被歸類為膠質母細胞瘤。治療多模態(tài)綜合治療絕大多數原發(fā)CNS腫瘤的經典初始治療是最大程度安全切除，這樣可以實現準確的病理診斷、腫瘤基因分型并減少腫瘤容積。對于GBM來說，基于2005年發(fā)表的關鍵3期臨床數據，手術后應進行放療（60Gy，6周），并進行TMZ的同步及6周期輔助化療。與單獨進行放療相比，放療聯合TMZ同步加輔助治療的KPS≥60的患者中位生存期為14.6個月，而單獨放療為12.1個月（HR0.63；95%CI，0.52-0.75【p＜0.001】）。而電場治療（TTF），這一治療方式可通過頭皮上的換能器產生的低強度交變電場來抑制有絲分裂，對于幕上腫瘤患者在TMZ輔助治療期間聯合電場治療可以延長生存期。3期臨床試驗結果顯示，TTF聯合TMZ治療的PFS為6.7個月，而單獨TMZ組為4.0個月（HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76 [P < .001]）。OS同樣有獲益，分別為20.9個月（TTF+TMZ）和16.0個月（TMZ）（HR, 0.63; 95%CI, 0.53-0.76 [P < .001]）。對于復發(fā)和進展的患者，沒有明確的治療模式，少有數據能夠提示某些治療措施可以延長OS。實際上，很大一部分患者甚至沒有機會接受二線治療。二線治療選擇包括二次手術切除、再程放療、系統(tǒng)治療（洛莫司汀或貝伐單抗聯合治療等）、支持治療等?；贜CCN指南的治療模式見圖2.手術GBM手術的指導原則是最大程度的安全切除。盡管沒有隨機對照臨床試驗來明確手術切除程度，在可行的情況下均推薦進行全切（gross total resection，GTR）?；仡櫺苑治鲆呀浢鞔_即使在老年患者中GTR也可能延長生存期。不管分子表型如何，最大范圍切除都有可能提高生存期。5-ALA熒光指導下的切除在一項隨機實驗中提示可能延長PFS。術后MR復查應在48小時內進行，用這一MR結果來評估切除程度，并作為后續(xù)治療的評估基準。對于不能進行腫瘤切除的情況，如患者拒絕或醫(yī)療禁忌等情況，可以選擇立體定向活檢或者開顱活檢。獲得病理標本不僅僅對于組織病理診斷非常關鍵，同樣也用于后續(xù)的分子病理診斷，這將決定后續(xù)的治療方案選擇。有很多術前及術中的輔助技術來提高全切安全性及全切率，降低手術相關并發(fā)癥。包括術前影像檢查，如功能MRI、DTI，尤其是腫瘤累及或毗鄰語言區(qū)域。清醒開顱術中進行運動、語言功能皮層描記，可以帶來很好的長期功能預后。5-ALA術中熒光導航下切除的使用越來越多，既往的隨機試驗也發(fā)現該方法的6個月PFS達到46%，而白光下切除只能達到28.3%。但是該方式的開展受5-ALA價格以及需要特殊熒光顯微鏡的限制。術中MRI導航也可以幫助確認殘余腫瘤體積以及明確切除程度。但同樣的，需要特殊的MRI兼容手術室、設備、培訓及費用也限制了術中MRI導航的使用。在GBM復發(fā)后，如果可能仍應考慮盡量實現GTR，尤其是距離初次手術時間大于6個月或者是KPS評分較高的年輕人。DIRECTOR試驗（進展復發(fā)GBM患者不同劑量TMZ對比研究，ClinicalTrials NCT00941460）亞組分析提示GTR仍可能為復發(fā)GBM患者帶來生存時間和生存質量的提升。但是目前還沒有針對復發(fā)患者手術治療對生存獲益的影響的隨機對照研究。在腫瘤切除后的瘤腔內使用洛莫司汀聚合物緩釋貼片也被證實可用于初發(fā)和復發(fā)GBM，這也是可以考慮的治療方案。然而其對生存的影響仍缺乏有力的前瞻性研究，尤其是對于接受手術和標準放化療治療的新診斷GBM。在復發(fā)GBM患者中，安慰劑對照的隨機試驗已經證實其可以延長生存期，且沒有明顯增加的毒性作用。但是該緩釋貼片在現代分子分型模式下的治療作用仍有待進一步研究。