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魯瑤主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 普外科·乳甲外科 患者女，45歲。自述于2023年4月份，患者到某體檢機構(gòu)進行健康體檢，彩超提示甲狀腺左葉有一枚結(jié)節(jié)約1.2cm，體檢大夫告訴患者這枚結(jié)節(jié)是良性的，可以觀察，于是患者未太在意。在發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)這一年期間，患者無任何不舒服癥狀，故一直未到醫(yī)院進一步復(fù)查。轉(zhuǎn)眼到了2024年的5月份，患者到另外一家體檢機構(gòu)進行健康檢查，彩超提示甲狀腺左葉結(jié)節(jié)約1.6cm，不僅結(jié)節(jié)長大了，而且結(jié)節(jié)形態(tài)不太好。體檢大夫囑咐患者一定要到三甲醫(yī)院找專業(yè)醫(yī)生復(fù)診，于是患者來到我院進一步檢查。經(jīng)檢查：患者左側(cè)可以觸摸到約大拇指大小腫物，質(zhì)偏硬，腫物與氣管粘連半固定。頸部未觸及明顯腫大淋巴結(jié)。復(fù)查甲狀腺B超提示：①甲狀腺體積正常，雙側(cè)腺體回聲欠均勻。②甲狀腺左葉中部可見一大小約1.6x1.4x0.8cm低回聲結(jié)節(jié)，邊界尚清，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)見斑片樣強回聲；CDFI：其內(nèi)見較豐富血流信號。③左側(cè)頸部中央?yún)^(qū)可見數(shù)個低回聲結(jié)節(jié)，較大者大小約0.6x0.4cm（左右），邊界尚清，形態(tài)尚規(guī)則，皮髓質(zhì)分界欠清。④頸部大血管周圍未見異常淋巴結(jié)。抽血化驗降鈣素比正常值高近80倍，血CEA（癌胚抗原）正常。最后甲穿提示：甲狀腺左葉髓樣癌。根據(jù)患者的發(fā)病情況及檢查結(jié)果來看，診斷為“甲狀腺左葉髓樣癌”是明確的。建議手術(shù)方案為：甲狀腺全切、頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。但是，在與患者商量手術(shù)方案時，患者認為自己年輕，甲狀腺右葉無結(jié)節(jié)，B超并未發(fā)現(xiàn)頸側(cè)方淋巴結(jié)異常腫大，故要求只做“甲狀腺左葉及峽部切除、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃”。當(dāng)然，患者的這種選擇也是合理的。2024年6月中旬，患者手術(shù)在全麻下進行。術(shù)中發(fā)現(xiàn)左葉癌灶與氣管粘連，左中央?yún)^(qū)可見腫大淋巴結(jié)。手術(shù)順利，術(shù)后恢復(fù)良好。提醒：體檢發(fā)現(xiàn)甲狀結(jié)節(jié)，一定要到正規(guī)醫(yī)院找專業(yè)醫(yī)生復(fù)診，千萬別大意！【醫(yī)學(xué)科普】?什么是甲狀腺髓樣癌？甲狀腺髓樣癌雖然來源于甲狀腺，但與最常見的甲狀腺乳頭狀癌截然不同，在診斷和治療上具有獨特性。甲狀腺髓樣癌有下面幾個特點：（1）甲狀腺髓樣癌來源于甲狀腺濾泡旁細胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所以對TSH抑制治療（口服甲狀腺素片）和碘131治療無效。（2）甲狀腺髓樣癌也表現(xiàn)為甲狀腺腫塊，但它擁有兩個特異性的血清標志物：降鈣素(Ctn)和癌胚抗原(CEA)。甲狀腺腫塊伴降鈣素和癌胚抗原明顯升高，基本可以診斷為甲狀腺髓樣癌。（3）雖然目前有一些治療甲狀腺髓樣癌的靶向藥物，但主要用于晚期和復(fù)發(fā)的甲狀腺髓樣癌，早期甲狀腺髓樣癌的主要治療手段是手術(shù)。（4）由于甲狀腺髓樣癌的惡性程度比甲狀腺乳頭狀癌高，所以手術(shù)范圍比甲狀腺乳頭狀癌大。例如，單側(cè)單發(fā)的腫瘤也需要做甲狀腺全切除，降鈣素和癌胚抗原較高的，還需要行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)廣泛清掃。（5）甲狀腺髓樣癌惡性程度高于甲狀腺乳頭狀癌，雖然做了手術(shù)，但仍然有復(fù)發(fā)的可能，所以手術(shù)后需要定期復(fù)查。復(fù)查時除了頸部彩超和甲狀腺功能，還需要查降鈣素和癌胚抗原兩個指標。（6）25％的甲狀腺髓樣癌具有遺傳性，甲狀腺髓樣癌是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型(MEN2)的臨床表現(xiàn)之一，所以甲狀腺髓樣癌患者建議檢測RET基因。2024年06月20日
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李文東主任醫(yī)師 北京地壇醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 ??神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所特有的一種酶。有時會有人拿著NSE升高的結(jié)果問是否得了腫瘤？答案是不一定。????首先，需要確定或排除腫瘤。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標志，升高常見于小細胞肺癌、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞瘤和甲狀腺髓樣癌，多為明顯升高；也可見于非小細胞肺癌、黑色素瘤、精原細胞瘤、腎細胞癌，Merkel細胞瘤、類癌、無性細胞瘤和未成熟畸胎瘤、惡性嗜鉻細胞瘤等。需要與其他腫瘤標志物聯(lián)合，并行胃腸鏡、胸腹盆CT或核磁共振等相關(guān)檢查，活檢病理確定，必要時PETCT檢查；????其次，一些非腫瘤情況也可引起NSE升高，如顱腦損傷（出血、缺血、感染、損傷等）、克雅氏病、格林-巴利綜合征、心肺復(fù)蘇、塵肺病、肺隔離癥、肺結(jié)核、病毒感染等；????另外，檢驗誤差也可能出現(xiàn)，如血液標本放置時間過長?？梢?，NSE升高不一定是腫瘤，但異常升高明顯則腫瘤可能性大，需要具體分析。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。2024年01月20日1572
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楊治力副主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 普外科 男，56歲，發(fā)現(xiàn)左甲腫瘤1月。外院穿刺考慮髓樣癌。在我院全麻下甲狀腺全切除+雙側(cè)大頸清術(shù)后恢復(fù)可。術(shù)后12小時降鈣素降到100ng/L,24小時降到40ng/L,1月后復(fù)查降到正常范圍。體會：1）患者降鈣素超高、癌胚抗原均明顯升高，但術(shù)前與術(shù)后病理證實并為轉(zhuǎn)移。這應(yīng)屬于一類不一樣的MTC。2）基因檢測發(fā)現(xiàn)體細胞突變HRASQ61R，不同于大多數(shù)RET體細胞突變，被認為其也屬于MTC的驅(qū)動突變基因。因此，可以推測是臨床表型獨特的原因了！3）我們做了這個樣本的單細胞譜顯示大數(shù)量內(nèi)皮細胞+肌成纖維細胞+T細胞耗竭、Treg細胞。推測可能與血行轉(zhuǎn)移有關(guān)，不易于淋巴轉(zhuǎn)移。4）總體講，預(yù)后應(yīng)比較好！2023年12月18日341
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張俊慧主治醫(yī)師 華西第四醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科 好，另外一個問題就是主播降鈣素高一定是甲狀腺髓樣細胞癌嗎？嗯，那么這個問題呢，其實相對來說比較復(fù)雜，嗯，還有一個就是建議，但建議我們的患者朋友，在一次我們的腫瘤指標出現(xiàn)異常的以后，一定要去注意哦，復(fù)查啊，這個時候當(dāng)您的降肝素水平比較高，我們需要同時完善我們的C，就是我們的嗯，腫瘤指標的一個檢查，還有另外一個我們需要看一看我們有沒有呃，甲狀腺上面的一個結(jié)節(jié)，還有一個需要結(jié)合有沒有家族史來看，因為我們有些髓癌，它會啊，有一個家族聚集性的傾向，當(dāng)然如果以上的情況都沒有，就建議您積極的復(fù)查啊，這個還有一個降鈣素水平身高，您看高到什么程度它才有意義，好吧。 好，另外。2023年11月27日56
