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王永坤副主任醫(yī)師 聊城市人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科、疝和腹壁外科 近期做了一例甲狀腺髓樣癌的患者，中年女性，查體發(fā)現甲狀腺腫物，直徑1.5厘米，FNA顯示甲狀腺髓樣癌。 不得不說的是，隨著醫(yī)療水平和技術的不斷提高，我院病理科通過細胞學就可以初步診斷甲狀腺髓樣癌。 手術做了甲狀腺全切+中央區(qū)淋巴結清掃+頸側區(qū)淋巴結清掃術。 甲狀腺髓樣癌的發(fā)病率并不高，現將甲狀腺髓樣癌的特點總結一下： 甲狀腺髓樣癌medullary thyroid carcinoma，MTC 要癥狀 單側或雙側甲狀腺腫塊，呼吸不暢、吞咽困難，頸側區(qū)腫塊，聲音嘶啞，手足抽搐，類癌綜合征 主要病因 RET原癌基因突變，遺傳 多發(fā)群體 女性，且年齡在30～60歲之間，有MEN綜合征家族史 甲狀腺髓樣癌實際上并非甲狀腺癌，它來源于分泌降鈣素的甲狀腺濾泡旁細胞(又稱C細胞)，是神經內分泌細胞，和甲狀腺濾泡細胞無關。1959年由Hazand等首先提出作為一個獨立臨床病理類型，它只占甲狀腺腫瘤一小部分（約占3-12%），其發(fā)病、診斷和治療都獨具特點。 根據是否具有遺傳性，MTC可分為散發(fā)性和遺傳性兩大類： 1.散發(fā)性MTC：臨床上最多見，約占MTC的75- 80%，多為中老年，女性稍多； 2.遺傳性MTC：臨床上較少見，約占MTC的20- 25%，發(fā)病年齡較散發(fā)性MTC提前10-20年左右，男女發(fā)病率無差異，一個家族中可以同時或先后有多人患病。又細分為以下3種類型： 多發(fā)性內分泌腺瘤2A(MEN2A)：占所有遺傳性MTC80%,此型會同時發(fā)生MTC、嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生 多發(fā)性內分泌腺瘤2B(MEN2B)：無甲狀旁腺疾病，以粘膜多發(fā)性神經瘤伴MTC和（或）腎上腺嗜鉻細胞瘤為特點，是遺傳性MTC中惡性程度最高的類型； 家族非多發(fā)性內分泌腺瘤性MTC（FMTC)：此型被認為是MEN2A的一種變異類型，MTC是其唯一的特征，是遺傳性MTC中惡性程度最低的類型。 發(fā)病原因 1. MTC發(fā)病主要原因是RET原癌基因突變； 2. 約95%遺傳性MTC和70%散發(fā)性MTC是由位于10q11.2原癌基因RET突變所致。 發(fā)病機制：主要發(fā)病機制為RET原癌基因突變后，導致甲狀腺C細胞內外區(qū)蛋白構象的改變，進而誘導細胞增生過度而發(fā)生癌變。 臨床表現 甲狀腺髓樣癌的臨床表現： 1. 單側或雙側甲狀腺腫塊：SMTC多表現為單發(fā)甲狀腺腫瘤；遺傳性MTC多表現雙側甲狀腺多中心腫瘤； 2. 呼吸不暢、吞咽困難：為腫塊大，壓迫氣管、食管所致； 3. 頸側區(qū)腫塊：為腫大的區(qū)域轉移淋巴結，常見的轉移部位有頸中央組及外側淋巴結，臨床醫(yī)師可觸及腫塊的MTC患者，淋巴結轉移率在75%以上； 4. 聲音嘶?。簽槟[瘤侵犯喉返神經所致； 5. 手足抽搐，為降鈣素引起血鈣降低所致； 6. 面部潮紅、心悸、腹瀉、消瘦等類癌綜合征：在肝臟廣泛轉移病人中易見，為腫瘤細胞分泌的各種肽類及肽類激素所致； 7. 肝、肺、骨轉移：腫瘤侵犯血管，發(fā)生遠處轉移，高達15%患者有遠隔部位轉移，為MTC病人主要死因。 治療方法： 1. 目前手術是治療MTC首選治療方法； 2. 目前認為放、化療只是在無效控制手段下作為姑息治療方法； 3. 新型分子靶向治療藥物，用于晚期（轉移性）MTC成年患者，安羅替尼就是一種選擇； 4. 放射免疫治療和接種疫苗治療近期有所發(fā)展。 易患MTC疾病人群如下： 1. 女性，且年齡在30～60歲之間； 2. 有MEN綜合征家族史：如患有甲狀腺、甲狀旁腺及腎上腺腫瘤疾病人群。 本人對此病的一些觀點 1.一般看來，MTC患者血降鈣素水平的升高與降低直接體現了病情的嚴重程度與變化，尤其是當醫(yī)師將其作為術后患者是否能治愈的檢測標準對其進行隨訪與監(jiān)測時，大家更易被其表象所疑惑； 2.大量臨床研究證實：如果您術后仍有持續(xù)性的血降鈣素水平升高，但無臨床觸診病灶和影像學檢查復發(fā)證據（稱為臨床治愈患者），預后證明是好的，且與降鈣素水平恢復正常的患者在5、10、15年生存率方面無明顯差異，所以有以上情況的患者不必過度緊張。2021年01月26日
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楊治力副主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 普外科 甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）上海市第六人民醫(yī)院普外科楊治力 ----------------------臨床問答1） MTC屬于甲狀腺癌的少見類型？ 占3-5%2） MTC的起源于哪？起源與甲狀腺濾泡旁細胞（C 細胞）。3） MTC發(fā)生率、死亡率如何？與其他常見甲狀腺癌比較？ 發(fā)生率：0.21左右／10萬人（美國2012年），占所有甲狀腺結節(jié)的0.4-1.4%。 10年疾病專有死亡率13.5-38%。較分化型甲狀腺癌差，比低分化甲狀腺癌與未分化甲 狀腺癌好。4） MTC如何被診斷？ 大約35%的可觸及甲狀腺結節(jié)的MTC存在頸部淋巴結轉移，13%有遠處轉移。 超聲、CT、等影像學檢測 降鈣素 （calcitonin）與癌胚抗原（CEA）實驗室檢測 細針穿刺（FNA）細胞學甲狀腺超聲：女，62歲，Ct 1066.0ng/L頸部CT: 男，44歲，Ct >2000pg/ml, CEA 501.8ng/ml，CA199 81.79U/mlPET/CT：男 60歲，MTC術后2年局部復發(fā)、左鎖骨上、腋窩、縱隔淋巴結轉移，Ct :18577ng/L. FNAC：穿刺細胞學提示為MTC5）MTC的分類及其基因特征如何？散發(fā)性MTC，占70-80%；有23-66%RET基因體細胞突變，RAS 25%體細胞突變。遺傳性MTC，占20-25%，包括MEN2A\MEN2B。 MEN2A：98%RET遺傳突變外顯子10、11，609、611、618、620、634密碼子突變。 MEN2B：RET專有遺傳突變外顯子16，M918T。 遺傳性MTC中RET中突變位點示意圖6）降鈣素 （calcitonin）高于多少才更有診斷價值？ 男性：46pg/ml（敏感性93.6% 特異性95.0% 陽性預測值97% 陰性預測值90%）女性：35 pg/ml（敏感性87.3% 特異性87.5% 陽性預測值98% 陰性預測值50%）7）MTC的診治策略如何？8）遺傳性MTC中MEN2A與MEN2B的治療 9）手術后的隨訪評估 10）轉移的MTC病人的處理2020年05月20日3368
