精神藥物的作用機(jī)制包括幾種類型，對(duì)一些早期或稱為經(jīng)典抗精神病藥物主要是通過多巴胺作用治療精神病性癥狀，在治療幻覺妄想癥狀時(shí)也影響癥狀外的其它DA通路，最常聽到的錐體外系反應(yīng)EPS就是因?yàn)檫@種作用而產(chǎn)生的不良反應(yīng)總稱，那么如果我們只是研究其中運(yùn)動(dòng)通路副作用時(shí)如果仍用EPS表示就不太恰當(dāng)，因?yàn)樯婕昂谫|(zhì)紋狀體的運(yùn)動(dòng)障礙只是EPS中的一部分，所以更準(zhǔn)確的表達(dá)是DIP:akinesia,bradykinesia,rigidity,andtremor)運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬和震顫.為何要區(qū)分廣泛表達(dá)的EPS和局限在運(yùn)動(dòng)障礙的DIP，因?yàn)閮烧弋a(chǎn)生機(jī)制和治療是不同的，如果處理因第一代抗精神病藥的DA阻斷導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)不良反應(yīng)時(shí)，首先把癥狀準(zhǔn)確區(qū)分對(duì)治療非常關(guān)鍵。Dr.孫玉濤-----少睡覺，多學(xué)習(xí)。

精神分裂癥的操作性記憶、陳述性記憶、執(zhí)行功能和問題解決能力中度缺損，通常在疾病早期出現(xiàn)，療前和緩解期持續(xù)存在。這些認(rèn)知缺損與陰性癥狀較多、受教育較少和疾病高度慢性化顯著關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致功能差，治療依從性差，心理社會(huì)干預(yù)效果差，復(fù)燃危險(xiǎn)性高。不服藥或服非典型抗精神病藥病人的認(rèn)知功能比服典型抗精神病藥為好。1.改善機(jī)制：非典型抗精神病藥改善陰性癥狀的機(jī)制也改善認(rèn)知障礙，其中氯氮平（短期）和奧氮平擬谷氨酸受體，齊拉西酮中度阻斷去甲腎上腺素（NE）回收，氯氮平和喹硫平輕度阻斷NE、回收，增加NE能傳導(dǎo)，也改善認(rèn)知障礙。2.惡化機(jī)制：非典型抗精神病藥通過抗膽堿、抗組胺H1受體和擬γ-氨基丁酸A受體而損害認(rèn)知功能。其中阻斷膽堿M1受體由強(qiáng)到弱依次為氯氮平=奧氮平＞喹硫平＞齊拉西酮＞利培酮=阿立哌唑，從這一角度看，氯氮平、奧氮平和喹硫平損害認(rèn)知較重，齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑損害認(rèn)知較輕；阻斷H1受體由強(qiáng)到弱依次為氯氮平＞奧氮平＞喹硫平＞利培酮＞齊拉西酮＞阿立哌唑，從這一角度看，氯氮平、奧氮平和喹硫平損害認(rèn)知較重，利培酮、齊拉西酮和阿立哌唑損害認(rèn)知較輕；氯氮平和奧氮平擬γ-氨基丁酸A受體，加重認(rèn)知損害。3.研究證據(jù)：實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明⑴氯氮平改善注意和言語流暢性，改善某些實(shí)施功能；⑵奧氮平改善語言學(xué)習(xí)、記憶、語言流暢性和實(shí)施功能；⑶喹硫平改善言語的因果關(guān)系、言語的流暢性、瞬間記憶、實(shí)施技術(shù)、視覺運(yùn)動(dòng)追蹤和總的認(rèn)知功能；⑷利培酮改善注意力、操作性記憶和實(shí)施功能；⑸阿立哌唑30mg/d和奧氮平15mg/d隨機(jī)分配給病人服用26周（半年），兩藥均改善操作性記憶，但不改善解決問題能力；⑹齊拉西酮改善認(rèn)知功能效果比利培酮和奧氮平好，證據(jù)是：利培酮換成齊拉西酮治療6周，顯著改善學(xué)習(xí)/繼發(fā)性記憶、注意/警覺性和執(zhí)行功能；奧氮平換成齊拉西酮治療6周，顯著改善學(xué)習(xí)/繼發(fā)性記憶，且不惡化注意/警覺或執(zhí)行功能。4.選藥參考：齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑阻斷5-HT2A受體較強(qiáng)，阻斷D1受體、M1受體和H1受體較弱，故改善認(rèn)知應(yīng)比氯氮平、奧氮平和喹硫平有效，其中齊拉西酮還中度阻斷NE回收，比利培酮和阿立哌唑有效，阿立哌唑不阻斷α1受體，部分阻斷D2受體，警醒度比利培酮高，故比利培酮有效，故如不考慮經(jīng)濟(jì)問題，改善認(rèn)知的選藥順序?yàn)辇R拉西酮→阿立哌唑→利培酮，如考慮經(jīng)濟(jì)問題，改善認(rèn)知的選藥順序?yàn)榘⒘⑦哌颉嗤R拉西酮。