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 甲狀腺髓樣癌（MedullaryThyroidCarcinoma,MTC）是起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤。C細胞屬于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，具有合成分泌降鈣素及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC屬于一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。約80%的MTC為散發(fā)性的，其余與遺傳綜合征相關(guān)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN2）。幾乎所有遺傳相關(guān)的MTC都有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細胞突變。散發(fā)性MTC好發(fā)年齡在50-60歲期間，而遺傳相關(guān)性MTC則往往在幼年或者青年時期發(fā)病。I-III期的MTC的5年生存率為93%，而IV期的MTC的5年生存率僅為28%。遺傳相關(guān)的MTC絕大多數(shù)為MEN2，包括MEN2A、MEN2B、FMTC（家族性甲狀腺髓樣癌）三種臨床亞型，大多有RET基因的胚系突變，不同突變位點有不同的致病風(fēng)險性，從而導(dǎo)致臨床表現(xiàn)和預(yù)后不同。MEN2A最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進。95%的此類病人RET基因突變在10號外顯子的第609、611、618、620以及11號外顯子的第634密碼子。MEN2B相關(guān)的MTC惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，這是極高危致病突變，患者大部分在幼年即可發(fā)病。臨床上以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點，還可伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤，Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻等。FMTC僅表現(xiàn)為MTC，而極少發(fā)生其它腫瘤或病變。大部分散發(fā)的MTC患者均無癥狀。50%的患者在初診時即有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。15%散發(fā)性的MTC會侵犯和壓迫上呼吸道和上消化道。由于MTC會合成分泌降鈣素以及降鈣素基因相關(guān)肽，甚至其他激素，例如促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），導(dǎo)致MTC患者出現(xiàn)腹瀉、Cushing綜合征或面部潮紅等表現(xiàn)，而生長抑素類似物能控制上述癥狀。血清降鈣素主要由C細胞表達并分泌釋放，因此在MTC病人中會特征性地升高。除血清降鈣素外，C細胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也會升高。建議對診斷為MTC的患者同時檢測血清降鈣素和CEA濃度作為診斷和隨訪的血清學(xué)標記物。此外，MTC病人需進行RET基因胚系突變檢測，并根據(jù)RET基因不同突變位點采用精細化的診治策略。頸部超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學(xué)手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。而B超定位下的細針穿刺活檢是MTC術(shù)前最重要的病理診斷手段。此外，胸腹盆增強CT，肝臟MRI，軸位MRI以及骨掃描，68Ga生長抑素-PET-CT，18F-DOPA-PET-CT也有助于對MTC患者進行全身腫瘤負荷及轉(zhuǎn)移情況的評估。手術(shù)切除是MTC的主要治療手段。對于多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型患者術(shù)前應(yīng)篩查是否存在嗜鉻細胞瘤以及甲狀旁腺功能亢進并進行相應(yīng)手術(shù)處理。對于腫瘤≥1cm或雙側(cè)病灶的患者，建議行全甲狀腺切除聯(lián)合雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對于腫瘤<1cm并且單側(cè)病灶的患者建議行全甲狀腺切除+側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。對于診斷為遺傳綜合征的兒童，建議在5歲以后行預(yù)防性雙側(cè)甲狀腺切除。對于存在最高風(fēng)險RET基因突變的MEN2B患兒（RET密碼子M918T突變和883突變），建議在出生時或一經(jīng)明確診斷時即行預(yù)防性全甲狀腺切除。對于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留或復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。局部進展期或遠處轉(zhuǎn)移的無法手術(shù)的MTC建議采用抗血管生成靶向藥物治療，包括凡德他尼、卡博替尼、侖伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、舒尼替尼等。若經(jīng)靶向治療進展的患者可采用達卡巴嗪、鏈脲霉素等烷化劑聯(lián)合5-FU的方案進行二線治療。對于高腫瘤突變負荷的MTC，PD-1抗體可以嘗試使用。由于MTC并不攝取碘，不推薦MTC病人接受131I治療。傳統(tǒng)放療對本病療效不佳。但當(dāng)手術(shù)治療無法達到根治目的時，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進行治療以提高局部控制率。甲狀腺髓樣癌需要終身隨訪，患者可根據(jù)基因突變類別，腫瘤分期，是否根治性切除以及術(shù)后血清降鈣素和CEA的水平來制定相應(yīng)的隨訪間隔和隨訪內(nèi)容。由于血清降鈣素術(shù)后恢復(fù)需要一定的時間，因此可在初次手術(shù)3個月后檢測血清降鈣素及CEA水平，評估手術(shù)療效。若正常的病人，可每年復(fù)查血清降鈣素和CEA。若高于正常范圍的患者建議積極尋找殘留病灶或復(fù)發(fā)病灶，若初次手術(shù)未行根治性切除必要時可再次手術(shù)。2022年05月20日5131