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樊友本主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 普外科 樊友本主任醫(yī)師甲狀腺髓樣癌 MTC警語，（5年前）MTC診治6要6不要甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma, 縮略為MTC）是一類發(fā)生在甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的特殊腫瘤，約占所有甲狀腺癌的1-2%。大約70-75%屬于散發(fā)病例，25-30%系遺傳性疾病。MTC可以發(fā)生于任何年齡，病理進程不一，多數進展緩慢，早期即可轉移到頸部淋巴結、而后轉移到上縱膈淋巴結、肺、骨、肝、腦等。其惡性程度一般介于常見的起源于甲狀腺主要細胞即濾泡上皮細胞的分化型甲狀腺癌和低分化甲狀腺癌之間，5年生存率70%，10年生存率50%，但手術后殘留、復發(fā)、轉移，特別是降鈣素沒有降到正常（稱生化不緩解）并不少見，給醫(yī)患雙方帶來許多煩惱。醫(yī)患雙方診治應努力避免一些不足和誤區(qū)。1. 要重視MTC的早期正確診斷，不要千篇一律簡單診斷為甲狀腺結節(jié)或甲狀腺乳頭狀癌手術了事。一般來說，甲狀腺MTC通過超聲可以發(fā)現甲狀腺結節(jié)，可以同時發(fā)現的頸部淋巴結轉移，尚通過穿刺活檢+洗脫液化驗降鈣素協助診斷。但其分泌入血的降鈣素（calcitonin, Ct），非常特異，是非常重要的輔助診斷指標，其數值高低和腫瘤大小、淋巴結轉移嚴重程度，是否發(fā)生遠處轉移明顯正相關，術后的定期監(jiān)測也能反映腫瘤的殘留、復發(fā)和轉移。髓樣癌多數沒有癥狀，但不要將所有的CEA增高（較重的MTC伴有CEA增高，但CEA增高多見于腸癌等消化道疾?。?、面部潮紅、頻繁腹瀉等癥狀看成與甲狀腺無關的局部表現。（筆者曾報道一中年男性體檢時發(fā)現CEA增高，多次查胃腸鏡和腹部CT掃描無果，轉而超聲發(fā)現為甲狀腺結節(jié)和驗血降鈣素增高，以髓樣癌手術治愈，15年無復發(fā)。另一青年小伙反復腹瀉，選用“抗炎”保守治療一年余，最后導致甲狀腺髓樣癌侵犯喉神經和氣管、上縱膈轉移，降鈣素達10443（我院正常值0-9.52），只能做姑息的、痛苦大的巨創(chuàng)手術（附加劈胸+氣管切開），術后降鈣素仍然較高，嚴重影響生活質量和預后。 對于沒有細針穿刺確診的甲狀腺手術患者，最好術前在查甲狀腺功能時，一起化驗降鈣素和癌胚抗原，以減少誤診和漏診。）2. 要重視MTC手術的徹底規(guī)范，不要隨意縮小手術范圍。遺傳性MTC，雙側甲狀腺所有C細胞均會同時或先后發(fā)生病變；散發(fā)性MTC對側甲狀腺C細胞也可能會增生或以后癌變（有時認為是散發(fā)性。實際上為遺傳性），主張甲狀腺全切（尤其是MTC≥5mm，或Ct≥40pg/ml）。MTC很容易早期引起淋巴結轉移，主張仔細認真的專家超聲和增強CT評估，必要時細針穿刺和洗脫液查降鈣素，以便規(guī)范徹底甚至“寧可過度”的清掃?！俺踔螐氐住薄耙坏肚濉狈浅Ｖ匾?。根據我們的經驗，沒有遠處轉移的MTC，認真徹底仔細清掃，療效好。再次追加清掃手術仍有可能無法達到生化治愈（即降鈣素仍然高于正常）。因此，建議甲狀腺髓樣癌可疑患者盡量到大型甲狀腺專病中心尋找經驗豐富的?？漆t(yī)師診治手術。3. 重視早診早徹底手術，不要寄希望于其他治療方法。這是因為碘131治療和內分泌抑制治療只對起源于甲狀腺濾泡細胞的分化型甲狀腺癌術后治療有輔助作用。術后甲狀腺素片只要生理等量替代，不要抑制治療產生額外的副作用。MTC不吸碘，核素治療無效?；熀屯夥派渲委熡邢蓿煶涕L，副作用較大，僅限于殘留病灶的姑息照射。靶向治療費用昂貴，副作用也大，療效有限，需長期使用，多用于肺骨轉移的晚期患者。曾分別有1例甲狀腺癌外院僅做一側甲狀腺切除和大頸清，術后降鈣素較高，分別追加對側甲狀腺補充全切或徹底頸清后治愈。4. 要重視基因檢測，區(qū)別是散發(fā)性還是遺傳性，甚至是否考慮為多發(fā)性內分泌腫瘤（MEN2型），不要拒絕醫(yī)生的建議。除上述血降鈣素檢查和甲狀腺影像學檢查外，化驗血鈣和甲狀旁腺激素、尿兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素，了解是否并發(fā)MEN2a。MTC從臨床描述性診斷、化驗篩查性診斷、迅速進展到基因檢測精準診斷階段，對同時診治并發(fā)疾病，發(fā)現家族成員患病，早期預防手術，全面提高治愈率意義重大。傳性MTC是常染色體顯性遺傳，有RET種系突變（其中16號外顯子M918T胞內突變惡性度最高，甲硫氨酸變蘇氨酸，占所有MEN2b的95%，表現為髓樣癌、嗜絡細胞瘤、粘膜神經瘤、典型面容、馬方樣體態(tài)、骨骼畸形、先天性巨結腸，死亡率高，建議出生后數月到一歲預防性手術），甚至伴有Ras等其他突變，可以通過驗血和腫瘤組織做多基因二代測序快速獲得結果。散發(fā)性僅有腫瘤的RET突變。MEN2a伴有的甲狀旁腺功能亢進，可引起骨質疏松和腎結石，手術時需一并處理；伴有的腎上腺嗜絡細胞瘤，引起嚴重高血壓，死亡率增高，需提前優(yōu)先處理和手術。部分MEN2病人還可以伴發(fā)皮膚苔蘚淀粉樣病變（ATA新分型MEN2A亞型2）或先天性巨結腸（ATA新分型MEN2A亞型3）。MEN2b除伴發(fā)嗜絡細胞瘤，不伴發(fā)甲狀旁腺功能亢進外，可伴發(fā)粘膜神經瘤、特殊面容、馬方樣體態(tài)等等。我院曾有一例因甲旁亢手術，同時切除一側甲狀腺結節(jié)，術后發(fā)現降鈣素仍然未降正常，基因診斷為MEN2a。不伴任何其他表現的為家族性甲狀腺髓樣癌，屬于ATA新分型MEN2A亞型4。5. 要充分認可手術風險，不要認為手術簡單。 如上所述，甲狀腺MTC需要全切甲狀腺，一側或雙側中央區(qū)、側區(qū)、甚至上縱膈淋巴結仔細廣泛清掃，有可能損傷周圍的細小、嬌嫩喉神經和甲狀旁腺及其血供，導致術后聲音嘶啞、低鈣抽搐，有時并發(fā)頸肩痛、乳糜漏等不適和并發(fā)癥。盡管解剖操作技術的快速提高、神經監(jiān)測技術、甲狀旁腺顯影分辨技術的引進，手術安全度得到不停提升，國內外仍無法完全避免手術風險，仍有一定比例的并發(fā)癥。如果為了刻意減少或杜絕副損傷，有可能導致手術不徹底，腫瘤殘留或復發(fā)，得不賞失。6. 要重視定期隨訪，不要以為手術后就萬事大吉。降鈣素和CEA、頸部超聲的定期復查對判斷腫瘤殘留、復發(fā)、轉移的存在與否，嚴重程度，預后判斷，指導再次手術或靶向治療意義重大。如降鈣素升高但≤150，病變基本局限在頸部，可以考慮再次淋巴結清掃。如≥150，還要考慮肺、骨、肝轉移，需做CT、MRI、甚至PET-CT檢查，嚴重時可考慮靶向治療（范他尼布，LOXO292我們臨床試驗可以免費，卡博替尼、樂伐替尼）。也有部分病人降鈣素有輕度升高，但無明顯病灶可見，可定期觀察。預后總體預估：早期病變局限于甲狀腺，10年生存率為95.6%，區(qū)域淋巴結受累（ 大部分臨床就診病例），為75.5%，遠處轉移，40%。術后降鈣素的倍增時間DT與預后密切相關，DT＜6月，25%（5年生存率），8%（10年生存率）；DT6月-2年，92%(5年生存率),37(10年生存率)；DT＞2年，100（10年生存率）。術后長期低度升高的降鈣素，影像學檢查沒有殘留或復發(fā)轉移病灶，不要緊張，仍可長期生存?？傊谞钕偎铇影┦且环N并不常見的甲狀腺癌，部分病人系遺傳性，伴有多發(fā)性內分泌綜合征，可以通過甲狀腺影像及穿刺，血液降鈣素化驗，基因檢測得到全面的精準診斷。手術需要甲狀腺全切和徹底的淋巴結清掃，最好到經驗豐富的甲狀腺?？漆t(yī)師診治，減少手術風險。內分泌抑制治療和碘131治療無效，遠處轉移病人可考慮靶向治療。（根據自己的長期診治經驗，參閱張彬教授編寫14章甲狀腺髓樣癌，見高明和葛明華主編 甲狀腺腫瘤學。樊友本 鄧先兆 參加編寫 17章甲狀旁腺腫瘤。David Viola , management of MTC Endocrinology and Metabolism Clinics）2020年04月13日5580
