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王永坤副主任醫(yī)師 聊城市人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科、疝和腹壁外科 近期做了一例甲狀腺髓樣癌的患者，中年女性，查體發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物，直徑1.5厘米，F(xiàn)NA顯示甲狀腺髓樣癌。 不得不說(shuō)的是，隨著醫(yī)療水平和技術(shù)的不斷提高，我院病理科通過(guò)細(xì)胞學(xué)就可以初步診斷甲狀腺髓樣癌。 手術(shù)做了甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。 甲狀腺髓樣癌的發(fā)病率并不高，現(xiàn)將甲狀腺髓樣癌的特點(diǎn)總結(jié)一下： 甲狀腺髓樣癌medullary thyroid carcinoma，MTC 要癥狀 單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊，呼吸不暢、吞咽困難，頸側(cè)區(qū)腫塊，聲音嘶啞，手足抽搐，類(lèi)癌綜合征 主要病因 RET原癌基因突變，遺傳 多發(fā)群體 女性，且年齡在30～60歲之間，有MEN綜合征家族史 甲狀腺髓樣癌實(shí)際上并非甲狀腺癌，它來(lái)源于分泌降鈣素的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(又稱(chēng)C細(xì)胞)，是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，和甲狀腺濾泡細(xì)胞無(wú)關(guān)。1959年由Hazand等首先提出作為一個(gè)獨(dú)立臨床病理類(lèi)型，它只占甲狀腺腫瘤一小部分（約占3-12%），其發(fā)病、診斷和治療都獨(dú)具特點(diǎn)。 根據(jù)是否具有遺傳性，MTC可分為散發(fā)性和遺傳性?xún)纱箢?lèi)： 1.散發(fā)性MTC：臨床上最多見(jiàn)，約占MTC的75- 80%，多為中老年，女性稍多； 2.遺傳性MTC：臨床上較少見(jiàn)，約占MTC的20- 25%，發(fā)病年齡較散發(fā)性MTC提前10-20年左右，男女發(fā)病率無(wú)差異，一個(gè)家族中可以同時(shí)或先后有多人患病。又細(xì)分為以下3種類(lèi)型： 多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤2A(MEN2A)：占所有遺傳性MTC80%,此型會(huì)同時(shí)發(fā)生MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生 多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤2B(MEN2B)：無(wú)甲狀旁腺疾病，以粘膜多發(fā)性神經(jīng)瘤伴MTC和（或）腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤為特點(diǎn)，是遺傳性MTC中惡性程度最高的類(lèi)型； 家族非多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤性MTC（FMTC)：此型被認(rèn)為是MEN2A的一種變異類(lèi)型，MTC是其唯一的特征，是遺傳性MTC中惡性程度最低的類(lèi)型。 發(fā)病原因 1. MTC發(fā)病主要原因是RET原癌基因突變； 2. 約95%遺傳性MTC和70%散發(fā)性MTC是由位于10q11.2原癌基因RET突變所致。 發(fā)病機(jī)制：主要發(fā)病機(jī)制為RET原癌基因突變后，導(dǎo)致甲狀腺C細(xì)胞內(nèi)外區(qū)蛋白構(gòu)象的改變，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞增生過(guò)度而發(fā)生癌變。 臨床表現(xiàn) 甲狀腺髓樣癌的臨床表現(xiàn)： 1. 單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊：SMTC多表現(xiàn)為單發(fā)甲狀腺腫瘤；遺傳性MTC多表現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺多中心腫瘤； 2. 呼吸不暢、吞咽困難：為腫塊大，壓迫氣管、食管所致； 3. 頸側(cè)區(qū)腫塊：為腫大的區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位有頸中央組及外側(cè)淋巴結(jié)，臨床醫(yī)師可觸及腫塊的MTC患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在75%以上； 4. 