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韓兵主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 隨著大眾對健康的關(guān)注與日俱增，甲狀腺結(jié)節(jié)早已不再是陌生名詞，并且很多人都聽說過“甲狀腺結(jié)節(jié)大多數(shù)是良性的，即使是惡性的也是最懶惰的腫瘤”這樣的話，但是這句話只說對了一半，因為還有一小部分甲狀腺癌并不那么溫和。我們的患者老金（化名）遭遇的就是這樣的一種甲狀腺癌。去年10月，老金（化名）到上海某醫(yī)院體檢，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，其中最大的結(jié)節(jié)直徑大于2cm，因為平時不痛不癢毫無感覺，老金自己覺得應(yīng)該沒啥大事，但結(jié)節(jié)確實又比較大，經(jīng)朋友推薦，就來到九院內(nèi)分泌科就診。門診B超檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)，但在那個最大的結(jié)節(jié)旁邊有一個大小約5mm的小結(jié)節(jié)，呈垂直樣生長，這高度提示惡性可能較大，因此建議患者行甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢，同時檢測了血清甲狀腺功能和降鈣素水平。患者血清甲狀腺功能正常，但是降鈣素輕度升高，病理結(jié)果卻是：甲狀腺髓樣癌不能排除。老金一時無法接受這個結(jié)果，經(jīng)過醫(yī)生的耐心開導(dǎo)，老金終于知道甲狀腺髓樣癌的惡性程度比乳頭狀癌高多了。為了得到確切的診斷，患者同意擇期復(fù)查甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺活檢。我們在第二次做細針穿刺的同時，留取了穿刺液檢測降鈣素濃度，同時檢測了甲狀腺髓樣癌的致病基因—RET基因。這次的病理結(jié)果仍顯示甲狀腺髓樣癌不能除外，但穿刺液降鈣素提示大于2000pmol/L，基因檢測提示存在RET基因突變。至此，老金明確診斷為甲狀腺髓樣癌。2周后，老金到普外科做了手術(shù)治療，術(shù)后病理證實了我們之前的穿刺結(jié)果，考慮為甲狀腺髓樣癌，但幸運的是未見到頸部淋巴結(jié)和周圍組織的轉(zhuǎn)移。甲狀腺髓樣癌是繼甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡腺癌的第三種甲狀腺惡性腫瘤，據(jù)估計在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中占0.4%-1.4%，但惡性程度卻高于常見的乳頭狀癌和濾泡腺癌。甲狀腺髓樣癌來源于濾泡旁細胞（C細胞），四分之一的病例發(fā)生在遺傳性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤的患者中。甲狀腺髓樣癌的10年疾病特異性死亡率為13.5-38%，其導(dǎo)致的死亡人數(shù)占所有甲狀腺癌死亡總?cè)藬?shù)的13.4%。手術(shù)是目前治療甲狀腺髓樣癌的唯一方法，而腫瘤的分期是預(yù)后的關(guān)鍵因素。局限在甲狀腺內(nèi)的髓樣癌患者，10年生存率可達95.6%，而出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移的患者，10年生存率僅75.5%和40%，但由于髓樣癌的超聲圖像缺乏典型特征，為早期診斷帶來一定的困擾，很多患者在確診時往往已經(jīng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。降鈣素是甲狀腺髓樣癌的重要標志物，在甲狀腺結(jié)節(jié)的患者中篩查降鈣素可提高甲狀腺髓樣癌的診斷效率，可以在髓樣癌的早期階段發(fā)現(xiàn)腫瘤。2021年08月11日1681
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曹衛(wèi)主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（DTC），而甲狀腺髓樣癌（MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤。C細胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預(yù)后等多個方面與DTC均有所差異，故包括美國甲狀腺協(xié)會（ATA）在內(nèi)的多個機構(gòu)都針對MTC制訂了獨立的臨床診治指南。為進一步提高我國MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會、中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學(xué)會甲狀腺疾病專業(yè)委員會結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國內(nèi)實際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識。一、MTC的分類及流行病學(xué)根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細胞突變。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個亞型。1.1.1 經(jīng)典型MEN2A最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變在10號外顯子的第609、611、618、620以及11號外顯子的第634密碼子。1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA）CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變。1.1.3MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD）約占MEN2A的7%，一般由于RET基因10號外顯子突變所致。1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC）即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號外顯子A883F突變。二、RET基因篩查遺傳咨詢及干預(yù)時機2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進一步明確疾病分型。對于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點進行危險分層，以期有針對性地制定治療策略。對于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風(fēng)險，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。推薦1：對于以下人群可推薦進行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號外顯子突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦2：進行RET基因篩查的具體目標位點包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點主要包括10號外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時，應(yīng)進一步采用RET基因編碼區(qū)全測序進行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點主要包括16號外顯子的M918T突變和15號外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測序。（證據(jù)等級：D；推薦等級：A）推薦3：除計劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦4：在十分罕見的家系中，會出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標準，但整個RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風(fēng)險的親屬應(yīng)當(dāng)采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細胞瘤以及HPTH的方法來進行階段性檢查。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.2 基于RET突變位點的危險度分層目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點＞100個，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點突變，少見雙點甚至多點突變。不同類型的MTC對應(yīng)不同的RET基因突變位點，不同的突變位點所致腫瘤的惡性程度亦不相同。推薦5：對于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點進行風(fēng)險分層?？