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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 影子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。早！先來看一條前段時間的消息：2019年6月18日，羅氏宣布，日本厚生勞動省(MHLW)已批準Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）用于治療神經營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）融合陽性的晚期復發(fā)性實體瘤的成人和兒童患者。相信仔細看過邱醫(yī)生前段時間文章的小伙伴們對于恩曲替尼并不陌生，但是這個“NTRK”到底是什么東東？估計很多人都不知道了。那么今天，邱醫(yī)生就來接著跟大家聊聊靶向治療中的--NTRK。NTRK身份證NTRK基因家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別代表染色體上三個不同的基因位點。正常情況下他們各司其職，其中：NTRK1基因編碼TRKA，與神經營養(yǎng)因子（NGF結合）；NTRK2基因編碼TRKB，與腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）和神經營養(yǎng)因子4（NT-4）結合；NTRK3基因編碼TRKC，與神經營養(yǎng)因子3（NT-3）結合。和前面介紹過的其他基因一樣，如果任何一個位點的基因和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就會導致下游信號通路的異常，進一步的后果就是會驅動腫瘤的發(fā)生，目前3個基因融合導致的3個TRK受體結構激活被認為是實體腫瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲狀腺癌和肉瘤）的致癌因素。簡單了解了NTRK是個什么東東，接下來一起來看看它在各個實體腫瘤中的突變頻率吧可以看出，雖然NTRK是個濟濟無名的家伙，但是由于各種原因不幸發(fā)生突變的它們其實有可能正默默地在很多地方搗蛋呢。此前，在肺癌領域為大家所熟知的靶向用藥基因主要有8個，即：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET。 在2019年1月18日公布的NCCN非小細胞肺癌指南中，新增了一個NTRK基因融合，由此開始，肺癌領域的靶向用藥基因由8個變成了9個。（在肺癌領域，最常見的是 TPR-NTRK1融合。NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不與其它致癌驅動因子同時存在，如 ：EGFR、ALK或ROS1。）至此，NTRK基因融合可算是小小的“揚眉吐氣”一把?？墒牵捳f回來，就算在肺癌領域國外指南有寫它，但實際上在不同瘤種中，這個基因突變頻率不盡相同，而且目前國內的研究也不多，近期也沒聽說有什么針對性藥物在國內上市。對于我們普通小老百姓而言，了解它、檢測它有什么用？是不是浪費錢？想知道答案，您請往下看~~~一、“抗癌神藥”--拉羅替尼（Larotrectinib、Vitrakvi） 拉羅替尼是由Loxo Oncology和拜耳（Bayer）公司共同開發(fā)，又名Vitrakvi（larotrectinib，代號 Loxo101）。它是第一個針對NTRK 基因融合突變的、口服的、廣譜靶向藥。該藥的最大看點在于，它是一款針對特定基因突變（NTRK 基因融合突變），而不針對特定癌癥種類的抗癌新藥。于2018年11月12日，FDA加速批準上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉移性實體瘤患者，不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域。您看到重點了嗎？適應癥中的“成年和兒童”、“不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域”，這意味著，相較于目前市面上的其他抗腫瘤靶向藥物而言，拉羅替尼相對安全性較好，而且針對不同癌種有效率均很高。此前FDA公布數據顯示，73%的患者反應時間為6個月以上，63%的患者反應時間為9個月以上，39%的患者反應時間為12個月以上。2018年2月，世界四大權威醫(yī)學雜志之一《新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM )》發(fā)表的一項關于larotrectinib的3項安全性和有效性臨床研究結果顯示：對于年齡為4個月至76歲的患者，針對17種不同癌癥治療的總體有效率為75%。這項結果隨后也被FDA所證實。緊接著，2018年10月舉行的歐洲腫瘤醫(yī)學協會會議（ESMO 2018）上，一項關于larotrectinib治療涵蓋24種獨特腫瘤類型NTRK融合成人及兒童患者的臨床數據顯示：總緩解率：80%、部分緩解率：62%、完全緩解率：18%。在2019年1月18日，NCCN發(fā)布的非小細胞肺癌指南中，拉羅替尼（Larotrectinib）被推薦作為 NTRK 基因融合陽性轉移性 NSCLC 患者的一線治療選擇?？吹竭@里，相信大家也有點理解了，拉羅替尼為什么被大家稱為“抗癌神藥”，它所公布的試驗數據意味著：不管什么年齡、什么癌種（組織/細胞/部位），只要基因檢測發(fā)現有NTRK基因融合突變，就可以使用拉羅替尼進行治療。是不是聽起來就讓人熱血沸騰？如果說，ALK突變是“鉆石突變”，那NTRK融合突變也能算的上是“鉑金突變”了吧？二、混世魔王”卡博替尼卡博替尼目前已獲FDA審批的適應癥有4個：1．播散至身體其他部分、轉移的甲狀腺髓樣癌。2．既往接受過抗血管生成治療的晚期腎癌。3．晚期腎細胞癌一線治療。4．復發(fā)難治的晚期肝細胞癌。根據目前公布的靶點來看，卡博替尼覆蓋的靶點挺多，有：MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等，可以作為備選。三、瑞戈非尼美國FDA批準瑞格非尼：1．用于不能通過手術切除以及使用其它已上市藥物治療無效的晚期胃腸道間質瘤(GIST)患者。2．用于治療不可手術的肝細胞癌的治療。3．用于標準化療失敗的轉移性結直腸癌患者。根據目前公布的靶點來看，瑞戈非尼覆蓋的靶點也挺多，有：RAF、KIT、RET、PDGFR、FGFR2、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE2、NTRK等，也可以作為備選。處于臨床研究階段的類似藥物也非常之多，部分適應癥為“實體瘤”的藥物基本信息見下表：此表只列舉了一部分，國內外還有其他一些公司的藥品也正在研究之中，所以在有余力的情況下，邱醫(yī)生還是建議患者盡量做盡可能全面的基因檢測，畢竟，多一個“朋友”就多一條路嘛好啦，關于NTRK的干貨就介紹到這啦，下面是例行的福利時間，關于臨床研究，不用我再多說了吧？趕快拿出你們的小本本記下來~~~相關臨床試驗試驗題目 晚期實體瘤或原發(fā)性中樞神經系統腫瘤兒童患者口服TRK抑制劑larotrectinib I/II期研究（研究藥物在NTRK陽性兒童受試者的有效性和安全性）適應癥 NTRK融合基因陽性實體腫瘤試驗目的 本研究是驗證Larotretinib在兒童腫瘤患者中的安全性。該腫瘤必須存在特定(NTRK)基因改變。研究藥物限制腫瘤細胞中NTRK基因的活性而治療腫瘤。研究的第一部分(I期)驗證兒童受試者中，劑量的安全性，藥物在體內的吸收和改變，對于腫瘤的作用。第二部分(II期)主要目的是藥物治療的作用及其時長。試驗設計試驗分類： 安全性和有效性 試驗分期： 其它 設計類型： 單臂試驗 隨機化： 隨機化 盲法： 開放 試驗范圍： 國際多中心試驗入選標準1 I期：在C1D1，患者從出生至21歲間，有局部晚期或轉移性實體瘤或原發(fā)性CNS腫瘤，且腫瘤復發(fā)、進展或對現有治療無應答，沒有標準的或可用的系統性治愈性療法；或：剛出生及更大的嬰兒，被診斷為惡性腫瘤且已有記錄證實NTRK融合基因，腫瘤已進展或對現有療法無應答，且無標準的或可用的治愈性療法。或：研究者認為通過損傷外形手術或截肢才能實現完整手術切除的局部晚期IFS患者。 2 I期劑量遞增隊列已完成入組。 3 期劑量擴展：除上述入選標準外，有資格入組本隊列的患者必須是有記錄證實NTRK融合基因的惡性腫瘤患者，IFS、CMN或SBC患者除外。入組本隊列的IFS、CMN或SBC患者需有通過FISH或RT-PCR檢測出ETV6重排或通過NGS檢測出NTRK融合的證據。 4 II期：-C1D1時剛出生及更大的患有局部晚期或轉移性IFS的嬰兒患者，局部晚期IFS患者需經研究者判斷后認為通過損傷外形手術或截肢方可達到完整的手術切除?