放療放療在很久以前就被用于GBM的治療中，旨在提高局部控制率和生存時間，直到目前仍是重要的物理治療方式。目前傳統(tǒng)的術后放療是聯合TMZ給與60Gy劑量，每次2Gy分割維持6周時間。其他的劑量方案目前沒看到明顯的優(yōu)勢。特別注意的是，不建議使用大于60Gy劑量的照射劑量。需要注意同步化療期間的放射性壞死風險，其發(fā)生風險取決于接受照射的腦體積以及重要結構接受的劑量。較低劑量的54-55.8Gy，1.8Gy分割或者57Gy，1.9Gy分割的方案更適合于累及腦干或者非常巨大的腫瘤。根據術前、術后MRI 的T1增強和T2/FLAIR來確定腫瘤體積。在臨床腫瘤體積邊緣存在一定的小變異，可以根據單位的經驗選擇雙序列或單序列來定義靶區(qū)。其他一些新技術或輔助技術在放療中的應用仍在研究。到目前為止還沒有優(yōu)于標準分割放療的技術出現。大于70歲的老年患者預后更差，構成一個重要的患者亞群。與單純支持治療相比，放療（50Gy，1.8Gy每次，維持5周）已被證實可使生存期獲益（29.1 weeks vs 16.9 weeks; HR, 0.47; 95% CI,0.29-0.76 [P = .002）。然而這一獲益并不顯著。很多老年患者可能并不適合這一傳統(tǒng)的長周期放療。因此針對這些老年患者進行相應的研究。超分割放療，3周內2.67Gy分割，總等效劑量為40Gy，已被證實有著相似的預后結果。此外，與單獨超分割放療相比，超分割放療聯合TMZ同步輔助化療仍能夠延長OS（9.3 vs 7.6 months; HR, 0.67;95% CI, 0.56-0.80 [P < .001]），而且在兩組間沒有生存質量的差異。也可以考慮更短的照射分割模式，如34Gy，3.4Gy每次或25Gy，5Gy每次，尤其是對于非常虛弱的患者。需要注意的是，這些實驗沒有包含標準長時間同步放化療的對照組。在MGMT啟動子甲基化的老年患者中，單用TMZ化療不進行放療也是一個選擇，下文將詳細討論。最后，必須清楚認識到，年齡不是惟一的一個治療時間和照射劑量的決定因素。在給與任何治療前，詳細的評估患者行為評分和分子病理特征都是必須的。復發(fā)后，在某些情況下可以考慮再程放療。典型的情況就是年輕且KPS評分較高的患者。和手術相似，在復發(fā)后也沒有隨機試驗驗證再程放療的生存優(yōu)勢。雖然如此，因為絕大多數復發(fā)病灶位于既往照射過的腦組織范圍內，因此有回顧性分析的證據支持立體定向放射（SRS）和短程超分割SRS可以改善預后。這種情況下SRS的安全性已被1期臨床試驗證實。超分割SRS可能降低放射性壞死的發(fā)生風險，但是目前仍缺乏其與SRS的直接對照研究。目前對于劑量分割模式、靶區(qū)劑量和立體定向系統(tǒng)也沒有統(tǒng)一的標準。再程放療聯合全身治療，尤其是貝伐單抗，已有前瞻性研究顯示可能降低放射性壞死發(fā)生率。全身治療標準一線化療為放療期間TMZ（75mg/m2/d），放療后繼續(xù)給予6個周期TMZ（150-200 mg/m2/d，1-5d/28d）。TMZ常見的毒性作用包括惡心、骨髓抑制，尤其是血小板減少和中性粒細胞減少，通常發(fā)生于輔助化療階段。TMZ的作用在MGMT啟動子甲基化患者中更加顯著。MGMT啟動子甲基化通過表觀遺傳調控抑制MGMT表達。MGMT對于DNA損傷修復非常重要，同時也導致TMZ抵抗。因此對于年齡大于70歲行為評分較高的患者，出現MGMT啟動子甲基化，那么放療聯合TMZ同步加輔助化療仍作為治療的方案。目前尚沒有關于TMZ單藥和TMZ聯合放療的直接對比數據。然而，在年齡大于70歲行為評分較高老年患者群（或者在MGMT啟動子甲基化、KPS＜60的年輕患者群）中，此時如考慮治療耐受性或患者狀態(tài)，既往研究認為術后給予TMZ單藥治療（150-200mg/m2/d，1-5d/28d）6個周期仍不失為一個選擇方案。