聲音嘶?。簽槟[瘤侵犯喉返神經(jīng)所致； 5. 手足抽搐，為降鈣素引起血鈣降低所致； 6. 面部潮紅、心悸、腹瀉、消瘦等類(lèi)癌綜合征：在肝臟廣泛轉(zhuǎn)移病人中易見(jiàn)，為腫瘤細(xì)胞分泌的各種肽類(lèi)及肽類(lèi)激素所致； 7. 肝、肺、骨轉(zhuǎn)移：腫瘤侵犯血管，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，高達(dá)15%患者有遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移，為MTC病人主要死因。 治療方法： 1. 目前手術(shù)是治療MTC首選治療方法； 2. 目前認(rèn)為放、化療只是在無(wú)效控制手段下作為姑息治療方法； 3. 新型分子靶向治療藥物，用于晚期（轉(zhuǎn)移性）MTC成年患者，安羅替尼就是一種選擇； 4. 放射免疫治療和接種疫苗治療近期有所發(fā)展。 易患MTC疾病人群如下： 1. 女性，且年齡在30～60歲之間； 2. 有MEN綜合征家族史：如患有甲狀腺、甲狀旁腺及腎上腺腫瘤疾病人群。 本人對(duì)此病的一些觀點(diǎn) 1.一般看來(lái)，MTC患者血降鈣素水平的升高與降低直接體現(xiàn)了病情的嚴(yán)重程度與變化，尤其是當(dāng)醫(yī)師將其作為術(shù)后患者是否能治愈的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行隨訪與監(jiān)測(cè)時(shí)，大家更易被其表象所疑惑； 2.大量臨床研究證實(shí)：如果您術(shù)后仍有持續(xù)性的血降鈣素水平升高，但無(wú)臨床觸診病灶和影像學(xué)檢查復(fù)發(fā)證據(jù)（稱(chēng)為臨床治愈患者），預(yù)后證明是好的，且與降鈣素水平恢復(fù)正常的患者在5、10、15年生存率方面無(wú)明顯差異，所以有以上情況的患者不必過(guò)度緊張。2021年01月26日
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劉安陽(yáng)主治醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 甲狀腺乳腺疝外科 CEA升高的少見(jiàn)病例-甲狀腺髓樣癌的處理一、病例摘要男性，43歲，體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高1月患者于1月前體檢時(shí)查CEA升高：216.9ng/ml，無(wú)腹痛，無(wú)腹脹，無(wú)腹瀉，無(wú)大便習(xí)慣改變，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃鏡、腸鏡未見(jiàn)明顯異常，腹部增強(qiáng)CT提示：左側(cè)腎上腺腺瘤。1周前自行就診于北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，查血醛固酮、尿24小時(shí)腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質(zhì)醇未見(jiàn)明顯升高，泌乳素、促甲狀腺素/生長(zhǎng)激素等正常，降鈣素明顯升高。行甲狀腺超聲提示雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，惡性可能性大。家族史：父親健在，母親56歲因糖尿病合并癥去世，舅舅因高血壓去世，小姨55歲左右去世，死因不詳，姐姐50歲時(shí)行甲狀腺髓樣癌手術(shù)。既往：體健，無(wú)高血壓病史。查體：體溫：37℃，脈搏：92次/分鐘，呼吸：19次/分鐘，血壓：116/63mmHg。雙側(cè)甲狀腺對(duì)稱(chēng)，未觸及明顯腫大及結(jié)節(jié)，頸軟無(wú)抵抗，未見(jiàn)頸動(dòng)脈異常搏動(dòng)或頸靜脈怒張。氣管居中未受壓，雙側(cè)頸部未明顯腫大淋巴結(jié)。 輔助檢查： 甲狀腺B超（北京協(xié)和醫(yī)院）：甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，其內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲。腹部增強(qiáng)CT（北京協(xié)和醫(yī)院）：左側(cè)腎上腺結(jié)合部13mm*10mm結(jié)節(jié)，腺瘤可能。余無(wú)異常。降鈣素（北京協(xié)和醫(yī)院）：＞1500 pg/ml.尿24小時(shí)腎上腺素/去甲/多巴胺（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常。