煞譃?級：（1）最高風(fēng)險（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風(fēng)險（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風(fēng)險（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時機2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除高風(fēng)險類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開始每年進行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查。中風(fēng)險類別的兒童通常稍年長時發(fā)展出侵襲性較低的MTC，因此，建議中風(fēng)險類別兒童從5歲起每年進行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。高風(fēng)險類別兒童應(yīng)在5歲之前進行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時間和范圍。中風(fēng)險類別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時間主要取決于Ctn水平。一項納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠。2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除對于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風(fēng)險病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，極高危類別嬰兒出生后應(yīng)立即進行基因檢測，具體干預(yù)時間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。推薦6：MEN2A/B患兒在充分評估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風(fēng)險的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護人充分溝通。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦7：極高風(fēng)險類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時間為出生的第一年內(nèi)進行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時機。開展首例手術(shù)時，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會審批通過。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦8：高風(fēng)險類患兒推薦干預(yù)時間為5歲或更早時行甲狀腺切除術(shù)，具體時機取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦9：中風(fēng)險類別的患兒推薦從5歲開始進行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測。行甲狀腺切除術(shù)的時機應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國內(nèi)文獻極少，主要參考國外MTC指南?？紤]中國實際國情，國內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護人充分溝通后方可參考。三、MTC的初始診斷評估3.1 MTC的生物標記物檢測Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細胞表達并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達。多個大樣本前瞻性非隨機對照研究證實，對甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高MTC的檢出率及總體存活率。我國學(xué)者的一項大型回顧性研究顯示血清Ctn對于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時其檢測費用相對較低。我國于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標志物臨床應(yīng)用專家共識》推薦對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測?？紤]檢測方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對比研究確定各自的參考值范圍，并強調(diào)對于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線一致的檢測方法（注：考慮到不同文獻報道中Ctn的檢測方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻為準）。Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對于腫瘤負荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。推薦10：對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測血清Ctn以對MTC進行篩查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦11：由于各大中心采用的檢測方法不同，在對同一MTC病人進行血清Ctn監(jiān)測時，建議采用與基線相同的檢測方法。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦12：國人對于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學(xué)及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負荷相關(guān)，結(jié)合影像學(xué)檢查有助于評估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.1.2 癌胚抗原除Ctn外，C細胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強，無法作為一個理想的MTC篩查指標，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時檢測血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達（非分泌型MTC）。一項納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見。推薦14：對于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時檢測血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評估疾病風(fēng)險。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測腫瘤進展指標。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）3.2 輔助檢查3.2.1 頸部超聲檢查超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學(xué)手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗密切相關(guān)，但與增強CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準確率均高于增強CT。