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孟達理主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 普外科 甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤。C細胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關肽的作用，因此，MTC亦被認為是神經內分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預后等多個方面與DTC均有所差異，故包括美國甲狀腺協會（ATA）在內的多個機構都針對MTC制訂了獨立的臨床診治指南。為進一步提高我國MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國醫(yī)師協會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會、中國抗癌協會甲狀腺癌專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會結合近年來MTC領域的最新臨床研究成果和國內實際的診治現狀，特制定本共識。 1 MTC的分類及流行病學 根據疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細胞突變［1］。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內分泌腺瘤2B（MEN2B）。 1.1 MEN2A 約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個亞型。 1.1.1 經典型MEN2A 最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變在10號外顯子的第609、611、618、620以及11號外顯子的第634密碼子［2］。 1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA） CLA的典型臨床表現為脊柱T2-T6對應的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢［3］，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變［4］。 1.1.3 MEN2A伴先天性巨結腸（HD） 約占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10號外顯子突變所致［6］。 1.1.4 家族非多發(fā)性內分泌腫瘤性MTC（FMTC） 即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細胞瘤或HPTH的FMTC。 1.2 MEN2B 以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經瘤為特點，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結甚至遠處轉移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號外顯子A883F突變［7］。 2 RET基因篩查、遺傳咨詢及干預時機 2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢 臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進一步明確疾病分型［8］。對于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據不同的突變位點進行危險分層，以期有針對性地制定治療策略。對于遺傳性MTC病人，應常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風險，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進行孕前或產前的遺傳咨詢。 推薦1：對于以下人群可推薦進行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現MEN2B表現病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結腸病病人，攜帶RET基因10號外顯子突變。（證據等級：D；推薦等級：B） 推薦2：進行RET基因篩查的具體目標位點包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點主要包括10號外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現明確的突變位點，或臨床表型與檢查結果不一致時，應進一步采用RET基因編碼區(qū)全測序進行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點主要包括16號外顯子的M918T突變和15號外顯子的A883F突變，若結果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測序。（證據等級：D；推薦等級：A） 推薦3：除計劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據等級：D；推薦等級：B） 推薦4：在十分罕見的家系中，會出現受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標準，但整個RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風險的親屬應當采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細胞瘤以及HPTH的方法來進行階段性檢查。（證據等級：D；推薦等級：B） 2.2 基于RET突變位點的危險度分層 目前發(fā)現與遺傳性MTC有關的RET基因突變、插入、缺失位點＞100個，而導致腫瘤發(fā)病的常為單點突變，少見雙點甚至多點突變。不同類型的MTC對應不同的RET基因突變位點，不同的突變位點所致腫瘤的惡性程度亦不相同。 推薦5：對于遺傳性MTC根據不同的突變位點進行風險分層?？煞譃?級：（1）最高風險（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風險（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風險（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據等級：D；推薦等級：B） 2.3 遺傳性MTC的干預時機 2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預防性甲狀腺切除 高風險類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應從3歲開始每年進行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查［9］。中風險類別的兒童通常稍年長時發(fā)展出侵襲性較低的MTC［10］，因此，建議中風險類別兒童從5歲起每年進行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。 高風險類別兒童應在5歲之前進行甲狀腺切除術，并根據Ctn水平指導手術時間和范圍。