目前沒有證據支持TMZ長周期方案或劑量密度方案能夠獲益，并且高劑量給藥會帶來更大的毒性和功能、生活質量的下降。貝伐單抗，是一個抑制VEGF的人單克隆抗體的抗血管治療藥物，其作用已經被2個大型隨機試驗證實。盡管兩個試驗都證實PFS有所延長，但是貝伐單抗相關的毒性增加，因而導致OS沒有延長。在標準的同步放化療加輔助化療方案后，大部分患者在6個月內復發(fā)。目前沒有標準的二線全身治療方案，通常都是使用烷化劑化療方案。洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的選擇方案，但是獲益都較少，只有MGMT啟動子甲基化患者更可能獲益。挽救化療使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及長春新堿的聯合方案，可能有一定獲益，但是毒性巨大?？偟膩碚f，個性化化療藥物或方案的數據質量不佳，難以在不同研究之間進行比對。早期在TMZ進入標準治療之前的化療相關研究，也不能符合目前的分子相關理論，尤其是需要考慮IDH突變狀態(tài)的情況。貝伐單抗的單藥治療最早被美國FDA批準，其理論基礎是一個早期2期臨床數據提示貝伐單抗可以延長PFS，但沒有改善OS。后續(xù)的3期隨機研究發(fā)現，與單用洛莫司汀相比，貝伐單抗和洛莫司汀聯合使用可以改善PFS（4.2 months vs 1.5 months; HR, 0.49; 95% CI, 0.39-0.61 [P < .001），但是仍然沒有OS獲益。通常來說，貝伐單抗單藥治療失敗后可推薦進行貝伐單抗聯合化療藥物治療。聯用的化療藥物包括洛莫司汀、卡莫司汀及TMZ都有研究。但是沒有數據證實這些化療藥物聯用能夠帶來生存獲益。貝伐單抗單藥治療沒有出現OS獲益仍是爭論的話題，同時值得注意的是，這一方案還沒有在歐洲獲批。盡管如此，貝伐單抗可以改善生存質量，減少激素使用，在某些晚期復發(fā)的患者中可減輕癥狀。局部治療開放標簽的3期臨床試驗EF-14（http://ClinicalTrials.govidentifier NCT00916409）已經證實TTF聯合TMZ能夠給新發(fā)GBM患者帶來PFS及OS獲益。早期的3期臨床試驗EF-11（http://ClinicalTrials.govidentifier NCT00379470）也證實，對于復發(fā)GBM，盡管沒有達到初始OS，但是TTF客觀緩解率可達到14%，而常規(guī)的二線化療方案僅為9.6%。在實際使用過程中，TTF包含置于剃頭后的頭皮表面的4片變頻陣列貼片和一個移動的電場發(fā)生器，每天至少佩戴18個小時。盡管TTF已經被FDA批準，但是對于TTF的治療證據及使用仍存在爭議。EF-試驗中的非盲設置以及延遲的隨機化時間點都是爭論的重點。經費、治療依從性以及皮膚毒性也限制了TTF的使用。盡管如此，EF-14的后續(xù)分析顯示，除了皮膚瘙癢反應之外，TTF的使用沒有影響生活質量。因此，對有意愿且合適的患者可以考慮使用TTF。支持治療GBM患者在其疾病過程中經常出現顯著惡化的神經功能癥狀，這不僅僅來源于腫瘤本身，也來源于治療帶來的毒性反應。惡化的神經功能影響日常生活，導致工作能力喪失，常使患者需要更高級別的陪護和社會支持。此外，這些問題在生命終末期變得更為突出。因此支持治療在GBM的多模態(tài)治療中仍有重要的意義。在GBM疾病過程中，近80%的患者出現癲癇發(fā)作，部分需要長期的抗癲癇治療?？拱d癇治療的原則就是盡可能使用低劑量的藥物控制癲癇，以減少藥物副作用以及藥物相互作用。已有研究在GBM患者中證實了左乙拉西坦的安全性，左乙拉西坦與其他常用藥物的相互作用很少。盡管常在圍手術期使用預防性抗癲癇藥物，但是仍不推薦對于無癲癇發(fā)作史的患者常規(guī)預防性使用抗癲癇藥物。