泌乳素、促甲狀腺素、生長(zhǎng)激素（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常二、臨床決策1.診斷：雙側(cè)甲狀腺髓樣癌依據(jù)：CEA及降鈣素升高；胃腸道檢查未見(jiàn)異常； 頸部超聲特點(diǎn)：甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，實(shí)性、低回聲、微小鈣化等特點(diǎn)，淋巴結(jié)惡性特點(diǎn)；以上可診斷為甲狀腺髓樣癌。2.鑒別診斷：1）散發(fā)型髓樣癌：散發(fā)性髓樣癌主要是指散發(fā)型甲狀腺髓樣癌多數(shù)為單側(cè)發(fā)病，且沒(méi)有家族史。該患者目前髓樣癌合并腎上腺瘤，到底是同時(shí)存在兩種疾病還是一種病的表現(xiàn)。因該患者髓樣癌多發(fā)，有家族史，同時(shí)合并腎上腺腫瘤，故偏向考慮MEN-2的可能性大。2）MEN-2：MEN-2分為兩種類(lèi)型，MEN-2A相對(duì)較多，占95%，其特征是髓樣癌（90%），腎上腺腫瘤（50%），甲狀旁腺瘤（50%）。MEN-2B相對(duì)較少:特征是 髓樣癌（＞90%），嗜鉻細(xì)胞瘤瘤（40%~50%），沒(méi)有甲狀旁腺瘤，但可能有其他表現(xiàn)。該患者雙側(cè)甲狀腺同時(shí)發(fā)病，加上腹部CT左側(cè)腎上腺腺瘤，另外一級(jí)親屬姐姐有髓樣癌病史，母親舅舅姨媽因病早逝，受當(dāng)時(shí)醫(yī)療條件限制，死因不詳，但考慮可能跟家族遺傳病相關(guān)。3.術(shù)前評(píng)估：術(shù)前完善影像學(xué)檢查，評(píng)估腫瘤分期及可切除性：頸部增強(qiáng)CT：雙側(cè)甲狀腺腫瘤，未見(jiàn)累積氣管，中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II/III/IV區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，有強(qiáng)化。如圖。甲狀腺超聲及周?chē)馨徒Y(jié)超聲：雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，伴低回聲，點(diǎn)狀強(qiáng)回聲、縱橫比大于1。雙側(cè)頸內(nèi)靜脈外側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者約3cm，皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)不清。胸部CT：胸部及縱隔未見(jiàn)占位及腫大淋巴結(jié)。腹部增強(qiáng)CT：肝膽及胃腸未見(jiàn)異常。左側(cè)腎上腺可見(jiàn)約1.cm占位。骨掃描：未見(jiàn)異常放射性濃聚病灶。因不能除外MEN2A，我們安排血樣RET基因檢測(cè)，結(jié)果：RET基因中檢測(cè)出一個(gè)錯(cuò)義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）。為MEN-2A較為特異的基因突變。其他手術(shù)常規(guī)檢查：無(wú)明顯異常。綜上:術(shù)前診斷：MEN-2A：髓樣癌 cT1N1bM0，左側(cè)腎上腺瘤（無(wú)功能）4.手術(shù)決策：患者M(jìn)EN2A，目前甲狀腺髓樣癌及腎上腺瘤發(fā)病，但腎上腺瘤尚無(wú)生化表現(xiàn)，可先行甲狀腺手術(shù)。因頸部增強(qiáng)CT提示雙側(cè)甲狀腺腫瘤， 雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，降鈣素＞1500pg/ml,腫瘤負(fù)荷較大，手術(shù)范圍：雙側(cè)甲狀腺全切+雙側(cè)VI區(qū)+雙側(cè)II~IV區(qū)淋巴結(jié)清掃。具體過(guò)程不詳敘。對(duì)于旁腺，因目前尚未發(fā)病，術(shù)前PTH正常范圍，盡量保護(hù)。 術(shù)后病理:雙側(cè)均為甲狀腺髓樣癌，左側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者1.6*1*1cm，小者0.5*0.4*0.3cm，侵透甲狀腺被膜。右側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者2*1.5*1cm，小者0.4*0.4*0.5cm，癌組織局灶鈣化，侵透甲狀腺被膜。雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（38/91）。pT1N1bM0，IVa期。（AJCC第8版分期）。5.