；颍篊1D1時剛出生至21歲的局部晚期或轉移性實體瘤或原發(fā)性CNS腫瘤患者，腫瘤已復發(fā)、已進展或對現有療法無應答，并且無標準的或可用的全系統性治愈性療法，已證實NTRK融合基因（或為IFS、CMN或SBC時有通過FISH或RT-PCR證實ETV6重排或通過NGS證實NTRK融合基因）（通過CLIA或其他類似認證實驗室常規(guī)進行的分子檢測確定）。NTRK融合基因陽性良性腫瘤患者也有入組資格?；颍海ò〝U展階段）腫瘤診斷為兒童患者的典型組織學類型和NTRK融合基因的21歲以上的潛在患者，在當地研究中心的研究者與申辦者的醫(yī)學監(jiān)查員進行討論后可考慮入組。 5 原發(fā)性CNS腫瘤或腦轉移患者 6 Karnofsky（≥16歲）或Lansky（<16歲）體力狀態(tài)評分至少為50 7 具有足夠的血液學功能 8 肝腎功能正常相關臨床試驗試驗題目NTRK融合基因陽性腫瘤患者口服TRK抑制劑Larotrectinib II期籃式研究（研究藥物在NTRK陽性成人和兒童受試者的有效性）適應癥NTRK融合基因陽性實體腫瘤試驗目的 這項研究是為了驗證不同類型的腫瘤對Larotrectinib的療效。這些腫瘤必須存在一種特定的基因變化(NTRK1, NTRK2或NTRK3)。Larotrectinib是一種試驗性的藥物，可以阻止這些NTRK基因在癌細胞中的作用，因此可以用來治療腫瘤。試驗設計試驗分類： 安全性和有效性試驗分期： II期設計類型： 平行分組隨機化： 隨機化盲法： 開放試驗范圍： 國際多中心試驗入選標準1.通過分子學方法檢測出NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或轉移性惡性腫瘤。2.受試者必須接受過適合其腫瘤類型和疾病分期的既往標準療法，或者經研究者判斷不太可能耐受相應的標準治療或獲得有臨床意義的獲益3.受試者必須有至少一個RECIST 1 .1定義的可測量病灶最后文末設置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對于靶向治療、免疫治療以及相關臨床試驗感興趣的朋友可以點進去，查看更加詳細的信息。另外，也可以直接來咨詢我，能幫到您是我最大的榮幸。2019年08月28日20898
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劉安陽主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 甲狀腺乳腺疝外科 CEA升高的少見病例-甲狀腺髓樣癌的處理一、病例摘要男性，43歲，體檢發(fā)現CEA升高1月患者于1月前體檢時查CEA升高：216.9ng/ml，無腹痛，無腹脹，無腹瀉，無大便習慣改變，就診于當地醫(yī)院行胃鏡、腸鏡未見明顯異常，腹部增強CT提示：左側腎上腺腺瘤。1周前自行就診于北京協和醫(yī)院泌尿外科，查血醛固酮、尿24小時腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質醇未見明顯升高，泌乳素、促甲狀腺素/生長激素等正常，降鈣素明顯升高。行甲狀腺超聲提示雙側甲狀腺結節(jié)，惡性可能性大。家族史：父親健在，母親56歲因糖尿病合并癥去世，舅舅因高血壓去世，小姨55歲左右去世，死因不詳，姐姐50歲時行甲狀腺髓樣癌手術。既往：體健，無高血壓病史。查體：體溫：37℃，脈搏：92次/分鐘，呼吸：19次/分鐘，血壓：116/63mmHg。雙側甲狀腺對稱，未觸及明顯腫大及結節(jié)，頸軟無抵抗，未見頸動脈異常搏動或頸靜脈怒張。氣管居中未受壓，雙側頸部未明顯腫大淋巴結。 輔助檢查： 甲狀腺B超（北京協和醫(yī)院）：甲狀腺左側結節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側葉結節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，其內可見多個點狀強回聲。腹部增強CT（北京協和醫(yī)院）：左側腎上腺結合部13mm*10mm結節(jié)，腺瘤可能。余無異常。降鈣素（北京協和醫(yī)院）：＞1500 pg/ml.尿24小時腎上腺素/去甲/多巴胺（北京協和醫(yī)院）：正常。泌乳素、促甲狀腺素、生長激素（北京協和醫(yī)院）：正常二、臨床決策1.診斷：雙側甲狀腺髓樣癌依據：CEA及降鈣素升高；胃腸道檢查未見異常； 頸部超聲特點：甲狀腺多發(fā)結節(jié)，實性、低回聲、微小鈣化等特點，淋巴結惡性特點；以上可診斷為甲狀腺髓樣癌。2.鑒別診斷：1）散發(fā)型髓樣癌：散發(fā)性髓樣癌主要是指散發(fā)型甲狀腺髓樣癌多數為單側發(fā)病，且沒有家族史。該患者目前髓樣癌合并腎上腺瘤，到底是同時存在兩種疾病還是一種病的表現。因該患者髓樣癌多發(fā)，有家族史，同時合并腎上腺腫瘤，故偏向考慮MEN-2的可能性大。2）MEN-2：MEN-2分為兩種類型，MEN-2A相對較多，占95%，其特征是髓樣癌（90%），腎上腺腫瘤（50%），甲狀旁腺瘤（50%）。MEN-2B相對較少:特征是 髓樣癌（＞90%），嗜鉻細胞瘤瘤（40%~50%），沒有甲狀旁腺瘤，但可能有其他表現。該患者雙側甲狀腺同時發(fā)病，加上腹部CT左側腎上腺腺瘤，另外一級親屬姐姐有髓樣癌病史，母親舅舅姨媽因病早逝，受當時醫(yī)療條件限制，死因不詳，但考慮可能跟家族遺傳病相關。3.術前評估：術前完善影像學檢查，評估腫瘤分期及可切除性：頸部增強CT：雙側甲狀腺腫瘤，未見累積氣管，中央區(qū)及雙側II/III/IV區(qū)多發(fā)腫大淋巴結，有強化。如圖。甲狀腺超聲及周圍淋巴結超聲：雙側甲狀腺結節(jié)，甲狀腺左側結節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側葉結節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，伴低回聲，點狀強回聲、縱橫比大于1。雙側頸內靜脈外側多發(fā)腫大淋巴結，大者約3cm，皮髓質結構不清。胸部CT：胸部及縱隔未見占位及腫大淋巴結。腹部增強CT：肝膽及胃腸未見異常。左側腎上腺可見約1.cm占位。骨掃描：未見異常放射性濃聚病灶。因不能除外MEN2A，我們安排血樣RET基因檢測，結果：RET基因中檢測出一個錯義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）。為MEN-2A較為特異的基因突變。其他手術常規(guī)檢查：無明顯異常。綜上:術前診斷：MEN-2A：髓樣癌 cT1N1bM0，左側腎上腺瘤（無功能）4.手術決策：患者MEN2A，目前甲狀腺髓樣癌及腎上腺瘤發(fā)病，但腎上腺瘤尚無生化表現，可先行甲狀腺手術。因頸部增強CT提示雙側甲狀腺腫瘤， 雙側中央區(qū)及側頸區(qū)均有淋巴結轉移，降鈣素＞1500pg/ml,腫瘤負荷較大，手術范圍：雙側甲狀腺全切+雙側VI區(qū)+雙側II~IV區(qū)淋巴結清掃。具體過程不詳敘。對于旁腺，因目前尚未發(fā)病，術前PTH正常范圍，盡量保護。 術后病理:雙側均為甲狀腺髓樣癌，左側腫瘤呈兩灶分布，大者1.6*1*1cm，小者0.5*0.4*0.3cm，侵透甲狀腺被膜。右側腫瘤呈兩灶分布，大者2*1.5*1cm，小者0.4*0.4*0.5cm，癌組織局灶鈣化，侵透甲狀腺被膜。雙側中央區(qū)及側頸區(qū)均有淋巴結轉移（38/91）。pT1N1bM0，IVa期。（AJCC第8版分期）。5.術后治療及隨訪：術后通常定期化驗CEA及降鈣素來反映體內腫瘤負荷。術后50天復查：降鈣素降至30pg/ml，CEA降至11pg/ml.三、討論與總結在成人中，CEA升高常見原因是胃腸道腫瘤， 尤其是結直腸腫瘤，但在另外一些腫瘤，比如甲狀腺髓樣癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌中也可以升高。