中風險類別的兒童應在兒童期或成年期進行甲狀腺切除術，手術時間主要取決于Ctn水平。一項納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現微?。ā? cm）的MTC病灶，預防性全甲狀腺切除術一般已足夠安全可靠［11］。 2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預防性甲狀腺切除 對于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風險病人，應盡早行甲狀腺切除術。最近的一項納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術能夠顯著降低復發(fā)風險［12］。因此，極高危類別嬰兒出生后應立即進行基因檢測，具體干預時間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。 推薦6：MEN2A/B患兒在充分評估手術獲益與并發(fā)癥風險的基礎上，可考慮早期手術干預。具體治療措施應與患兒監(jiān)護人充分溝通。（證據等級：C；推薦等級：C） 推薦7：極高風險類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預時間為出生的第一年內進行甲狀腺切除術。術者應與患兒監(jiān)護人協商，決定行甲狀腺切除術的時機。開展首例手術時，應獲得所在醫(yī)院倫理委員會審批通過。（證據等級：C；推薦等級：C） 推薦8：高風險類患兒推薦干預時間為5歲或更早時行甲狀腺切除術，具體時機取決于是否發(fā)現腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據等級：C；推薦等級：B） 推薦9：中風險類別的患兒推薦從5歲開始進行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測。行甲狀腺切除術的時機應取決于是否發(fā)現腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據等級：C；推薦等級：B） 注：以上與預防性手術的相關推薦，因國內文獻極少，主要參考國外MTC指南?？紤]中國實際國情，國內缺乏相關經驗，亦缺乏相關的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護人充分溝通后方可參考。 3 MTC的初始診斷評估 3.1 MTC的生物標記物檢測 3.1.1 Ctn Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細胞表達并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達。多個大樣本前瞻性非隨機對照研究證實，對甲狀腺結節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高MTC的檢出率及總體存活率［13］。我國學者的一項大型回顧性研究顯示血清Ctn對于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時其檢測費用相對較低［14］。我國于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識》［15］推薦對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術前應常規(guī)行血清Ctn檢測。 考慮檢測方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據大樣本對比研究確定各自的參考值范圍，并強調對于同一病人病情判斷，應采用與基線一致的檢測方法（注：考慮到不同文獻報道中Ctn的檢測方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識中所有提及的Ctn具體數值均以相關的參考文獻為準）。 Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達水平主要受血鈣濃度的調節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對于腫瘤負荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現象”導致的假陰性可能。 推薦10：對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術前可考慮常規(guī)檢測血清Ctn以對MTC進行篩查。（證據等級：C；推薦等級：A） 推薦11：由于各大中心采用的檢測方法不同，在對同一MTC病人進行血清Ctn監(jiān)測時，建議采用與基線相同的檢測方法。（證據等級：C；推薦等級：B） 推薦12：國人對于預防性甲狀腺手術接受率低，基因篩查普及率低。因此，對HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學及血清Ctn變化隨訪。（證據等級：C；推薦等級：B） 推薦13：術前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內腫瘤負荷相關，結合影像學檢查有助于評估病情及制定治療決策。（證據等級：C；推薦等級：C） 3.1.2 癌胚抗原 除Ctn外，C細胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強，無法作為一個理想的MTC篩查指標，但一經診斷為MTC，仍建議同時檢測血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標。部分MTC病人可表現為血清Ctn和CEA均低表達（非分泌型MTC）。一項納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見［16］。 推薦14：對于MTC診斷明確的病人，建議在術前同時檢測血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補充Ctn及頸部超聲檢查。（證據等級：C；推薦等級：A） 推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結轉移和遠處轉移呈正相關，可與 Ctn一起用于評估疾病風險。（證據等級：C；推薦等級：B） 推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關，可作為根治術后監(jiān)測腫瘤進展指標。（證據等級：C；推薦等級：B） 3.2 輔助檢查 3.2.1 頸部超聲檢查 超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學手段，首選用于甲狀腺結節(jié)和頸部淋巴結的定性診斷。超聲下MTC和轉移性頸淋巴結的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經驗密切相關，但與增強CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準確率均高于增強CT。 推薦17：建議對所有的MTC可疑病人進行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據等級：C；推薦等級：A）。 3.2.2 MTC的細針穿刺活檢 B超引導下細針穿刺活檢（fine needle aspiration，FNA）是重要的術前病理學診斷手段［17］。國內外相關指南中，甲狀腺結節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國發(fā)布的《超聲引導下甲狀腺結節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南（2018 版）》［18］。