皮質類固醇常被用于減輕瘤周血管源性水腫以減輕臨床癥狀。因為缺乏鹽皮質激素活性，臨床上通常使用地塞米松。皮質類固醇的長期使用受到其副作用的限制，因此低劑量短時間使用是最合適的。當然也有證據提示皮質類固醇使用與縮短的生存期相關，可能與放化療誘導的基因毒性應激的保護作用有關。高級別膠質瘤和GBM有較高的靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）風險，大約1年內發(fā)生率達到20%。有很多因素增加了血栓風險，包括凝血因子、凝血酶的活性增加，外科手術的影響以及較高比例的肢體活動障礙等。為減少顱內出血風險，用低分子肝素預防VTE應在術后24h開始。圍手術期后的長期VTE預防會增加顱內出血的風險。除非出現治療矛盾的情況，否則VTE治療通常是終身使用低分子肝素，對于新的口服抗凝藥物目前尚缺乏證據。淋巴細胞減少通常由使用皮質類固醇、化療、放療引起。因此，尤其在新發(fā)GBM的聯合放化療階段，患者容易出現機會致病菌感染，如吉羅威氏肺孢子蟲肺炎，推薦預防性使用抗生素。最后，早期、積極的關懷服務越來越被重視，因為GBM患者及其家屬需要此類服務的重要性被逐漸重視。對于乏力、心態(tài)、行為障礙以及認知障礙等相關癥狀的管理和高級的關懷計劃，都是提高生活質量、減輕臨床癥狀的重要組成部分。未來方向盡管針對GBM的治療方式在不斷進展，但是5年生存率仍低于10%。仍需要先進的治療策略，同時仍需要開發(fā)嶄新的治療方向，如免疫治療和精準靶向治療。這需要對GBM的分子信息及其與免疫系統(tǒng)的相互作用有更深入的理解。與其他實體瘤不同，血腦屏障、免疫微環(huán)境、獨特的腫瘤表型等，都提示在GBM新治療方式的發(fā)展過程中需要面對的挑戰(zhàn)。需要開展基于分子特征的創(chuàng)新臨床試驗模式以提高GBM患者的生存預后。實際上，NCCN指南也強調了GBM患者參與臨床試驗的重要性，鼓勵患者在可能的情況下盡量參與臨床實驗。在本文中不能對GBM現有的診斷、隨訪、治療進展進行詳盡的討論，讀者應進一步挖掘相關的優(yōu)秀綜述進行分析。這里，我們主要集中關注GBM治療中免疫治療及靶向治療的現狀及未來發(fā)展方向（圖3）。免疫治療免疫治療已經改變了很多腫瘤的治療模式，因此，也有針對GBM的免疫治療相關的很多研究及探索。CNS具有獨特的免疫微環(huán)境，在很長一段時間里，一直認為CNS是免疫豁免器官。然而目前認為CNS內的免疫監(jiān)督以及淋巴細胞的作用實際上更為復雜。比如，近期發(fā)現證實在硬膜靜脈竇旁有專一的淋巴管，可以讓腦內的抗原呈遞細胞經此進入頸深淋巴結來激活T淋巴細胞和B淋巴細胞。同時也發(fā)現GBM內存在獨特的腫瘤免疫抑制系統(tǒng)。總的來說，GBM中存在少量的腫瘤浸潤淋巴細胞，這些淋巴細胞的存在提示CD4陽性T細胞和FoxP3陽性調節(jié)T細胞的增加?？赡苡行盘柾繁患せ钜砸种泼庖叻磻?，如IDO酶和STAT3信號通路表達。此外，標準治療方案-手術、放療、TMZ化療和皮質類固醇使用-可能都具有免疫抑制作用，這些都提示針對免疫反應發(fā)展新的治療方式的可能性。GBM的免疫治療模式可分為以下幾類：· 疫苗；· 免疫檢查點阻斷；· 溶瘤病毒；· 嵌合體抗原受體T細胞治療（chimeric antigen receptor T-cell therapies ，CART）。疫苗治療可能激活獲得性免疫系統(tǒng)，目前有靶向EGFRvIII的肽類疫苗rindopepimut（CDX-110）。EGFRvIII這一變異在GBM患者中可達20%。但是在一項3期隨機臨床試驗中，EGFRvIII陽性GBM患者在手術聯合放化療后接受rindopepimut治療，結果發(fā)現rindopepimut不能延長OS。