術(shù)后治療及隨訪：術(shù)后通常定期化驗(yàn)CEA及降鈣素來(lái)反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷。術(shù)后50天復(fù)查：降鈣素降至30pg/ml，CEA降至11pg/ml.三、討論與總結(jié)在成人中，CEA升高常見(jiàn)原因是胃腸道腫瘤， 尤其是結(jié)直腸腫瘤，但在另外一些腫瘤，比如甲狀腺髓樣癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌中也可以升高。如果體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高，男性患者要考慮到甲狀腺髓樣癌，通過(guò)查體/頸部B超/降鈣素等簡(jiǎn)單的檢查可快速診斷，可避免很多不必要的有創(chuàng)檢查。甲狀腺髓樣癌診斷并不難，結(jié)合CEA、降鈣素及B超基本可確診，但患者發(fā)病相對(duì)較年輕，且雙側(cè)多發(fā)，結(jié)合其家族史要想到MEN的可能。臨床表現(xiàn)主要是多發(fā)內(nèi)分泌器官（甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺）同時(shí)受累，因?yàn)樵摬槌Ｈ旧w顯性遺傳病，通常累及10號(hào)染色體上的RET原癌基因，該患者基因監(jiān)測(cè)結(jié)果是 RET基因中檢測(cè)出一個(gè)錯(cuò)義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）,該突變導(dǎo)致RET基因編碼蛋白第634位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)樯彼? 為高危致病突變，有文獻(xiàn)報(bào)道該位點(diǎn)突變髓樣癌的外顯率90%以上，嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺的外顯率在20%左右[1-3]。治療上需要根據(jù)各器官的病情考慮患病器官的處理順序。通常如果髓樣癌及嗜鉻細(xì)胞瘤同時(shí)發(fā)病，通常先處理嗜鉻細(xì)胞瘤。但該患者影像學(xué)發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側(cè)腫瘤及單側(cè)腎上腺瘤，但該患者無(wú)高血壓，生化檢查兒茶酚胺及皮質(zhì)醇均在正常范圍，可先行甲狀腺手術(shù)。對(duì)于甲狀腺的手術(shù)方式采用全切，對(duì)于淋巴結(jié)的清掃范圍需要結(jié)合降鈣素水平及影像學(xué)表現(xiàn)。因髓樣癌對(duì)化療及放療均不敏感，無(wú)需化療及放療，另區(qū)別于分化型甲狀腺癌，碘131治療及TSH抑制治療無(wú)效，術(shù)后僅需給予甲狀腺素替代治療。術(shù)后隨訪：CEA及降鈣素可反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，可評(píng)價(jià)手術(shù)效果及判斷預(yù)后，按照甲狀腺髓樣癌ATA指南[4]，術(shù)后需要根據(jù)病情進(jìn)行每3個(gè)月到半年復(fù)查CEA、降鈣素及頸部超聲。降鈣素術(shù)后最低值在3個(gè)月左右，通常選擇此時(shí)間復(fù)查作為評(píng)價(jià)腫瘤療效指標(biāo)，并作為基線值，CEA和降鈣素倍增時(shí)間是預(yù)后不良的評(píng)價(jià)指標(biāo)。另因該患者存在嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺功能亢進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)，在隨訪過(guò)程中需要同時(shí)要監(jiān)測(cè)腎上腺相關(guān)激素水平及PTH水平。因該病為常染色體顯性遺傳，該患者又為雜合突變，故其子女有同樣基因突變的概率為50%，故應(yīng)該對(duì)其子女進(jìn)行RET基因檢測(cè)，因該突變患者髓樣癌患病概率很高，若其子女有突變，可預(yù)防性甲狀腺切除。四、專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)本文講述的是一例因CEA異常升高意外診斷MEN-2A患者，臨床上并不常見(jiàn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌、旁腺瘤、腎上腺瘤時(shí)要考慮該病，本患通過(guò)RET基因檢測(cè)P.Cys634Tyr 突變確診，治療主要靠手術(shù)治療。該患者合并髓樣癌及無(wú)功能性腎上腺瘤，先行甲狀腺癌手術(shù)。