在此基礎上，若出現血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測以及免疫組化染色有助于提高MTC的確診率［19］。 推薦18：在現有各大指南針對甲狀腺結節(jié)的穿刺指征基礎上，當出現CEA、Ctn升高時，細胞學檢查應更為積極。（證據等級：C；推薦等級：C） 3.2.3 RET突變檢測 MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點對應不同的臨床行為和預后特點。前文已述，可根據RET基因突變位點的不同，對HMTC進行基因篩選、遺傳咨詢并據此確立早期干預策略（詳見“分子檢測與遺傳咨詢”部分）。而對于散發(fā)性MTC，目前已有觀點認為，基于不同突變位點的危險分層體系在將來同樣可應用于散發(fā)性MTC的精細化診治，但現階段證據仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現，顯然將加速該觀點的推進。 推薦19：RET基因檢測對散發(fā)型MTC病人危險分層以指導診治具有重要價值。可以結合病人個體化需求及操作可行性，實施MTC基因分型檢測。（證據等級：C；推薦等級：C） 3.2.4 其他輔助檢查 多數研究者及指南認為應在術前對MTC病人進行系統(tǒng)性的影像學評估。CT對頸部、縱隔淋巴結病變及肺轉移灶敏感［20］。MRI對判斷肝臟轉移灶更為有效，同時軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉移評估方法。 核醫(yī)學顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉移灶的評估，但由于檢測靈敏度較低且價格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠處轉移的常規(guī)檢查手段。但當血清Ctn升高或血清Ctn倍增時間縮短時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可考慮用于評估MTC病人的復發(fā)/轉移［21］。 除評估腫瘤累及范圍外，還須仔細檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對HMTC病人，避免手術麻醉風險。 推薦20：MTC病人術前須接受系統(tǒng)性的影像學評估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據。（證據等級：C；推薦等級：B） 推薦21：PET-CT對術前分期的作用有限，當血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時間較快時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可用于評估MTC病人的復發(fā)/轉移。（證據等級：C；推薦等級：C） 推薦22：對于確診MTC者，應常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。（證據等級：C；推薦等級：B） 4 初治可手術MTC的臨床治療 4.1 MTC的外科治療 手術是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳。針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對于合并甲狀腺外病變的病人，相關治療應同步進行。 4.1.1 原發(fā)灶手術治療 目前國內外對HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠處轉移病灶，對于原發(fā)灶可手術的病人，全甲狀腺切除術均應作為初始的手術治療方式。 而對于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術治療方式。少部分中心認為對于術前彩超及影像學檢查僅考慮單側且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側腺葉加峽部切除術［22］。針對此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學證據，需要大樣本臨床研究數據支持。 推薦23：對于基因檢測已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側還是雙側病灶，均應行全甲狀腺切除術。（證據等級：C；推薦等級：A） 推薦24：對于基因檢測已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術；此類病人若病灶局限于單側甲狀腺，且無其他危險因素時可行腺葉切除術全甲狀腺切除術。（證據等級：D；推薦等級：B） 推薦25：對于未行基因檢測、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術。（證據等級：C；推薦等級：C） 4.1.2 頸部淋巴結轉移灶手術治療 4.1.2.1 中央區(qū)淋巴結清掃的指征 無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應行治療性中央區(qū)淋巴結清掃。對于cN0病人，目前國外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎上行雙側預防性中央區(qū)清掃術（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央區(qū)淋巴結轉移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術前和術中對于中央區(qū)淋巴結評估的準確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預后。 4.1.2.2 側頸淋巴結清掃的指征 對于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側頸淋巴結清掃，而對于cN0病人的預防性側頸清掃，則仍存在爭議。有研究表明，側頸淋巴結轉移率與頸中央區(qū)淋巴結轉移數量密切相關，≥4枚中央區(qū)淋巴結轉移時，同側側頸淋巴結轉移率最高可達到98％［24］。術前基礎血清Ctn水平也可部分反應淋巴結轉移程度［25］。 推薦26：cN0的MTC病人建議行預防性中央區(qū)淋巴結清掃。（證據等級：C；推薦等級：A） 推薦27：大多數cN0的MTC病人無須行預防性側頸淋巴結清掃，但仍須結合中央區(qū)淋巴結轉移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負荷等因素綜合考慮。（證據等級：C；推薦等級：D） 推薦28：（1）對于術前淋巴結分期為cN1a的MTC病人，應行中央區(qū)淋巴結清掃。（2）對于術前淋巴結分期為cN1b的MTC病人，應行側頸區(qū)和中央區(qū)淋巴結清掃。（證據等級：C；推薦等級：A） 4.1.2.3 上縱隔淋巴結清掃 推薦29：對于中央區(qū)淋巴結較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結轉移證據的病人，須根據臨床特征進行區(qū)別處理。（證據等級：C；推薦等級：B） 4.2 MTC的外放射治療 MTC局部復發(fā)的危險因素主要包括甲狀腺外侵犯、術后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結陽性和縱隔受侵［26］。