一項rindopepimut與貝伐單抗聯合使用治療復發(fā)的隨機2期臨床試驗發(fā)現，與貝伐單抗聯合對照相比，在EGFRvIII陽性復發(fā)GBM患者中出現潛在PFS獲益，提示rindopepimut的使用時間或聯合治療模式可能是治療效果非常重要的影響因素?；跇渫患毎╠endritic cell，DC）的疫苗也在進行研究。比如DCVax-L就是利用自身腫瘤組織產生腫瘤抗原。一項DCVax-L聯合輔助TMZ治療的3期隨機臨床試驗的早期結果非常鼓舞人心。還有很多疫苗相關的臨床研究正處于早期階段，其靶點包括IDH1或多肽疫苗等。溶瘤病毒治療可以激活抗腫瘤免疫反應，最近重組溶瘤脊髓灰質炎病毒-PVSRIPO-獲得FDA的突破性治療的關注。這是來源于PVSRIPO治療復發(fā)GBM的一項1期臨床實驗的早期結果，顯示2年生存率達21%，并且該生存率延續(xù)到第三年。該病毒通過瘤內灌注輸入，用人2型鼻病毒替代其自身的核糖體進入位點以減輕神經毒性。由于CD155這一脊灰病毒表面受體在腫瘤細胞表面表達增加，GBM細胞對該病毒的攝取明顯增加。針對GBM免疫檢查點抑制劑的臨床試驗已經開展，主要集中于PD-1/PD-L1和/或CTLA-4，但初期結果均不理想。納武單抗與貝伐單抗針對復發(fā)膠質瘤的3期比對試驗顯示納武單抗沒有提升OS。分析該試驗中的1期數據，發(fā)現納武單抗和iplimumab的聯合使用增加了毒性作用發(fā)生率，因此該聯合治療方式已被放棄。雖然如此，但在dMMR腫瘤（Lynch syndrome）或MSI-high狀態(tài)的患者中，仍有抗PD-L1抑制劑使用有效的個案報道。FDA已經批準帕博利珠單抗（pembrolizumab）跨癌種用于dMMR和MSI-high的患者，這其中會有一小部分GBM的患者可能獲益。此外，在抗PD-L1抑制劑阿特利珠單抗（atezolizumab）的1a期臨床試驗中，可以看到POLE突變超突變表型的GBM患者出現疾病控制時間延長。精準治療及靶向治療二代測序技術的發(fā)展使得人們對GBM的分子改變及基因組全景有了更深入的了解。對可作為靶點且可操作的基因組驅動基因改變的進一步確認，也促進治療方式的發(fā)展。瘤內異質性、克隆篩選、腫瘤進化，尤其是治療后的反應變化，對指導治療方案的選擇和確定治療順序非常關鍵。越來越多的證據顯示，在GBM發(fā)生的早期出現最強有力的選擇壓力，這進一步強調治療方案中全面理解分子表型的重要性。除了免疫治療方案，針對EGFR的絡氨酸激酶抑制劑（TKIs）也被研發(fā)。盡管TKIs在GBM臨床實驗中均未發(fā)現顯著的生存差異，但是早期的試驗都沒有進行患者的篩選，因此可能存在對于靶點患者的混淆稀釋。在一項2期臨床試驗中發(fā)現，Depatuxizumab mafodotin（ABT-414），一種偶聯EGFR靶點的抗體藥物，與TMZ聯合治療EGFR擴增的復發(fā)GBM患者，出現有效的反應。但是在3期臨床試驗針中，對EGFR擴增的新發(fā)GBM患者，Depatuxizumab mafodotin聯合標準治療顯示無效，隨后試驗被終止，試驗停止時未見OS獲益。PI3K/mTOR通路改變常見于IDH野生型GBM，多為PTEN缺失、PIK3CA突變或PIK3R1突變。但針對上述突變的臨床試驗目前尚未顯效。Buparlisib是一種泛PI3K 的TKI，對復發(fā)PI3K激活的GBM治療顯示出微弱的單藥效果，然而不完全的PI3K信號通路阻斷可見于相關的腫瘤組織分析中。mTOR抑制劑如依維莫司（everolimus）和替西羅莫司（temsirolimus）在2期臨床實驗中均未見效。從貝伐單抗開始，還有很多VEGF或泛靶點TKI針對腫瘤微環(huán)境的臨床試驗在開展，結果不一。西地尼布（cediranib）是一種口服VEGF TKI，針對復發(fā)GBM無論單藥還是聯合洛莫司汀的3期隨機臨床試驗都未能顯示生存獲益。