1.研究證據(jù)：非典型抗精神病藥既治療精神病陽性癥狀，又治療抑郁癥，故可治療伴有精神病性癥狀的抑郁發(fā)作。⑴利培酮：7例伴有精神病性癥狀的抑郁發(fā)作病人服利培酮治療，均有效；⑵奧氮平：奧氮平聯(lián)合氟西汀治療伴有精神病性癥狀的抑郁發(fā)作，其有效率比單用奧氮平及安慰劑明顯為高（56%：36%及30%）；?⑶齊拉西酮160mg/d治療分裂情感障礙-精神病抑郁發(fā)作的病人，對(duì)簡明精神病量表（BPRS）抑郁因子的改善與安慰劑無顯著差異。2.選藥參考：理論上講，典型抗精神病藥阻斷多巴胺D2受體，惡化抑郁，非典型抗抑郁藥除阻斷多巴胺D2受體外，還阻斷5-HT2A受體，改善抑郁。但實(shí)際上，奮乃靜+抗抑郁藥對(duì)多數(shù)伴有精神病性癥狀的抑郁發(fā)作有效，如換成非典型抗精神病藥+抗抑郁藥治療，固然理由充足，但有多大優(yōu)勢(shì)？尚待臨床驗(yàn)證。如果一定要用，對(duì)伴焦慮的有精神病性癥狀的抑郁發(fā)作，不考慮經(jīng)濟(jì)問題，可用奧氮平+抗抑郁藥治療，如考慮經(jīng)濟(jì)問題，可用喹硫平+抗抑郁藥治療，如果幻覺妄想較突出，可用利培酮+抗抑郁藥治療。

在治療幻覺或妄想癥狀時(shí)使用具有DA2受體拮抗作用的抗精神病藥是必要手段之一，在藥量的選擇上并不是越高的劑量越好，因?yàn)樵谕挥|后膜的受體密度對(duì)每個(gè)人是不一樣的，這與個(gè)體差異有關(guān)，因此在確定藥量時(shí)也要使用相應(yīng)劑量來匹配不同受體密度，這也是為何每個(gè)患者對(duì)不同藥量有不同效果原因。過小的藥量難以達(dá)到合適的受體結(jié)合度，而過高的藥量會(huì)影響到DA正常功能，就像經(jīng)常遇到的情況一樣：患者幻覺妄想雖然得到控制，但一副呆傻的狀態(tài)嚴(yán)重影響了患者的整體恢復(fù)，更嚴(yán)重的問題來自于大量的DA受體拮抗長時(shí)間阻斷后會(huì)顯著增加膜上受體數(shù)量而引發(fā)更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此對(duì)不同患者的藥量需要個(gè)體化，對(duì)患者的病情康復(fù)更有利，尤其是長期用藥情況下對(duì)患者的整體情況更明顯。

1.氯氮平：⑴老人：服兩種以上的作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)等不同高效價(jià)抗精神病藥物無效，才慎重選用氯氮平6.25mg/d，每周加藥一次，直至150mg/d；⑵加拿大用法：加拿大醫(yī)生對(duì)成人的氯氮平用法與我國不同，起始量12.5～25mg/d，次日增加12.5～25mg，以后每天增加25～50mg；目標(biāo)劑量300～600mg/d，有文獻(xiàn)報(bào)告的最大劑量達(dá)900mg/d。判定氯氮平無效以前，至少維持治療4～12個(gè)月。喹硫平部分替換氯氮平：由于喹硫平的不良反應(yīng)比氯氮平小，故可用喹硫平添加到氯氮平中去，以降低氯氮平劑量和不良反應(yīng)（如思睡和流涎），這已被臨床和文獻(xiàn)證實(shí)。齊拉西酮部分替換氯氮平：將齊拉西酮添加到氯氮平中，可降低氯氮平用量及其不良反應(yīng)。Kaye(2003)給11例服氯氮平穩(wěn)定至少8年的精神分裂癥或分裂情感性精神病病人添加齊拉西酮，齊拉西酮逐漸增至160mg/d達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，氯氮平以每月100mg/d的速率逐漸減量，直至精神病癥狀再現(xiàn)為止。