當初始手術治療無法達到根治目的時，可以考慮應用外放射療法（EBRT）進行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據證明術后EBRT對 MTC病人的總存活率的影響。 與此同時，適當的EBRT可應用于轉移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉移、縱隔或肺部轉移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護頸部重要結構等。 推薦30：當病人局部復發(fā)風險較高時，可考慮對頸部和（或）縱隔區(qū)進行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應綜合考慮治療帶來的獲益和副反應。（證據等級：C；推薦等級：C） 4.3 術后激素替代治療 全甲狀腺切除術后病人應常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術后的復發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術后無須對TSH水平進行過度抑制。 推薦31：術后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當合并DTC時，按照DTC風險分層進行TSH抑制處理。（證據等級：C；推薦等級：C） 4.4 術后放射性碘治療 MTC病灶并不攝碘，有研究認為術后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對MTC細胞達到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達到減少復發(fā)的目的［27］，但近期研究顯示MTC病人的術后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風險，不推薦MTC病人行術后131I治療。然而，對于MTC同時伴有DTC的病人，應結合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。 推薦32：對于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據等級：C；推薦等級：B） 4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療 推薦33：MEN2病人一經確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測，24 h尿兒茶酚胺檢測，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據等級：C；推薦等級：C） 推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術之前，均應行相關檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現已有PHEO病灶，應盡可能在妊娠期第3個月之前手術切除。（證據等級：D；推薦等級：C） 4.6 MEN2A病人HPTH的處理 推薦35：MEN2A病人一經確診，應在行PHEO篩查的同時篩查HPTH。（證據等級：D；推薦等級：B） 推薦36：術中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術，將旁腺異位移植。（證據等級：D；推薦等級：B） 推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術后如果發(fā)現HPTH，再次手術之前，應進行增生旁腺的定位檢查。再次手術時，應切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術中發(fā)現單個甲狀旁腺增大，并且有病理學證據表明先前已切除了3個甲狀旁腺腺體，則應將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據等級：D；推薦等級：B） 5 局部晚期不可手術及遠處轉移性MTC的臨床治療 5.1 局部晚期不可手術MTC的治療 總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結即已進展至局部晚期，R0切除的機會極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價。對于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學科治療模式所能獲得的療效有限，預后較差。 近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報道對不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準用于局部晚期或遠處轉移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點。那么應用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術病灶，或在原手術范圍基礎上提高器官保留率，當前的報道仍然缺乏，但類似的臨床試驗招募已在國內和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。 另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在對27個回顧性研究進行系統(tǒng)綜述后發(fā)現，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預后評估。 推薦38：對局部晚期不可手術的MTC病人可考慮參加相關臨床試驗，或行系統(tǒng)治療。對于復發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據等級：C；推薦等級：B） 5.2 全身系統(tǒng)治療 轉移性MTC尚無法治愈，總體治療目標是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉移灶癥狀、減少疾病相關死亡。部分晚期病人疾病進展緩慢，因此，目前不推薦對無癥狀且無明確病灶的病人進行治療。當出現明確病灶時，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長速度、生活質量與治療毒性之間的關系，合理選擇治療方案。 5.2.1 靶向治療 MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點。幾乎所有MEN2和半數的散發(fā)性MTC病人中都存在體細胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細胞RAS突變。另外，血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細胞中高表達［34］。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點，并在晚期MTC中進行了多項臨床試驗。然而，目前有Ⅲ期隨機對照臨床試驗證據的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國上市，部分有Ⅱ期臨床試驗證據的藥物在MTC中的適應證也未獲批。近期文獻報道，MTC伴隨大量免疫細胞浸潤與免疫分子表達，其中PD-L1表達與腫瘤復發(fā)相關，提示免疫檢查點抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價值［35］。 