如果體檢發(fā)現CEA升高，男性患者要考慮到甲狀腺髓樣癌，通過查體/頸部B超/降鈣素等簡單的檢查可快速診斷，可避免很多不必要的有創(chuàng)檢查。甲狀腺髓樣癌診斷并不難，結合CEA、降鈣素及B超基本可確診，但患者發(fā)病相對較年輕，且雙側多發(fā)，結合其家族史要想到MEN的可能。臨床表現主要是多發(fā)內分泌器官（甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺）同時受累，因為該病為常染色體顯性遺傳病，通常累及10號染色體上的RET原癌基因，該患者基因監(jiān)測結果是 RET基因中檢測出一個錯義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）,該突變導致RET基因編碼蛋白第634位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)樯彼? 為高危致病突變，有文獻報道該位點突變髓樣癌的外顯率90%以上，嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺的外顯率在20%左右[1-3]。治療上需要根據各器官的病情考慮患病器官的處理順序。通常如果髓樣癌及嗜鉻細胞瘤同時發(fā)病，通常先處理嗜鉻細胞瘤。但該患者影像學發(fā)現甲狀腺雙側腫瘤及單側腎上腺瘤，但該患者無高血壓，生化檢查兒茶酚胺及皮質醇均在正常范圍，可先行甲狀腺手術。對于甲狀腺的手術方式采用全切，對于淋巴結的清掃范圍需要結合降鈣素水平及影像學表現。因髓樣癌對化療及放療均不敏感，無需化療及放療，另區(qū)別于分化型甲狀腺癌，碘131治療及TSH抑制治療無效，術后僅需給予甲狀腺素替代治療。術后隨訪：CEA及降鈣素可反映體內腫瘤負荷，可評價手術效果及判斷預后，按照甲狀腺髓樣癌ATA指南[4]，術后需要根據病情進行每3個月到半年復查CEA、降鈣素及頸部超聲。降鈣素術后最低值在3個月左右，通常選擇此時間復查作為評價腫瘤療效指標，并作為基線值，CEA和降鈣素倍增時間是預后不良的評價指標。另因該患者存在嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺功能亢進的風險，在隨訪過程中需要同時要監(jiān)測腎上腺相關激素水平及PTH水平。因該病為常染色體顯性遺傳，該患者又為雜合突變，故其子女有同樣基因突變的概率為50%，故應該對其子女進行RET基因檢測，因該突變患者髓樣癌患病概率很高，若其子女有突變，可預防性甲狀腺切除。四、專家點評本文講述的是一例因CEA異常升高意外診斷MEN-2A患者，臨床上并不常見，同時發(fā)現甲狀腺髓樣癌、旁腺瘤、腎上腺瘤時要考慮該病，本患通過RET基因檢測P.Cys634Tyr 突變確診，治療主要靠手術治療。該患者合并髓樣癌及無功能性腎上腺瘤，先行甲狀腺癌手術。根據術前評估腫瘤范圍，對該患者進行甲狀腺全切、雙側中央區(qū)及雙側II~IV淋巴結清掃。術后降鈣素明顯降低，反映治療效良好。因患者RET基因檢測P.Cys634Tyr突變，嗜鉻細胞瘤和甲旁亢外顯率在20%左右，今后仍需要對旁腺及腎上腺定期隨訪。另其子女也要檢查RET基因，如有突變，需要密切隨訪。該患者是一例典型的MEN-2A病例，診斷思路邏輯性強，治療比較規(guī)范。References[1] Puales MK, Graf H, Gross JL, Maia AL. RET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88(6): 2644-9.[2] 寧志偉, 王鷗, 裴育等. RET基因Cys634 Trp突變致多發(fā)性內分泌腺瘤2A型. 中國醫(yī)學科學院學報. 2006. (06): 799-802.[3] Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens). 2009. 8(1): 23-8.[4] Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. 25(6): 567-610.相關文章：甲狀腺結節(jié)不要盲目做手術什么樣的甲狀腺癌可不立即手術？觀察、手術不矛盾。甲狀腺癌不手術而密切觀察-日本KUMA醫(yī)院1235例經驗 甲狀腺癌術后碘131常見問題解答及注意事項甲狀腺癌術后如何解讀甲功化驗報告,控制TSH預測甲狀腺癌術后復發(fā)風險（高危、中危、低危、極低危）甲狀腺癌術后如何正確解讀甲狀腺球蛋白（Tg）值甲狀腺癌突破被膜很嚴重嗎？影響生存嗎？甲狀腺癌淋巴結轉移怎么辦？很嚴重嗎？2019年08月11日6227
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李朋副主任醫(yī)師 北京大學深圳醫(yī)院 乳腺、甲狀腺外科 甲狀腺髓樣癌雖然來源于甲狀腺，但與最常見的甲狀腺乳頭狀癌截然不同，在診斷和治療上具有其獨特性。1、甲狀腺髓樣癌來源于甲狀腺濾泡旁細胞，屬于神經內分泌腫瘤，所以對TSH抑制治療（口服優(yōu)甲樂）和碘131治療無效。2、甲狀腺髓樣癌也表現為甲狀腺腫塊，但缺乏特異性形態(tài)特征，單獨靠細針穿刺和術中冰凍檢查比較困難，但它擁有兩個特異性的血清標志物，降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）。甲狀腺腫塊，同時存在降鈣素和癌胚抗原升高，基本可以診斷髓樣癌。3、雖然目前有一些治療甲狀腺髓樣癌的靶向藥物，但主要用于晚期甲狀腺髓樣癌，早期甲狀腺髓樣癌的主要治療手段就是手術。4、由于早期甲狀腺髓樣癌的治療方法就是手術，所以一般手術范圍比甲狀腺乳頭狀癌大，比如說：單側單發(fā)腫瘤也需要做甲狀腺全切除，降鈣素和癌胚抗原較高，還需要行預防性頸部淋巴結廣泛清掃。5、甲狀腺髓樣癌惡性程度高于甲狀腺乳頭狀癌，雖然做了大范圍的手術，但仍然有可能復發(fā)，所以手術后需要長期定期復查，復查時需要查降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）兩個指標。6、25%的甲狀腺髓樣癌具有遺傳性，是多發(fā)性內分泌腺瘤2型（MEN2）的一部分，所以甲狀腺髓樣癌建議查RET基因，全身影像學檢查。（腦垂體，腎上腺，胰腺，甲狀腺和甲狀旁腺等）2019年08月04日8657
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吳昕副主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 頭頸腫瘤科 卡博替尼（cabozantinib）江湖俗稱XL184，是一種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前市場上很多靶向藥也就1-3個靶點，而卡博替尼居然有9個靶點，在目前治療癌癥的靶向藥中獨占鰲頭。9個靶點分別為MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。 卡博替尼對多癌種有效 1、肺癌 ①用于RET融合：總體客觀有效率28%，中位無進展生存期為7個月。 ②用于EGFR野生型經治的肺癌患者：單藥卡博替尼vs 卡博替尼聯用特羅凱中位無進展生存期為4.3個月vs4.7個月，總生存期為9.2個月vs13.3個月。 ③用于EGFR-TKI治療失敗的肺癌患者：卡博替尼聯合特羅凱疾病控制率為67.6%（25 of 37），22例患者腫瘤縮?。?0%。 2、腎癌 臨床研究表明卡博替尼VS舒尼替尼：中位無疾病進展期8.6個月VS 5.3個月，中位總生存期26.6個月 vs 21.2個月。 3、肝癌 卡博替尼治療肝癌，疾病控制率達66%。 4、甲狀腺髓樣癌 中位無進展生存期達11.2個月。 5、聯合opdivo治療的實體瘤 總體客觀有效率是38%，疾病控制率71%。 6、骨轉移 肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨轉移患者的疾病控制率率分別可達76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌骨轉移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。2019年07月22日35427