推薦17：建議對所有的MTC可疑病人進行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）3.2.2 MTC的細針穿刺活檢B超引導(dǎo)下細針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學(xué)診斷手段。國內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南（2018 版）》。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測以及免疫組化染色有助于提高MTC的確診率。推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當(dāng)出現(xiàn)CEA、Ctn升高時，細胞學(xué)檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.3 RET突變檢測MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點對應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點的不同，對HMTC進行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見“分子檢測與遺傳咨詢”部分）。而對于散發(fā)性MTC，目前已有觀點認為，基于不同突變位點的危險分層體系在將來同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點的推進。推薦19：RET基因檢測對散發(fā)型MTC病人危險分層以指導(dǎo)診治具有重要價值?？梢越Y(jié)合病人個體化需求及操作可行性，實施MTC基因分型檢測。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.4 其他輔助檢查多數(shù)研究者及指南認為應(yīng)在術(shù)前對MTC病人進行系統(tǒng)性的影像學(xué)評估。CT對頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評估方法。核醫(yī)學(xué)顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評估，但由于檢測靈敏度較低且價格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當(dāng)血清Ctn升高或血清Ctn倍增時間縮短時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可考慮用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。除評估腫瘤累及范圍外，還須仔細檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風(fēng)險。推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學(xué)評估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦21：PET-CT對術(shù)前分期的作用有限，當(dāng)血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時間較快時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦22：對于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）四、初治可手術(shù)MTC的臨床治療4.1 MTC的外科治療手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳。針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進行。4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療目前國內(nèi)外對HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠處轉(zhuǎn)移病灶，對于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。而對于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認為對于術(shù)前彩超及影像學(xué)檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)。針對此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦23：對于基因檢測已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦24：對于基因檢測已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險因素時可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦25：對于未行基因檢測、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對于cN0病人，目前國外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評估的準確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征對于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達到98％。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度。推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級：C；推薦等級：D）推薦28：（1）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃推薦29：對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進行區(qū)別處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.2 MTC的外放射治療MTC局部復(fù)發(fā)的危險因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽性和縱隔受侵。當(dāng)初始手術(shù)治療無法達到根治目的時，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對 MTC病人的總存活率的影響。與此同時，適當(dāng)?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護頸部重要結(jié)構(gòu)等。推薦30：當(dāng)病人局部復(fù)發(fā)風(fēng)險較高時，可考慮對頸部和（或）縱隔區(qū)進行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.3 術(shù)后激素替代治療全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對TSH水平進行過度抑制。推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當(dāng)合并DTC時，按照DTC風(fēng)險分層進行TSH抑制處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.4 術(shù)后放射性碘治療MTC病灶并不攝碘，有研究認為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對MTC細胞達到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達到減少復(fù)發(fā)的目的，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風(fēng)險，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對于MTC同時伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。