推薦39：影像學評估病灶穩(wěn)定、腫瘤負荷小且血清Ctn和CEA倍增時間＞2年的晚期MTC病人，不應給予系統(tǒng)治療。（證據等級：C；推薦等級：B） 推薦40：進展性、晚期MTC病人首選加入設計良好的臨床試驗。（證據等級：D；推薦等級：C） 5.2.1.1 多靶點酪氨酸激酶抑制劑 凡德他尼是一個口服的小分子多靶點TKI，其主要作用靶點為RET、EGFR和VEGFR?；谝豁椙罢靶?、隨機雙盲、對比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（ZETA）的結果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準凡德他尼用于治療進展性、有癥狀的、不可手術的局部晚期或轉移性MTC。 卡博替尼的主要治療靶點為RET，MET和VEGFR2，也是一個口服的小分子多靶點TKI?；谝豁椙罢靶?、隨機雙盲、對比卡博替尼和安慰劑治療影像學進展的轉移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（EXAM）的結果［36］。目前已被FDA和EMA批準上市，用于治療晚期轉移性MTC。 鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細胞生長因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠處轉移的MTC入組，56.9% 達到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%［31］。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請用于無法手術的局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。 索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應證已經在國內獲批，其在晚期MTC中也有一定療效［37］。日本的小樣本Ⅱ期研究報道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報道一致［38］。 索凡替尼的作用靶點為VEGFR，FGFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個月。 樂伐替尼在歐美國家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結果。在一項納入58例晚期、進展性MTC的臨床試驗中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應時間為3.5個月，中位PFS為9個月，疾病控制率達80%［30］。 5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑 RET是MTC的主要驅動基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點TKI不同，其對RET的親和力高，對于RET的融合突變及點突變均有效。目前已有兩個小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗階段。初步研究報道，兩個藥物對既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中表現出的良好療效，已被美國FDA加速獲批上市。 推薦41：靶向治療是晚期遠處轉移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據等級：A；推薦等級：A） 5.2.2 化療 單藥或聯合化療治療MTC的反應率較低，且維持時間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達卡巴嗪聯合治療，小規(guī)模病例報道中ORR為60%～75%，緩解時間約維持9個月［41］。另有阿霉素聯合5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定［42］。 5.2.3 放射性同位素治療 應用放射性核素標記的分子治療晚期MTC的經驗有限。在一項應用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗中，18例（58.1％）Ctn的倍增時間較前延長1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長［43］。在核素顯像陽性的病人中，應用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇［44-46］。由于缺乏高質量循證醫(yī)學證據，目前僅推薦在設計良好的臨床試驗中利用放射性同位素治療晚期MTC。 5.3 遠處轉移病灶的局部治療 MTC病人較DTC更易出現遠處轉移，常見的轉移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據轉移部位不同，可采取相應的局部治療方式。 推薦42：MTC單發(fā)腦轉移可進行手術切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉移可進行全腦放療。（證據等級：D；推薦等級：C） 推薦43：骨轉移病人出現脊髓壓迫癥狀可進行激素沖擊治療和手術減壓。放療可緩解骨轉移導致的骨痛癥狀。（證據等級：D；推薦等級：C） 推薦44：骨轉移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據等級：D；推薦等級：B） 推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉移可考慮局部治療；多發(fā)、進展性的肺及縱隔轉移首選系統(tǒng)治療。（證據等級：D；推薦等級：C） 推薦46：多發(fā)肝轉移可行肝動脈栓塞化療。（證據等級：C；推薦等級：B） 5.4 激素相關癥狀的治療 5.4.1 腹瀉 晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質量和營養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴重者應予對癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應較小。 5.4.2 異位Cushing綜合征 除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質醇的方法包括：治療肝臟轉移灶（手術或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側腎上腺切除術［47］。 推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預后差，應予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側腎上腺切除等。（證據等級：D；推薦等級：C） 6 MTC的隨訪監(jiān)測 6.1 初次手術療效及復發(fā)風險評估 MTC初次手術后，應對病人的手術治療效果和復發(fā)轉移風險進行評估，以便于制定進一步的治療隨訪計劃。MTC的預后主要與病人初次診斷時的腫瘤分期以及手術切除效果有關，另外，病人的年齡，基因突變位點，術后Ctn倍增時間等因素也與預后密切相關。 