近期一項瑞戈非尼（regorafenib）的2期臨床試驗，針對復發(fā)GBM，與洛莫司汀相比，顯示出OS的顯著延長。而其他藥物的臨床試驗，如替沃扎尼（tivozanib），帕唑帕尼（pazopanib）和舒尼替尼（sunitinib），都僅有微弱的優(yōu)勢，提示針對未篩選人群的VEGF單靶點治療效果有限。BRAF V600E突變在GBM患者中約達6%，在上皮樣膠母中多見。前期證據顯示維羅非尼對BRAF V600E突變GBM有一定效果。使用達拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）聯合抑制BRAF/MEK，可能更有效果。GBM中基因融合的發(fā)生越來越引起重視，發(fā)生比率達到50%，其中近10%有絡氨酸激酶結構域的靶點融合。最常見的包括FGFR、MET和NTRK融合，還有相對少見的EGFR、ROS1和PDGFRA融合?；谠缙谠囼灥膬?yōu)異結果，NTRK TKI，如拉羅替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib），已被FDA批準用于跨癌種的NTRK融合實體瘤的治療。在這些早期試驗中也有GBM患者，亞組而分析顯示NTRK抑制劑對這些GBM患者有效。同樣還有很多FGFR的TKI正在研發(fā)，也有個案治療起效的報道。盡管目前靶向治療的臨床研究還沒有看到顯著的效果，但是利用精準的生物標志物篩選患者的策略將提高這些試驗的成功幾率。對腫瘤分子生物學更深入的了解也將更好的指導聯合治療的方案選擇。創(chuàng)新的臨床實驗設計將有助于提高我們對這些新型靶向藥物治療作用的評估。結論GBM的多模態(tài)治療模式對于新發(fā)GBM仍是治療的基礎。對于復發(fā)和進展GBM，多種新型治療方式顯示出希望，可能給患者帶來更好的治療反應。最后，必須結合更好的支持治療和關懷治療，這不僅能夠提高預后，同時還能改善患者和家人的生活質量。參考資料 ：Tan AC, Ashley DM, López GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020;70(4):299-312.發(fā)布于 09-212020年10月15日4140
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史記主治醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經外科 研究目的 近期再版發(fā)表的針對低級別膠質瘤的研究RTOG 0424，主要統(tǒng)計了應用放療同步聯合序貫替莫唑胺化療對高危、低級別膠質瘤人群的長期療效。 加拿大安大略省西安大略大學倫敦區(qū)域癌癥研究所Barbara J. Fisher等分析RTOG 0424 II期隨訪數據，發(fā)現針對高危低級別膠質瘤患者，與單獨應用放射治療相比，放療聯合替莫唑胺的治療方案能夠明顯改善總生存期與無進展生存期；結果發(fā)表在2020年7月的《Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys》在線。研究方法 本研究主要針對高危第低級別膠質瘤患者，一般至少具有以下3個危險因素（年齡＞40歲，星形細胞瘤，跨半球生長，直徑＞6厘米或術前神經功能狀態(tài)>1），研究中患者接受放射治療(54Gy，分30次)同步替莫唑胺治療及序貫達12個周期的替莫唑胺治療。最初的主要研究終點為3年總生存期(OS)。 次要終點包括無進展生存(PFS)及MGMT甲基化與預后的相關性，該研究已于2015年發(fā)表，本次為根據以上研究長期結果統(tǒng)計后再次發(fā)表。