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 腫瘤科 對于甲狀腺髓樣癌（MTC），特點是：1惡性程度較高2治療手段有限3患者預后較差。在2019年本屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，由我國天津市腫瘤醫(yī)院高明教授牽頭開展的一項試驗，用新型多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）——安羅替尼可顯著延長患者的無進展生存（PFS）9.6個月，客觀緩解率（ORR）及疾病緩解率（DCR）分別達48.39%和88.71%，同時安全性良好。目前MTC的治療還是以外科治療為主，包括對原發(fā)灶及繼發(fā)灶的治療，當中晚期MTC發(fā)展到一定程度時，可用的外科治療方法有限。在MTC的藥物治療領域，既往并沒有太好的藥物，MTC患者對化療不敏感。新型靶向藥物的出現為MTC患者的治療帶來希望。安羅替尼是由我國自主研發(fā)的多靶點小分子TKI，主要抑制靶點包括血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、c-Kit等。前期開展的一項臨床研究，結果令人欣慰，即PFS平均值達到了12.8個月，ORR為56.9%。在安全性方面，安羅替尼的整體不良反應發(fā)生率與其他靶向藥物相似，甚至在部分不良反應方面，發(fā)生率更低。安羅替尼治療組嚴重不良反應發(fā)生率低，3~4級不良反應發(fā)生率基本低于10%。這是我們國產的一個藥物，從藥效方面來看，安羅替尼的治療效果與國外相應的藥物基本相當，但在安全性方面，安羅替尼的表現似乎更好，部分不良反應的發(fā)生率方面較國外的藥物更低。因此，特別期待這個藥物治療MTC的良好療效與安全性能使其獲批這一適應證，讓更多的晚期MTC患者得到更好的治療。2019年06月29日6570
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王培松副主任醫(yī)師 吉林大學第一醫(yī)院 甲狀腺外科 張浩，張大林.甲狀腺髓樣癌診治難點及對策[J]. 中國實用外科雜志,2019,39(3):225-230.作者單位：中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科，遼寧沈陽110001通信作者：張浩E-mail：haozhang@cmu.edu.cn 摘 要甲狀腺髓樣癌預后較差，早期易發(fā)生轉移。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌具有不同臨床特征和預后。超聲、CT、MRI、骨顯像具有特定的診斷價值。降鈣素具有診斷特異性，而癌胚抗原有助于評估病情進展。無論遺傳性還是散發(fā)性髓樣癌，均應重視后續(xù)的基因檢測。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌需制定不同的手術策略。頸部局部復發(fā)轉移的病人應積極手術治療。晚期進展性髓樣癌可進行姑息性手術、外放射治療或采用酪氨酸激酶抑制劑的全身性治療。術后監(jiān)測降鈣素和癌胚抗原的倍增時間評估復發(fā)和轉移。甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲狀腺濾泡旁細胞或 C 細胞的神經內分泌腫瘤，占全世界甲狀腺癌的 5%～10% 。根據目前的流行病學和最終預后（SEER）數據庫，近年來，隨著甲狀腺乳頭狀癌相對發(fā)病率的顯著上升，美國甲狀腺癌中 MTC 比例降至 1%～2% 。75%～80% 的 MTC 為散發(fā)性，20%～25% 為遺傳性，遺傳性 MTC 通常是多發(fā)內分泌腫瘤 2 型（multiple endocrine neoplasia，MEN2）綜合征的組成部分或是家族性 MTC（familial medullary thyroid cancer，FMTC）。MEN2 綜合征可分為 MEN2A 和 MEN2B，這些綜合征由 RET 原癌基因不同突變所致，均為常染色體顯性遺傳且與 MTC 有關，特定的 RET 突變決定著 MTC 的臨床表現和預后。其中，MEN2A 約占 95%，MEN2B 約占 5%，典型 MEN2A 與 MTC、嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）及原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH）有關，MTC 外顯率接近 100%；MEN2B 同樣具有 MTC 和 PHEO 遺傳易感性，但無 HPTH 易感性，常伴有馬方樣體型、黏膜神經瘤和腸道節(jié)細胞神經瘤，幾乎所有 MEN2B 都存在 MTC；FMTC 則僅存在 MTC 而無 HPTH 和 PHEO 的遺傳性，曾被視為單獨疾病，2015 年美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）指南將其歸于 MEN2A 變異型。研究表明，MEN2B 比 MEN2A 發(fā)病更早，侵襲性更強。相對于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC 相對少見，淋巴結轉移更早，侵襲性更強，預后更差，卻占所有甲狀腺癌相關死亡的 13% 。針對 MTC 診治過程中的各種復雜情況，盡管 ATA 及美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均制定相關診治指南，仍然存在著一些爭議和困擾。本文旨在結合 ATA 和 NCCN 指南及相關文獻，結合我國國情，探討 MTC 診治過程中的難點及對應的策略。診斷難點及策略影像學的評估MTC 影像學特征基于解剖及疾病的特點。C 細胞來源于胚胎時期的神經嵴，位于甲狀腺的各處，但主要分布在腺葉上 1/3 和下 2/3 的交界處，MTC 也因此多位于此區(qū)域。在散發(fā)性 MTC 中，典型發(fā)病年齡為 30～60 歲，孤立性甲狀腺結節(jié)是最常見表現，發(fā)生率為 75%～95%，雙側 MTC 的發(fā)生率僅為 0～9%；而遺傳性 MTC 中，腺葉常雙側受累，且病灶呈多中心型。可觸診甲狀腺結節(jié)的 MTC 病人 70% 有頸部轉移，15% 出現上呼吸道消化道壓迫或侵襲癥狀（如吞咽困難、聲音嘶啞），10% 有遠處轉移 ，遠處常轉移至肝、肺、骨，偶累及腦和皮膚。甲狀腺結節(jié)的頸部超聲特征與甲狀腺癌風險密切相關，目前評估結節(jié)可疑超聲特征的研究多側重于 PTC，一項回顧性研究比較 MTC 與 PTC 及良性結節(jié)的超聲特征，結果提示 50% 的 MTC 實性低回聲，16% 存在微鈣化，75% 邊界規(guī)則，而 PTC 對應的比例分別為 69.2%、69.2%、13.3%，差異有統計學意義。至少有一項可疑超聲特征的發(fā)生率在 MTC（58.3%）和良性結節(jié)（55.5%）中幾乎相等，在 PTC 中明顯增高（100%）。Kim 等研究表明 MTC 組與 PTC 組惟一有統計學意義指標為縱橫比，PTC 中 A/T＞1，而 MTC 更趨向于圓形。Lee 等研究發(fā)現囊性改變、均勻回聲結構和邊緣邊界清晰與 MTC 顯著相關。筆者認為 MTC 與 PTC 超聲表現存在差異，當出現上述某些特殊征象時，應警惕 MTC 的發(fā)生。CT 對 MTC 的診斷特異性并不高，但 MTC 多位于中上極，易侵襲喉返神經、喉上神經外支等周圍重要組織器官，早期即出現淋巴結轉移，CT 能夠明確腫瘤與周圍組織結構關系，對肺及縱隔淋巴結轉移的評估具有超聲無法比擬的優(yōu)勢，可為外科手術范圍及策略提供幫助。