推薦32：對于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測，24 h尿兒茶酚胺檢測，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）4.6 MEN2A病人HPTH的處理推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時篩查HPTH。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個甲狀旁腺增大，并且有病理學(xué)證據(jù)表明先前已切除了3個甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）五、局部晚期不可手術(shù)及遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進展至局部晚期，R0切除的機會極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價。對于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學(xué)科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報道對不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準用于局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當(dāng)前的報道仍然缺乏，但類似的臨床試驗招募已在國內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對部分局部晚期MTC有效，Rowell等在對27個回顧性研究進行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評估。推薦38：對局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗，或行系統(tǒng)治療。對于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.2 全身系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進展緩慢，因此，目前不推薦對無癥狀且無明確病灶的病人進行治療。當(dāng)出現(xiàn)明確病灶時，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。5.2.1 靶向治療MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細胞中高表達。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點，并在晚期MTC中進行了多項臨床試驗。然而，目前有Ⅲ期隨機對照臨床試驗證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國上市，部分有Ⅱ期臨床試驗證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻報道，MTC伴隨大量免疫細胞浸潤與免疫分子表達，其中PD-L1表達與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價值。推薦39：影像學(xué)評估病灶穩(wěn)定、腫瘤負荷小且血清Ctn和CEA倍增時間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦40：進展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計良好的臨床試驗。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）5.2.1.1 多靶點酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼是一個口服的小分子多靶點TKI，其主要作用靶點為RET、EGFR和VEGFR?；谝豁椙罢靶?、隨機雙盲、對比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（ZETA）的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準凡德他尼用于治療進展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC?？ú┨婺岬闹饕委煱悬c為RET，MET和VEGFR2，也是一個口服的小分子多靶點TKI。基于一項前瞻性、隨機雙盲、對比卡博替尼和安慰劑治療影像學(xué)進展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細胞生長因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效。日本的小樣本Ⅱ期研究報道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報道一致。索凡替尼的作用靶點為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個月。樂伐替尼在歐美國家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項納入58例晚期、進展性MTC的臨床試驗中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應(yīng)時間為3.5個月，中位PFS為9個月，疾病控制率達80%。5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑RET是MTC的主要驅(qū)動基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點TKI不同，其對RET的親和力高，對于RET的融合突變及點突變均有效。目前已有兩個小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗階段。初步研究報道，兩個藥物對既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國FDA加速獲批上市。推薦41：靶向治療是晚期遠處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級：A；推薦等級：A）5.2.2 化療單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報道中ORR為60%～75%，緩解時間約維持9個月。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定。5.2.3 放射性同位素治療應(yīng)用放射性核素標記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗有限。在一項應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗中，18例（58.1％）Ctn的倍增時間較前延長1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長。在核素顯像陽性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計良好的臨床試驗中利用放射性同位素治療晚期MTC。