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯氮平劑量平均降低40%～50%，且降低體重和血脂，改善認(rèn)知、淡漠、始動(dòng)性和動(dòng)機(jī)，所有病人都要求繼續(xù)這種聯(lián)用。2.利培酮：⑴老人和心血管病：利培酮起始量為0.25mg，一日二次，漸增至1mg?，一日二次；⑵肝腎疾?。焊尾『湍I病病人的利培酮起始量為0.5mg,一日一次，按需漸增至1～2mg,一日二次，并定期查肝腎功能；?⑶瓦解或陰性癥狀：當(dāng)瓦解癥狀或陰性癥狀突出時(shí)，利培酮不超過4mg/d；?⑷癡呆：目標(biāo)劑量1mg/d（范圍0.5～1.5mg/d），超過此劑量功效減退，錐體外系反應(yīng)增加；⑸暗服維思通口服液：病人家屬反映，維思通口服液無色無嗅，但在清水中有苦味，摻入稀飯中尚可，摻入甜飲料中更不成問題。利培酮換成利他林。Sabuncuoglu(2007)報(bào)告3例兒童在利培酮換成利他林期間，出現(xiàn)嚴(yán)重多動(dòng)和激越，停用利他林后，多動(dòng)和激越消失，不服藥一段時(shí)間后再服利他林，無任何不良反應(yīng)。機(jī)制可能是利培酮長期阻斷D2受體，導(dǎo)致D2受體超敏，利培酮突然撤除導(dǎo)致超敏的D2受體暴露，再加上利他林?jǐn)M多巴胺能，導(dǎo)致多動(dòng)和激越。為預(yù)防這些不良反應(yīng)，利培酮先停藥一段時(shí)間，然后再服利他林。利培酮長效注射制劑。首次注射3周內(nèi)，僅1%的利培酮從注射部位的微球中釋出，3周后利培酮才逐漸釋向全身，故起效慢。因?yàn)槠鹦?，故不用于急性或?yán)重癥狀，待急性或嚴(yán)重癥狀控制后，才開始使用。首次肌內(nèi)注射25mg，因持續(xù)作用時(shí)間2周，故只需2周肌內(nèi)注射一次。因?yàn)?周后才起效，故頭3周尚需口服抗精神病藥。利培酮長效注射制劑每4～8周增量12.5mg，目標(biāo)劑量25～37.5mg肌內(nèi)注射，2周一次。最大劑量為50mg肌內(nèi)注射，2周一次。注射第3次后，才達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。3.奧氮平：老人、女性、既往有錐體外系反應(yīng)者、非吸煙者、癡呆、中度肝損害和重度腎損害者，奧氮平起始量為5mg/d,?2周內(nèi)增至治療量。4.喹硫平：⑴老人：喹硫平的起始量和增量幅度均比成人減半，有效量100～200mg/d；⑵肝腎損害：肝損害者喹硫平的起始量為25mg/d，每次增量25～50mg，直至有效量，腎損害如不嚴(yán)重，無需調(diào)整劑量。以弱換強(qiáng)法。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，喹硫平對(duì)精神分裂癥的作用譜類似氯氮平，但比氯氮平弱。當(dāng)服氯氮平病情穩(wěn)定且嚴(yán)重流涎或思睡時(shí)，換用喹硫平可有改善。換法是喹硫平1～1.5mg替換氯氮平1mg，實(shí)在替換不過來的，再換回來，或保持部分替換狀態(tài)。5.齊拉西酮：⑴服用注意：與食物同服，可使生物利用度由60%增至100%；⑵理想劑量：當(dāng)多巴胺D2受體占領(lǐng)≥65%時(shí)，抗精神病效果較好，齊拉西酮120mg/d恰好能達(dá)到這一點(diǎn)；⑶老人：65歲以上老人齊拉西酮起始量應(yīng)低；⑷肝腎疾病：肝損害者服齊拉西酮應(yīng)減量，嚴(yán)重肝損害者服該藥尚無經(jīng)驗(yàn)，腎損害者無需調(diào)整劑量。6.阿立哌唑：目前正在探索超劑量用藥的療效和安全性。1例難治性精神分裂癥病人報(bào)道用阿立哌唑75mg/d有效。一項(xiàng)安全性研究給40例病情穩(wěn)定的精神分裂癥或分裂情感性精神病病人服阿立哌唑30～90mg/d，未增加依賴劑量的不良事件。