此外，除了腹腔鏡和肝血管造影等創(chuàng)傷性檢查外，增強 CT 也是 MTC 肝轉移最敏感的影像評估手段。MRI 在 MTC 中應用并不廣泛，僅應用于 MTC 晚期轉移病人，增強 MRI 同樣可精確評估肝轉移病灶，軸向骨 MRI 與骨顯像互為補充是評估 MTC 骨轉移最精確的檢查手段。綜上所述，MTC 的影像學表現與 PTC 不同，應結合疾病特點及進展情況，尤其是廣泛的頸部疾病和局部或遠處轉移的體征或癥狀的病人，聯合應用不同的檢查手段精確評估病情。生化檢查的特異性甲狀腺 C 細胞分泌多種激素或生物胺，包括降鈣素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、促腎上腺皮質激素、嗜鉻素、組胺酶、神經降壓素和生長抑素等。在這些分泌產物中，Ctn 和 CEA 是 MTC 病人有價值的腫瘤標記物，其血清濃度與 C 細胞團塊直接相關。Basuyau 等報告血清 Ctn 濃度在出生第 1 周和低出生體重兒童及早產兒中較高，3 歲以上兒童與成人類似，男性高于女性，因其 C 細胞數量多所致。目前修訂的 MTC 相關指南并未規(guī)定基礎或刺激血清 Ctn 水平的參考范圍，各實驗室可制定自己的標準，Basuyau 等推薦血清 Ctn 水平的第 95 百分位數為女性 5.2 ng/L，男性為 11.7 ng/L。血清基線 Ctn 濃度常與腫瘤體積和腫瘤分化程度有關，在腫瘤可觸及的病人中偏高。Ctn 水平在以下疾病中可能異常升高，如慢性腎功能衰竭、甲狀旁腺增生、自身免疫性甲狀腺炎、小細胞和大細胞肺癌、前列腺癌、肥大細胞增多癥以及各種腸和肺的神經內分泌腫瘤。鈣或五肽胃泌素刺激試驗可用來鑒別 MTC 與異常 Ctn 增高疾病。此外，有研究表明降鈣素原對 MTC 診斷亦有幫助，盡管 Ctn 比降鈣素原具有相同或更高的診斷準確性，但降鈣素原與 Ctn 比值升高與累進性疾病的風險增加和無進展生存期（Pfs）縮短有關，有助于預測預后。然而，在美國甲狀腺結節(jié)常規(guī)評估中不包括 Ctn 檢測，為輔助超聲和細針穿刺（FNA）活體組織檢查（FNAB）而加用血清降鈣素常規(guī)篩查仍存在爭議，這一點不同于可以進行鈣或五肽胃泌素刺激試驗的歐洲國家。ATA 甲狀腺癌指南對 Ctn 的篩查既不支持也不反對，源于以下原因：Ctn 假性增高概率較大、美國不能開展五肽胃泌素刺激試驗、FNA 十分準確以及少數區(qū)域轉移和局部侵襲 MTC 病人不受刺激時 Ctn 正常。CEA 不是 MTC 的特異性生物標記物，其升高也可能是由于嗜異型抗體、吸煙、胃腸道炎癥、肺良性疾病或其他非甲狀腺惡性腫瘤所致，對 MTC 的早期診斷沒有幫助，但血清 CEA 水平的測定有助于臨床明確 MTC 病人病情進展的評估和術后病情的監(jiān)測。CEA 和 Ctn 水平同時升高，提示 MTC 病情進展；部分病人病情惡化時血清 CEA 水平不斷升高，但血清 Ctn 水平保持不變或者降低，通常被認為是甲狀腺髓樣癌低分化的表現。筆者所在中心的經驗是：門診病人不做常規(guī)篩查，但對于可疑 MTC 病例及術前無 FNAB 診斷但懷疑惡性擬入院手術病人常規(guī)實驗室檢查 Ctn 以排除 MTC。只有當血清 Ctn 升高時進一步完善血清 CEA 監(jiān)測，以便兩者結合評估 MTC 病人病情進展情況并為術后監(jiān)測留存初始測量數值。目前尚未開展降鈣素原測定及鈣或五肽胃泌素刺激試驗，對于特殊疑難病例可作為備選方案。FNA 的局限性MTC 病人細胞學鏡下有著不同的表現和外觀，其 FNA 準確率并不高，一項 15 篇文獻的 Meta 分析中，單純 FNA 診斷 MTC 結節(jié)的準確率＜50%，但通過對 FNA 標本的 IHC 分析和對 FNA 洗脫液中 Ctn 水平的測定，可以明顯提高 FNA 診斷準確率。對于穿刺結果不確定或疑似 MTC 病人，筆者建議嚴格遵守指南測量標本的降鈣素及進行免疫組織化學染色檢測降鈣素、CEA 以及甲狀腺球蛋白的缺失，必要時測定洗脫液 Ctn 水平。基因篩查的重要性對于遺傳性 MTC 的檢測策略比較固定，許多實驗室能提供分子遺傳檢測、生化測試、細胞遺傳學測試以及產前診斷。當明確家族中攜帶的 RET 突變種系時，可對有風險的家庭成員針對性檢測特定的突變 RET 等位基因。對于未知突變的遺傳性 MTC 新家系，采用以下策略：多發(fā)性內分泌腫瘤 2A 型最初推薦檢測外顯子 10（密碼子 609、611、618、620）、外顯子 11（密碼子 630 和 634）和外顯子 8、13、14、15 和 16。多發(fā)性內分泌腫瘤 2B 型的病人應檢測 RET 密碼子 M918T 突變（外顯子 16），若為陰性，還應檢測 RET 密碼子 A883F 突變（外顯子 15），若未檢測出這兩個外顯子的突變，則推薦對整個 RET 編碼區(qū)進行測序。須注意，1%～7% 看似散發(fā)性的 MTC 病人實際上患有遺傳性疾病。因此，散發(fā)性 MTC 病人應進行遺傳咨詢和基因檢測生殖細胞 RET 突變。有 RET 突變的病人的一級親屬同樣需要基因檢測。目前散發(fā)性 MTC 病人甲狀腺腫瘤中并無體細胞 HRAS、KRAS、NRAS 突變或 RET 密碼子 M918T 突變。由于目前國內此類實驗室并未普及且相關費用較為昂貴，臨床醫(yī)生并未重視散發(fā)性 MTC 病人的后續(xù)基因檢測，筆者認為，隨著精準醫(yī)療的推進，專科醫(yī)生應熟知基因檢測流程，推薦病人咨詢遺傳學顧問，因為他們更了解生殖系基因檢測的倫理問題和知情同意法規(guī)。共存腫瘤的檢測因為 RET 突變的基因檢測很難進行普遍篩查，在 RET 基因突變狀態(tài)未知的情況下，多數病人在甲狀腺手術前須行生化評估檢測共存腫瘤。其中最常見者為嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。筆者中心的經驗是：關注術前常規(guī)檢驗的血鈣及甲狀旁腺激素，以排除需要同時手術的甲狀旁腺功能亢進；關注是否存在非原發(fā)高血壓疾病所致的異常血壓升高，如存在，則進一步檢驗甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素，以初步排除嗜鉻細胞瘤。嗜鉻細胞瘤應先于甲狀腺手術處理，甲狀旁腺功能亢進在仔細評估后與甲狀腺手術同期進行。治療難點及策略初始手術治療高達 30% 的散發(fā)性 MTC 及所有的遺傳性 MTC 病人存在雙側或多灶性病變。在一項 101 例的 MTC 病例研究中，散發(fā)性（n = 54）和遺傳性（n = 47）組病人均有約 50% 病例可見中央區(qū)淋巴結轉移。而在另一項 300 例 MTC 病人研究中，術前基礎血清 Ctn 水平有助于判斷淋巴結轉移程度，術前血清 Ctn 水平＜20 ng/L（正常參考值＜10 ng/L）時，無淋巴結轉移危險，血清 Ctn 水平超過 20、50、200、500 ng/L 時分別與同側中央區(qū)、同側頸、對側中央區(qū)、對側頸和上縱隔淋巴結轉移有關。因此，ATA 指南推薦當超聲提示無頸部淋巴結轉移，無遠處轉移證據時，應進行全甲狀腺切除+中央區(qū)淋巴結清掃術，但對是否可基于 Ctn 水平加行同側頸清掃術存在爭議；如超聲提示同側頸顯像陽性，對側頸陰性時，若基礎血清 Ctn 水平＞200 ng/L，指南推薦行全甲狀腺切除+中央區(qū)淋巴結清掃+雙側頸清掃術。NCCN 指南甚至提出當原發(fā)腫瘤＞1 cm 或存在中央區(qū)轉移時即進行側頸清掃術。對于遺傳性 MTC，及時行全甲狀腺切除術可有效改善 MTC 的發(fā)生率和病死率。因此，均采用預防性全甲狀腺切除術加或不加中央區(qū)清掃術，難點首先在于手術時機的選擇，根據不同類型遺傳性 MTC 特點指南中給出了明確的推薦，臨床醫(yī)生需要結合指南推薦與病人家屬充分協商；其次，與成人相比，由于在嬰兒或兒童甲狀旁腺小且透明，很難辨認區(qū)分，即使是經驗豐富的外科醫(yī)生，甲狀腺切除術的并發(fā)癥尤其是甲狀旁腺損傷發(fā)生率更高。