根據(jù)術(shù)前評(píng)估腫瘤范圍，對(duì)該患者進(jìn)行甲狀腺全切、雙側(cè)中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II~IV淋巴結(jié)清掃。術(shù)后降鈣素明顯降低，反映治療效良好。因患者RET基因檢測(cè)P.Cys634Tyr突變，嗜鉻細(xì)胞瘤和甲旁亢外顯率在20%左右，今后仍需要對(duì)旁腺及腎上腺定期隨訪。另其子女也要檢查RET基因，如有突變，需要密切隨訪。該患者是一例典型的MEN-2A病例，診斷思路邏輯性強(qiáng)，治療比較規(guī)范。References[1] Puales MK, Graf H, Gross JL, Maia AL. RET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88(6): 2644-9.[2] 寧志偉, 王鷗, 裴育等. RET基因Cys634 Trp突變致多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤2A型. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào). 2006. (06): 799-802.[3] Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens). 2009. 8(1): 23-8.[4] Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. 25(6): 567-610.相關(guān)文章：甲狀腺結(jié)節(jié)不要盲目做手術(shù)什么樣的甲狀腺癌可不立即手術(shù)？觀察、手術(shù)不矛盾。甲狀腺癌不手術(shù)而密切觀察-日本KUMA醫(yī)院1235例經(jīng)驗(yàn) 甲狀腺癌術(shù)后碘131常見(jiàn)問(wèn)題解答及注意事項(xiàng)甲狀腺癌術(shù)后如何解讀甲功化驗(yàn)報(bào)告,控制TSH預(yù)測(cè)甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（高危、中危、低危、極低危）甲狀腺癌術(shù)后如何正確解讀甲狀腺球蛋白（Tg）值甲狀腺癌突破被膜很?chē)?yán)重嗎？影響生存嗎？甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移怎么辦？很?chē)?yán)重嗎？2019年08月11日6251
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何向輝主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 普通外科 什么是癌胚抗原？癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA），是臨床體檢癌癥篩查中常用的一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，CEA值升高（正常值參考范圍<5.0ng/ml）往往提示有惡性腫瘤的可能，CEA在惡性腫瘤的鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)等方面，具有重要臨床意義。癌胚抗原升高最常見(jiàn)于消化道的惡性腫瘤，如胃癌、結(jié)直腸癌，但在乳腺癌、肺癌及甲狀腺髓樣癌等他惡性腫瘤的病人的血清中也有升高。什么是甲狀腺髓樣癌？甲狀腺髓樣癌（MTC）是起源于甲狀腺濾泡分泌細(xì)胞的惡性腫瘤，是甲狀腺腫瘤中比較少見(jiàn)的一種腫瘤，髓樣癌細(xì)胞分泌降鈣素， MTC病人血清降鈣素會(huì)升高，同時(shí)約有50%的MTC病人血清癌胚抗原（CEA）會(huì)增高。何時(shí)警惕甲狀腺髓樣癌的可能？對(duì)于健康查體發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）升高的患者，臨床醫(yī)生一般會(huì)優(yōu)先考慮進(jìn)行消化道腫瘤篩查項(xiàng)目，通過(guò)一系列的輔助檢查比如胃腸鏡，腹部超聲、胸腹部CT 等來(lái)明確診斷。當(dāng)檢查結(jié)果排除消化道腫瘤和肺部腫瘤后，臨床醫(yī)生應(yīng)該想到甲狀腺髓樣癌的可能性，應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺超聲和血清降鈣素的篩查。 如果患者降鈣素明顯升高同時(shí)伴有甲狀腺結(jié)節(jié)，提示病人患有甲狀腺髓樣癌， CEA升高是甲狀腺髓樣癌引起。應(yīng)該找甲狀腺外科專(zhuān)科醫(yī)生進(jìn)行診治。2019年06月10日7797
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