問：芮達(dá)與善思達(dá)的利與弊答：芮達(dá)與善思達(dá)都是帕利哌酮。其中芮達(dá)是口服藥，日效；善思達(dá)是長效注射制劑，月效。芮達(dá)因副作用（例如流口水）的大小可按日調(diào)整，改善副作用快；善思達(dá)因副作用（例如流口水）的大小要按月調(diào)整，副作用改善慢；芮達(dá)比善思達(dá)船小好調(diào)頭，劑量調(diào)整靈活。可是，對(duì)服藥不自覺、不依從的病人來說，善思達(dá)一針注射下去，管一個(gè)月的療效，而芮達(dá)則要家人天天催病人服用，從這一角度上講，用善思達(dá)比用芮達(dá)省心，尤其是病人在外地上學(xué)、上班，經(jīng)常不著家的，家屬無法監(jiān)護(hù)其服藥，用善思達(dá)比用芮達(dá)便利。

1.氯氮平致引起癲癇發(fā)作機(jī)制有二：⑴阻斷H1受體；⑵阻斷α2受體→NE釋放增加。服氯氮平300mg/d時(shí)癲癇發(fā)作危險(xiǎn)性與典型抗精神病藥一樣，約1%～2%，故當(dāng)服氯氮平300mg/d以內(nèi)時(shí)，只要加藥速度正常，不致引起癲癇發(fā)作。服600～900mg/d，則癲癇發(fā)作危險(xiǎn)性升至5%。如果服氯氮平引起肌陣攣，可能是癲癇發(fā)作的信號(hào)。癲癇發(fā)作的處理：氯氮平劑量減半，并加用丙戊酸鈉治療。在排除神經(jīng)科疾病后，氯氮平再按需增量?？R西平降低白細(xì)胞，禁用于氯氮平引起的癲癇發(fā)作。2.奧氮平和喹硫平通常不引起癲癇發(fā)作。3.利培酮無H1受體阻斷效應(yīng)，可能是通過阻斷α2受體→NE釋放增加，致癲癇發(fā)作。利培酮有輕～中度的癲癇發(fā)作危險(xiǎn)性，利培酮產(chǎn)品標(biāo)簽提示，有癲癇發(fā)作史或癲癇發(fā)作閾值降低的病人慎用利培酮，F(xiàn)DA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告幾例癲癇發(fā)作與服利培酮相關(guān)聯(lián)，但未證實(shí)其因果關(guān)系。在上市前試驗(yàn)表明，利培酮的癲癇發(fā)作率0.3%。在31例利培酮過量（最大量180mg）的系列病人中，15例單純利培酮過量，無1例癲癇發(fā)作，16例伴用其他精神藥物，僅1例癲癇發(fā)作?？磥戆d癇發(fā)作與利培酮?jiǎng)┝繜o關(guān)。

1.藥理作用：非典型抗精神病藥阻斷毒蕈堿M1受體，引起抗膽堿能效應(yīng)，包括精神系統(tǒng)（損認(rèn)知、致鎮(zhèn)靜、抗抑郁）、神經(jīng)系統(tǒng)（抗急性錐體外系反應(yīng)、加重遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、誘發(fā)譫妄）、顏面系統(tǒng)（視物模糊、鼻塞、口干）、內(nèi)臟系統(tǒng)（竇性心動(dòng)過速、便秘、排尿困難，排尿困難易感尿潴留易感尿路感染和尿失禁）、生殖和腺體（抑制陰莖勃起、陰道干澀、抑制射精、升高血糖、閉汗），有抗膽堿能的藥物禁用于閉角性青光眼、麻痹性腸梗阻和尿潴留。2.強(qiáng)度：非典型抗精神病藥阻斷M1受體由強(qiáng)到弱依次為氯氮平=奧氮平＞喹硫平＞齊拉西酮＞阿立哌唑＝利培酮，氯氮平阻斷強(qiáng)，用量大（200～400mg/d），抗膽堿效應(yīng)強(qiáng)；奧氮平阻斷強(qiáng)，用量小（10～15mg/d），抗膽堿效應(yīng)中度，喹硫平阻斷弱，用量大（300～500mg/d），抗膽堿效應(yīng)輕～中度，齊拉西酮阻斷更弱，用量適中（80～120mg/d），已有便秘報(bào)告。3.認(rèn)知障礙：喹硫平有抗膽堿能、抗突觸后膜α2受體和抗組胺能，可引起認(rèn)知障礙。汪春運(yùn)（2007）報(bào)告1例25歲的精神分裂癥男性，在氟奮乃靜癸酸酯（氟癸酯）47.5mg，肌內(nèi)注射，二周一次，苯海索4mg/d的背景下，加用喹硫平（啟維）100mg/d→200mg/d，減氟癸酯至42.5mg。