5.3 遠處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行全腦放療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動脈栓塞化療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.4 激素相關(guān)癥狀的治療5.4.1 腹瀉晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴重者應(yīng)予對癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。5.4.2 異位Cushing綜合征除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）六、MTC的隨訪監(jiān)測6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險評估MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險進行評估，以便于制定進一步的治療隨訪計劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點，術(shù)后Ctn倍增時間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學(xué)可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學(xué)異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%。推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進行終生隨訪，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.2 Ctn和CEA倍增時間對于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長，術(shù)后過早檢測Ctn可能對手術(shù)療效評估不準確，尤其是當(dāng)病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下。一項研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時間為57.7d。術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)。在一項包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時間＜6個月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時間為6到24個月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時間＞24個月的病人在研究結(jié)束時均存活，且Ctn倍增時間是該研究多因素分析中惟一可作為獨立預(yù)后因素的指標。對于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測，CEA的特異度低于Ctn，在一項研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)同時檢測兩項指標的倍增時間。推薦49：初次手術(shù)后3個月應(yīng)檢測Ctn及CEA水平，評估手術(shù)療效，腫瘤標記物低于檢測水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設(shè)為6～12個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦50：對于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計算Ctn倍增時間，應(yīng)至少連續(xù)檢測4次，每次間隔至少6個月，病人隨訪間隔為3~6個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.3 Ctn升高病人的影像學(xué)檢查推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進行影像學(xué)檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）七、復(fù)發(fā)性MTC的治療7.1 二次手術(shù)對于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。對于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細追問病史，有條件的單位可進一步行基因檢測，若懷疑為HMTC，則建議行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險因素，則無需常規(guī)行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)。推薦52：對于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）7.2 放射治療目前尚無隨機對照臨床研究評價放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個體化選擇。總體來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限。推薦53：對于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級：B；推薦等級：C）八、總結(jié)與展望基于RET基因突變位點的基因篩查對于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國內(nèi)仍然有待發(fā)展。MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學(xué)檢查（彩超、CT、MRI）、實驗室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學(xué)科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測模式的研究。外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細的全身評估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時機聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。局部晚期不可手術(shù)和遠處轉(zhuǎn)移性MTC是當(dāng)前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個藥物已于歐美獲批進入臨床應(yīng)用，但未在國內(nèi)上市。對于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗。當(dāng)前MTC靶向治療模式主要有兩個方向：（1）圍繞免疫抑制靶點的聯(lián)合用藥方案。（2）針對局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報道，且已具備豐富的機制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗的形式展開，值得期待。以上內(nèi)容摘自：中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會，中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會，中國研究型醫(yī)院學(xué)會甲狀腺疾病專業(yè)委員會.甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國專家共識（2020版）[J]. 中國實用外科雜志,2020,40(9):1012-1020.2021年06月05日4857
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