因此，對于除 MEN2B 和 RET 密碼子 M918T 突變（ATA-HST）的病人須在生命早期進行甲狀腺切除術外，可酌情推遲手術時間至 2 歲以后；此外，當年齡較小且術前基礎血清 Ctn＜40 ng/L 時，中央區(qū)轉移很少見，不進行中央區(qū)清掃的策略可以減少甲狀旁腺和喉神經受損的風險。對于散發(fā)性 MTC，全甲狀腺切除術和中央區(qū)淋巴結清掃術得到大家認可，但側頸清掃范圍存在爭議，無論是同側頸還是對側頸，盡管彩超和頸部 CT 對微轉移的評估存在不足，但在沒有明確影像學證據情況下，筆者不建議單純根據血清 Ctn 水平進行側頸淋巴結清掃術。原因如下：血清 Ctn 水平的增高可能是腫瘤體積較大或多病灶過多分泌的原因，而非轉移淋巴結所致，或者存在 Ctn 異常增高的其他疾病加成，實際上側頸區(qū)淋巴結尚未轉移。PTC 根據原發(fā)腫瘤位置的淋巴結轉移模式同樣適用于 MTC，除了少數（約 25%）腺體上極腫瘤跳過中央區(qū)直接累及同側外側頸，大多數位于上極的腫瘤首先轉移到同側外側頸區(qū)上部，而位于中下極的腫瘤首先擴散到中央區(qū)，應當作為側頸清掃需要考慮的因素。一項預測 MTC 側頸淋巴結轉移的研究表明：同側側頸淋巴結受累可見于如下比例病人，無中央區(qū)轉移（10%），1～3 枚中央區(qū)淋巴結轉移（77%），4 枚以上中央區(qū)淋巴結轉移（98%），對側側頸淋巴結受累可見于如下比例病人，無中央區(qū)轉移（4.9%），1～9 枚中央區(qū)淋巴結轉移（38%），9 枚以上中央區(qū)淋巴結轉移（77%），中央區(qū)淋巴結轉移發(fā)生率是預測側頸淋巴結轉移的重要因素。因此，須綜合考慮 Ctn 水平及中央區(qū)淋巴結轉移發(fā)生率等多項因素綜合評估制定合理手術策略。此外腫瘤多位于上極且侵襲性強可能會累及喉返神經入喉點、喉上神經外支以及上位旁腺，轉移早且重，淋巴漏等清掃并發(fā)癥風險增加，因此，需要術前仔細評估，術中精細解剖，合理靈活運用能量器械努力減少并發(fā)癥。再手術治療由于病理學診斷延誤等原因，初次手術僅行單側腺葉切除的病人，如為遺傳性 MTC，對側腺葉發(fā)展為 MTC 概率接近 100%，須盡快行對側腺葉切除術；如為散發(fā)性 MTC，多數可觀察，僅對有生殖細胞突變、術后血清 Ctn 水平明顯升高或影像學顯示 MTC 殘留的病人行對側腺葉切除術。文獻研究表明，334 例 MTC 病人中，術前無淋巴結轉移、1～5 枚淋巴結轉移、5 枚以上淋巴結轉移、術前基礎血清 Ctn＞1000 ng/L 病人再手術后生化治愈率分別為 44.0%、18.0%、5.0%、1.3%，單側喉返神經麻痹發(fā)生率高達 18.0%。指南推薦初次手術評估不足導致淋巴結清掃不徹底的病人，如果術前基礎血清 Ctn 水平＜1000 ng/L，并在初次手術中轉移淋巴結 ≤ 5 枚，可再次補充手術而獲益。在無遠處轉移，僅在頸部區(qū)域性持續(xù)或復發(fā) MTC 反復頸部手術的病人中，約 1/3 的病人術后基礎或刺激血清 Ctn 水平降至正常范圍，但很少檢測不到，重復手術病人的長期療效較好，并能很好地預防局部復發(fā)。筆者認為，在合理應用能量器械，精細化操作解剖降低手術并發(fā)癥的基礎上，即使無法達到完全的生化治愈，也應該采取更積極的手術策略，同 DTC 一樣，再手術應采取區(qū)域整塊切除的方案而非摘除個別嚴重病灶和淋巴結。姑息手術治療大多數 MTC 和局部淋巴結轉移病人都有全身疾病，不能通過全甲狀腺切除術和雙側頸清掃術治愈。因此，在腫瘤晚期存在廣泛的區(qū)域性轉移性的情況下，如當 MTC 侵犯氣管、甲狀腺軟骨或食管時，即使擴大切除手術（姑息性切除、喉切除術、食管切除術或喉咽切除術）的范圍并不能改善預后，應采用個體化治療方案，盡可能減少并發(fā)癥，保留語言、吞咽、甲狀旁腺功能和肩關節(jié)活動，同時考慮聯合體外放射治療（EBRT）、全身藥物治療和其他非手術治療，以實現局部腫瘤的控制。靶向治療和轉移瘤治療策略對于有明顯腫瘤負擔和癥狀性或進展性轉移的病人，根據 RECIST 治療，應考慮以 RET 和 VEGFR 酪氨酸激酶為靶點的 TKIS 治療。凡徳他尼或卡博替尼可作為單劑一線系統治療晚期進展型 MTC 病人。MTC 腫瘤細胞不攝碘，無需進行放射性碘治療。對于有局部高復發(fā)風險（鏡下或肉眼殘余甲狀腺髓樣癌、甲狀腺外浸潤或廣泛性淋巴結轉移）或有氣道阻塞風險病人，可考慮行頸部和縱隔的輔助性外放射治療，放射治療并不能改善存活率，只能控制局部進展。ATA 指南對于肝、肺、骨、腦等遠處轉移以及髓樣癌腹瀉和庫欣綜合征均給出了詳盡的治療建議，需要應用合理的影像學檢查精確評估后聯合?？漆t(yī)生給予制定個體化治療方案。術后隨訪難點及策略MTC 術后立即開始甲狀腺素（T4）治療，恢復甲狀腺正常功能，因 C 細胞對 TSH 無反應，無須行 TSH 抑制。術后需常規(guī)監(jiān)測血清 Ctn 及 CEA 水平，一項 63 例 MTC 病人研究中，基礎血清 Ctn 水平＜10 ng/L 病人，術后 3 年和 5 年無復發(fā)存活率分別為 94% 和 90%，而基礎 Ctn 水平＞10 ng/L 者為 78% 和 61%，兩者的正?；c良好的預后有關。對于血清 Ctn 水平達到最低點所需的時間一直存在爭議。一些研究者認為術后 3 個月是測定血清 Ctn 最低水平的最佳時間，而 CEA 半衰期較長，可能需要更長時間。術后血清 CEA 濃度正常且血清 Ctn 無法測得的病人被視為生化治愈，預后最佳，術后 6 個月或以上血清 Ctn 值偏高可作為推斷有殘余病灶的依據。有文獻表明 ≥ 10 枚淋巴結轉移或＞2 枚淋巴結區(qū)域轉移者術后血降鈣素不能降至正常。術后血清 Ctn 水平＜150 ng/L 的病人中，持續(xù)性或復發(fā)性疾病幾乎總是局限于頸部淋巴結。此外，術后血清 Ctn 及 CEA 水平倍增時間可作為預測 MTC 進展和轉移的敏感指標，Ctn 倍增時間比 CEA 加倍時間更能預測生存期。MTC 術后 3 個月應測定血清 Ctn 和 CEA 水平，術后隨訪應該采取以下策略：對于術后血清 Ctn 無法測得或正常范圍內病人，如頸部觸診和影像學檢查正常，每 6 個月測定 1 次，為期 1 年，然后每年進行 1 次。對于術后血清 Ctn 超過正常范圍但＜150 ng/L 者，提示可能存在頸部持續(xù)區(qū)域性病變，應進行體格檢查及頸部超聲檢查加或不加頸部增強 CT，若結果為陽性，同時無頸部及縱隔以外病變的證據，可考慮對局部和區(qū)域性淋巴結細致清掃，若結果為陰性，則應每 3～6 個月進行血清 Ctn 和 CEA 測定記錄倍增時間，以及每 6～12 個月進行頸部檢查及影像學評估。如果術后血清 Ctn 水平持續(xù)＞150 ng/L，提示可能存在頸部及縱隔以外的遠處轉移，應采用影像學檢查方法逐項排除，包括頸部、胸部 CT、增強 MRI 或肝臟三相增強 CT，以及骨盆和軸向骨骼的骨顯像和 MRI，若結果為陽性，可考慮行手術治療、放射治療以及 TKIs 靶向治療等，若結果為陰性，則應每 3～6 個月進行血清 Ctn 和 CEA 測定記錄倍增時間，以及每 6～12 個月進行頸部檢查及影像學評估。FDG PET/CT 和 F-DOPA PET/CT 診斷 MTC 病人轉移瘤方面優(yōu)于常規(guī)成像程序，F-DOPA PET/CT 較 FDG PET/CT 有更高的敏感度，而 FDG PET/CT 陽性病人存活率明顯低于 FDG PET/CT 陰性病人，因此，這兩項檢查能夠互補，F-DOPA PET/CT 在檢測腫瘤負荷方面具有高敏感度，FDG PET/CT 能更準確地識別進展性疾病病人。兩項檢查雖然價格昂貴，但不失為一種選擇。參考文獻（略）題圖來源：站酷海洛文章來源：中國實用外科雜志2019年05月22日4994
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2017年08月20日36913
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