4周后報(bào)告看報(bào)紙注意不能集中，看長句子看不懂，每個(gè)字能看懂，但不理解是什么意思，記憶差，做過的事記不得，腦子一片空白，聽話前聽后忘，將喹硫平漸減至150mg/d→100mg/d，后改為阿立哌唑（博思清）5mg/早。2周后理解能力接近正常，記憶接近正常。提示喹硫平能引起理解困難和記憶減退。相反，利培酮無抗膽堿能效應(yīng)，低劑量對(duì)老人認(rèn)知基本無損害。4.譫妄：抗膽堿能藥物（例如，三環(huán)抗抑郁藥、低效價(jià)抗精神病藥、苯海拉明、磷酸內(nèi)吡胺、雷尼替丁和麻醉藥物）特別易感譫妄，譫妄與所有精神藥物相關(guān)聯(lián)，包括鋰、其他心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥（包括選擇性5-羥色胺回收抑制劑）、抗精神病藥和苯二氮卓類藥物，甚至劑量適當(dāng)，血藥濃度未達(dá)中毒時(shí)也是如此。

非典型抗精神病藥阻斷α2受體，引起NE脫抑制性釋放，提高交感神經(jīng)張力，引起激越、噩夢(mèng)、頭痛、竇性心動(dòng)過速、高血壓、尿頻和多汗，提高交感神經(jīng)張力也與猝死相關(guān)聯(lián)。非典型抗精神病藥阻斷α2受體由強(qiáng)到弱依次為利培酮＞氯氮平＞奧氮平＞喹硫平，利培酮用量小，其阻斷α2受體的絕對(duì)效應(yīng)不如后三者。1.激越：當(dāng)喹硫平治療精神分裂癥時(shí)，有的病人鎮(zhèn)靜，有的病人激越。這取決于具體病人對(duì)阻斷哪種α受體敏感，對(duì)阻斷α1受體敏感，引起鎮(zhèn)靜效應(yīng)；對(duì)阻斷α2受體敏感，引起激越效應(yīng)。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，喹硫平引起鎮(zhèn)靜的機(jī)率約7/10，引起激越的機(jī)率約3/10。奧氮平對(duì)絕大多數(shù)人引起鎮(zhèn)靜，個(gè)別引起激越。2.噩夢(mèng)：汪春運(yùn)報(bào)告1例病人睡前服喹硫平（思瑞康）100mg/d??，每夜都做噩夢(mèng)，改為50mg一日二次時(shí)減輕，停用喹硫平后消失。3.頭痛：喹硫平阻斷α2受體，引起NE脫抑制性釋放，激動(dòng)突觸后膜α1受體，收縮顱內(nèi)血管，腦缺血，導(dǎo)致頭痛；相反，喹硫平阻斷α1受體，擴(kuò)張顱內(nèi)血管，腦充血，也導(dǎo)致頭痛。故病人無論對(duì)喹硫平阻斷α1受體還是阻斷α2受體敏感，都導(dǎo)致頭痛。3.心動(dòng)過速：氯氮平和利培酮阻斷α2受體，引起NE脫抑制性釋放，在心臟激動(dòng)β受體，引起竇性心動(dòng)過速。竇性心動(dòng)過速在正常人不成問題，在無癥狀性心肌缺血病人增加心肌耗氧量，可促發(fā)心絞痛和心肌梗塞。5.快速性心律失常：利培酮阻斷α2受體效應(yīng)在非典型抗精神病藥中最強(qiáng)，阻斷突觸前膜上的α2受體引起NE脫抑制性釋放增加，可促發(fā)快速性心律失常，服利培酮的快速性心律失常率為1%～7%。服利培酮見到的快速性心律失常有房性早搏和室性心動(dòng)過速。6.高血壓：氯氮平阻斷α2受體，引起NE脫抑制性釋放，激動(dòng)α1受體，收縮血管，升高血壓。Henderson等（2004）對(duì)82例服氯氮平病人檢查收縮壓和舒張壓5年，以服典型抗精神病藥（N=56）和其他非典型抗精神病藥（N=102）病人作對(duì)照。結(jié)果氯氮平組比其他兩組顯著升高收縮壓和舒張壓（P分別為0.0004和0.0001），因高血壓而接受治療的比率分別為27%、4%和9%，提示長期服氯氮平能升高血壓。同樣，利培酮阻斷α2受體也有高血壓的報(bào)告。7.尿頻：喹硫平阻斷α2受體，引起NE脫抑制性釋放，在膀胱內(nèi)括約肌激活α1受體，引起膀胱內(nèi)括約肌頻繁收縮，導(dǎo)致尿頻。喻東山報(bào)告1例患者服喹硫平（舒思）25mg??一日二次，引起尿頻，每十幾分鐘就要小便一次。