研究結果 這項研究共納入患者136名，其中129名結果用于分析，存活患者的中位隨訪時間長達9.0年?；颊呷甑目偵嫫谶_73.5%（95%可信區(qū)間，65.8%-81.1%），結果優(yōu)于歷史對照組3年總生存期的54%(P<0. 001)。患者中位生存期為8.2年（95%可信區(qū)間，5.6-9.1）?；颊?年和10年總生存率達60.9%和34.6%，患者5年和10年無進展生存率分別為46.8%和25.5%。結論 綜上所述，長期隨訪結果證實了初次報告中的治療療效，表明與歷史對照組單獨應用放療相比，放療聯合替莫唑胺方案能夠延長患者總生存期與無進展生存期，且治療相關毒性可接受。2020年07月28日1399
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郭學軍副主任醫(yī)師 遼寧省人民醫(yī)院 神經外科 膠質母細胞瘤是最常見的原發(fā)性惡性中樞神經系統(tǒng)腫瘤，惡性程度高、生長快、病程短、術后易復發(fā)且高致殘，最具侵襲性，患者臨床預后極差，中位生存期僅為15個月，復發(fā)率接近100%，五年生存率約5%，被認為神經外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一。 國家藥監(jiān)局在今年5月14日發(fā)布消息，已批準腫瘤電場治療的上市申請。中國抗癌協(xié)會腦膠質瘤專業(yè)委員會GBM高峰論壇于6月20日在線舉行，首款腫瘤電場治療于此間宣布正式在中國內地上市，用于與替莫唑胺聯用治療新診斷的膠質母細胞瘤(GBM)患者的治療，以及作為單一療法用于復發(fā)膠質母細胞瘤患者的治療。腫瘤電場治療有望打破國內膠質母細胞瘤治療困境。 遼寧省人民醫(yī)院神經外一科郭學軍醫(yī)生于7月9日開出腫瘤電場治療東北地區(qū)首張?zhí)幏?。郭學軍醫(yī)生說：“在我國，每年有四萬五百多例患者被確診為膠質母細胞瘤，作為臨床醫(yī)生，我們和患者一樣期待這種創(chuàng)新治療方案帶來的突破和變革?，F在，“手術+放化療+腫瘤電場治療”已經成為新的標準治療方案，期待更多國內患者能夠受益于這種前沿的創(chuàng)新療法?！? 電場治療機制： 腫瘤電場治療其作用機制是通過低強度、中頻交流電場，作用于增殖癌細胞的微管蛋白，干擾腫瘤細胞有絲分裂，抑制腫瘤增長并使受電場影響的癌細胞死亡。 電場治療臨床研究： 國際III期多中心臨床研究EF-14證實，在新診斷的GBM患者中，相比單獨使用替莫唑胺治療，接受腫瘤電場治療與替莫唑胺聯合治療患者的五年總生存率提高超過兩倍，由5%提升至13%，中位總生存期由16個月延長至20.9個月。 電場治療獲得國內外指南推薦： 2018年NCCN指南將“常規(guī)放療+同步和輔助TMZ化療+電場治療”作為膠質母細胞瘤1類推薦。2018年12月中國國家衛(wèi)健委頒布的《腦膠質瘤診療規(guī)范(2018年)》也特別推薦腫瘤電場治療用于新發(fā)膠質母細胞瘤和復發(fā)高級別腦膠質瘤。 電場治療安全性： 腫瘤電場治療為可穿戴設備，采用無創(chuàng)方法對患者治療，臨床使用風險相對較低，不會增加化療副作用。單用電場治療時最常見的不良反應為佩戴設備引發(fā)的頭皮過敏，可局部涂抹藥膏，不需要中斷電場治療。電場治療對于延緩腫瘤進展、延長患者生存期、改善生活質量方面具有一定療效。 遼寧省人民醫(yī)院神經外一科并將設立腫瘤電場治療專科門診，希望廣大國內患者前來就診，受益于腫瘤電場治療。2020年07月12日3938
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2020年05月18日926
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