初次手術治療效果是預后的關鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動態(tài)復發(fā)風險分層，將MTC初次術后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術完整切除腫瘤，Ctn降至檢測水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠處轉移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%［48］，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%［49］。 推薦48：所有MTC病人均應進行終生隨訪，應根據基因突變，TNM分期，手術切除效果，術后Ctn及CEA水平以及倍增時間，確定隨訪內容和隨訪間隔。（證據等級：C；推薦等級：B） 6.2 Ctn和CEA倍增時間 對于MTC來說，無論是術前診斷還是術后判斷復發(fā)轉移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長，術后過早檢測Ctn可能對手術療效評估不準確，尤其是當病人存在肝腎基礎疾病或術前Ctn水平較高的情況下［50］。一項研究提示，淋巴結轉移程度不同的病人，術后Ctn降至正常范圍的時間存在差異，伴有淋巴結轉移且術前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時間為57.7 d［51］。 術后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復發(fā)，但進行性升高的Ctn則與復發(fā)轉移相關［52］。在一項包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時間＜6個月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時間為6到24個月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時間＞24個月的病人在研究結束時均存活，且Ctn倍增時間是該研究多因素分析中惟一可作為獨立預后因素的指標。對于MTC復發(fā)預測，CEA的特異度低于Ctn，在一項研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應當同時檢測兩項指標的倍增時間［53］。 推薦49：初次手術后3個月應檢測Ctn及CEA水平，評估手術療效，腫瘤標記物低于檢測水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設為6～12個月。（證據等級：C；推薦等級：B） 推薦50：對于術后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應計算Ctn倍增時間，應至少連續(xù)檢測4次，每次間隔至少6個月，病人隨訪間隔為3~6個月。（證據等級：C；推薦等級：B） 6.3 Ctn升高病人的影像學檢查 推薦51：術后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應進行影像學檢查積極尋找持續(xù)或復發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現病灶，可進一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據等級：C；推薦等級：C） 7 復發(fā)性MTC的治療 7.1 二次手術 對于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結殘留/復發(fā)者，應考慮二次手術。淋巴結的清掃范圍可涉及中央區(qū)、側頸部及上縱隔淋巴結。約1/3的病人二次手術后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠處轉移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對比二次手術與觀察隨訪的優(yōu)劣。 對于術前未診斷出MTC，行單側腺葉切除術后病理確診為MTC的病人，建議詳細追問病史，有條件的單位可進一步行基因檢測，若懷疑為HMTC，則建議行補充性對側腺葉切除術和預防性中央區(qū)淋巴結清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險因素，則無需常規(guī)行補充性對側腺葉切除術。 推薦52：對于僅有局部區(qū)域殘留/復發(fā)，且可手術切除的病人應考慮二次手術。（證據等級：C；推薦等級：A） 7.2 放射治療 目前尚無隨機對照臨床研究評價放療在局部區(qū)域復發(fā)MTC中的價值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復發(fā)。二次手術后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個體化選擇?？傮w來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限［54］。 推薦53：對于無法手術的局部區(qū)域殘留/復發(fā)病人，在權衡療效和不良反應后，可考慮放療。（證據等級：B；推薦等級：C） 8 總結與展望 基于RET基因突變位點的基因篩查對于HMTC的預防性干預和晚期MTC的個體化治療具有重要意義，相關的遺傳咨詢和治療策略在國內仍然有待發(fā)展。 MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學檢查（彩超、CT、MRI）、實驗室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎上，核醫(yī)學科檢查的意義主要在于為生化復發(fā)的MTC病人尋找潛在復發(fā)病灶，診斷準確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測模式的研究。 外科手術是MTC惟一的根治性治療方式，手術指征近年來無明顯變化，主要的爭議集中于預防性頸部淋巴結清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術范圍略有不同。 散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細的全身評估基礎上，需要在合適的治療時機聯合應用多種治療手段。 局部晚期不可手術和遠處轉移性MTC是當前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個藥物已于歐美獲批進入臨床應用，但未在國內上市。對于此類病人均建議篩選參加相關的臨床試驗。 當前MTC靶向治療模式主要有兩個方向：（1）圍繞免疫抑制靶點的聯合用藥方案。（2）針對局部晚期不可手術病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報道，且已具備豐富的機制研究基礎，后者主要以臨床試驗的形式展開，值得期待。 聲明：（1）本共識參考了2013年后國外現有的各大臨床指南，在此基礎上加入國內文獻和證據。但對于部分內容，國內尚無相關報道或尚未臨床普及，因此，使用時首先應從自身所在地區(qū)的實際情況出發(fā)，酌情進行參考。（2）實驗室檢查的檢查方法和參考范圍，各國各地區(qū)、各時間段均可存在差異，因此，本共識中的具體數值均為客觀表述，以參考文獻為準。使用時請根據實際情況進行轉換，并且對比時盡量以同單位檢查結果為參照。2022年12月27日
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